1中国药品适老化研究报告中国药品适老化课题组中国药品适老化课题组自 2000 年进入到老龄化社会以来，人口老龄化逐步成为影响中国经济社会发展的重要因素。截至 2022年末，中国 60 岁及以上老年人数.

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西南证券研究发展中心 2023年12月 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话： 邮箱： 医药行业医药行业专题报告专题报告 A A药物药物催化阿尔兹海默. 

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2 0 2 3 年深度行业分析研究报告目录C O N T E N T SGLP-1市场前景广阔02GLP-1竞争格局03GLP-1靶点介绍0104GLP-1新星：司美格鲁肽05国内多肽产业链梳理GLP.

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 0紧跟创新产业周期，战略性看好Pharma！证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S01邮箱：证券研究报告|行业深度生物医药2023年12月13日证券分析师姓名：刘闯资格编号：S012. 

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 2 0 2 3 年深度行业分析研究报告目 录 CAR-T细胞免疫优势显著，肿瘤适应症前景广阔 从行业到产品：CAR-T市场及产品发展概况 研发趋势：从血液瘤到实体瘤，从单靶点到多靶点 商业化趋势：支付.

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华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1华安证券研究所创新药专题之三创新药专题之三高尿酸及痛风疾病专题高尿酸及痛风疾病专题痛风慢病市场崛起，创新药物需求猛增痛风慢病市场. 

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敬请参阅最后一页特别声明 1 投资逻辑 结论：大分子重磅药结论：大分子重磅药 FDAFDA 获批突破，成长重回主线。获批突破，成长重回主线。（1）中国原研创新药美国获批，百济、金斯瑞、君实、和黄、亿帆.

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医药行业专题报告呼吸道疾病检测市场：呼吸道疾病高发，快检应用拓宽证券研究报告投资评级：报告日期：推荐 维持2023年12月12日分析师：胡博新SAC编号：S02行业专题报告2投 .

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 敬请参阅最后一页特别声明 1 投资逻辑 经过长期回落调整，医药板块在 2023 年下半年-2024 年迎来大拐点，政策面、业绩面、筹码面等多重因素见底反转。公共卫生环境因素出清，院内诊疗和消费医疗受到.

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1 行业报告行业报告行业专题研究行业专题研究 请务必阅读报告末页的重要声明 医药生物医药生物 多肽药物前景广阔，多肽药物前景广阔，CDMO/原料药需求增加原料药需求增加 GLP-1RA 点燃多肽药物研. 

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1概 要2共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China3概 要4共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China5第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求6共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China7第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求8共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China9第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求10共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China11第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求12共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China13第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求14共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China15第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求16共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China17第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求18共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China19第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求20共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China21第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求22共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China23第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求24共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China25第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求26共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China27第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求28共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China29第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求30共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China31第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求32共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China33第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求34共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China35第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求36共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China37第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求38共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China39第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求40共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China41第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求42共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China43第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求44共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China45第一章 挑战 中国罕见病药物医疗保障的未满足需求46共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系4748共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系4950共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系5152共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系5354共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系5556共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系5758共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第二章 破局 如何构建“提高患者幸福感、促进产业发展、保障基金可持续”的罕见病药物医疗保障体系5960共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第三章 攻坚中国罕见病药物医疗保障模式建议6162共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第三章 攻坚中国罕见病药物医疗保障模式建议6364共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China第三章 攻坚中国罕见病药物医疗保障模式建议6566共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China67参考文献68共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China69参考文献70共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China71参考文献72共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China73参考文献74共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China75参考文献76共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China77参考文献78共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China79参考文献80共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China81参考文献82共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China83参考文献84共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China85参考文献86共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China87附 录88共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China89附 录90共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China91致 谢92共同富裕下的中国罕见病药物支付The Payment for Rare Disease Drugs to Promote Common Prosperity in China

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Chapter 1新药研发周期长、成本高、风险高，前沿技术赋能新药研发，提高研发效率04Chapter 3合成生物学，理性设计新药研发12Chapter 4基因递送，破局基因治疗新时代24Chapter 5类器官和器官芯片，药物研发模型的未来3663展望64版权说明导语03Chapter 2人工智能，多场景赋能新药研发48目录导语3新药研发是现代医学领域的重要课题，也是全球医药企业的核心竞争力。近些年创新药取得了许多重磅成果:CAR-T细胞疗法上市、人工智能辅助药物设计技术的应用、类器官作为疾病模型应用于药物研发、CRISPR/Cas9技术的使用等。在中国，创新药研发也成为了政府和企业关注的重点。近年来，中国政府大力支持创新药研发，出台了一系列政策和措施以推动国内药品创新。中国创新药进入发展“快车道”，创新药项目日增月盛。新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。人工智能，以其超凡的计算能力与预测精度，为药物筛选与优化提供了强有力的支持；合成生物学，将生命科学与工程学相融合，为制造定制化的生物分子与细胞提供了无尽可能；基因递送技术，以其精准的靶向性和高效的递送能力，为基因治疗药物的研发铺平了道路；而类器官与器官芯片技术，则通过模拟人体器官或系统的结构和功能，为新药研发提供更贴近生理环境的模型和平台。这四项前沿技术可以从不同角度和层面赋能新药研发，为医学创新和人类健康带来巨大的价值和潜力。在世界范围内，越来越多的制药公司和研究机构开始采用这些技术，取得了一些令人瞩目的成果。在中国，也有越来越多的研究人员和企业开始关注这些技术，并逐渐将其应用于新药研发中。本研究报告将分析这四种具有代表性和前景性的前沿技术：人工智能、合成生物学、基因递送技术和类器官与器官芯片技术，深入探讨这些前沿技术在新药研发中的应用，并描绘这些前沿技术的相关学者图谱和中国企业图谱。新药研发周期长、成本高、风险高，前沿技术赋能新药研发，提高研发效率Chapter 1全球新药研发市场规模稳步增长，底层技术突破驱动新型药物层出不穷中国创新药上市数量明显增长，创新药出海逐步获得全球的认可创新药长周期、高成本、高风险的特点日渐突出前沿技术赋能新药研发，提高研发效率4全球新药研发市场规模稳步增长。2014年至2021年，全球药品研发市场规模从401亿美元增长至796亿美元，复合年均增长率（GAGR）10.2%。其中药物发现的GAGR较高，达10.8%，临床和临床前的GAGR分别为10.4%与8.7%。预计到2023年药品研发市场整体规模可达951亿美元，GAGR保持在10%以上。全球新药获批数量表现平稳。2021年，美国食品和药物监督管理局（FDA）共批准50款新药，批准新药数居近20年的第3位（图2）。50款新药包括36款新分子实体药物和14款新生物制品。全球新药研发市场规模稳步增长，获批数量表现平稳5图1|全球新药研发市场规模现状及预测（来源：中国药科大学学报，DeepTech整理）图2|历年美国FDA获批新药数量（来源：中国药科大学学报，DeepTech整理）底层技术突破驱动新型药物层出不穷。19世纪以来，随着提纯手段和合成方法的进步，小分子新药得以快速发展。而20世纪80年代以来对生命机制的深入研究和基因重组技术的突破，带来了生物药的黄金时代。随着各类生物学机制的深入研究，靶向治疗、单抗、免疫疗法以及细胞基因治疗等均迎来快速发展，药物形式越发多样。底层技术突破驱动新型药物层出不穷61980年代：重组基因药物崛起1980年代，基因重组技术的应用催生了重组基因药物，进而诞生了人重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素等重组基因药物。2000年：靶向药物引领治疗新时代随着肿瘤学说、免疫学说、人类基因组研究、单克隆抗体和抗原技术发展与积累，靶向药物在21世纪初迎来爆发式增长，将疾病治疗推进生物分子水平的新时代。代表药物：利妥昔单抗1997年，伊马替尼2001年。2011年：ADC进入规模商业化ADC概念于1967年首次提出，首款ADC获批于2000年，但由于副作用较大等问题于2010年退市。随着小分子毒素、偶联方式、连接子以及抗体等领域技术的积累，ADC药物快速发展。2011年ADC新药接连获批进入爆发期。代表药物：维布妥昔单抗2011年。2015年：抗体药进入双抗时代双抗概念于1960年首次提出。在过去的半个多世纪，解决了免疫原性、蛋白表达水平、CMC、药代药动、生理学机理等众多难题，最终迎来双抗药物的商业化。代表药物：博纳吐单抗2014年2016年：核酸药物步入发展快车道核酸药物的发展曾因稳定性、安全性等问题一度被各大药厂停止开发。近年来随着化学修饰、靶向肝技术平台的突破带来诸多新药的获批，叠加新冠疫情中两款mRNA疫苗获紧急使用授权被证明的安全性及有效性，行业关注度逐渐提高，发展开始加速。代表药物：依特立生和诺西那生钠2016年。2017年：基因细胞治疗浪潮掀起1972年首次提出基因治疗的概念。1990年进行了全球首次人体基因治疗的临床试验。2017年首款CAR-T获批，基因细胞治疗进入快速发展时期。基因细胞治疗已在遗传病及恶性肿瘤等领域取得成果。代表药物：替沙来塞2017年在全球创新药蓬勃发展的大环境下，中国也在探索属于自己的创新药研发道路。近年来，在政策、资本、人才等多种因素的推动下，我国医药行业展现出了良好的发展态势。近10年，我国企业研发上市的创新药物146个，占到全球的15%。本土企业在研新药的管线占到全球的33%，居全球第二位。国家药审中心2022年发布的2021年度药品审评报告显示，2021年审评通过47个创新药，再创历史新高。其中，2021年受理创新药注册申请1886件（998个品种），同比增长76.10%；IND 1821件（953个品种），同比增长79.23%；NDA 65件（45个品种），同比增长18.18%。2021年批准/建议批准创新药注册申请1628件（878个品种），同比增长67.32%；IND 1559件（831个品种），同比增长65.32%；NDA 69件（47个品种），同比增长130.00%。中国创新药上市数量明显增长，IND、NDA均呈现出快速增长的趋势。中国创新药上市数量明显增长7图3|2017-2021年创新药IND受理量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）图4|2017-2021年创新药NDA受理量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）图5|2017-2021年创新药IND批准量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）图6|2017-2021年创新药NDA建议批准量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）我国创新药出海快速增长，产品逐步获得全球的认可8随着我国生物医药产业的持续发展，创新能力在不断增强，越来越多的创新药产品开始有能力走出国门，出海踏入国际市场，与国际创新药相竞争。近年来，我国创新药出海数量和交易金额都快速增长。据不完全统计，2012年中国创新药License out事件仅发生2起，披露的交易金额仅1.4亿美元。从2018年开始，不论是交易数量还是交易金额都开始快速增加；在刚刚过去的2022年，中国创新药License out交易发生了44起，披露的交易金额达到275.50亿美元，相比2021年交易总额翻倍。2022年是我国创新药License out爆发之年。2022年我国药企达成44起License out跨境交易，而前十大License out交易总金额更是高达229.77亿美元，高于2021年全年交易总金额。其中，共有6起License out交易金额突破10亿美元；单项最高交易金额近100亿美元，为科伦药业和默沙东关于合作开发七款临床前ADC候选药物项目的合作协议；多家药企达成2起以上License out跨境交易，多家跨国药企如默沙东、赛诺菲和默克等在中国完成不止1起项目的引进。我国创新药逐步获得全球市场的认可。图7|我国创新药License out数量和交易总金额（来源：公开资料整理）新药研发一直被认为是“三高一长”的活动，即高成本、高风险、高收益、长周期。过去业界有个新药研发双十定律新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。如今，各个大型跨国药企认为如今新药研发的成本远不止十亿美金。新药研发长周期、高成本、高风险的特点日渐突出。新药研发周期长新药从研发到上市的过程需要进行的工作包括：早期研究和药物发现；药物临床前研究；申请获得临床试验批件；进行临床试验（包括生物等效性试验）研究；新药上市许可申请；获得新药证书和药品批准文号；进行药品扩大生产；上市后药物生命周期管理。整个药物研发周期长达10-15年。其中药物临床前研究就需要完成大量的工作，包括药物发现、药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、剂型、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等等。临床前研究（含化合物研究）耗时一般长达 3-6 年。创新药长周期、高成本、高风险的特点日渐突出9图8|新药研发全生命周期（来源：Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，DeepTech整理）新药研发成本高美国塔夫茨大学塔夫茨药物开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）通过对10家制药公司的调查，统计了106种新药和生物制剂研发费用数据。不同时期新药的研发成本差异很大，目前新药的研发成本已经高达25.88亿美金。而随着时间进展，新药研发的成本陡然上升，成本每隔十年翻倍。新药研发风险高在新药研发的整个生命周期，新药研发的每一步都需要经过严格的优化和验证。在这个过程中，新药研发会碰到缺乏临床疗效、难以控制的毒性、不良的药物性能，以及缺乏商业需求和糟糕的战略规划。这些问题都导致了新药研发的高风险和高失败率。据 Nature Reviews Drug Discovery 杂志报道，新药研发成功率仅有4.1%（行业平均水平）。创新药长周期、高成本、高风险的特点日渐突出10图9|已批准新药临床前成本、临床成本和总成本的资本化趋势（来源：Journal of Health Economics，DeepTech整理）图10|新药研发不同阶段的化合物损耗情况和研发成功概率（来源：Nature Reviews Drug Discovery，DeepTech整理）新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。前沿技术赋能新药研发，提高研发效率11人工智能，以其超凡的计算能力与预测精度，为药物筛选与优化提供了强有力的支持。通过对海量数据的分析和处理，人工智能可以帮助研究人员快速发现新的药物靶点、优化药物设计、加速药物筛选、预测药物安全性和有效性等，提高新药研发的速度和效率。合成生物学，将生命科学与工程学相融合，为制造定制化的生物分子与细胞提供了无尽可能。合成生物学技术可以更快更精确地设计和构建生物分子，如蛋白质和基因，以便开发出更加精准、个性化的药物。这种技术加速新药分子的合成和优化，从而降低研发成本和提高研发效率。基因递送技术，以其精准的靶向性和高效的递送能力，为基因治疗药物的研发铺平了道路。基因递送技术通过载体介导等方式，将药物精准地输送到目标细胞内部，更好地发挥药物的治疗作用，提高药物的生物利用度和治疗效果。类器官与器官芯片，通过模拟人体器官或系统的结构和功能，为新药研发提供更贴近生理环境的模型和平台。这种技术可以在体外模拟人体代谢、毒理、药效等过程，更准确地评估新药的安全性和有效性，为新药研发提供更准确和可靠的数据。AI提高新药研发成功率，降低研发成本，缩短研发周期药物发现和临床前研究是AI的主要优化环节多场景赋能，AI推动新药研发u多组学大数据的驱动，AI逐渐成为靶点识别中必不可少的研究手段u从计算机辅助到人工智能技术，苗头化合物筛选效率提升u深度学习技术指导创新药物从头设计u人工智能赋能药物ADMET性质预测大型跨国药企通过自建平台、并购以及合作的方式，积极拥抱人工智能多种商业模式协同发展，AI赋能新药研发需要回归实验本质相关学者图谱中国企业图谱12Chapter 2人工智能多场景赋能新药研发AI提高新药研发成功率，降低研发成本，缩短研发周期随着ChatGPT的爆火，人工智能（Artificial Intelligence，AI）这一概念已不再陌生。AI也被称为机器智能，指的是计算机系统从输入或过去的数据中学习的能力，术语“人工智能”通常用于机器在学习和解决问题过程中模仿与人脑相关的认知行为。根据人工智能：现代方法中的讨论，AI有七种分类，分别是推理和问题解决、知识表示、规划和社会智能、感知、机器学习、机器人：运动和操纵，以及自然语言处理。目前，人工智能技术向各行各业快速渗透，生物医药行业是AI产业中最重要的部分之一。如何通过AI加速新药研发进程、平衡研发投入与成果产出之间的关系，成为了医药公司在数字化改革道路上的重点之一。AI 制药是将机器学习、自然语言处理及大数据等人工智能技术应用到制药领域各个环节，进而促进新药研发降本增效。根据 Tech Emergence 数据，相较于传统药物成功率低，研发周期长、研发投入大，当AI赋能新药研发，新药研发可以提高药物设计的命中率及成功概率：AI 有望将新药研发的成功率从 12提高到 14；降低研发成本：有望每年节约数十亿美元的研发费用；缩短研发周期：在研发主要环节节约 40-60%的时间成本。13药物发现和临床前研究是AI的主要优化环节AI技术已经应用于生物医药的研发、生产、流通等各个环节。对于新药研发环节，AI最主要的还是应用于药物研发阶段的药物发现、临床前开发阶段，随着 ChatGPT 的不断应用，AI 将向临床开发阶段的渗透有望持续加快。药物发现 临床前研究是 AI 主要优化环节，通过 AI 的虚拟筛选可以替代大规模筛选的湿实验方式。在药物发现环节，通过利用机器学习、深度学习、大数据、自然语言处理等核心技术提升靶点搜索发现效率；利用深度学习模型预测化合物性质进行筛选，从而减少成本和开发周期。在临床前开发环节，主要通过预测药物性质、制剂和晶型的设计进行修正优化。当下，AI 的蓬勃发展只是加速药物研发，并未改变新药整体的研发流程。无论是伦理监管还是实际应用层面，AI 的预测试验数据短期内均无法代替实际临床试验结果。14应用阶段细分环节AI技术类型药物研发药物发现靶点发现机器学习、深度学习、大数据、自然语言处理苗头化合物筛选机器学习分子生成机器学习、深度学习、自然语言处理化学合成机器学习、深度学习临床前开发ADMET性质预测机器学习、深度学习晶型预测机器学习、深度学习临床开发临床试验设计自然语言处理、机器学习患者招募自然语言处理、机器学习生产药品检查自然语言处理销售学术推广自然语言处理表1|AI在制药中的应用领域（来源：公开资料整理）多场景赋能，AI推动新药研发u 多组学大数据的驱动，AI逐渐成为靶点识别中必不可少的研究手段近年来，随着生物科学和生物技术的发展，尤其是测序技术和组学测量技术，靶点研究从传统单一靶点逐渐发展为多层次、多角度的研究思路。爆发式增长的组学大数据为AI在靶点识别的应用提供了数据基础。靶点确认是药物研发中的关键步骤，机器学习和深度学习是目前靶点研究的重要手段之一。当前已知的药物靶点大多为蛋白质，利用机器学习在蛋白质的原始信息中提取关键特性，从而精准构建蛋白质模型；利用深度学习技术，从大量的患者样本及生物医学资料中整理筛选相关的基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据，精准构建模型，分析疾病与非疾病间差异，可用来发现对疾病有影响的新靶点。目前，AI技术已被广泛应用于基因组、转录组、蛋白组和表观组等分析中，并引导发现了多个靶点以及疾病发生发展的机制。随着AI技术在模型稳定性、可解释性、可迁移性以及与生物领域知识融合等方向的发展，可以期待AI技术在靶点识别中得到更广泛的应用，进一步推动靶点识别和生物信息学的发展。u 从计算机辅助到人工智能技术，苗头化合物筛选效率提升苗头化合物是指对特定靶标具有初步活性的化合物，这一阶段决定了整个药物发现过程的起点。高通量筛选和虚拟筛选是获得苗头化合物的两种技术。但对于新型靶标或者孤立靶标这种没有先前的信息可利用的分子，如使用组合库或者高通量筛选的方法则会费时费力，效率不高。后来随着计算机的发展，出现了计算机辅助苗头化合物的识别方法，例如虚拟筛选技术，其通常利用分子的相似性、分子对接技术，或者利用逆定量构效关系、粒子群优化等推测具有特定性质的新分子，但总体来说，这些方法在准确性、时间成本和药物活性等方面都需进一步提升。15多场景赋能，AI推动新药研发在人工智能时代，深度生成模型的出现使得药物分子的生成得以更好地解决。生成模型能够从特定训练样本学习到样本的属性，然后自动生成具有类似特征的新实体，所以可以应用于分子设计和苗头化合物的筛选，提升筛选效率。例如，Insilico Medicine 和药明康德在 2019 年通过深度学习模型，仅在 23 天就产生了6 个先导化合物，并在 46 天内从中筛选出 1 个具备良好药代动力学行为的候选药物,最后通过实验验证了其对于 DDR1 激酶的高效抑制作用。u 深度学习技术指导创新药物从头设计从头药物设计是根据靶点结构直接构造出形状和性质互补的全新配体分子，因其能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，在药物研发中具有重要的原创性意义。深度学习模型可以高效地从药靶生化数据中挖掘和提取相关的复杂模式和特征，并可以作为启发式函数为搜索优化算法提供有效的指导信息，进而更好地完成药物设计的相关任务，如：预估药物的理化性质、预测药靶结合的强弱程度、从头生成满足指定性质的新分子等。目前，研究人员已经将深度学习技术就用于小分子药物、核酸类药物和蛋白多肽药物等设计场景中，针对药物分子的结构合理性、生化性质、特定靶点亲和力等性质要求，使用和迭代更新各种深度生成模型来进行从头药物设计，从而高效地发现具有启发性的分子结构。u 人工智能赋能药物ADMET性质预测由吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排出（excretion）和毒性（toxicity）组成的ADMET性质是衡量化合物成药性最重要的参考指标。早期评估化合物的ADMET特性，可有效地指导后续的药物发现步骤。药物的早期ADMET特性主要依靠体外研究技术结合计算机来模拟。16多场景赋能，AI推动新药研发近年来，由于生物活性和特性数据的积累以及人工智能算法的升级，制药工业和学术界渐渐被ADMET人工智能虚拟预测技术所吸引。基于文献的数据是ADMET预测的主要训练数据来源。目前，已有多个数据库为ADMET的预测提供数据支持，admetSAR数据库可专门提供20万余条药物ADMET的训练数据。17AlphaFold2 是DeepMind公司开发的一款蛋白质结构预测的人工智能程序。2020年，在蛋白质结构预测大赛 CASP14 中，该程序对大部分蛋白质结构的预测与真实结构只差一个原子的宽度，达到了人类利用冷冻电子显微镜等复杂仪器观察预测的水平，一举破解了困扰学界长达五十年之久的“蛋白质折叠”难题，开启蛋白质解析新纪元，极大地推动了AI技术在新药研发领域的应用。01AlphaFold2，开启蛋白结构解析新纪元022020年5月，百度研究院推出了全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法LinearDesign。该算法巧妙地将序列设计的海量计算简化为自然语言处理中的经典问题。LinearDesign能在16分钟完成新冠病毒的mRNA疫苗序列设计，极大加速新冠疫苗的研发效率。在头对头实验验证中，与传统的密码子优化的基准相比，百度团队的设计显著改善了体外 mRNA 半衰期和蛋白质表达，使体内抗体反应增强了高达 128 倍。032023年1月，Salesforce Research、Tierra Biosciences 和加州大学的研究团队开发出ProGen蛋白质工程深度学习语言模型。模型接受了来自公开的已测序天然蛋白质数据库中的2.8亿个原始蛋白质序列的训练，从头开始生成人工蛋白序列，并且该模型生成的蛋白序列多样性强，且能够展现出与天然酶相似的活性。LinearDesign，提高mRNA疫苗稳定性和免疫原性ProGen，从头生成人工蛋白大型跨国药企通过自建平台、并购以及合作的方式，积极拥抱人工智能近年来，AI赋能新药研发的大趋势愈发明显，与传统药企、医药研发外包企业的合作也在不断深入。资金实力雄厚的大型跨国药企，通过自建平台、投资并购以及合作等方式，积极拥抱人工智能。目前，全球前十大药企均有AI布局，其中阿斯利康、默克、辉瑞开展的AI项目数位居前列。182019年，诺华（Novartis）与微软（Microsoft）宣布达成多年合作，将整合诺华的数据库与微软的AI专业以共同发现、开发创新药物并商业化。此外，两者亦建立AI创新实验室以支持诺华研究人员的工作。2023年4月，Moderna和IBM达成一项为期5年的协议，IBM将提供量子计算系统的访问权限，以及提供专业知识帮助Moderna探索由量子技术驱动的生命科学领域的前沿应用，以推进和加速mRNA疗法的研究。Moderna和IBM将结合配方发现和生成性AI技术来优化脂质纳米颗粒，以设计具有改善安全性和性能的mRNA药物。与信息技术公司合作建立内部AI平台罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）在2021年并购了Prescient Design，主要利用其生成式AI平台来发现、设计抗体药物。而自2019年起，BioNTech便与InstaDeep展开多年的合作，并在今年1月以3.62亿预付款并购该公司，期待通过此交易来完全整合InstaDeep的AI与机器学习（ML）专业，以开发下一代免疫疗法。并购除了使得药企能够获得AI公司专有的平台技术，也可同时获得来自原公司的数据与生物信息专业人士，增加其AI研发能力。通过投资并购快速获得AI技术基因泰克在2021年与Recursion Pharmaceuticals达成的合作，两者将利用AI导向的高通量筛选平台以识别在神经科学与肿瘤学的创新靶标。2022年1月，赛诺菲（Sanofi）与Exscientia达成另一项大型交易，两者将利用Exscientia基于AI的个体化药物平台，以筛选病患与识别药物靶标，该合作预计开发在肿瘤与免疫学领域最多达15项的创新小分子药物。此外，2022年8月和11月，赛诺菲分别与Atomwise和英矽智能（Insilico Medicine）达成大型的研发合作，将利用两家公司各自的AI平台发现新靶点并开发候选药物。对外合作以识别靶点、共同开发药物多种商业模式协同发展，AI赋能新药研发需要回归实验本质AI赋能新药研发的商业模式可分为三种：AI SaaS服务、AI CRO服务和AI Biotech。目前国内及海外多数 AI 制药公司都会在 SaaS 服务商、AI CRO 和 AI Biotech 的商业模式中兼容两种或者三种。源于 AI 制药在算法、算力及数据方面需要较大的投入，且单一路径发展或有一定局限，多种商业模式协同发展将长期持续。AI本质是赋能新药研发的工具。虽然 AI可以提高药物研发效率，加速药物筛选，但是AI学习的资料是基于人类已经创造的实验数据。AI还没有办法凭空创造出新的靶点，也不能帮助药物完成临床试验阶段，更不能从根本上改变新药整体的研发流程。同时，AI技术赋能新药研发，同样需要遵循制药业本身的逻辑，临床实验仍然是新药研发的必经之路。未来，AI赋能新药研发需要回归实验本质，AI驱动药物的上市将会充分证明AI技术在新药研发中的经济价值。19AI SaaS服务商：为客户提供 AI辅助药物开发平台（一套标准化的产品/软件），通过平台为客户赋能，帮助客户加速研发流程，节省成本与时间AI CRO服务：通过人工智能的辅助，为客户更好地交付先导化合物，再由药企进行后续的开发，或者合作推进药物管线。AI Biotech：利用人工智能开发药物，以推进自研管线为主，较少进行外部合作。相关学者图谱20科研学者（部分）所在单位研究方向Andreas Bender英国剑桥大学开发新的生命科学数据分析方法及其在药物发现、化学生物学和计算机药物安全中的应用Gisbert Schneider瑞士苏黎世联邦理工学院自适应智能系统的开发和应用，用于分子设计和药物发现。Manolis Kellis美国麻省理工学院通过计算和实验技术的结合来了解人类疾病的机制基础。计算生物学、基因组学、表观基因组学、基因调控和基因组进化领域Mark Gerstein美国耶鲁大学生物信息学，尤其数据科学与数据挖掘、大分子几何与模拟、人类基因组注释与疾病基因组学、以及基因组隐私Pierre Baldi美国加州大学人工智能和机器学在化学分子性质预测、化学反应预测、药物发现、化学信息学、蛋白质结构预测等领域的应用Regina Barzilay美国麻省理工学院分子建模的机器学习模型及其在药物发现和临床人工智能中的应用Stephen H.Muggleton英国伦敦帝国理工学院机器学习在生物学预测任务中的应用，包括确定蛋白质结构、药物和毒素的活性以及确定基因功能Jennifer Listgarten美国加州大学伯克利分校蛋白质设计/优化/工程的计算方法；分子设计和化学反应的相关方法；药物重新定位和发现；机器学习方法开发Jure Leskovec奥地利科学院将机器学习应用于大型互连系统，重点是为各种规模的系统建模复杂、标签丰富的关系结构、图和网络，从细胞中蛋白质的相互作用到社会中人类之间的相互作用，尤其是药物发现排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱21科研学者（部分）所在单位研究方向曾坚阳西湖大学机器学习和人工智能技术应用于药物发现和基因组学研究郑明月中国科学院上海药物研究所基于人工智能和大数据的精准药物设计技术开发，发展机器学习算法和模型用于活性化合物的作用机制和靶点发现、新靶点活性化合物的发现和成药性优化沈红斌上海交通大学模式识别与图像处理、生物信息学、数据挖掘与理解魏冬青上海交通大学结构生物信息学以及AI辅助药物设计。把AI最新技术应用于pHLA结合预测、新抗原鉴定和HPV疫苗设计侯廷军浙江大学计算机辅助药物分子设计方法和应用裴剑锋北京大学基于靶标的药物分子设计、多靶标药物设计、人工智能药物研发等高毅勤北京大学新一代分子模拟方法结合深度学习，预测生物大分子的结构，理解生物体系中的构效关系，基于功能进行分子设计杨胜勇四川大学华西医院药物分子设计新方法研究；小分子靶向药物设计、合成与先导化合物优化研究陈亚东中国药科大学基于重大疾病的原创小分子药物发现；基于人工智能的药物分子设计及其应用研究杨跃东中山大学健康医疗的智能计算，研究最新高性能计算、大数据及AI技术，为生物医药产业赋智赋能，开发准确且超快的疾病诊疗和新药研发算法刘琦同济大学发展和应用人工智能技术，结合生物组学分析，进行复杂疾病的精准药物治疗和精准基因治疗等精准医学研究排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国企业图谱22公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况英矽智能自主研发了Pharma.AI软件，横跨生物、化学及临床开发领域，加速新药的发现与开发过程D 轮冰洲石生物搭建起全链路AI制药平台，打通了小分子药物临床前研发的各个环节，包括虚拟筛选、药物属性预测、化学逆合成、药物优化、老药新用等战略融资费米子科技依托自主开发的Drug Studio AI药物发现平台，通过快速设计、规模筛选与精细计算，高效获得综合参数最优的可成药分子B轮中以海德拥有全球独创的药物研发平台，基于雷霆AI研发平台、中以联合智库、乙肝专病RWD数据平台，已有多款在研管线产品，实现乙肝功能性治愈股权融资德睿智药一站式AI驱动新药研发平台：一站式AI药物设计平台Molecule Pro、蛋白质动态模拟结构预测平台Molecule Dance、基于知识图谱的数据挖掘平台PharmKGA 轮新合生物搭建多组学大数据采集平台及多重生物组学数据库，利用AI及生信技术进行深度药物靶点挖掘及全自动药物设计，用于创新性RNA技术平台升级及药物研究A 轮红云生物拥有领先的基于结构药理学的新药设计平台，在原子分辨率水平精准把握靶蛋白及其突变体的结构和功能，辅以人工智能、分子动力学模拟和计算化学赋能的苗头化合物发现与先导化合物优化技术，攻克耐药靶点和有巨大临床潜力的全新靶点B 轮药物牧场利用遗传学和人工智能技术开发针对乙肝、肿瘤和自身免疫疾病的创新疗法。打造了IDInVivo和MedChem5两大核心技术平台，前者基于转座子进行基因筛选，在具有完整免疫系统的活体动物中直接发现新药物靶点；后者利用深度学习技术进行药物分子的设计C轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。中国企业图谱23公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况锐格医药通过自主研发的 rCARD（计算机加速新药研发）平台与结构生物学、计算化学、计算生物学、生物学、药物化学和临床开发的高度融合，建立起高效的新药创新引擎，聚焦肿瘤、免疫和代谢疾病等三大治疗领域战略融资剂泰医药整合AI、量子模拟和高通量试验平台等交叉学科技术，搭建了特有的AiLNP、AiRNA、AiTEM核心技术平台，以预测在特定微环境下的小分子和核酸药的理化和生物特性，以AI驱动干、湿实验迭代，实现了更有效的创新递送材料设计、核酸序列设计与优化，并设计更具优势的制剂配方和核酸递送系统A 轮埃格林医药专注于免疫领域和眼科领域创新药物的发现，利用特有的端到端AI技术平台，完成新分子合成与优化、药理和毒理预测、适应症拓展，到临床试验实施的药物全流程开发A轮宇耀生物已搭建了GPCR药物开发、“Undruggable”药物开发和AI药物辅助开发3大全球领先的技术平台，针对难治及复发性实体瘤、血液肿瘤、神经退行性疾病以及自身免疫病等疾病种类进行全方位布局Pre-A轮宇道生物基于蛋白构象调节的药物开发领域拥有深厚的学术积累，在此基础上构建了商业化的计算 实验变构药物开发平台ALLOSTARTMA 轮百图生科将先进AI技术与前沿生物技术相结合，构建独特的靶点挖掘及药物设计能力，开发创新药物。基于高维度多组学、高通量湿试验、高精准抗体设计、高性能生物计算平台能力构建了高通量干湿闭环药物发现引擎A轮望石智慧搭建了以靶点口袋研究、分子生成、超高通量虚拟筛选、理性设计、成药性优化为核心的一体化技术平台，用于提升新药研发中从苗头化合物发现至临床前候选化合物流程中多个关键环节的效率与成功率B 轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日合成生物学设计和重构生命进程理性设计，多形态药物研发赋能u 定向设计与进化催化酶，开发手性药物u 药物天然产物的生物制造u 溶瘤病毒工程化改造u CAR结构理性设计，提高CAR-T治疗效果合成生物学新领域无细胞合成技术，加速疫苗研发相关学者图谱中国企业图谱24合成生物学，理性设计新药研发Chapter 3合成生物学设计和重构生命进程“合成生物学”这一名词最早出现于DNA重组技术发展的上世纪70年代，在2000年被Eric Kool重新定义为基于系统生物学的遗传工程，标志着这一学科的正式出现。合成生物学在工程学思想指导下，按照特定目标理性设计、改造乃至从头重新合成生物体系，用以解决人类食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题，是生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融合的学科。作为一个整合系统，合成生物学集合酶工程、基因合成、基因测序、基因编辑等多项生物技术，其运作过程包括前期阶段的底盘细胞筛选、催化酶构型设计、代谢路径构建优化，中期细胞工厂的优化，通过“设计构建检测学习”（DBTL）的循环获得最佳菌种和发酵工艺，最后进入工业化应用生产阶段。合成生物学的DBTL循环中，最核心的研究内容是有目的地设计合成标准化生物元件，具有不同功能的生物元件按照一定逻辑构建基因线路，不同基因线路组装集成系统，获得具有特定功能的人工生命系统。25图11|新技术加速合成生物学DBTL循环周期（来源：Nature Communications）合成生物学设计和重构生命进程合成生物学通过设计全新的细胞内代谢途径，使医药产品能够通过微生物细胞利用廉价糖类等原料进行合成，从而降低医药产品的生产成本，为绿色生产提供可能。在医学应用中，合成生物学可根据不同的疾病和致病机制，进行人工设计、构建适宜的治疗性基因回路，在载体的协助下进入人体，通过纠正机体有功能缺陷的回路，实现治疗疾病的目的。26时 间合成生物学在生物医药领域的里程碑事件2002年首次人工合成脊髓灰质炎病毒2003年大肠杆菌中成功合成青蒿素前体青蒿二烯2010年成功创造第一个完全由合成基因组构成的原核生物丝状支原体2012年利用CRISPR-Cas9技术对目标DNA剪切，从而达到基因编辑的目的，成为基因编辑的里程碑2013年Amyris公司利用酵母菌株生产青蒿素，实现青蒿素的商业化生产2015年利用基因改造的酵母实现阿片类药物的全合成2017年第一款CAR-T细胞疗法成功上市2019年首次在酵母菌中合成大麻素及其相关衍生物合成生物学核心内容 生物元件合成生物学的基础零件；基因线路基因元件组成的代谢或调控通路；代谢工程设计改造已有代谢途径；基因组工程从头合成或重设计基因组。图12|合成生物学核心研究内容（来源：生物学杂志）表2|合成生物学在生物医药领域的里程碑事件（来源：公开资料整理）理性设计，多形态药物研发赋能u定向设计与进化催化酶，开发手性药物小分子新药的生产以化学合成为主。由于创新化药的附加值高，可以接受化学合成较高的成本负担。但随着小分子新药手性中心的增加，化学合成难度加大，合成的收率、纯度和成本问题日渐突出。合成生物学的发展为这些问题带来了解决方案，通过定向设计与进化的方式，获得用于催化反应的工具酶，加速小分子新药的研发。27西格列汀（西他列汀）是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制药，通过抑制DPP-4降低血糖水平。由于其化学结构中存在手性位点，所以西格列汀使用化学方法较难合成，往往需要重金属催化剂和高压的条件。默克公司利用计算机辅助设计和合成生物学技术，通过多轮定向优化改造催化酶，创新地利用催化酶的生物转氨反应实现西格列汀的酶催化合成，最终实现西格列汀超99.95纯度的生产。对比化学合成，转化率大幅提高，反应时间和能耗大幅降低。从具有右旋选择性的野生型转氨酶开始，利用模型模拟打开转氨酶与底物的结合口袋，经由底物结构的理性化设计和同源酶模型的迭代突变重组，对酶的两个大口袋位点进行组合突变定向改造，最终通过11轮定向进化筛选27个氨基酸突变的新氨基酸序列，最终获得高转化率的转氨酶。西格列汀理性设计，多形态药物研发赋能28长春碱是治疗癌症的基本化疗药物，已被列入世界卫生组织的基本药物清单。长春碱高度复杂的结构使其很难通过化学合成。工业上生产长春碱是先从长春花中提取和纯化得到前体“文多灵”和“长春质碱”，再将二者通过简单的体外化学偶联和还原以形成长春碱。这种方式产率极低。2022年，丹麦技术大学领导的国际跨学科研究团队利用合成生物学的手段，将生物合成途径重构为微生物细胞工厂，使用高度工程化的酵母首次从头微生物合成文多灵和长春质碱以及体外化学偶联长春碱。该研究涉及从酵母天然代谢产物香叶基焦磷酸盐和色氨酸到文多灵和长春质碱的30个酶促步骤，总共进行了56次基因编辑，包括来自植物的34个异源基因的表达，以及10个酵母基因的敲除、敲低和过表达，将31步生物合成途径整合到酵母菌中，从而实现文多灵和长春质碱的从头生物合成。长春碱u药物天然产物的生物制造大多数药用天然产物在植物中含量低微，分离提取困难；而且这些化合物一般结构复杂，化学合成难度大，还易造成环境污染。合成生物学在底盘细胞中利用系统工具组合来构建和优化药用天然产物的合成路径。利用构建好的细胞工厂生产药物天然产物，获得更加经济的合成路径。目前，已经实现人参皂苷、紫杉醇、青蒿素、丹参酮等萜类化合物和长春新碱、吗啡等生物碱类化合物的生物制造。理性设计，多形态药物研发赋能u 溶瘤病毒工程化改造溶瘤病毒是一种用来攻击肿瘤细胞的“改良”病毒。溶瘤病毒可在肿瘤细胞中选择性复制并裂解肿瘤细胞，合成并释放免疫效应因子或其它治疗药物，激活抗肿瘤免疫反应，通过多种途径实现对肿瘤的杀伤控制。但由于很难增加特异性和免疫反应，提高溶瘤病毒治疗的有效性仍然具有挑战性。利用合成生物学手段，工程化改造溶瘤病毒，可提高溶瘤病毒的特异性和免疫反应。292019年，清华大学研究团队利用合成生物学构建了模块化的合成基因线路，调控溶瘤腺病毒在肿瘤细胞中选择性复制，从而特异性杀伤肿瘤细胞、刺激抗肿瘤免疫。该研究为溶瘤腺病毒的精准工程化改造提供了新型解决方案，提高了溶瘤病毒靶向肿瘤免疫治疗的效果和安全性。研究人员以肝癌为研究对象，首先优化了肝细胞癌特异启动子和 microRNA 感应器，并利用这些人工基因元件构建了基因开关线路，装载到腺病毒载体中。在导入人体细胞后，感知整合细胞内的肝细胞癌特异启动子和 microRNA 信号，并通过逻辑运算判断是否为肝癌细胞，从而控制腺病毒选择性地在肝癌细胞中复制，裂解肿瘤细胞。此外，研究人员将不同免疫效应因子基因克隆到腺病毒载体中。小鼠模型实验结果显示，可表达释放免疫因子的溶瘤腺病毒可提高肿瘤免疫微环境的调控能力，帮助杀伤性 T 细胞在肿瘤部位富集，进一步增强抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒理性设计，多形态药物研发赋能u CAR结构理性设计，提高CAR-T治疗效果CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。30CAR分子的设计是CAR-T细胞疗法的关键环节。CAR是一种人工改造的受体分子，它可以使得免疫细胞获得靶向特定抗原蛋白的能力，从而增强细胞识别抗原信号与活化的功能。功能性CAR分子由胞外细胞域、跨膜结构域和胞内信号结构域三个结构域组成。胞外细胞域包含单链可变片段（scFv），通常来源于抗体，能够特异性识别癌细胞上表达的肿瘤抗原。跨膜结构域将CAR结构锚定在细胞膜上。胞内信号结构域负责活化T细胞。依托合成生物学的方法，理性设计CAR胞内结构域以及引入细胞因子等，迭代出5个代次的CAR结构。第一代CAR中，只有一个细胞内信号成分CD3。第二代CAR在第一代的基础上增加了一个共刺激分子。在第二代CAR的基础上，第三代CAR增加了另一种共刺激分子。第四代CAR-T细胞在CAR识别靶抗原后，可以激活下游转录因子诱导细胞因子产生。第五代CAR使用基因编辑来灭活TRAC基因，导致TCR 和链的去除，从而产生通用型CAR-T细胞。CAR-T合成生物学新领域无细胞合成技术，加速疫苗研发近年来，蛋白质药物、抗体药物、多肽类药物凭借其良好的靶向性、高活性和低毒性的特点，在临床上的应用越来越广泛。但目前蛋白类药物大部分是通过CHO细胞生产，因此具有筛选周期长、毒性蛋白难表达、运输过程失活、偏远地方无法及时获得等缺点。无细胞蛋白合成系统（Cell-free protein synthesis，CFPS）是以 mRNA 或 DNA为模板，利用细胞提取物中的底物和能源物质，在体外完成蛋白质合成翻译及后修饰过程。CFPS 体系开放、便于控制表达过程、较短的表达周期，并且可耐受细胞毒性和表达细胞难表达蛋白质，冻干保存便利。CFPS成为合成生物学在新药研发领域的发展方向之一。CFPS 体系可以满足疫苗合成的灵活、快速、低成本并且耐受细胞毒性的需求，甚至冻干后的体系也可以在短时间内产生高滴度的疫苗，能够打破传统冷链的运输方式。除此之外，CFPS体系还可以赋能抗体药物、抗菌肽、类病毒颗粒、非天然蛋白质药物等多种形态的新药研发，具有巨大的发展和应用潜力。312023年，FDA 授予Vaxcyte的24 价肺炎球菌结合疫苗 VAX24突破性疗法认定。VAX-24通过让人体接触与载体蛋白相连的细菌糖类，即蛋白结合疫苗，诱发对肺炎链球菌的免疫反应。VAX-24中的蛋白结合物是通过CFPS策略构建。美国西北大学和康奈尔大学的研究人员开发出了一种用于分散疫苗生产的廉价、可恒温的CFPS平台。在实验中，当制剂在37储存时，这种冻干体外疫苗表达系统将无细胞反应的成本降低至每剂不到0.50美元，即使在50的高温，每剂也不到1美元。因此即使处在炎热的环境，冷链配送也是不必要的。疫苗研发相关学者图谱32科研学者（部分）所在单位研究方向Jay Keasling美国加州大学伯克立分校开发用于设计细胞内新陈代谢的基础工具，利用这些工具生产抗疟药物青蒿素、各种商品和特种化学品以及生物燃料David Liu刘如谦美国哈佛大学基因组编辑蛋白的工程、进化和体内递送，如碱基编辑器，用于研究和治疗遗传疾病；利用DNA模板有机合成和DNA编码文库发现生物活性合成小分子和合成聚合物James Collins美国麻省理工学院采用工程原理来建模、设计和构建合成基因电路和可编程细胞，以创建新型诊断和治疗方法，如新抗生素。使用深度学习方法来发现新的遗传部分并增强合成生物学设计过程Jens Nielsen瑞典查尔姆斯理工大学改造酵母菌株来生产燃料、化学品、食品添加剂和药品Christina Smolke美国斯坦福大学使用酵母生产用于医疗用途的阿片类药物；细胞疗法、靶向分子疗法和绿色生物合成策略Frances Arnold美国加州理工学院开发酶和蛋白质进化方法，以阐明生物设计的原理，并产生新颖有用的酶和生物体Huimin Zhao美国伊利诺伊大学香槟分校开发和应用合成生物学、机器学习和实验室自动化工具，为生物技术和生物医学应用设计功能改进或新颖的蛋白质、途径和基因组Tom Ellis英国伦敦帝国理工学院合成生物学、基因组工程、DNA序列的功能、新疗法的生物合成编程Marc Ostermeier美国约翰霍普金斯大学使用定向进化设计新蛋白质和细胞。例如蛋白质开关，指示癌细胞产生自己的抗癌药物排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱33科研学者（部分）所在单位研究方向邓子新上海交通大学微生物次级代谢产物的生物合成赵国屏复旦大学微生物基因组学、系统与合成生物学以及生物信息学等方面陈义华中科院微生物研究所发掘或通过合成生物学手段创制微生物天然产物药物分子雷晓光北京大学研究复杂天然产物生物合成，揭示新的酶学机制，运用合成化学与合成生物手段高效制备天然产物来源的药物分子。张立新华东理工大学从事微生物天然产物库的建立、高通量活性筛选、利用合成生物学方法提高其产量和效能的研究刘文中科院上海有机化学研究所复杂天然产物的生物合成（遗传学、生物化学和化学）研究孔建强中国医学科学院药物研究所合成生物学技术制备天然产物宋经元中国医学科学院药用植物研究所药用植物功能基因组、结构基因组与生物信息分析、细胞培养与活性成分生产调控、中药DNA条形码鉴定李永泉浙江大学微生物合成生物学、微生物制药、微生物次级代谢调控分子机制周志华中国科学院分子植物科学卓越创新中心解析植物与真菌天然化合物的合成途径及挖掘与功能鉴定相关生物元件，研究并改造真菌底盘细胞中蛋白质和次生代谢产物合成的调控网络，实现植物与真菌天然化合物和高附加值的蛋白质产品于真菌底盘细胞中的高效合成排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国公司图谱34公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况引航生物专注于合成生物学技术的创新研究，从事医药、人类营养、动物营养及植物保护领领域工业生物技术的研发、生产及销售D轮酶赛生物围绕蛋白质工程（酶的定向进化技术）和代谢类多酶串联工程，搭建了自己的合成生物学平台，开发各类蛋白质和酶，用于生物医药、精细化工和医学诊断等C 轮弈柯莱生物运用合成生物学手段和以变革性的生产方式实现药物的绿色、节能和高效生产。目前已成功将合成生物学技术应用在心血管类、糖尿病类、抗病毒类、抗真菌类和抗癫痫类等药物领域的生产C轮瑞德林生物建设绿色生物智造平台，将生物合成技术应用于以氨基酸、糖、核苷酸为单体的“生命分子”的商业化生产，产品应用覆盖功效护理、生物医药、营养健康、动物保健、绿色农业、特性材料六大领域B 轮和度生物通过CRISPR-Cas9等基因编辑方法，将潜在的疾病治疗基因整合至细菌染色体的特定位点，构建基因工程菌并将之开发成一种活性生物药B轮合生基因利用合成生物技术开发针对癌症、传染病治疗的创新药物和治疗方法。自主研发的以合成生物学为基础的智能靶向肿瘤基因治疗药物，现已进入一期临床阶段，是全球首个利用合成基因路线智能识别和治疗甲胎蛋白阳性实体瘤的基因治疗药物A轮惠利生物围绕工业酶制剂的创制，为健康医疗、未来食品、新型材料、能源开发、环境保护等提供有效的生物学解决方案。建立了优质的标准化、自动化、通用性的人工智能工业酶计算设计平台，组建了高性能的细胞工厂创制平台，以及完备的中试放大与规模化生产基地A轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。中国公司图谱35公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况森瑞斯生物微生物为细胞工厂，通过基因组合成、基因调控网络及信号转导通路的逻辑性设计和定向进化，人工创造具有功能的新途径或新型酶，生产各种活性成分产品。产品包括生物药物、营养药品等A 轮百葵锐生物蛋白质设计和合成生物学相结合，设计细胞工厂。把多种蛋白质整合到分子机器中，将细胞变成高效的工厂，产品有药物中间体、精细化学品、功能性肽和治疗性蛋白质Pre-A 轮臻质医疗应用合成生物学技术开发再生医学产品及治疗方法。基于自主发现的创新药物靶点及自主研发的药物合成方法、药物载体平台、组织器官再生技术，形成了对于组织损伤及退行性疾病等一系列临床适应症的产品管线布局,核心产品即将进入临床试验阶段股权融资羽冠生物利用合成生物学的创新方法开发创新疫苗及工程菌药物。推出ProBVax及BioDVax两大合成生物学疫苗技术平台，可助力各类全菌疫苗及组分疫苗的研发及升级种子轮优信合生采用合成生物学技术，创建的活体生物药技术平台，现处于产业化进程中天使轮恩和生物利用先进的合成生物学、蛋白质工程、高通量筛选及机器学习技术来发现和改造合成目标产物的代谢途径和关键酶，并利用代谢工程和基因编辑技术来获得生产的微生物菌株，生产高价值的化合物及医药产品B轮弘合生物利用合成生物学生产的中药活性成份制剂。第一个合成生物学平台的产品注射用KH617进入临床试验阶段，是拟用于治疗晚期实体瘤患者（包括成人弥漫性胶质瘤）的具有自主知识产权的化药1类创新药-排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。基因递送，基因治疗发挥功能的第一步AAV和LNP是应用最为广泛的递送载体病毒载体大有可为多款AAV获批上市，未来蓬勃发展仍需克服多项挑战mRNA疫苗的成功让LNP递送载体声名鹊起LNP具有自身独特优势，开发非肝靶向LNP是目前的研发重点新型递送技术层出不穷，距离新药上市尚需时日相关学者图谱中国企业图谱36基因递送，破局基因治疗新时代Chapter 4基因递送，基因治疗发挥功能的第一步基因治疗（Gene Therapy）是指将外源性功能正常的基因以某种载体递送至人体内的靶细胞中，通过对有缺陷的基因进行纠正来实现治疗疾病的目的。如果说化学治疗是“治标”，那么基因治疗就是“治本”。随着基因治疗逐渐在临床应用中崭露头角，近年来已成为生物医药领域发展最为迅猛的方向之一。2013年以来，以CRISPR-Cas9为代表的新一代基因编辑技术开始崭露头角，改变了传统的基因治疗方式。基因治疗能够克服传统小分子和大分子抗体药物在蛋白质水平进行调控的局限性，可在分子层面通过基因表达、沉默或者体外改造的手段来实现“无药可医”疾病的治疗，为治疗多种基因相关疾病开辟了新的道路，并且多个临床前研究和临床结果都展示出其强有力的治疗效果。基因编辑疗法具有治愈遗传疾病的潜力，但需要能够安全有效地将基因编辑药物递送至体内相应的靶器官和组织。基因载体是外源目的基因导入宿主细胞的关键，直接影响治疗效果，因此基因载体决定了递送效率、靶向性、临床给药方式等基因治疗药物的关键属性，并最终影响药物的药效、安全性和商业化成本。对于基因编辑来说，无论是在体外还是体内，递送都是其发挥功能的第一步，也是基因治疗药物研发的最后一公里。37递送仍然是基因编辑体细胞治疗的最大瓶颈。Delivery remains perhaps the biggest bottleneck to somatic-cell genome editing.Jennifer Doudna（202年诺贝尔化学奖，CRISPR-Cas9基因编辑工具开发者之一）AAV和LNP是应用最为广泛的递送载体38在过去的几十年里，学者们已经确定和设计了多种载体，可以克服复杂的分子障碍，实现基因编辑药物的胞内递送。基因载体主要包括病毒载体和非病毒载体两类。目前，在这两大类中，新药研发应用最为广泛的分别是腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）。基因编辑药物需要以DNA、mRNA、蛋白质或者核糖核蛋白的形式递送到细胞中。高效的基因递送载体将这类大分子药物成功地递送到细胞内，需要克服多个生物学和分子障碍：（1）在药物进入细胞之前，需避免药物与递送载体解离或药物降解；（2）靶向目标细胞；（3）穿过靶细胞膜进入细胞内部：（4）在特定的细胞器中释放药物，使其发挥作用（分别见图13A,B,C,D）。图13|基因编辑剂体内高效递送的要求（来源：Cell）病毒载体大有可为经过长期进化的病毒可以有效克服体内多种生理屏障，是将核酸药物递送到特定类型细胞的理想载体。目前，许多病毒载体已用于基因治疗药物的递送，应用于超过1000项临床试验中。绝大多数的基因治疗药物都采用腺相关病毒（AAV）为递送载体，少部分临床前试验中使用了慢病毒或腺病毒为递送载体。作为递送基因疗法的有力工具，病毒载体的开发和制造也成为基因治疗药物研发的关注焦点之一。39病毒腺相关病毒慢病毒腺病毒类型无包膜有包膜无包膜大小25 nm90 nm100 nm基因组5 kb,ssDNA10 kb,ssDNA8 kb-36 kb*,ssDNA优势具有良好的安全性与生物相容性不同类型AAV衣壳血清型可实现不同的组织靶向性包装容量可高达10 kb可同时在分裂细胞和非分裂细胞中转染。亲嗜性可通过改变病毒粒子的包膜糖蛋白调控载样量高生物学明确遗传稳定性好转染效率高挑战有限的包装容量长时间的表达会导致脱靶编辑对自然血清型已有免疫力病毒DNA整合风险低但非零基因组整合长时间的表达会导致脱 靶编辑体内效率有限免疫原性长时间的表达会导致脱 靶编辑*通过去除复制所需的病毒基因，腺病毒的载量可增加至36 kb表3|病毒载体的对比与总结（来源：Cell，DeepTech整理）多款AAV获批上市，未来蓬勃发展仍需克服多项挑战作为基因治疗载体的重组腺相关病毒（rAAV）携带的蛋白衣壳与野生型 AAV 几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全被删除，取而代之的是治疗性转基因（transgene）。目前，全球已经有7款AAV基因疗法获批上市，适应症涵盖眼科疾病、代谢类疾病、神经类疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等。国内多款AAV基因疗法IND申报获批，3款进入3期临床，AAV基因疗法步入爆发前夕。40AAV是一种直径为25 nm的无包膜病毒，由病毒蛋白VP1、VP2、VP3组成二十面体衣壳，装载大小约为5 kb的DNA基因组。目前，AAV已用于动物模型、临床试验和FDA批准的基因疗法中，是目前最常用的递送大分子药物的载体之一。AAV基因疗法研发企业首次获批时间适应症GlyberauniQure2012-10欧盟2017年退市脂蛋白脂肪酶缺乏症LuxturnaSpark Therapeutics2017-12美国遗传性视网膜疾病ZolgensmaNovartis2019-05美国治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症UpstazaPTC Therapeutics2022-07欧盟芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症RoctavianBioMarin Pharmaceutical2022-08欧盟严重血友病A成人患者HemgenixuniQure2022-11美国血友病B成人患者ElevidysSarepta Therapeutics2023-06美国杜氏肌营养不良儿童表4|全球获批上市的AAV基因治疗药物（DeepTech根据公开资料整理）未来，AAV基因治疗药物的蓬勃发展仍然需要克服多项挑战，包括载体的免疫原性、基因编辑药物的长期表达、脱靶基因编辑、基因组整合的可能性、制造成本和剂量限制毒性等。mRNA疫苗的成功让LNP递送载体声名鹊起新冠疫情全球大流行极大地促进了mRNA新冠疫苗的获批上市，BioNTech、Moderna和CureVac三家公司的mRNA新冠疫苗均使用了LNP递送技术。mRNA疫苗商业化开发的成功让LNP作为最重要的一种非病毒载体越来越受到欢迎。LNP是一种球状的包含脂质成分的实心纳米颗粒。LNP包含有4类分子，分别是可电离的阳离子磷脂、中性辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇修饰的磷脂。这4种成分按照一定的比例组装成LNP，并在药物递送过程中发挥不同作用。可电离阳离子脂质是药物递送关键因素，在生理pH值下保持中性，降低药物的毒性和免疫原性；在低pH值下带正电，与带负电的RNA结合，并在被细胞内化后实现溶酶体逃逸。中性辅助脂质能够促进层状脂质结构的形成和稳定。胆固醇有较强的膜融合能力，能够促进mRNA的内化和进入胞质。聚乙二醇修饰的磷脂能够改善LNP的亲水，防止LNP聚集，增加稳定性，并可以避免LNP被免疫系统清除。LNP在递送siRNA和治疗性mRNA领域取得了一系列突破。为了将药物递送到目标细胞，LNP 通过内吞作用进入细胞，然后在内吞体酸化后通过破坏内吞体膜逃离内吞体，随后进入目标细胞的细胞质基质中。41图14|LNP的结构示意图（来源：Cell）LNP具有自身独特优势，开发非肝靶向LNP是目前的研发重点相对于病毒载体，LNP递送在递送基因治疗药物领域具有自身独特的优势。开发能够实现高效非肝靶向递送的LNP递送载体是目前的研发重点。深入理解LNP配方和组织靶向性将赋予LNP新的特异性。目前LNP用于造血干细胞被广泛关注，LNP可以通过静脉或骨内注射，将基因治疗药物递送至骨髓造血干细胞，而避免了采集造血干细胞体外编辑后再移植的过程。这将会使遗传性血液疾病的治疗发生革命性的变化。另外，鉴于LNP递送系统的成功，未来LNP将会广泛用于肝脏和其他器官的基因治疗药物研发。42LNP的优势 瞬时表达 LNP递送基因编辑药物可实现瞬时表达，最大限度地减少脱 靶编辑的可能性 免疫原性低 免疫原性远低于病毒，在某些情况下可以支持重复给药，具有良好的安全性和生物相容性 大规模生产工艺成熟 为使用LNP递送基因治疗药物的临床试验提供了基础非肝脏靶向LNP开发策略局部注射脂质包裹的RNP将靶向基团（如抗体片段）结合到LNP表面加入带电脂质组分，调节纳米粒子的内部电荷新型递送技术层出不穷，距离新药上市尚需时日近年来，基因编辑工具本身的发展令人眼花缭乱，各种Cas9变体、碱基编辑工具及其变体等不断出现，基因编辑技术日渐趋于成熟。然而遗憾的是，相对于基因编辑工具本身的快速进化，基因递送技术的发展极其缓慢和困难。基因治疗进入大发展时代的破局之处在于基因递送技术的突破。基因递送技术对于基因治疗的重要性不言而喻，众多的研究也集中在此领域。受益于研究者的关注，近年来创新的递送技术层出不穷，但是这些递送技术还处于研究阶段，距离新药上市尚需时日。4301SEND递送系统张锋团队开发了新的RNA递送平台SEND，其核心是逆转录病毒样蛋白PEG10，它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。该系统能够将基因编辑系统递送到小鼠和人类细胞并成功编辑目标基因。02eCIS递送系统张锋团队开发了类似于细菌可收缩注射系统eCIS的蛋白递送技术，工作原理类似于注射器，可将所载蛋白注入靶细胞内。改造后的eCIS系统可实现体内高效递送Cas9、碱基编辑器和毒素等功能蛋白。03细胞外囊泡细胞外囊泡是一类被广泛研究的新型递送载体，这是一类细胞分泌的双层膜结构，根据大小不同分为外泌体、凋亡小体和微泡。细胞外囊泡是细胞间通讯交流的基本工具，可携带和运送多种物质分子。相关学者图谱44科研学者（部分）所在单位研究方向Robert S.Langer美国麻省理工学院被誉为“药物递送之父”，研究重点之一是研究和开发聚合物和脂质等材料，实现长时间以可控的速率连续递送药物，特别是蛋白质、DNA和RNALeaf Huang美国北卡罗来纳大学肿瘤和肝脏基因转移的纳米颗粒载体。研究建立cDNA、mRNA、siRNA、蛋白质和肽的配体靶向递送系统Pieter Cullis加拿大英属哥伦比亚大学设计脂质体纳米颗粒系统来递送常规和遗传药物Dan Peer以色列特拉维夫大学开发RNAi、mRNA、saRNA、cirRNA、DNA和新型基因组编辑策略的细胞特异性递送新型分子药物的靶向载体James M.Wilson美国宾夕法尼亚大学专注于下一代基因转移载体的开发及其在治疗各种获得性和遗传性疾病中的应用，尤其是AAV载体Mark A.Kay美国斯坦福大学开发各种病毒和非病毒载体系统，主要疾病模型是血友病、丙肝和乙肝病毒感染以及糖尿病Luk H.Vandenberghe 美国哈佛医学院利用AAV的结构和进化信息作为合理设计合成病毒载体系统的起点，其中第一代被称为AncAAV，现在正在进入临床Richard Jude Samulski美国北卡罗来纳大学依赖性细小病毒腺相关病毒AAV，作为基因递送的替代病毒载体Martin Bachmann英国牛津大学病毒样颗粒与疫苗Nicole F.Steinmetz美国加州大学圣地亚哥分校基于植物病毒的纳米材料的工程设计，用于药物递送、疫苗和免疫疗法Kazunori Kataoka日本东京大学聚氨基酸生物可降解高分子材料在基因递送、药物靶向传输的基础及临床转化排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱45科研学者（部分）所在单位研究方向汪铭中科院化学研究所蛋白质化学修饰新原理和新方法，并结合纳米药物载体实现蛋白质药物高效递送及疾病靶向治疗；发展CRISPR/Cas9基因编辑纳米输送技术并研究其在神经化学生物学和肿瘤免疫治疗中应用孙逊四川大学生物大分子药物高效递释系统；靶向药物传递系统和分子药剂学顾臻浙江大学将生物材料设计、生物大分子工程和微/纳米制造整合到药物输送策略中，通过细胞载体或仿生合成载体进行药物递送吴伟复旦大学药物载体给药系统体内时空命运；脂质纳米药物递送系统研究与开发程强北京大学新型mRNA-LNP研发魏妥中科院动物研究所器官/细胞特异性靶向纳米递送系统研发；新型纳米肿瘤疫苗的研发及肿瘤免疫张春 中科院苏州生物医学工程技术研究所腺相关病毒（AAV)基因载体的设计、改造，腺相关病毒（AAV)基因治疗的研究丁卫首都医科大学重组腺相关病毒基因工程载体的应用基础研究，AAV在肿瘤基因治疗中的应用李峰中科院武汉病毒研究所病毒衣壳、蛋白质、纳米颗粒等的可控组装与功能化；基于病毒材料的智能靶向递送载体；抗病毒/抗肿瘤纳米疫苗史林启南开大学多功能纳米药物载体；自组装生物活性材料任磊厦门大学基于病毒样颗粒的肿瘤免疫治疗蔡宇伽上海交通大学V类病毒颗粒载体，下一代慢病毒载体排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国企业图谱46公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况云舟生物提供包括基因递送方案的设计研发与优化、科研用载体定制和临床用载体制备等全产业链服务C 轮本导基因开发了先进的慢病毒载体递送技术和类病毒体BDmRNA递送技术B轮深信生物从事核酸药物的递送技术开发，拥有全球领先的具有自主知识产权的LNP递送技术，并在全球范围内进行了专利布局B轮五加和基因提供符合GMP标准的病毒载体制品开发生产服务，涉及的载体种类包括腺相关病毒载体（AAV）、腺病毒载体（AdV）等，为客户提供从生产与检测工艺开发、质量研究、申报资料撰写至产品上市后连续稳定生产的全链条一体化解决方案战略合并和元生物围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发，打造了基因治疗载体开发技术；基因治疗载体生产工艺及质控技术两大核心技术集群，建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP生产体系上市派真生物以质粒和AAV载体创新生产体系、方法学检测以及GMP规模化生产为核心，提供经济、快速、规模化的质粒生产和AAV病毒载体生产C轮博腾生物围绕质粒、细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒和核酸药物的工艺开发、分析方法开发、检测、原液和成品的cGMP生产等B轮海昶生物以药物递送系统开发和产业化为核心，专注于mRNA疫苗、小核酸药物等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。构建了mRNA疫苗技术、小核酸药物技术、PEGsome平台递送技术、DEPOsome平台递送技术等核心技术平台D轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。中国企业图谱47公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况键凯科技可提供LNPs递送系统辅料的实验室与GMP级别产品，已有4个LNP递送系统组分产品获得了药用辅料登记上市纽福斯借助于成熟的AAV基因治疗技术平台，建立丰富的产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目C 轮嘉因生物构建了AAV腺相关病毒衣壳进化算法发现平台、AI辅助DNA表达设计平台、数据驱动的蛋白质工程平台，推进早期到临床阶段的基因治疗管线，关注推进早期到临床阶段的基因治疗管线三个治疗领域B 轮辉大基因开发和优化基于CRSPR/Cas的RNA编辑工具，设计和开发高安全性、低免疫原性、高组织特异性的AAV载体，构建动物模型平台、质粒和腺相关病毒工艺开发平台，研发管线涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个领域C轮宜明细胞AAV载体为代表的基因药物CDMO服务平台，致力于 GMP 质粒、AAV、慢病毒、溶瘤病毒、CAR-T、IPSC 等基因和细胞治疗产品的CDMO服务C 轮药明生基药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO。可提供从病毒载体构建、细胞库建立、工艺开发、规模放大、GMP生产到方法开发、质量检测放行等一站式CTDMO服务-金斯瑞蓬勃生物为细胞和基因治疗(CGT)药物、疫苗及抗体蛋白药物等提供从靶点开发到商业化生产的端到端CDMO服务，包括mRNA和病毒载体的CDMO-恩泽康泰基 于 核 心 知 识 产 权 的 工 程 化 外 泌 体 平 台-Echosome赋能外泌体创新药研发，可提供工程化外泌体载体设计开发、工程化外泌体药物PCC开发等CRO服务及工程化外泌体的CDMO服务A 轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型药物研发模型的未来多场景赋能u疾病建模和机理研究u药物筛选u毒理学研究类器官和器官芯片技术获各国政府认可类器官和器官芯片技术支持新药IND申报，多模型整合是现阶段新药研发的最佳解决方案多技术整合，拓展应用边界相关学者图谱中国企业图谱48Chapter 5类器官和器官芯片，药物研发模型的未来类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性。类器官可以从多能干细胞或成体干细胞中培养而来。而多能干细胞又可以分为胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。另外，还有一种特殊的类器官是肿瘤类器官，由活检样本或手术切除的肿瘤组织中分离的肿瘤细胞培养而成。器官芯片是一种在微流控芯片上构建的人体器官生理微系统，可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境，反映人体组织器官的主要结构和功能体征。根据器官数量分为单器官芯片、多器官芯片，根据构建用途分为生理模型芯片、病理模型芯片等。49图15|肠、脑、肝类器官免疫荧光图（来源：STEMCELL Technologies）图16|器官芯片和多器官芯片（来源：Emulate,Hespros）类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型器官芯片根据系统结构可以分为：通道系统、培养腔室系统、多孔膜系统等；根据驱动方式可以分为：重力驱动、蠕动泵驱动、注射泵驱动、气泵驱动、微泵驱动等。有些器官芯片由于实验设计的需要，会在芯片内同时集成两种及两种以上的结构，模拟不同的器官，构建生理模型、代谢模型或疾病模型等。器官芯片的细胞来源可以有原代细胞（Primary cells）、细胞系（Cell lines）、多能干细胞（iPSCs）、类器官（Organoids）等。类器官和器官芯片是两个极易混淆的概念，分属于不同的细分领域，具有各独特的核心技术、优势和局限性。作为前沿技术，二者在应用场景上又有相同之处，目的均在于构建体外仿生生理模型，深入了解生物体内的各种生理和病理过程，为新药研发提供新的临床前模型，赋能新药研发。将类器官作为器官芯片的细胞来源，与器官芯片相整合则构成了类器官芯片（Organoid-on-a-chip）。类器官芯片拥有类器官和器官芯片二者的优势，可以创建更接近体内生理特点的组织微环境,并可集成多种分析手段，进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度，成为未来的发展方向之一。50概念学科领域核心技术优势局限性类器官偏向于生物学3D培养技术高仿真性，具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能可控性、可重复性较差器官芯片偏向于生物医学工程微流控芯片技术建模的可控性和标准化上具有优势生物学的仿生程度较差表5|类器官和器官芯片技术比较（来源：公开资料，DeepTech）药物研发模型的未来新药研发过程中不可避免的要使用多种模型来进行药物的有效性和安全性评估，例如2D细胞、小鼠模型、实验用非灵长类动物等。但模型上的药物试验并不能完全代表人体对化合物的复杂系统反应，可能无法准确预测药物对人类的真正影响，从而导致新药研发在临床阶段的失败。类器官和器官芯片技术的出现构建了新的药物研发模型，二者均高度模拟人体组织器官的功能和生理反应，能够部分解决传统模型无法代表人体反应的缺点。正是由于这些优点，类器官和器官芯片技术研究被积极推动，用于构建不同的疾病模型，赋能新药研发的多个场景，如：疾病建模和机理研究、靶点筛选和确认、药物筛选、药物毒理学研究等。51药物研发模型优势劣势2D细胞适合多种实验技术易于高通量筛选生物样本库构建成本低、操作简便基因组不稳定无法模拟人体器官功能不能准确反映人体生理环境小鼠适合建立肿瘤移植模型可以构建多种疾病模型部分反映人体生理现象模型构建周期长种属差异，不能反映人类特有的生理过程成像观察的局限性伦理问题非灵长类动物 近生理模型与人类近似的大脑结构和认知功能与人类近似的免疫系统价格昂贵伦理限制成像观察的局限性模型构建周期长类器官具备器官部分特定功能可大量扩增并保持基因组稳定可基因编辑操作和高通量筛选作为生物库低温保存构建成功率高且培养速度较快缺乏血管生成难以保证均一性、稳定性伦理问题模型复杂度不够器官芯片高仿生度精确控制生物化学和细胞环境具备组织血管化及灌注能力系统稳定性有待提升难以兼具能量、成本和复杂度的要求表6|多个药物研发模型的优劣势（来源：公开资料整理）多场景赋能-疾病建模和机理研究类器官在功能和结构上与体内器官相似，通过构建疾病模型，模拟致病过程，从而为研究复杂的多基因疾病、尚未阐明的风险基因位点和表型高度异质性的疾病机制提供可能，从而筛选和确认潜在的药物靶点。基于人源细胞和类器官构建的器官芯片可以用来构建更加复杂的体外模型用于疾病研究。522023年，Hans Clevers实验室建立了新的人类脂肪肝类器官模型，并使用这些类器官模型来阐明药物反应，还建立了一个基于该类器官的CRISPR筛选平台，并成功筛选到了治疗脂肪肝的潜在新靶点FADS2基因。这些类器官模型及筛选平台将有助于研究脂肪肝的疾病机理和开发治疗脂肪肝的新药物。01利用脂肪肝类器官发掘潜在药物靶点02PSC衍生的大脑类器官成功用于模拟成人脑部疾病的早期阶段，例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症疾病。另外，利用自闭症谱系障碍患者来源的端脑类器官研究发现，FOXG1 基因及其下游基因表达水平异常增加，使-氨基丁酸能神经元前体细胞产生过量，抑制性神经元突触数量显著增加，从而导致自闭症谱系障碍患儿皮质发育异常，这表明FOXG1可作为特发性自闭症谱系障碍潜在的药物靶点。03中国科学院大连化物所秦建华团队建立了一种人多能干细胞来源的肝-胰岛类器官互作芯片体系,在分区设计的微阵列芯片上实现了肝和胰岛类器官的动态培养和相互作用研究,模拟了高糖条件下型糖尿病的主要病理特征和对降糖药二甲双胍的响应。该工作可在体外再现人肝-胰岛轴在生理和病理情况下的糖调控特点,为糖尿病等复杂代谢性疾病研究和新药发现等提供新的模型。大脑类器官揭示神经发育疾病的人类特异性疾病机制肝-胰岛类器官互作芯片模拟人肝-胰岛轴多场景赋能-药物筛选药物在进入临床之前需要经过筛选和评估以确定其适应证、有效性和安全性，然而由于现有的体外和体内药物筛选模型的局限性，新药的临床前开发缓慢且昂贵低效。而类器官和器官芯片技术可以为药物筛选和研发提供了更符合人体反应的高性价比平台。53Hans Clevers团队利用19个结直肠癌类器官模型筛选83种药物，包括临床应用的靶向药物、一线化疗药物以及临床试验中的药物，研究药物敏感性与PDTO分子特征之间的联系，并测试临床试验药物的有效突变靶点，如IWP-2对RNF43突变型结直肠癌有效，发现了该突变类型潜在的治疗策略。01结直肠癌类器官效筛选药物022022年，Nature Cancer上的一项研究首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为 MCLA-158 的 EGFR LGR5 双特异性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防治转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。03结肠器官芯片可以准确模拟失调的免疫细胞招募，这是炎症性肠病IBD发病机制的主要因素。当免疫细胞在促炎症因子的刺激下流经芯片的血管通道时，它们经历了免疫细胞招募的整个过程：从附着到迁移，再到下游效应器功能和屏障损伤。该模型评估了四种具有不同作用机制的临床相关IBD治疗药物，表明器官芯片可用于筛选IBD治疗药物。肿瘤类器官库筛选新型双特异性抗体结肠器官芯片筛选IBD治疗药物多场景赋能-毒理学研究临床前毒理学研究的主要内容是药物的安全性评价，药物是否安全和有效是药物研发成功与否的决定因素，在药物研发的整个流程来说，毒性（安全性）是终止药物研发的重要原因之一。目前的临床前研究模型，尤其是动物试验，往往不能检测人体毒性，因而仍旧有30%的药物在临床试验中由于重大人体毒性导致临床试验失败，尽管这些药物都通过了动物模型的临床前安全筛查。类器官和器官芯片使用人源性细胞，高度模拟和再现人体生理环境和复杂反应，可以用于评估与人类相关的药物毒性反应，并检测未预期的药物脱靶毒性。目前应用最多的就是肝类器官和肝脏器官芯片，相关研究的重点是药物的肝毒性测试和肝脏药物代谢在药物不良反应中的中心作用。54使用正常组织类器官检测药物的安全性，通过细胞毒试验（如乳酸脱氢酶释放试验）并配合活细胞计数等手段判断药物对健康组织的毒性。目前多种健康组织类器官，如肝脏类器官、心脏类器官和肾脏类器官等，用于药物的毒理学研究。已有研究者使用肝脏类器官测试了多种药物的剂量依赖肝毒性，并探索了一些药物导致肝毒性的分子机制。01类器官用于药物毒理学研究02Emulate公司研究发的有类肝脏芯片能够正确识别87%的导致患者药物性肝损伤的测试药物，而这些药物，之前都能顺利地通过动物模型的安全评估，但在临床试验中因为毒性造成受试者的死亡而终止。同时，Emulate人类肝脏芯片没有错误地识别任何无毒的药物，特异性达到100%，这种完美的特异性为器官芯片在毒理学筛选工作流程中的应用奠定基础。肝脏器官芯片用于药物毒理学研究类器官和器官芯片技术获各国政府认可基于广阔的应用前景和发展潜力，类器官和器官芯片技术获得了各国政府的认可。各国政府相后出台多个相关支持性政策，并提供大量研究经费支持和推动类器官和器官芯片技术和行业发展，类器官和器官芯片领域展现出强劲的发展势头。55美国2011年，美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品和药物管理局（FDA）和美国国防部高级研究计划局（DARPA）合作，创建了微生理系统计划（Microphysiological Systems program），以改善预测药物在人体中是否安全的过程。该计划首次把类器官和器官芯片相关技术上升到国家战略层面。2022年，美国通过了FDA现代化法案2.0，该法案的主题是推动减少临床前试验对动物的应用，用更现代的科学方法代替，例如器官芯片和微生理系统。欧盟2020年，类器官研究项目进入欧盟地平线2020战略计划。该项目结合了单细胞特征分析和类器官技术，用以验证类器官是人类生物学的可靠模型。该项目是欧盟地平线2020框架计划资助的六个试点行动之一，旨在开发一个开放存取的“类器官单细胞图谱”，将帮助欧盟完成对“人体细胞图谱”工程的奠基。中国2021年1月，科技部下发的关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。2021年11月，国家药品监督管理局药品审评中心发布基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）和基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行），首次将类器官列入指导原则。类器官和器官芯片技术支持新药IND申报，多模型整合是现阶段新药研发的最佳解决方案类器官在得到美国FDA和中国NMPA等政府监管部门认可后，越来越多的药企选择类器官和器官芯片技术用于临床前药物研发。目前，基于类器官和器官芯片的研究数据支持了多个创新药物获得IND临床批件，相关新药进入临床试验阶段。56美国FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。本项研究利用人类诱导多能干细胞分化形成的神经元和人类施万细胞，生成了模拟两种罕见自身免疫脱髓鞘疾病的类器官芯片。利用类器官芯片测试候选药物的相关数据支持了新药的IND申请。2022年8月2023年5月恒瑞医药HRS-1893获得药物临床试验许可。HRS-1893通过特殊机制抑制心肌过度收缩，拟用于治疗肥厚型心肌病以及心肌肥厚导致的心力衰竭。本项研究的体外筛选工作是利用东南大学苏州医疗器械研究院的器官芯片技术评价药物对心脏器官芯片收缩振幅及钙瞬变峰值的影响，累计共筛选9批次上百个化合物，高效准确地完成了化合物体外活性和药物选择性的筛选。2023年6月艺妙神州 IM83 CAR-T细胞注射液获得药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。本项研究利用大橡科技提供的肿瘤类器官模型对CAR-T药效进行评价，快速准确筛选出有效候选CAR-T药物，相关数据纳入IND申报数据包。目前，细胞模型、原位组织模型和动物模型依旧是新药临床前研究的主流模型。虽然类器官和器官芯片具有自身独特的优势，但是尚替代不了传统模型。多模型整合才是现阶段新药研发的最佳解决方案，基于细胞模型、原位组织模型和动物模型等传统模型的临床前研究仍是药物研发领域的黄金标准，类器官及器官芯片技术更应与这些模型相互结合，发挥自身独特的优势，助力创新药物的研发。多技术整合，拓展应用边界类器官芯片（Organoid-on-a-chip）整合了类器官与器官芯片的优势特点，集成多种功能结构单元，如类器官培养腔、微流控、执行器、生物传感器等，从而形成器官生理微系统。类器官芯片不仅具有类器官的优势，可以模拟器官的发育过程、生理状态和功能，重组来源组织功能和生理结构，还具有器官芯片能够精确控制细胞及其微环境的优势，实现了在微米尺度上操控流体以及对参数变化的动态捕捉，进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度。近几年，类器官芯片技术已经取得了一些重要进展，研究人员相继建立了多种类器官芯片体系，如脑、肠、肝、胰岛、肾、视网膜等，以及集成多种类器官的类器官互作芯片等。类器官芯片以微型结构为特征，具有高通量和高灵敏度的特点，集成类器官的分选、培养、观察、刺激诱导、检测分析等一系列实验过程于一体，目前已经初步应用于发育生物学、药物测试、疾病模型等领域。57图17|融合类器官和器官芯片技术设计类器官芯片（来源：Life Medicine）多技术整合，拓展应用边界类器官技术与多种创新技术融合，拓展应用边界。类器官技术通过与活细胞成像和高通量分析技术结合，可以实时跟踪类器官形态的发生发展，并进行高通量药物筛选与评估；与3D生物打印和新型生物材料结合，可以制备具有多层次复杂结构和大尺度的功能类器官；与基因编辑、多组学分析和人工智能等技术结合，可以进一步提高类器官反映人体生理或病理过程的准确性，有助于以更高的保真度来深入认识和深度解析器官的发育过程和疾病机理。58类器官芯片类型细胞来源应用脑hiPSC模拟脑早期发育过程和产前环境因素(尼古丁、重金属镉、酒精)暴露hESC模拟大脑折叠的物理过程肝脏hiPSC肝毒性药物测试,模拟非酒精性脂肪肝病肠hiPSC模拟肠隐窝和绒毛结构的空间排列和生理功能hASC构建血管化结肠类器官；通过炎症因子刺激构建结肠炎症模型胰岛hiPSC模拟胰岛发育过程，研究胰岛的关键细胞组成和功能胃hPSC模拟胃生理蠕动肾hPSC模拟肾小球血管发育和肾类器官形态发生的过程ASC构建BK病毒感染、恶性和遗传性肾脏疾病模型视网膜hiPSC评估药物性视网膜病变；验证腺相关病毒视网膜基因治疗载体心肌-肝脏hiPSC多层分区设计实现两种类器官的共培养,用于抗抑郁药氯米帕明的药物毒性研究 肝脏-胰岛hiPSC在分区设计的微阵列 芯片上实现了肝和胰岛类器官的动态培养和相互作用研究,模拟了高糖条件下型糖尿病的主要病理特征和对降糖药二甲双胍的响应hiPSC:人诱导多能干细胞/hESC:人胚胎干细胞/hPSC:人多能干细胞/hASC:人成体干细胞表7|类器官芯片的应用进展（来源：Life Medicine，DeepTech整理）相关学者图谱正文阿里巴巴普惠体（注意：请提前安装好阿里巴巴普惠字体包）12号字两端对齐文本框位置禁止移动文字请勿越过文本框59科研学者（部分）所在单位研究方向Hans Clevers荷兰乌德勒支大学肠类器官，类器官领域奠基人Jrgen Knoblich奥地利科学院脑类器官Thomas Hartung美国约翰霍普金斯大学脑类器官和人工智能Takanori Takebe日本东京医科和牙科大学肝脏类器官Melissa Little 澳大利亚墨尔本大学肾脏类器官Matthias Lutolf瑞士洛桑联邦理工学院类器官微环境Meritxell Huch德国马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所肝脏和胰腺类器官Madeline Lancaster英国剑桥大学脑类器官Bon-Kyoung Koo奥地利科学院胃肠道类器官Sasha Mendjan奥地利科学院心脏类器官Ali Khademhosseini美国加州大学洛杉矶分校器官芯片Donald Elliot Ingber美国哈佛大学器官芯片Anthony Atala美国维克森林大学医学院器官芯片Zhang Yu Shrike美国哈佛医学院器官芯片Milica Radisic加拿大多伦多大学器官芯片Gordana Vunjak-Novakovic美国哥伦比亚大学器官芯片排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱60科研学者（部分）所在单位研究方向陈晔光南昌大学肠胃类器官向阳飞上海科技大学脑类器官华国强复旦大学附属肿瘤医院肿瘤类器官惠利健中国科学院分子细胞科学卓越创新中心肝类器官曾艺中国科学院分子细胞科学卓越创新中心胰类器官秦建华中国科学院大连化学物理研究所类器官芯片章真复旦大学附属肿瘤医院类器官技术和直肠癌精准治疗李刚南方医科大学南方医院鼻咽癌的类器官培养及药敏检测赵冰复旦大学类器官技术罗振革上海科技大学类脑器官血管化顾忠泽东南大学人体器官芯片艾晓妮北京大学药学院器官芯片和类器官新模型赵远锦东南大学/南京鼓楼医院微流控与器官芯片梁琼麟清华大学微流控芯片、器官芯片陈璞武汉大学组织工程与器官制造类器官芯片马少华清华大学深圳国际研究生院类器官与器官打印器官芯片与微流控排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国企业图谱正文阿里巴巴普惠体（注意：请提前安装好阿里巴巴普惠字体包）12号字两端对齐文本框位置禁止移动文字请勿越过文本框61公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况科途医学拥有肿瘤类器官疾病模型库以及类器官培养全流程产品，可为生物医学科学研究、药物研发和临床精准医疗提供标准化专业类器官产品和技术服务B轮大橡科技专注于类器官芯片技术的研发和转化应用。推出器官芯片产品：针对药物肝毒性测试的肝脏模型、针对抗肿瘤药物研发的肿瘤模型和针对脑部疾病药物研发的血脑屏障模型Pre-B轮创芯国际构建了类器官全生命周期技术平台：Accuroid类器官建模系统、AI类器官影像质控系统、ADST自动化高通量药敏平台、ABOB大数据系统、类器官临床检测平台、类器官新药研发平台Pre-B轮丹望医疗在类器官自动化培养、类器官药敏检测、类器官疾病模型、类器官药物研发及类器官芯片等方面取得突出成就A轮伯桢生物搭建人源类器官新冠感染模型、母细胞瘤发生模型等多疾病模型与新药研发平台，国际首台首制类器官全自动建库与高通量药物发现平台，及基于组织及肿瘤微环境解析的创新类器官模型构建平台A轮艾名医学以肿瘤类器官为核心技术，集研发、生产、科研服务和医学检测四位一体，围绕肿瘤精准治疗，提供药物筛选等一系列解决方案，辅助临床用药方案选择，同时也提供体外药物评估模型构建及科研服务Pre-A轮精科生物以肿瘤类器官技术为核心，构建了类器官技术平台、类器官芯片技术、微流控芯片技术、自动化仪器技术平台，可提供肿瘤类器官从培养到高通量药敏测试全流程检测A轮华医再生实现了肿瘤病人活体肿瘤组织或冻存组织中培养出三维类器官，研发了类器官扩增、传代、冻存、复苏等关键核心技术。目前已收集数千例胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤和癌旁组织样本，建立了相应的类器官模型并成功搭建了高通量药物筛选系统-排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日中国企业图谱62公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况艾玮得生物重点从事人体器官芯片及配套装备的研发和应用。拥有细胞外支架材料、芯片设计加工、类器官自动化培养、多模态成像及人工智能数据分析等一系列核心关键技术。目前已拥有肿瘤、心脏、皮肤等器官芯片及配套的培养和检测试剂盒、自动化培养及高内涵检测分析仪器、AI软件系统、生物材料等产品Pre-A轮济研生物定位肿瘤精准医疗服务领域，专注于肿瘤类器官模型构建及器官芯片技术平台开发，用于药敏检测、药物评价、潜在靶点研究，肿瘤疾病机制研究等，为患者提供个性化的精准治疗策略，为新药发现和开发提供一种新型体外评估模型-溥思生物专注于药代动力学软件模拟技术迭代器官芯片技术，还原人体器官的复杂结构和真实环境，并能部分模拟来源器官或组织所特有的生理功能。在构建人体的微环境后，可以更精确地模拟药物在体内的ADMET（吸收、分配、代谢、排泄和毒性）过程-耀速科技一家利用器官芯片结合高内涵三维（3D）细胞成像、计算机视觉（CV）和人工智能（AI）进行药物发现的生物科技初创公司天使轮犀锐生物专注于微生理系统（器官芯片）和微流控芯片技术，三维细胞培养、成像和机器学习分析。已自主研发、生产了一系列产品，高通量细胞3D培养试剂盒、肝脏器官芯片、肺器官芯片、心脏器官芯片、癌症转移芯片、无泵动态培养仪、微生理系统智能化工作站等-骆华生物致力于器官芯片技术开发，为科学研究、再生医学、细胞工程、个性化治疗方案、医疗技术研发等领域提供具备国际先进水平的产品和技术服务A轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。63随着科技的飞速发展，人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官和器官芯片等前沿技术的潜力将得到更深层次的挖掘，不断释放出应用潜力，从而推动新药研发领域的重大突破。在未来，我们可以预见：人工智能已经开始改变新药研发的过程，而在未来，它可能会更加深入地参与到临床试验的设计和分析、药品生产和销售等环节中。合成生物学的应用将进一步扩大，出现更多全新的药物合成路径。此外，通过合成生物学技术，创造出全新的生物实体，研发具有特定药效的药物，如在病灶处感知周围环境而发挥作用的人工智能药物。基因递送技术的发展将推动基因治疗进入被广泛应用的新时代，更多的疾病被纳入到基因治疗的范围内，从而得到彻底治愈。类器官和器官芯片为新药研发提供更接近人体的实验平台，极大提升新药研发效率，降低新药研发的失败率，大幅缩短研发周期，减少实验动物的使用。以上种种前沿技术潮流汇聚，正通过多途径协同创新，推动着新型药物的不断涌现。未来，前沿技术融合和交叉将进一步革新新药研发的进程，推动医疗健康事业的进步。展望About UsDeepTech 成立于 2016 年，是一家专注新兴科技的资源赋能与服务机构，以科学、技术、人才为核心，聚焦全球新兴科技要素的自由链接，为产业、政府、高校、科研院所、资本等科技生态的关键角色提供服务，通过科技数据与咨询、出版与影响力、科创资本实验室三大业务板块，推动科学与技术的创新进程。About the Report新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。本研究报告将分析这四种具有代表性和前景性的前沿技术：人工智能、合成生物学、基因递送技术和类器官与器官芯片技术，深入探讨这些前沿技术在新药研发中的应用，并描绘这些前沿技术的相关学者图谱和中国企业图谱。Please use the following to reference the report前沿技术赋能新药研发-人工智能、合成生物学、基因递送、类器官与器官芯片,2023.DeepTech 2023 Insights.China.DeepTech 202364Disclaimer本报告由 DeepTech 发布，其版权归属北京演绎科技有限公司（DeepTech），DeepTech 对此报告拥有唯一著作权和解释权。没有经过 DeepTech 的书面许可，任何组织和个人不得以任何形式复制、传播等。任何未经授权使用本报告的相关商业行为，DeepTech 将依据中华人民共和国相关法律、法规追究其法律责任。本报告所载数据和观点仅反映 DeepTech 于发出此报告日期当日的判断。DeepTech 对报告所载信息的准确性、完整性或可靠性做尽最大努力的追求，但不作任何保证。在任何情况下，本报告中的信息或表述均不构成任何投资等建议，本公司对该报告的数据和观点不承担法律责任。不同时期，DeepTech 可能会发布其它与本报告所载资料、结论不一致的报告。同时 DeepTech 对本报告所载信息，可在不发出通知的情形下做出修改，读者应自行关注。本文旨在传递生物医药最新讯息和行业分析，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。Find Out Morehttps:/https:/Contact U M： 86 M： 86 Office北京市朝阳区亮马河大厦2栋17层上海市徐汇区淮海中路1325号瑞丽大厦7层浙江省杭州市余杭区仓前街道梦想小镇创业大街8幢B座广东省深圳市南山区云科技大厦7楼65

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第1页/共30页 本报告版权属于中原证券股份有限公司 请阅读最后一页各项声明 医药医药 分析师：李琳琳分析师：李琳琳 登记编码：登记编码：S0730511010010 行业行. 

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痛风千万患者大市场，有望诞生大单品痛风千万患者大市场，有望诞生大单品 创新药专题创新药专题 西南证券研究发展中心 2023年12月 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话：021.

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医药生物医药生物 请务必参阅正文后面的信息披露和法律声明 1/35 医药生物医药生物 2023 年 12 月 05 日 投资评级：投资评级：看好看好（维持维持）行业走势图行业走势图 数据来源：聚源 血.

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请务必阅读正文之后的免责条项部分 守正 出奇 宁静 致远 医药生物 呼吸道感染盛行，检测试剂企业迎产业机遇 报告摘要报告摘要 呼吸道感染性疾病在多地爆发，我国叠加流行呼吸道感染性疾病在多地爆发，我国叠. 

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2022 年临床 试验综述2023 年 10 月白皮书Heidi Chen市场调查与商务服务副总监22023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述1.Citeline(2022)2021 年临床试验综述：摆脱疫情影响后的临床试验韧性2.全年的数据快照日期为 2023 年 6 月 26 日；2022 年 6 月 23 日；2021 年 6 月 14 日；2020 年 6 月 12 日；2019 年 6 月 5 日；2018 年 6 月 6 日；2017 年 7 月 6 日。由于试验项目报告不及时，之前年份的试验数目从最初数据统计日期起可能有所增长。去年我们探讨了疫情过后临床试验增长的韧性与恢复情况，2021 年试验总数增长了 6%（剔除 COVID-19试验之外的增长率为 22%)。1一年之后，随着医疗保健行业持续受到全球经济与政治气候的影响，临床试验领域又出现了过山车般的波动。通胀削减法案、持续进行的俄乌战争、生物制药领域严峻的资金削减与撤资问题、中国经济增长停滞 2022年的医疗保健行业可谓举步维艰。尽管全世界在疫情过后恢复了快速增长势头，但监管制度的改变与市场活力的恢复仍任重而道远。与往年的临床试验综述一样，今年的重点仍然是综合分析上个公历年（2022 年）各治疗领域（根据Trialtrove 提供的数据）启动的 IIII 期临床试验，并深入分析影响制药行业的主要疾病、市场参与者及地区。我们还将分析疫情的残余影响、行业复苏情况及实现新均衡态势所面临的挑战。截止 2023 年 6 月 26 日，Trialtrove 共整理了 9104项IIII期临床试验（表1），它们至少研究一种药物，并且披露的开始日期在 2022 年公历年内。试验数量重现下降趋势，下降 12.5%，首次打破了自 2016 年以来临床试验数量持续上行的趋势。2在 2021 年，我们发现，COVID 的影响一旦降低，同比增长率(Y-O-Y)便恢复到更接近疫情前的水平。如果我们将COVID-19 试验从 2021 年的综合试验中去除，试验数量增长率再次达到惊人的 22%。而 2022 年的综合试验数量则少得多；即便剔除 COVID-19 试验，启动试验数量仍下降 6%。如果我们仔细分析药企申办的试验，就会发现临床试验的总体状况发生了一点变化，这也更好地代表了目前制药行业的健康状况。在 2022 年，药企申办的试验（表 2）总体下降了 7%。不过如果我们剔除COVID-19 试验，则降至 4%，反映出从 2021 年起一直保持韧性。简介32023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述试验启动年份20222021820172016试验数量9,10410,4109,8197,7657,6066,7946,067同比增长率(%)-12,50%6&%2%不适用试验数量（剔除 COVID-19 试验）8,5419,0777,4247,7657,6066,7946,067同比增长率（剔除 COVID-19 试验，%）-6%-4%2%不适用试验启动年份202220212020*2019*2018*2017*2016*药企申办的试验6,1516,6466,5426,2116,1275,6845,089同比增长率（%）-7%2%5%1%8%不适用药企申办的试验（剔除 COVID-19 试验）5,8076,0275,7096,202-同比增长率（剔除 COVID-19 试验，%）-4%6%-8%不适用-表 1：20162022 年 IIII 期临床试验活动的数量与增长率表 2：20162022 年药企申办的 IIII 期试验 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月*数据访问时间：2023 年 8 月 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月通过表2中的数据还可以看出，2021年（619项试验）和 2022 年（344 项试验）药企申办的 COVID-19 的试验数量背离了总体趋势。最近两年罗氏(Roche)和诺华(Novartis)等公司已不再以COVID-19为重点，而辉瑞(Pfizer)则像该领域的长跑冠军一样，仍然坚持以 COVID-19 为主。剔除 COVID-19 试验数量 可以极大地降低 COVID 试验对体试验数量总状况的影响，更便于对临床研究进行“体检”。2022 年试验数量下降说明临床试验的环境变得更加克制和谨慎，其背后的因素是复杂多样的：全球经济、法规、整体政治气候。42023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述各治疗领域的临床试验活动2022 年各治疗领域(TA)启动的试验数量排名与往年相同，尽管大部分 TA 的试验数量略有下降。由于受到 COVID-19 试验的大幅推动，传染病(ID)骤升至第二位，启动试验数量由 2019 年的 760 项试验增至 2020 年的 3,053 项试验。尽管 2021 年疫情仍在持续，但启动的 ID 试验数量已降至 2,771 项，并在2022 年进一步降至 1,711 项(-38%)，缩小了与身后中枢神经系统(CNS)试验之间的差距。肿瘤学(Onc)继续成为排名第一的 TA，遥遥领先于其他领域，即便其启动试验数量下降了 10%。心血管 TA 在2022 年启动的试验数量出现了 15%的下降，其他TA（如代谢/内分泌学(Met)、自身免疫/炎症、眼科(Oph)、CNS 则延续了 2021 年的反弹趋势，降幅进一步减小，在1%至3%之间。泌尿生殖系统(GU)是唯一出现增长的 TA，在 2022 年增长了 4%。图 1：各治疗领域启动的 IIII 期临床试验数量3 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月3.如果试验包括多项适应症，而这些适应症分属不同的 TA，则这些试验被分别计入各分属 TA 的试验项目。因此，这八个 TA 的试验数目之和大于 2022 年启动的 IIII 期试验总数。传染病(ID)的试验数量包括疫苗（传染病）领域的活动，该领域是 Trialtrove 中一个独立的 TA 模块。根据本次分析的需要，将所有 ID 活动合并成一个 TA。1641697231,0291,2281,3971,7113,3941581758511,0541,2611,4172,7713,78400400020212022肿瘤学传染病中枢神经系统(CNS)自身免疫/炎症代谢/内分泌心血管眼科泌尿生殖系统试验数量52023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述各期试验数量的分布IIII 期临床试验启动数量呈现相似的趋势；I 期试验启动数量最多，其次是 II 期和 III 期。I 期试验数量出现增长( 4%)，增长幅度与 II 期试验下降幅度(-3%)接近。无缝衔接期（I/II 期和 II/III 期）和III 期试验数量的比例变化很小或无变化。各期试验数量的当前分布情况反映出新研究活动与在研管线正在恢复正常。图 2：2021-2022 年 IIII 期临床试验中各分期的试验数量分布情况 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月37%94%4A%91%3%0%5 %05E%I 期I/II 期II 期II/III 期III 期2021(n=10,410)2022(n=9,104)62023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述IIII 期临床试验对应的主要疾病我们每年都会分析临床试验活动最多的 10 大疾病，以全面了解研究活动的分布情况。COVID-19 在占据首位两年后，今年让位于肿瘤疾病（未定性实体瘤，566 项试验），但仍以 563 项试验的微弱差距位居次席。很明显，疫情对临床试验的影响已经减弱。多年来，10 大疾病的构成一直保持稳定，只是排名略有变化。肿瘤疾病占据了半壁江山，五种疾病中有四种位列前五名：未定性实体瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)。COVID-19 试验数量下降明显，由 2021 年的 1,333 项(13%)降至2022 年的 563 项(6%)。但是，2022 年 COVID-19试验数量在 I 期、II 期、III 期各期的分布更加均匀，而不是像前几年那样，II 期试验数量偏多。虽然呼吸道疫苗与呼吸道感染适应症试验受到 COVID-19试验的推动，但 2022 年它们的数量也出现了大幅下降。头颈癌跌出了前 10 名，疼痛（伤害性）顺势升至第 10 名。大多数其他主要疾病的启动试验数量适度降低，尽管它们占试验总数的比例基本没有变化。2 型糖尿病是 10 大疾病中启动试验数量增长最大的疾病，早期开发活动呈现上升趋势。图 3：20212022 年 10 大疾病启动的 IIII 期临床试验数量对比 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月255275293343350367392482563566005006007002022I 期I/II 期II 期II/III 期III 期未定性实体瘤新型冠状病毒(2019 nCov、COVID-19)非小细胞肺癌乳腺癌非霍奇金淋巴瘤2 型糖尿病呼吸道感染结直肠癌呼吸道疫苗疼痛（伤害性）72023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述05001,0001,5002,0002,5003,0003,500200002020212022年份2022 年罕见病开发的稳步上升趋势遭受打击，启动试验数量较上年下降了 13%，一扫 2021 年疫情过后的反弹趋势。图 4：过去 12 年中的罕见病临床试验 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月202744054474875415751,33302004006008001,0001,2001,400I 期I/II 期II 期II/III 期III 期新型冠状病毒(2019 nCov、COVID-19)未定性实体瘤非小细胞肺癌呼吸道疫苗呼吸道感染非霍奇金淋巴瘤乳腺癌2 型糖尿病结直肠癌头颈癌82023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述40524628620725222072060200250300350400450非霍奇金淋巴瘤食道癌头颈癌胰腺癌肝癌卵巢癌202120222022 年启动试验数量的下降无疑影响到了罕见病试验。从本质上讲，罕见病研究本身面临的挑战更大，因为大部分罕见病基本都是严重或致命性的，尤其在儿科领域。由于罕见病的患者群有限，临床试验为了扩大招募范围往往要在多个国家开展试验，导致试验周期更长，支出更大。2022 年生物制药行业经济环境的低迷无疑加剧了挑战。但这并不能抹杀患者权益保护团体与监管机构在推动罕见病研究踏上以患者为中心的道路方面所取得的进步。美国食品药品监督管理局(FDA)推出的患者听证会政策，从监管角度为患者表达诉求提供了支持。FDA 在此基础上又颁布了关于临床试验终点的指导文件草案，以反映患者诉求。尽管对于生物制药行业来说，2022 年是充满挑战的一年，但仍有值得庆祝的成功案例，例如Amylyx新推出的肌萎缩性侧索硬化(ALS)疗法和 Relyvrio 的出色表现。4在 2023 年罕见病研究似乎出现了加快增长或至少维持增长的趋势，因为到目前为止已启动了 1,439 项临床试验。5长期以来，肿瘤学适应症研究一直在罕见病研究中占主导地位，2022 年也不例外（图 5）。非霍奇金淋巴瘤(NHL)是研究最多的罕见病，而其他适应症的试验数量则出现了轻微下降。2022 年只有头颈癌与肝癌试验启动数量明显降低。除去肿瘤学，2022年排名前三位的罕见病适应症与去年相同：ALS(35)、结核病(33)、镰状细胞病(28)。图 5：20212022 年罕见病研究领域主要适应症试验启动数量对比 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月4.Scrip（2023 年 5 月 12 日）。Amylyx 的 ALS 治疗药物 Relyvrio 再次超出预期5.Trialtrove 的罕见病临床试验搜索结果，2023 年 8 月。92023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述每年临床试验领域的主要行业领导者基本保持一致，只是排名略有变化。巧合的是 2022 年排名前 10 位的申办方与去年完全一样。默沙东(Merck&Co.)由 2021 年的第三名取代阿斯利康(AstraZeneca)升至第一位，后者位列第二。罗氏紧随阿斯利康身后，由第二位移至第三位。前五名中最后两名是辉瑞和江苏恒瑞，尽管他们的排名与去年相比发生了互换。诺华与强生(Johnson&Johnson(JNJ)的排名也发生了互换，而百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)、礼来(Eli Lilly)、葛兰素史克(GSK)的排名则保持不变。临床试验领域的主要药企申办方申办方2022 年试验数量2022 年排名2021 年试验数量2021 年排名默沙东14811513阿斯利康12221721罗氏11431622辉瑞11241225江苏恒瑞医药10651304诺华9261217强生8571226百时美施贵宝8481208礼来799809葛兰素史克70107610表 3：前 10 行业试验申办方按试验数量的排名 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月尽管几乎所有主要申办方 2022 年启动的试验数量都有下降，但阿斯利康（-50 项试验）和罗氏（-48 项试验）的试验数量与 2021 年相比下降最多（图 6）。阿斯利康的 II 期试验数量下降非常大（39 项，2021 年为 64 项），但 III 期的后期研究数量相似(33 vs.36)。罗氏的 II 期和 III 期试验数量均出现了大幅下降。由于部分早期试验已进入中期与后期试验阶段，辉瑞的 II 期试验数量出现了一定的增长（38 项，2021 年为 27 项）。另一方面，江苏恒瑞医药的 I 期试验数量保持不变，同时它的 IIIII 期试验数量出现下降。百时美施贵宝所有试验分期的数量都有所下降，特别是 III 期试验，是前 10 申办方中启动试验数量最少的。礼来早期开发试验数量的增长弥补了 II 期和 III 期试验数量的下降，各期试验数量与去年相比基本持平。葛兰素史克是各期试验启动数量变化最小的主要申办方。102023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述图 6：20212022 年排名前 10 位药企申办方的 IIII 期试验数量分布情况 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月2022I 期I/II 期II 期II/III 期III 期总计7079848592200默沙东阿斯利康罗氏辉瑞江苏恒瑞医药诺华强生百时美施贵宝礼来葛兰素史克202060800180200I 期I/II 期II 期II/III 期III 期总计阿斯利康罗氏默沙东江苏恒瑞医药辉瑞强生诺华百时美施贵宝礼来葛兰素史克112023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述主要申办方重点研究的疾病通过进一步深入分析最活跃的申办方研究的主要疾病，可以发现临床研究的发展方向与行业研究活动趋势。2019 年至 2021 年期间，研究的独立疾病数量由 22 中降至 17 种。但 2022 年这种趋势似乎发生了逆转，主要独立疾病的数量增至 20 种，说明组合的多样性略有提高。巧合的是，2021 年至 2022 年期间，排名前 10位的公司中有 6 家公司的首要研究疾病保持不变，该数量与我们上一期临床试验综述的数量相同。目前，全世界大部分国家已将疫情视为过去式。部分主要申办方从 2020 年开始已放弃 COVID-19 临床 研究；甚至强生和葛兰素史克也不再以 COVID-19作为研究重点，只有辉瑞还坚守在该领域。辉瑞重点研究的其他疾病包括呼吸道感染的相关适应症和呼吸道疫苗。总得来说肿瘤学适应症一直是临床试验研究最多的TA。在这两年期间，默沙东、阿斯利康、罗氏、百时美施贵宝等公司都保持了稳定的肿瘤学研究项目组合（表 4）。NSCLC 仍是最活跃药企申办方首选的研究疾病，如默沙东、阿斯利康、百时美施贵宝等。2022 年，罗氏与诺华也以 NSCLC 作为研究重点。未定性实体瘤一直是专注肿瘤学研究公司的首选目标，如江苏恒瑞医药、百时美施贵宝，今年默沙东也加入到该病的研究中。但是，该适应症在 2022 年就不再是罗氏与诺华排名前三位的研究疾病。在这过去的一年中，乳腺癌成为研究热门，已进入最活跃公司的前三位研究疾病之列。只不过由于辉瑞专注于呼吸道疫苗研究，因而取代了该病的位置。除辉瑞外，在排名前十的公司中，礼来与葛兰素史克是仅有的另外两家前三位研究疾病中不包括肿瘤学疾病。事实上，辉瑞与葛兰素史克始终专注于呼吸道适应症的研究，而礼来则一直专注于糖尿病及相关心血管代谢合并症的研究。能够做到主要研究疾病多样化的公司很少，而强生却敢于冒这个险，该公司首选的三种研究疾病覆盖肿瘤学、CNS、自体免疫性疾病组合。122023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述各首选研究疾病的试验数量公司年份#1#2#3默沙东2022未定性实体瘤(18)结直肠癌(15)NSCLC(13)2021NSCLC(16)黑色素瘤（13）头颈癌(11)肾癌(11)阿斯利康2022NSCLC(18)乳腺癌(10)COPD(7)2021NSCLC(30)NHL(16)肾脏疾病(12)乳腺癌(12)罗氏2022NHL(14)NSCLC(11)肝癌(9)2021乳腺癌(19)NHL(18)未定性实体瘤（16）辉瑞2022COVID-19(20)呼吸道感染(15)呼吸道疫苗(10)2021COVID-19(24)呼吸道感染(13)乳腺癌(10)江苏恒瑞医药2022未定性实体瘤(18)乳腺癌(13)疼痛（伤害性）(12)2021未定性实体瘤（12）疼痛（伤害性）(9)2 型糖尿病(8)乳腺癌(8)前列腺癌(8)诺华2022乳腺癌(13)NSCLC(8)红斑狼疮(4)2021NSCLC(10)乳腺癌(10)血脂异常(9)多发性硬化(5)慢性粒细胞性白血病(5)未定性实体瘤(5)强生2022多发性骨髓瘤(13)抑郁症(7)银屑病(5)多发性骨髓瘤(14)呼吸道疫苗(14)呼吸道感染(12)克罗恩氏病(9)COVID-19(9)百时美施贵宝2022未定性实体瘤(11)NSCLC(8)肾癌(8)2021NSCLC(13)黑色素瘤(11)未定性实体瘤（9）多发性骨髓瘤（9）礼来20222 型糖尿病(13)肥胖症(10)血脂异常(7)20212 型糖尿病(13)肥胖症(11)乳腺癌（9）GSK2022呼吸道感染(13)呼吸道疫苗(10)HIV(7)呼吸道疫苗(16)COVID-19(15)呼吸道感染(11)表 4：2022 年与 2021 年最活跃申办方的首选研究疾病对比 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月132023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述地点问题：试验活动开展的地区调查现在我们分析启动试验的地点，并揭示其中的甜点与痛点问题。中国依旧保持启动试验数量的领先 地位，为 3,405 项（2021 年为 3,795 项），美国紧随其后，位列第二，为2,876项试验（2021年为3,310项）（图 8）。在 2022 年，我们发现所有地区的试验启动数量均呈下行趋势，其中亚洲地区下降最为 明显(-12%)（图 7）。我们尚未发现新推出的欧盟临床试验信息系统(CTIS)带来的痛点问题对试验启动数量的影响，因为 2023 年 1 月 31 日实施的欧洲药品管理局(EMA)临床试验法规刚刚强制使用该系统。尽管今年早些时候听到了申办方对 CTIS 表示强烈不满的声音，但现在预测此事对 2023 年试验活动及地区差异的影响还为时过早。图 7：20212022 年各地区的试验数量-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%-2,000-1,00001,0002,0003,0004,0005,0006,0007,000亚洲美国北美欧洲西欧东欧澳大利亚/大洋洲西亚/中东南美洲非洲20222021Delta%数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月142023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述仔细分析国家层面的数据可以发现，占试验总数的比例是相当一致的。2022 年所有国家的试验数量都出现了下降，这说明试验总体数量都有下降。图 8 对比了距离俄乌战争近的国家的试验数量，其中 包括俄罗斯和乌克兰。很明显，由于受试者所在位置发生变化，乌克兰启动试验的数量下降最大(-154%)，而俄罗斯的临床试验数量与 2021 年相比也骤降了 86%。6战争导致的不稳定性扩展到了波兰和匈牙利，这两个国家的临床试验数量分别下降了35%和 34%。最近几年波兰和乌克兰被认为即将成为主要的试验地点，因为凭借部分治疗领域试验活动的稳定增长，这两个国家已闯入试验数量最多的 10大国家之列。由于没有停战的迹象，预计 2023 年 这两个地区的临床试验数量会继续保持低位。图 8：中国、美国及靠近俄乌冲突的国家的国家层面的试验数量 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月20222021%变化率20223,4052,87639323522023,7953,3290214211%变化率-11%-15%-35%-86%-25%-34%-18%-154 2272%4%3%2%2%2%1 2162%5%4%3%3%2%2%-170%-150%-130%-110%-90%-70%-50%-30%-10001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,000中国 美国 波兰 俄罗斯 捷克共和国 匈牙利 土耳其 乌克兰6.Pink Sheet（2023 年 4 月 6 日）。俄乌战争爆发后俄罗斯的临床试验骤降至 19 年来的最低点152023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述表 5 所列为过去两年试验数量排在前 10 位的国家，第一个表是试验总数（所有 TA），然后是每个 TA的试验数量。在 2022 年各 TA 的试验数量明显下降，中国和美国仍是试验数量最多的两个国家，在所有治疗领域的试验数量遥遥领先，其中中国除 CNS 和Oph TA 外，其他 TA 的试验数量均排在第一位。总得来说，自身免疫/炎症与肿瘤学(Onc)数据非常相似，前 10 名国家基本没有变化，只是第五名和第九名的排名略有变化。如果我们与之前 TA 的试验数量（图 1）对比，会发现传染病(ID)的试验数量与2021 年相比下降了 38%，相当于试验数量下降了超过 1,000 项。由于中国在 2022 年大部分时间坚持采用动态清零政策，因而中国的 ID 试验数量处于领先地位。有意思的是，澳大利亚是唯一一个 ID 试验数量出现增长的国家，由 2021 年的 18 位攀升至 2022年的第 5 位。澳大利亚排名上升的原因可能是大部分主要市场明显减少了 COVID-19 试验数量所致。美国、印度、日本的 ID 试验数量下降最大。随着疫情过后整体形势趋于均衡，各地区 ID 试验数量发生变化并不令人感到意外。ID 试验数量排名前 10 位的国家排行榜中迎来了新的国家，例如澳大利亚、德国、南非，送走了伊朗、巴西、加拿大、俄罗斯。今年 CNS 表现相对稳定，澳大利、法国、意大利的增长抵消了下降的试验数量部分，总体净下降率为 1%。疼痛（伤害性）属于 CNS TA，该疾病在疫情过后回归领先位置（图 3）。除疼痛（伤害性）外，大部分 CNS 试验都集中在抑郁症、癫痫、阿尔茨海默病（未列出相关数据）。心血管和代谢/内分泌学(Met)试验数量在排名后五位的国家中排名变化非常大。俄罗斯仅出现在心血管的国家排名中，随着对 2 型糖尿病的关注，中国与印度的试验数量份额有所提高。泌尿生殖系统(GU)和眼科(Oph)的启动试验数量相对较少，涉及的国家更加多样化，例如 埃及、伊朗、波兰。GU 是唯一同比增长率(4%)为正的 TA。表 5：20212022 年各治疗领域 IIII 期试验数量排名前 10 位的国家总体国家2022（排名）2021（排名）中国3,405(1)3,795(1)美国2,876(2)3,310(2)西班牙644(3)768(3)英国609(4)742(4)法国593(5)689(7)德国580(6)693(6)澳大利亚577(7)647(9)加拿大560(8)710(5)日本530(9)664(8)意大利475(10)618(10)自身免疫/炎症国家2022（排名）2021（排名）中国400(1)420(1)美国397(2)397(2)德国132(3)145(3)波兰125(4)143(4)加拿大122(5)132(5)西班牙122(6)120(8)英国110(7)130(6)日本100(8)106(10)法国92(9)109(9)澳大利亚91(10)126(7)肿瘤学国家2022（排名）2021（排名）中国1,492(1)1,747(1)美国1,256(2)1,434(2)法国270(3)322(4)西班牙267(4)341(3)澳大利亚226(5)255(6)英国219(6)251(7)日本207(7)249(8)意大利203(8)269(5)德国202(9)237(10)韩国191(10)246(9)162023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述*无排名数据 数据来源：Trialtrove，2023 年 6 月传染病国家2022（排名）2021（排名）中国416(1)457(2)美国304(2)475(1)西班牙74(3)99(8)印度74(3)213(3)澳大利亚72(5)60(18)英国70(6)104(6)德国60(7)82(12)南非59(8)90(11)日本47(9)98(9)法国47(9)63*CNS国家2022（排名）2021（排名）美国511(1)550(1)中国388(2)407(2)加拿大106(3)116(4)澳大利亚102(4)98(5)英国100(5)118(3)法国90(6)78(9)西班牙87(7)87(7)日本85(8)87(7)意大利80(9)70(11)德国77(10)96(6)波兰107(14)80(9)心血管国家2022（排名）2021（排名）中国309(1)389(1)美国146(2)178(2)加拿大54(3)70(3)韩国49(4)52(7)俄罗斯45(5)47(11)英国44(6)58(4)日本42(7)49(9)法国41(8)48(10)德国41(9)54(5)西班牙40(10)50(8)伊朗-54(6)代谢/内分泌国家2022（排名）2021（排名）中国403(1)395(1)美国277(2)333(2)德国76(3)85(4)英国74(4)91(3)印度73(5)54(12)加拿大69(6)81(7)法国63(7)68(11)韩国62(8)79(8)西班牙62(9)73(9)澳大利亚58(10)72(10)日本-83(5)意大利-83(5)泌尿生殖系统国家2022（排名）2021（排名）中国65(1)39(1)美国24(2)19(3)伊朗13(3)39(1)印度11(4)8(4)埃及9(5)3(12)德国7(6)8(9)日本7(7)9(7)比利时5(8)4(11)丹麦5(9)4(11)法国5(10)3(12)眼科国家2022（排名）2021（排名）美国74(1)83(1)中国40(2)42(2)澳大利亚13(3)19(5)日本10(4)10(17)西班牙9(5)22(3)法国8(6)16(10)意大利8(6)14(13)伊朗7(8)5*德国7(8)18(6)波兰7(8)18(7)总得来说，各地区的试验活动调查结果还是相同稳定的，前 10 名国家没有变化，只是排名有细微变化。如果我们仔细研究各个 TA，会发现自身免疫/炎症、Onc、CNS 的领先国家及排名是保持稳定的。我们发现 ID、GU、Oph TA 的排名和国家大部分都出现了 下挫。俄罗斯的临床试验数量在 2021 年还榜上有名，结果俄乌战争爆发后，在 2022 年已榜上无名。由于看不到停战的迹象，受战争影响的国家的临床试验恢复增长尚需时日。172023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述结语在2022年，我们发现临床试验数量较去年有所下降，而去年是在摆脱疫情影响后出现大幅反弹的。试验数量减少反映出制药行业面临的宏观经济压力，因为许多公司难以募集到研发和临床试验资金。中国由于经济下滑和通货紧缩阻碍了疫情后复苏，同时政策不稳定与地缘政治风险使得跨国制药公司在中国的发展遭遇困难。7撤资加剧，美国限制外国投资敏感技术，进一步加剧了问题的复杂性。估计美国的其他盟国也会仿效美国的做法。这些因素对临床试验的整体形势有何影响？作为全球最大的经济体之一，中国市场的健康状况与世界主要市场有着密不可分的联系。生物制药行业受影响情况从细胞和基因疗法(CGT)可见一斑，该领域曾依靠中国的市场机遇获得了蓬勃发展，如今却面临着监管审查与未来发展前景的不确定性。8美国同样面临通胀带来的经济压力，并波及到了全球经济。由于这两个大国出现了严重的资金短缺和财政困难，这些因素必然导致临床试验数量减少。虽然 2022 年末颁布的通胀削减法案尚未对临床试验总体状况产生影响，不过我们会在日后的 临床试验综述中探讨它对创新与临床试验带来的影响。由于面临 Medicare 的价格压力，恐怕制药公司会削减研发支出，进而彻底阻碍救命药物的发展。这项法律也有积极的一面，它有助于延长畅销药物的市场寿命，有可能带来新一轮的新药研发 浪潮，而且会更加注意药物研发的成本效益。该预测还有待于今后十年内获得印证，也会成为下一期白皮书的有趣话题。但是，面对恶劣的经济环境，制药公司如何提高临床试验的效率呢？以患者为中心的呼声越来越高，提倡在研究方案设计中采用去中心化试验(DCT)元素，在研发战略中整合真实世界数据/证据(RWD/RWE)。早在疫情前，DCT 与 RWD 就已成为整个医疗保健行业讨论的话题，COVID-19 的出现对它起到了推动作用，从而推动临床实验迈入生成式人工智能(AI)和数据科学技术的现代化时代。DCT 的主要优势在于具有以患者为中心的属性，例如能提高患者灵活性与可及性、改善患者招募与参与能力、促进多样性、公平性、包容性(DE&I)。除了 传统制药公司以外，CVS、Walgreens、Walmart、Kroger等大型连锁药店也加入到临床试验业务中来，从而进一步促进了试验的便利性与多样性。为了能够在临床试验（无论是完全远程试验还是混合形式的试验）中全面采用 DCT 元素，申办方已与政策制定者展开对话，讨论数据集成、数据收集的可变性、监管机构的信任与协调、与当地社区开展合作等问题。而这些只是阻碍实现强势 ROI（投资回报率）的 部分因素。由于平衡 DCT 的收益与痛点非常复杂，导致临床试验采用 DCT 的进展缓慢（2022 年为3.4%），Citeline 发 表 的Unlocking the Potential 7.Scrip（2023 年 7 月 19 日）。中国经济增长放缓对生物制药市场参与者带来更大不确定性。8.Pink Sheet（2022 年 9 月 26 日）。细胞基因疗法成为禁行区？欧盟集团希望获得对中国法规的澄清182023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述of Decentralized Clinical Trials（释放去中心化临床试验的潜力）一文对此也进行了分析。9关于采用DCT 的深入问题，有待申办方、监管机构、研究中心 或当地医疗保健提供者(HCP)、患者之间进行公开对话。同样，使用 RWD/RWE 可以加快关键数据的可及性，从而扩大临床试验招募的患者群体。RWD 利用来自多种渠道的数据，包括电子病历(EHR)、医保报销数据、患者登记表及其他可以提供健康状况信息的数字健康技术。即使获得紧急使用授权(EUA)产品的临床实践也被认为属于 RWD 的范畴，对此 FDA已在上个月公布的最终指引中加以明确。10生物制药与试验申办方争夺药品开发和临床试验机会的角逐已经开始。生成式 AI 与机器学习(ML)等先进数据科学技术也已悄悄地进入了药品和生物制剂开发领域。这有可能对医疗产品的获益 风险评估产生影响。从帮助遵守研究方案的智能药盒和电子用药跟踪，到安全性监测和合规监控，AI/ML应用的范围不断扩大。由于缺乏定义完善的训练与验证模型，AI/ML 应用面临的一个主要挑战是缺乏透明度。由于训练集和底层算法中存在专有信息，透明度与知识产权保护之间平衡的不稳定性也是一个令人担心的问题。但是，AI/ML 可以帮助申办方满足临床试验的多样化目标，尤其是现在 FDA 要求部分后期试验要纳入多样化行动计划。ML 工具可以通过评估报销数据中的社会决定因素来预测多样化患者招募情况，从而提高长期被排除在试验之外的人群招募机会。11 AI/ML技术从根本上讲可以为 DCT 的发展创造条件。尽管面临挑战，但有一点是肯定的：AI/ML、RWD/RWE、DCT 会长期存在，假以时日，它们肯定会重塑临床试验，使临床试验实现现代化。研究方案设计的效率也有所提高，我们发现平台化试验呈上升趋势 这种平台可以同时研究多种药物干预和/或适应症。在几年疫情期间(20202021 年)，这种方式主要在肿瘤学与 COVID 试验中采用。平台化试验采用主研究方案的好处包括预评估剂量和通用对照组优势，可以灵活地进行新型组合与生物标志物开发。12临床试验的另一个新兴趋势是采用合成对照组或历史对照组，因为在威胁生命的疾病试验中，这些对照组有可能取代安慰剂对照组。在后疫情时代，临床试验的发展形势变得更加复杂。由于启动的试验数量减少，这成为 2022 年的众多调整之一。医疗保健行业经受了地缘政治冲突、在中国的增长受限、主要市场出现滞胀的影响。尽管存在这些挑战，我们仍然发现 TA、试验分期、主要研究疾病、主要市场参与者、地区分布呈现出稳定性。IRA 对生物制药行业的影响迫在眉睫，而 FDA 的多样性行动计划规定令情况变得更加复杂。但在疫情期间表现出的韧性并未减弱，反而使制药行业为应对未来挑战做好了准备。关于如何在 DCT、RWD/RWE、创新试验设计中采用现代化技术的公开讨论已经展开，相信临床试验会迎来一个崭新时代。9.Citeline(2023)。释放去中心化临床试验的潜力10.Pink Sheet（2023 年 9 月10 日）。美国 FDA 最终指引规定，真实世界数据可以包括 EUA 观察结果11.In Vivo（2023 年 8 月16 日）。BioBytes:机器学习有可能提高临床试验多样性12.Scrip（2023 年 2 月 28 日）。Scrip 问 2023 年将为生物制药带来什么？第 7 部分：临床试验趋势192023 年 10 月 版权所有 2023 Citeline-Norstella 旗下公司。（未经授权禁止复制）。2022 年临床试验综述Heidi Chen市场调查与商务服务副总监Heidi Chen 为客户使用 Citeline 内容提供支持，她深入了解客户业务需求，拥有丰富的专有平台、市场分析、商业活动经验。她负责当今制药行业热门话题的 Citeline 的尊享数据包(Platinum Datapacks)定制服务。Heidi 作为一名 药物发现科学家拥有丰富的制药行业经验，而且 拥有二十年 CNS、免疫学、眼科学治疗领域的经验。她协调Citeline内部各职能部门处理上述领域的事务，并为咨询业务、网络研讨会、思想领袖白皮书提供建议。关于作者版权所有 2023 Pharma Intelligence UK Limited(Citeline)-Norstella 旗下公司。Pharma Intelligence UK Limited 是一家于英格兰和威尔士注册的公司，公司编号 13787459，注册经营地址：3 More London Riverside,London SE1 2AQ。Citeline 为 Norstella 旗下公司，提供一整套互补性的商业智能产品，旨在满足医疗科学专业人士不断变化的需求，加快疗法与患者的双向 联结。Citeline 全系产品以患者为中心，为临床、商业、监管决策提供分析数据，为企业发展创造实实在在的机会。我们的全球分析师、记者、顾问团队紧扣制药、生物医学、医疗技术行业的脉搏，为您带来专业的洞察分析：主要疾病、临床试验、药物研发和审批、市场预测等等。如需详细了解全世界最受信赖的医疗 科学合作伙伴之一，请访问 C关注我们的中国官方微信帐号 Citeline 的最新更新联系我们：

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