1、 1 证券研究报告证券研究报告 行业研究/深度研究 2020年07月14日 医药生物 增持（维持） 生物制品 增持（维持） 代雯代雯 执业证书编号：S0570516120002 研究员 张云逸张云逸 执业证书编号：S0570519060004 研究员 1健帆生物健帆生物(300529 SZ,买入买入): 灌流王者，灌流王者， 气指九霄气指九霄2020.07 2长春高新长春高新(000661 SZ,买入买入): 制药业务提制药业务提 速，静待后续用药高峰速，静待后续用药高峰2020.07 3鱼跃医疗鱼跃医疗(002223 SZ,买入买入): 抗
2、疫产品销抗疫产品销 售景气，中报业绩大增售景气，中报业绩大增2020.07 资料来源：Wind 救黎民于水火救黎民于水火，解百姓于倒悬解百姓于倒悬 新冠疫苗专题研究 新冠疫苗：新冠疫苗：利润利润贡献路径日益清晰贡献路径日益清晰 新冠疫苗研发始于 2020 年 1 月，随着候选疫苗进入二期/三期临床，其临 床效果、定价、政府采购量愈发明朗，我们认为新冠疫苗的利润贡献路径 日益清晰，有望从主题驱动转换为基本面驱动。我们中性测算全球政府采 购对中国企业的利润弹性约 430 亿元，中国疫苗研发公司包括智飞生物、 沃森生物（艾博生物） 、西藏药业（斯微生物） 、康希诺、康泰生物等，疫 苗产业链相关公司包
3、括海利生物、药明生物、山东药玻。 四大路径并行，等待三期四大路径并行，等待三期评估评估 由于病毒尚无特效药，且可能长存于人群并发展为季节性流行，疫苗成为 全球防控的希望。得益于病毒基础研究与疫苗技术迭代，疫苗的快速研发 成为可能，mRNA/DNA/病毒载体等新型技术大放异彩，灭活/减毒活/重组 亚单位等传统技术迅速跟进。我们看好 mRNA 与重组亚单位技术，基于其 较高的免疫原性及其他技术的挑战（DNA 的低转染效率、病毒载体的预存 免疫、灭活的保护时长与潜在 ERD 副反应） ，但仍需等待临床三期的保护 效力评估。 我们乐观预计， 候选疫苗 3Q20 进入三期临床， 4Q20 中期揭盲， 如
4、保护效果符合监管预期，可能于 2021 年甚至更早批准上市。 核酸疫苗：核心技术在于递送系统核酸疫苗：核心技术在于递送系统 mRNA 疫苗由编码特异性抗原的 mRNA 链组成， 在人体内利用遗传信息翻 译产生抗原，DNA 疫苗系外源基因克隆至真核表达载体而成的重组质粒， 在人体内利用树突状细胞产生抗原， 核酸疫苗可诱导细胞免疫与体液免疫。 mRNA/DNA 疫苗目前全球尚无产品上市，临床研究集中于肿瘤与传染病。 由于核酸较易在人体内降解，核酸疫苗核心技术在于递送系统，mRNA 成 熟系统包括脂质体纳米颗粒 LNP、阳离子脂质体 LPX 等，DNA 成熟技术 包括电穿孔等。mRNA 知名企业 M
5、oderna、BioNTech 、CureVac、艾博 生物、斯微生物等，DNA 知名企业 Inovio、艾棣维欣等。 病毒载体疫苗：核心技术在于载体设计与预存免疫克服病毒载体疫苗：核心技术在于载体设计与预存免疫克服 病毒载体疫苗利用活病毒将 DNA 携至人类细胞，其包含的 DNA 编码抗原 可于受感染的人类细胞中表达，诱导免疫反应。病毒载体疫苗目前上市的 均为埃博拉疫苗， 临床研究常用载体为腺病毒与改良型痘苗病毒安卡拉株， 用于埃博拉、MERS、HIV、RSV 等传染病。优化载体是企业的核心技术， 须探索具有插入容量大、高免疫原性、高滴度表达、预存免疫低等特征的 载体。海外知名企业牛津大学、
6、Themis、Janssen 等，国内企业为康希诺。 中国企业中国企业市场空间市场空间：全球：全球政府采购政府采购贡献利润体量贡献利润体量中性预计中性预计在在 430 亿元亿元 我们中性预计全球政府采购对中国企业利润贡献约 430 亿元（弹性区间在 130900 亿元） ：1）参考免疫规划疫苗、中央采购甲流、地方采购流感/ 肺炎、海外初步协议，我们预计灭活/重组亚单位新冠疫苗的单支定价在 3060 元，mRNA/DNA 较高可能超百元；2）我们预计政府可能基于成本 加成采购，单人份利润可能在 1030 元；3）考虑到中国企业的三期临床 多在发展中地区， 我们预计中国生产的新冠疫苗覆盖中国 31
7、3 亿人次 （覆 盖率 2090%） 、高收入地区 02 亿人次（覆盖率 020%） 、中低收入地区 1015 亿人次（覆盖率 2030%） 。 风险提示：研发失败风险，价格不达预期。 (8) 12 32 52 72 19/0719/0919/1120/0120/0320/05 (%) 医药生物生物制品沪深300 行业行业评级：评级： 一年内行业一年内行业走势图走势图 相关研究相关研究 行业研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 2 正文目录正文目录 投资要点 . 5 新冠病毒 . 6 新冠疫苗 . 8 大流行期间的审批 . 8 四大路径 . 10 产品进度 . 11 新冠疫苗试
8、验一览 . 13 新冠疫苗市场规模初探 . 17 定价：采购价预计在 3060 元 . 17 销量：全球政府采购量预计 1330 亿人次 . 18 估值：临床二期产品市值弹性在 3001300 亿元 . 19 附录：mRNA 疫苗 . 20 面面观 . 20 全球领军者：Moderna（MRNA.O） . 23 附录：DNA 疫苗 . 24 面面观 . 24 全球领军者：Inovio（INO.O） . 26 附录：病毒载体疫苗 . 27 面面观 . 27 研发概览 . 28 附录：冠状病毒与大流感病毒 . 30 风险提示 . 31 行业研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 3
9、图表目录图表目录 图表 1： 新冠疫苗：四大技术路径与临床候选产品（截至 20200711） . 5 图表 2： 中国新冠疫苗生产企业的潜在市场与利润测算 . 5 图表 3： 已发现的冠状病毒 . 6 图表 4： 新冠病毒与其他病毒的关键特征差异 . 6 图表 5： 新冠病毒疫情预测模型：参数与结果 . 7 图表 6： 新冠病毒疫情预测模型 . 7 图表 7： 核酸、病毒载体等新技术在未满足防疫需求传染病中的应用 . 8 图表 8： 研发路径比较：常规时期 vs 大流行时期 . 9 图表 9： 新发传染病的疫苗研发史 . 9 图表 10： 四大技术路径的疫苗特性 . 10 图表 11： 全病毒
10、疫苗与核酸疫苗的作用原理 . 10 图表 12： 病毒载体疫苗与亚单位疫苗的作用原理 . 11 图表 13： 基于 Spike 蛋白的抗原设计 . 11 图表 14： 新冠疫苗：临床试验一览（截至 20200711） . 12 图表 15： 新冠疫苗：最高中和抗体 GMT . 13 图表 16： mRNA-1273：小鼠免疫原性测试与攻毒试验 . 13 图表 17： BNT162：抗原设计 . 14 图表 18： BNT162b1：免疫后的中和抗体水平 . 14 图表 19： Ad5-nCoV：中和抗体水平 . 14 图表 20： Ad5-nCoV：T 细胞响应率 . 14 图表 21： Ch
11、AdOx1 nCoV-19：恒河猴体液免疫与细胞免疫 . 15 图表 22： ChAdOx1 nCoV-19：恒河猴攻毒后的临床症状和病毒载量 . 15 图表 23： PiCoVacc：免疫后的小鼠/大鼠及恢复期患者的中和抗体水平 . 15 图表 24： PiCoVacc：恒河猴攻毒的保护效力实验. 15 图表 25： NVX-CoV2373：狒狒的中和抗体水平及小鼠的攻毒实验 . 16 图表 26： INO-4800：免疫后小鼠中和抗体水平 . 16 图表 27： 免疫规划疫苗：中国采购价与全球采购价 . 17 图表 28： 2009 年甲流疫苗采购价 . 17 图表 29： 2019 年地
12、方政府非免疫规划疫苗采购情况 . 17 图表 30： 中国新冠疫苗生产企业的潜在市场与利润测算 . 18 图表 31： AZD1222：政府采购量规划 . 18 图表 32： 中国：新冠病毒高危人群 . 18 图表 33： 全球人口分布：按收入水平 . 18 图表 34： 新冠疫苗研发的上市公司市值变化 . 19 图表 35： 新冠疫苗研发的上市公司产品进展 . 19 图表 36： mRNA 疫苗示意图及抗原表达机制 . 20 图表 37： 不同类型 mRNA 疫苗的特性 . 20 图表 38： mRNA 疫苗在动物试验中的组合策略 . 21 疫苗的主流递送系统 . 21 行业研究/深度研究
13、| 2020 年 07 月 14 日 4 图表 40： mRNA 疫苗的注射程序 . 21 图表 41： mRNA 疫苗：临床研究应用分布（20012019） . 22 图表 42： Moderna：研发管线（2020 年 5 月） . 23 图表 43： Moderna：CMV 疫苗临床二期中期结果 . 23 图表 44： DNA 疫苗作用原理 . 24 图表 45： DNA 疫苗：递送策略 . 25 图表 46： DNA 疫苗：传染病临床研究应用分布（2015） . 25 图表 47： DNA 疫苗：肿瘤临床研究应用分布（2019） . 25 图表 48： Inovio：研发管线 . 26
14、 图表 49： Inovio VGX-3100：临床 2b 试验（宫颈上皮内瘤变 2 级以上） . 26 图表 50： 病毒载体疫苗作用原理 . 27 图表 51： 主要病毒载体的优缺点 . 27 图表 52： 病毒载体疫苗：给药途径与免疫反应 . 28 图表 53： 已上市的病毒载体疫苗 . 28 图表 54： 病毒载体疫苗研发平台 . 28 图表 55： rVSV-ZEBOV：临床三期结果 . 29 图表 56： 报告所涉公司信息 . 29 图表 57： HCoV 感染率与年龄组（2010-2018） . 30 图表 58： HCoV 感染周期（2006-2009） . 30 图表 59：
15、 下呼吸道感染、上呼吸道感染与无症状者的呼吸道病毒阳性检出率 . 31 图表 60： 美国：流感亚型分布（2000-2019） . 31 行业研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 5 投资要点投资要点 我们看好 mRNA 与重组亚单位技术的新冠疫苗，基于其较高的免疫原性及其他技术的挑 战（DNA 的低转染效率、病毒载体的预存免疫、灭活的保护时长与潜在 ERD 副反应） ， 但仍需等待临床三期的保护效力评估。 我们乐观预计， 候选疫苗 3Q20 进入三期临床， 4Q20 中期揭盲，如保护效果符合监管预期，可能于 2021 年甚至更早批准上市。 图表图表1： 新冠疫苗：新冠疫苗：四
16、大技术路径四大技术路径与临床候选产品与临床候选产品（截至（截至 20200711） 类型类型 特性特性 中国企业中国企业 海外企业海外企业 全病毒疫苗全病毒疫苗 减毒活疫苗 1) 免疫原性强，保护作用更持久 2) 存在潜在感染隐患（毒力回升风险） / / 灭活疫苗 1) 安全性较高，无致病风险 2) 免疫原性相对较低，须增加剂量/接种次数 3) 技术路线发展成熟（须大量培养病毒），研发时间短 科兴生物（临床三期） 国药中生（临床三期） 医科所（临床一期） / 核酸疫苗核酸疫苗 DNA 1) 尚无产品上市（尚无广泛监测副作用） 2) 生产速度较快 / Cadila（临床一/二期） Inovio（
17、临床一期） Genexine（临床一期） Osaka（临床一期） mRNA 1) 无须进入细胞核，无整合宿主基因组风险 2) 稳定性较差、易于降解，须应用合适递送系统 3) 生产速度较快 艾博生物（临床一期） Moderna（临床二期） BioNTech（临床一/二期） ICL（临床一期） CureVac（临床一期） 病毒载体疫苗病毒载体疫苗 复制型 病毒载体疫苗 1) 安全性高，免疫原性强 2) 存在预存免疫 / / 非复制型 病毒载体疫苗 1) 安全性高，免疫原性相对较弱，须多次给药 2) 存在预存免疫 / Oxford/AZ（临床三期） Gamaleya（临床一期） Symvivo（临床
18、一期） 蛋白疫苗蛋白疫苗 亚单位疫苗 1) 安全性高，无致病风险 2) 免疫原性较弱（仅表达部分病毒蛋白），须选择佐剂增强反应 智飞生物（临床二期） 四川三叶草（临床一期） Novavax（临床一/二期） Vaxine Pty（临床一期） VLP 疫苗 1) 安全性高，免疫原性强；生产难度较高 Medicago（临床一期） 资料来源：Nature，WHO，华泰证券研究所 基于不同地区的覆盖率，在保守、中性、乐观情形下，我们预计中国企业将覆盖 12.9 亿、 21.5 亿、30.2 亿人次，如政府采购下单人份利润在 1030 元，利润弹性将在 130900 亿 元（如单人份利润与采购量负相关，利
19、润区间将在 300400 亿元） 。 图表图表2： 中国新冠疫苗生产企业的潜在市场与利润测算中国新冠疫苗生产企业的潜在市场与利润测算 资料来源：World Bank Group，华泰证券研究所 中国疫苗研发公司包括智飞生物（300122 CH，买入，目标价 86.55-93.57 元） 、沃森生 物（300142 CH，未评级） 、西藏药业（600211 CH，未评级） 、康希诺（6185 HK，未评 级） 、康泰生物（300601 CH，未评级）等，疫苗产业链相关公司包括海利生物（603718 CH，未评级） 、药明生物（2269 HK，未评级） 、山东药玻（600529 CH ，增持，目标
20、价 。 行业研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 6 新冠病毒新冠病毒 SARS-CoV2 具有较强的具有较强的传染性传染性与较高的致死率与较高的致死率，已，已引发引发全球大流行，全球大流行，目前目前尚不确定尚不确定新冠新冠 病毒未来病毒未来与人类长期共存 （季节性冠状病毒、与人类长期共存 （季节性冠状病毒、 2009 H1N1 病毒） 、 小范围局部流行 （病毒） 、 小范围局部流行 （MERS） 或是完全消失（或是完全消失（SARS） ，哈佛大学公共卫生学院预测，除非感染者具备永久免疫力，否，哈佛大学公共卫生学院预测，除非感染者具备永久免疫力，否 则新冠病毒每隔几年将流行一
21、次。则新冠病毒每隔几年将流行一次。 历史上流行的冠状病毒分为两大类： 1） 季节性冠状病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43 于 1960 年代被分离，HCoV-NL63、 HCoV-HKU1 于 200405 年被分离，四种冠状病毒均为季节性流行，每年冬季高发， 但较少引发下呼吸道感染； 2） 大流行冠状病毒：SARS 与 MERS 于 2002、2012 年引发区域流行，SARS-CoV 与 MERS-CoV 传染力较弱，在公共卫生干预措施下基本消失。 图表图表3： 已发现的冠状病毒已发现的冠状病毒 分类分类 发现年度发现年度 宿主宿主 HCoV-229E 1965 非洲蹄蝠，骆驼
22、HCoV-OC43 1967 - HCoV-NL63 2004 非洲波斯叶鼻蝠 HCoV-HKU1 2005 - SARS-CoV 2002 中华菊头蝠，果子狸 MERS-CoV 2012 蝙蝠，单峰骆驼 SARS-CoV2 2019 中华菊头蝠，穿山甲 资料来源：WHO，华泰证券研究所 相较于 SARS 病毒与大流行流感病毒，新冠病毒的人际传播速度更快、潜伏期更长，患者 发病后即有最强传染性， 且大量轻症患者会因未及时检测到并加以控制而加剧传播。 同时， 从疾病结局来说，新冠病毒也比 2009 年流感大流行更为烈性。尽管更多引起的是轻症， 导致的重症和死亡也更多偏向老年人口，但感染新冠病毒的
23、有症状患者住院比例高于 2009 年流感大流行，重症监护患者比例更是 2009 年流感大流行的 5-6 倍。 图表图表4： 新冠病毒与其他病毒的关键特征差异新冠病毒与其他病毒的关键特征差异 新冠病毒新冠病毒 SARS 病毒病毒 1918 年流感大流行年流感大流行 2019 年流感大流行年流感大流行 传播性 R0 2.5 2.4 2 1.7 潜伏期（天） 412 27 na 2 首次症状与排毒高峰间隔 （天） 0 57 2 2 轻症患者比例 高 低 高 高 住院患者比例 少数（20%） 大多数（70%） 少数 少数 ICU 患者比例 1/16,000 大多数（40%） na 1/104,000
24、死亡病例中 65 岁以下比例 0.6%2.8% na 0.95% 0.90% 重症关联因素 年龄，合并疾病 年龄，合并疾病 年龄（60 岁） 年龄（5 10260 TB, Chikungunya, Phase 1/2 PACTR202006922165132 -15 2020-06-24 18-65 2000 Zika, MenB, plague 灭活 Inactivated + alum 科兴生物 Phase 3 NCT04456595 2020-07 (E) 18 8870 SARS Phase 1/2 NCT04352608 2020-04-16 18-59 744
25、 Phase 1/2 NCT04383574 2020-05-20 60 422 病毒载体 Ad5 Vector 康希诺/军科院 Phase 2 ChiCTR2000031781 2020-04-12 18 508 Ebola Phase 1 ChiCTR2000030906 2020-03-16 18-60 108 RNA LNP-encapsulated mRNA Moderna/NIAID Phase 2 NCT04405076 2020-05-29 18 600 multiple candidates Phase 1 NCT04283461 2020-03-16 1899 155 蛋白
26、亚单位 RBD-Dimer 智飞生物/中科院 Phase 2 / 2020-07 (E) / / MERS Phase 1 NCT04445194 2020-06-22 18-59 50 灭活 Inactivated 国药中生武汉所 Phase 1/2 ChiCTR2000031809 2020-04-11 6 1456 灭活 Inactivated 国药中生北京所 Phase 1/2 ChiCTR2000032459 2020-04-29 3 2128 蛋白亚单位 Full length nanoparticle with Matrix M Novavax Phase 1/2 NCT0436
27、8988 2020-05-25 18-59 131 RSV; CCHF, HPV, VZV, EBOV RNA 3 LNP-mRNAs BioNTech/Pfizer/ 复星医药 Phase 1/2 -36 NCT04368728 2020-04-29 18-85 7600 DNA DNA plasmid Cadila Phase 1/2 CTRI/2020/07/026352 2020-07-13 18-55 1048 灭活 Inactivated 医科所 Phase 1 NCT04412538 2020-05-15 18-59 942 DNA plasmid + el
28、ectroporation Inovio Phase 1 NCT04336410 2020-06-22 19-64 160 multiple candidates DNA DNA (GX-19) Genexine Consortium Phase 1 NCT04445389 2020-06-17 18-50 190 病毒载体 Adeno-based Gamaleya Research Phase 1 NCT04436471 NCT04437875 2020-06-17 18-60 76 2020-06-17 蛋白亚单位 Trimeric Spike 四川三叶草/GSK/ Dynavax Pha
29、se 1 NCT04405908 2020-06-19 18-75 131 HIV, REV Influenza RNA LNP-nCoVsaRNA Imperial College London Phase 1 ISRCTN17072692 2020-04-01 18-75 320 EBOV; LASV, MARV, Inf (H7N9), RABV RNA mRNA CureVac Phase 1 NCT04449276 2020-06-17 18-60 168 RABV, LASV, YFV; MERS, InfA, ZIKV, DENV, NIPV RNA mRNA 艾博生物/军科院/ 沃森生物 Phase 1 ChiCTR2000034112 2020-06-24 18 168 DNA DNA plasmid + Adjuvant Osaka/AnGes/Ta kara Bio Phase 1 JapicCTI-205328 2020-06-25 2065 30 病毒载体 bacTRL-Spike Sy
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