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弘则弥道（上海）投资咨询有限公司u 医疗健康 科技 能源制造消费传媒20242024年年1 1月月联合健康-符合巴菲特标准的好公司弘则医药组核心观点核心观点1联合健康公司介绍：联合健康UnitedH.

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1前言前言自现代医药研发发轫以来，药物递送便是贯穿其中且始终不变的热点话题，有关药物递送的研究也数次斩获诺贝尔奖。尤其是在近些年，随着包括核酸药物、基因编辑治疗等新兴领域的发展，递送系统在新药成药的过程中扮演着越来越重要的角色。载体本身不再只是一种递送工具，已经有可能成为助推一种创新疗法的诞生。深刻理解递送技术的企业有机会预先洞见到一些非常好的成药机会并掌握巨大先发优势。现代医药产业递送技术的焦点，从偶联到病毒载体、核酸纳米载体，再到稍为前沿但潜力十足的外泌体、微针药物递送领域，即使在近几年整体行业遇冷时期也依然火热甚至表现出圈。据蛋壳研究院不完全统计，2023 年国内热门药物递送领域共发生 42 起投融资事件，投融资交易总金额达到 63 亿元。这使我们对于当下这些热门药物递送技术产生了极大的好奇心。为何药物递送领域能够逆势火热发展？是否存在最佳药物递送技术？哪类药物递送技术发展潜力最大、在现下最值得市场关注？哪些技术的进步突破在未来会深刻影响药物递送技术的发展？带着以上问题，蛋壳研究院努力向产业寻找答案。遗憾的是，目前并没有一份行研能够展现整个药物递送领域的现时研究以及横向分析。而这对整个产业无疑是重要的。以此目的为起点，蛋壳研究院撰写了行业首份覆盖当下热门药物递送技术的白皮书，以飨读者。2目录目录前言前言.1第一章第一章 药物递送行业概况药物递送行业概况.61.1 药物递送技术基本概念及行业价值阐述.61.2 药物递送市场规模.71.3 药物递送技术发展简史.7第二章第二章 偶联技术偶联技术.122.1 ADC：多基于国外代表技术“微创新”但具“青出于蓝胜于蓝”潜力.122.2 GalNAc：国内初创近 3 年吸金近 15 亿，从递送效率、药物作用持久性改进创新.302.3 靶向端/载荷种类创新下“万物皆可偶联”，PDC、RDC 等新型偶联技术正释放巨大潜力33第三章第三章 主流病毒载体主流病毒载体.363.1 慢病毒（Lentivirus,LV）.383.2 逆转录病毒（Retrovirus,RV）.403.3 腺病毒（Adenovirus,AdV）.423.4 腺相关病毒（Adeno-associated virus,AAV）.44第四章第四章 常用核酸纳米载体常用核酸纳米载体.514.1 脂质纳米颗粒：围绕专利壁垒与肝外递送瓶颈突破创新，近 3 年吸金近 130 亿.524.2 聚合物纳米颗粒：LNP 之外最具前途的核酸药物纳米递送材料.614.3 无机纳米颗粒：优势众多，未来发展潜力可期.63第五章第五章 潜力前沿药物递送技术潜力前沿药物递送技术.675.1 外泌体递送：最理想的递送载体，成药瓶颈待突破，递送核酸方向布局火热.675.2 微针递送：疫苗及慢病方向探索火热具有巨大潜力，可溶解微针剂型值得期待.75第六章第六章 资本资本寒冬下逆势火热，生物学与检测技术的进步寒冬下逆势火热，生物学与检测技术的进步是行业关键转折点是行业关键转折点.896.1 行业遇冷时期，药物递送仍广受资本市场关注，近 3 年吸金 443 亿元.896.2 近 5 年吸金超 300 亿，偶联在当下受市场关注度最高.906.3 没有最好的递送技术，只有最合适的递送技术.92附表附表 1 1：热点递送领域国内：热点递送领域国内 105105 家有自主知识产权技术平台的相关初创企业及技术路径家有自主知识产权技术平台的相关初创企业及技术路径.93附表附表 2 2：热点递送领域国内：热点递送领域国内 103103 家有自主知识产权技术平台的相关初创企业最新融资情况家有自主知识产权技术平台的相关初创企业最新融资情况.103参考资料参考资料.110免责申明免责申明.1111113图表图表目录目录图表 1常见的药物递送系统和装置.6图表 22022-2032 年全球药物递送市场规模.7图表 3药物递送技术的 70 年发展历程(1952-2022).8图表 4第一代药物递送技术的主要给药途径、基本药物制剂和载体.9图表 5部分具有独特 ADC 技术的国外企业.13图表 6第一三共 ADC 技术平台示意图.13图表 7Enhertu 偶联方式示意图.15图表 8ADC 技术现已发展至第三代.17图表 9ADC 药物设计需考虑的五大关键要素及对应的理想开发情况.18图表 10随机偶联与定点偶联技术特点.22图表 11国内布局 ADC 药物研发的上市药企进行 ADC 技术微创新或直接引进技术/产品23图表 12国内部分上市药企的特色 ADC 技术平台.24图表 13具有自主知识产权 ADC 技术平台的初创企业及其特色技术.25图表 142023 生物医药各领域 BD 交易统计.28图表 152023 国内药企 ADC BD 交易情况.28图表 16基于 GalNAc 系统递送的已上市小核酸药物.30图表 17GalNAc-siRNA 递送原理.31图表 18国内拥有自主知识产权 GalNAc 递送技术平台的初创企业及其技术平台介绍.32图表 19生物偶联正在扩展传统偶联形式以外，呈现出“万物皆可偶联”的发展态势.33图表 20除了 ADC、GalNAc 之外，常见的几类新兴偶联药物.34图表 21具有自主知识产权的特色偶联技术平台.34图表 22病毒载体的主要递送特点.36图表 23主流病毒载体.37图表 24主流病毒载体的不同特性.37图表 25慢病毒载体的关键临床用途.38图表 26慢病毒载体不断迭代优化.39图表 27逆病毒载体朝安全性更高的方向发展.41图表 28腺病毒载体逐渐向载量更大、安全性更高的方向发展.43图表 29不同血清型 AAV 受体组织嗜性及临床应用.45图表 30AAV 载体特性和专利.46图表 31国内具有自主知识产权病毒载体的初创企业.47图表 32国内布局病毒载体研发/生产的初创企业.49图表 33核酸药物优势特点及开发作用机制.51图表 34LNP 结构.52图表 35不同脂质纳米颗粒.53图表 36Moderna、BioNTech 及 CureVac 产品管线在 LNP 上的专利授权情况.55图表 37国内具有自主知识产权 LNP 技术平台的初创企业及其创新.57图表 38剂泰医药基于三大核心技术平台在药物和递送系统开发上形成的逻辑闭环.58图表 39选择 LNP 之外的非病毒载体进行基因药物递送的国内初创企业及技术路径.60图表 40代表性聚合物纳米颗粒载体特点.61图表 41聚合物纳米颗粒的多个亚类.614图表 42常见无机纳米材料.63图表 43无机纳米颗粒细分类别特性.63图表 44外泌体的功能.68图表 45外泌体作为一种新型的药物递送载体的优势.69图表 46外泌体主要布局疾病领域.70图表 47外泌体载药策略.70图表 48目前应用于药物递送的两类常见外泌体类型及对应特性.71图表 49外泌体现有分离纯化策略.72图表 50国内具有自主知识产权外泌体载药技术平台的初创企业及技术特色.73图表 51微针递送具有透皮给药和注射给药的双重优势，同时克服两者局限性.75图表 52实心微针作用机制.76图表 53涂层微针作用机制.77图表 54空心微针作用机制.78图表 55可溶微针作用机制.79图表 56溶胀微针作用机制.80图表 57各类微针优劣势横向比较.81图表 58临床试验中使用的微针类型.81图表 59当下全球各类微针药物所针对临床适应症开发情况.83图表 60国内布局微针药物递送的初创企业.84图表 61中科微针在包衣/可溶解/溶胀微针等领域具有深厚技术储备.85图表 62经皮免疫的基本过程.86图表 63近 5 年热门递送技术领域国内投融资情况（单位：万元）.89图表 64热门药物递送技术各领域近 5 年国内投融资情况(单位:万元).9056第一章第一章 药物递送行业概况药物递送行业概况1.11.1 药物递送技术基本概念及行业价值阐述药物递送技术基本概念及行业价值阐述药物递送技术（Drug Delivery Technology）是一种涉及将药物传递到特定目标、并保证合理的药物浓度和作用时间的方法或系统，包括一系列的科技手段，在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内的分布。作为一种医学、工学（材料、机械、电子）及药学的融合学科，药物递送研究对象既包括药物本身，也包括搭载药物的载体材料、装置，还包括对药物或载体等进行物理化学改性、修饰的相关技术。图表 1 常见的药物递送系统和装置图片来源：公开资料药物递送的目标包括提高药物的治疗效果，减少副作用，优化治疗的安全性和效果以及提高患者的依从性等。目前，开发递送技术的出发点主要分为两种：1 1）改良新药改良新药：在新实体分子的开发中，制药企业为了追求速度，制剂或者给药系统往往不是最优的，通过改善现有药物（主要针对化药和单抗等相对成熟的药物）的缺点而达到更好的给药效果具有很大的发展空间。2 2）赋能新技术赋能新技术：对于 PROTAC、核酸药物、mRNA 疫苗、基因编辑和细胞疗法等领域，优化药物本身和普通给药系统很难解决成药性的问题，递送技术成为这些新技术不可分割的一部分。如核酸药物的潜力早在 20 年前就广为人知，但直到 GalNac 偶联技术和 LNP 给药系统的成功，才迎来了快速的发展。研究药物递送的重要性不言而喻，药物递送也因此被认为是“药物开发的最后一公里”。71.21.2 药物递送市场规模药物递送市场规模据 Precedence Research 最新统计数据，2022 年，全球药物递送市场规模为 584 亿美元，随着市场对药物递送技术需求的不断增长，预计到 2032 年全球药物递送市场将达到 2478亿美元左右，2023-2032 年将达到 15.60%的复合年增长率（CAGR）。图表 2 2022-2032 年全球药物递送市场规模图片来源：Precedence ResearchPrecedence Research 认为，在新冠疫情的影响下，由于流动受限，医院所需的各种用品的运输和制造受到了很大的影响。对抗击新冠疫情的治疗方法和疫苗的持续研究，为先进的药物供应市场带来了巨大的需求。与之相应的，是对于先进递送技术的开发需求。同时，随着全球老年人口不断增加，慢性病患者数量也不断增加。由于慢性病患者需要定期长期用药，开发更好的药物递送技术（如给药频率更短、给药时间更长）无疑是非常重要的。1.31.3 药物递送技术发展简史药物递送技术发展简史随着随着 SpansuleSpansule 缓释胶囊技术的出现缓释胶囊技术的出现，现代药物递送技术始于现代药物递送技术始于 19521952 年年。Spansule缓释胶囊通过高分子包衣的溶出速度来控制药物右旋苯丙胺的释放速度，实现了 12 小时缓释的效果。直到 1989 年，Lupron Depot 的推出让长效注射剂和植入剂的应用得以实现，将给药时间从几天延长到几个月，甚至几年。1990 年，首个 PEG 化蛋白质 Adagen的推出标志着 PEG 化的新时代，包括 1995 年的 Doxil8（PEG 化脂质体中的阿霉素）、2014 年的 Movantik（PEG 化纳洛酮-naloxegol）和 2018年的 Onpattro（Patisiran-PEG 化脂质纳米颗粒中的 siRNA）。药物-聚合物复合物也相继出现，例如 1974 年的 InFed（铁-葡聚糖复合物注射液）和 2005 年的 Abraxane（紫杉醇-白蛋白复合物）。2000 年，Mylotarg（抗体偶联药物吉妥单抗）和 Rapamune（西罗莫司纳米晶体制剂）出现，美国政府启动国家纳米技术计划，世界其他地区也紧随其后。纳米药物方面的广泛研究工作，特别是设计用于在被肿瘤细胞摄取后从内体逃逸的制剂，加上 PEG 化技术，最终促使了用于 2020 年 COVID-19 疫苗递送的脂质纳米颗粒制剂的及时开发。图表 3 药物递送技术的 70 年发展历程(1952-2022)图片来源：微镜生物医药从 20 世纪 50 年代至今，药物递送技术已伴随现代生物医药走过了 70 余年的发展历程。我们将其划分为以下三个发展阶段：第一代药物递送技术（第一代药物递送技术（2020 世纪世纪 5050 时代至时代至 2020 世纪世纪 8080 年代）年代）这个时期的药物递送方法相对简单，主要依赖传统的给药途径（如口服、注射、外用等）和使用基本的药物制剂（如片剂、胶囊、注射液等）。相比第二代、第三代药物递送，第一代剂型虽存在一定技术难度，但研发相对容易，因而从研发到上市的转化率高，但存在诸多缺点与挑战，主要包括：91 1）非特异性分布：）非特异性分布：药物通常在体内以非特异性的方式分布，许多药物难以达到目标组织，导致药物在目标组织的浓度相对较低，降低了治疗效果；2 2）频繁给药频繁给药：有些药物在体内停留的时间较短，需要频繁给药以维持治疗效果，不仅增加了患者的用药负担，还可能降低患者的依从性，影响治疗效果；3 3）副作用较多副作用较多：由于缺乏对药物在体内的精确控制，容易引起副作用。常见的口服用药方式生物利用度低，需要更高的剂量才能达到疗效水平，往往也增加了患者可能面临的药物毒性和副作用。总体而言，第一代药物递送技术的缺点反映了当时对于药物在体内传递的理解和技术水平的限制。这些缺点促使了药物递送技术的不断改进和演进，迎接更高效、靶向、个性化的药物递送系统的发展。图表 4 第一代药物递送技术的主要给药途径、基本药物制剂和载体数据来源：公开资料，蛋壳研究院整理第二代药物递送技术（第二代药物递送技术（2020 世纪世纪 8080 年代至年代至 2121 世纪初）世纪初）这一时期药物递送技术有了更多创新。相对于第一代递送技术，在控释技术、药物载体、目标治疗等方面有了显著的改进，为实现更有效、更安全的药物递送奠定了基础。第二代药物递送技术的发展主要包括：1 1）控释技术的引入控释技术的引入：通过使用缓释剂、控释胶囊等，延缓药物的释放速度，降低药物在体内的浓度峰值，以更好地控制药物在体内的释放速率；2 2）新型药物载体新型药物载体：开发了微球、脂质体等新型药物载体，这些载体具有更好的生物相容性，可以改善药物的分布和降低毒性；3 3）多层次释放系统的开发多层次释放系统的开发：通过层层包裹或嵌套的方式，设计了更复杂的多层次释放系统，实现药物在体内的定点、定时释放；4 4）给药途径的改进给药途径的改进：使用经皮递送、黏膜递送等给药途径提高药物的生物利用度，减少副10作用；5 5）靶向治疗的初步发展：）靶向治疗的初步发展：开始通过改变药物的载体或结构，提高药物在目标组织的积累；6 6）基因递送技术的引入基因递送技术的引入：使用病毒载体或合成纳米颗粒等，将基因材料传递到细胞内，以调控基因表达，治疗基因相关的疾病；7 7）生物相容性的提高：）生物相容性的提高：使用生物相容性更好的材料，如聚合物等，减少免疫反应。第三代药物递送技术（第三代药物递送技术（2121 世纪至今）世纪至今）这一时期是药物递送技术更深层次的创新和发展。第三代递送技术更加注重打造精准、靶向、可控的药物递送系统。通过引入先进的技术手段，提高递送系统的精准性、效能和安全性，为个性化医疗和更高效的治疗提供可能性。第三代药物递送技术的发展主要包括：1 1）纳米技术的应用纳米技术的应用：纳米载体具有较小的尺寸和更大的比表面积，可提高药物的生物利用度、靶向性和控释性，通过引入纳米技术，可实现更精细的药物递送；2 2）多功能递送系统的开发多功能递送系统的开发：通过结合不同的递送策略，设计了同时具有多种功能的药物递送系统，如联合靶向、多药联用等，实现更全面的治疗效果；3 3）基因编辑技术的整合基因编辑技术的整合：将基因编辑技术与药物递送相结合，采用纳米颗粒或载体，用于治疗基因相关的疾病；4 4）智能递送系统的开发：）智能递送系统的开发：引入生物传感技术和信息学，实现对药物释放的智能控制；5 5）生物仿生技术的应用生物仿生技术的应用：通过借鉴生物体内的递送机制，设计更高效的药物递送系统，提高递送系统的生物相容性和靶向性；6 6）个性化医疗：）个性化医疗：考虑到患者的遗传、生理等个体差异，开发更个性化的药物递送系统等。本报告主要对目前较受产业界关注的主流药物递送技术以及相关产业发展情况，尤其是国内初创企业技术发展路径进行了详细研究阐述。主要包括以下几类递送技术：1）偶联（包括 ADC、GalNAc 等较为成熟的热点偶联技术及其他新兴偶联技术）2）主流病毒载体（包括腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、逆转录病毒等）3）常用核酸纳米载体（包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒等）4）其他有潜力的前沿药物递送技术：如外泌体、微针药物递送等1112第二章第二章 偶联技术偶联技术生物偶联是通过化学共价键结合两个或多个分子或生物大分子的过程。在药物递送领域，生物偶联技术将药物与（载体或）靶向分子结合以实现更精准的药物传递，为领域贡献了新的解决方案。目前，常见的偶联技术包括 ADC（抗体偶联药物）、PDC（多肽偶联药物）、RDC（放射性核素偶联药物）以及 GalNAc 偶联等，其中以 ADC 的成功以及 GalNAc 偶联在助推小核酸药物上发展的突破最为瞩目，从而让偶联药物成为产业焦点。以下将就常用偶联技术及部分新型偶联技术的独特优势、应用场景、国内外产业发展概况进行详细介绍。2.12.1 ADCADC：多基于国外代表技术：多基于国外代表技术“微创新微创新”但具但具“青出于蓝胜于蓝青出于蓝胜于蓝”潜力潜力ADCADC(antibody drug conjugates)是目前最受关注、最成熟的偶联靶向技术。是目前最受关注、最成熟的偶联靶向技术。通过将靶向特异性抗原的单克隆抗体(mAb)与具有强大细胞毒性的小分子药物(payload)通过一种可裂解或不可裂解的连接子(linker)连接起来，形成一种复合分子，进行抗肿瘤治疗。有着“智能生物导弹”和“魔法子弹”之称。通过利用抗体的高亲和力和特异性，ADC 偶联将药物精确地送达肿瘤细胞表面过表达或特异表达的抗原，然后通过内吞作用或连接子的水解，释放出药物，在细胞内发挥杀伤作用，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点。ADC 可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效。由于具备与其他疗法联合的协同作用，ADC 还用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者。基于对基于对 ADCADC 药物发展潜力的看好药物发展潜力的看好，目前全球有多家药企进行了目前全球有多家药企进行了 ADCADC 药物的研发布局药物的研发布局。包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ImmunoGen、Mersana、NBETherapeutics、Zymeworks、Alteogen 等在内的企业，在 ADC 技术领域均有各自独有特色。13图表 5 部分具有独特 ADC 技术的国外企业数据来源：各公司官网，药研网，蛋壳研究院其中以第一三共、Seagen 最为出色和具有代表性，以下将以这两家企业作为代表案例进行介绍。第一三共第一三共图表 6 第一三共 ADC 技术平台示意图图片来源:The medicine maker第一三共开发的首款第一三共开发的首款 ADCADC 药物药物 EnhertuEnhertu 临床优势显著临床优势显著，获批具有划时代的意义获批具有划时代的意义。第一三共可以说是几乎凭一己之力重塑了业界对 ADC 药物前景的预期，其开发的首款 ADC 药物Enhertu 是一款靶向 HER2 的 ADC，由人源化抗 HER2 单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I 抑制剂（喜树碱衍生物 Exatecan 的衍生物 DXd）连接组成。14Enhertu 不仅针对 HER2 高表达的肿瘤具有显著疗效，而且也是首个在 HER2 低表达晚期乳腺癌患者中显示出生存获益的 HER2 靶向疗法，同时也是全球首个批准用于治疗 HER2 突变转移性 NSCLC 患者的 HER2 靶向药物。目前，Enhertu 已在全球不同地区获批上市 7 种适应症，包括：HER2 突变型非小细胞肺癌、HER2 低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌、HER2 阳性胃癌、胃癌、乳腺癌、HER2 阳性乳腺癌。DXdDXd ADCADC 技术平台很好地平衡了技术平台很好地平衡了 ADCADC 药物疗效和毒性间的矛盾药物疗效和毒性间的矛盾，在在 linkerlinker、毒素和偶联技毒素和偶联技术上均有所创新。术上均有所创新。作为新一代 ADC 创新的标杆，Enhertu 在不同肿瘤中体现的卓越治疗实力的背后，彰显的不止是研发理念的创新，还有技术层面的升级，体现为独特的药物设计，包括高效的新型 Payload(半衰期短、可发挥旁观者效应)，高药物抗体比（Drug AntibodyRatio，DAR）值，良好的同质性，肿瘤选择性可裂解 Linker 以及血液循环中稳定的Linker-Payload 等。高效的新型高效的新型 PayloadPayload，肿瘤选择性可裂解肿瘤选择性可裂解 LinkerLinker。第一三共开发了喜树碱衍生物（exatecan）的衍生物 deruxtecan(DXd)。与 exatecan 相比，DXd 具有相当的拓扑异构酶抑制作用，但骨髓毒性更低（DXd 的血浆半衰期更短，保证了毒性更小），同时采用优化的可裂解 linker设计，DXd 被切掉后可以穿透细胞膜进入旁边癌细胞，发挥旁杀效应（bystander effect）。高高 DARDAR 值值，良好的同质性良好的同质性。Enhertu 通过完全还原 IgG1 抗体的链间二硫键而制备，实现了更高的 DAR（约为 8）值，可向肿瘤细胞靶向更多的毒性小分子。更高的稳定性和搭载药物数量，让整体药物疗效获得提升。基于优异的疗效和可接受的安全性，Enhertu 成为 FDA批准的第一个平均 DAR 约为 8 的 ADC。血液循环中稳定的血液循环中稳定的 Linker-PayloadLinker-Payload。第一三共开发的连接子在血液循环中有很高的稳定性，非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响，提升了药物安全性。15图表 7 Enhertu 偶联方式示意图图片来源：公开资料基于 DXd ADC 技术平台，第一三共目前有 6 款以上的 ADC 产品在研，包括DS-8201/ENHERTU、Dato-DXd(DS-1062)、HER3-DXd(U3-1402)、DS-7300、DS-6000 以及 DS-3939，分别靶向 HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6 以及 MUC1。此外，通过平台专利的全盘布局，第一三共完成了对核心技术的保护，也为后续的技术合作或转让提供了重要支撑。目前该企业还在继续开发下一代 ADC 药物设计平台。SeagenSeagen作为作为 ADCADC 赛道的另一先驱赛道的另一先驱，SeagenSeagen 是目前全球拥有最多上市是目前全球拥有最多上市 ADCADC 产品的公司产品的公司。由其开发的 4 款新药已获 FDA 批准上市，其中 3 款为 ADC 药物Adcetris、Padcev 和 Tivdak。2023 年 3 月，辉瑞宣布以每股 229 美元的现金收购 Seagen，总价约 430 亿美元，创造了ADC 领域最大收并购纪录。2001 年，Seagen 合成了靶向微管蛋白的小分子细胞毒素 MMAE，随后筛选出了以缬氨酸-瓜氨酸为主要结构的二肽连接子，通过还原链接二硫键生成的巯基实现偶联反应，构建起自己的专利 ADC 技术平台。具体来讲，Seagen 的核心技术优势主要体现在 3 个方面：MMAE-MMAE-二肽连接子技术二肽连接子技术。Seagen 开发的新型高度特异性 linker 优势在于全身循环稳定、优先在目标细胞内释放、避免脱靶毒性；创新小分子药物 payload，优势在于强的稳定性、高亲和性、特异性，对耐药性肿瘤细胞依然保持活性，能够引发细胞凋亡。平台型定点偶联技术。平台型定点偶联技术。Engineered cysteine mAbs，通过定点引入半胱氨酸，获得均一性、安全性更好的 ADC 产品。与随机偶联产生包含有效产物、无效产物甚至高度副作用产物的16复杂混合物相比，定点偶联产生的 ADC 药物在体内肿瘤活性高，系统毒性低。糖基化工程抗体（简称糖基化工程抗体（简称 SEA)SEA)。产生去岩藻糖基化抗体，更紧密结合天然免疫细胞表面抗受体，提高抗体依赖性细胞毒性免疫反应。ADCADC 研究历史已过百年研究历史已过百年，目前已经发展到目前已经发展到 3 3 代技术代技术，但仍存在较大待优化空间但仍存在较大待优化空间。早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念：假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病。从理论上讲，这些化合物能有效杀死癌细胞，但对正常细胞无害。但在 ADC 发展早期，受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，发展较为缓慢和坎坷。直到 2000 年，FDA 首次批准 ADC 药物 Mylotarg用于治疗成人急性髓系白血病（AML），标志着 ADC 靶向治疗癌症时代的开始。发展至今，ADC 研究历史已过百年。ADC 技术现已更新到第三代，但仍存在局限性。第三代 ADC 药物主要使用定点偶联技术和更稳定、灵敏以及多样化的连接子和药物，带来了更强的旁杀效应以及更大的药物治疗窗口，实现更均一、更安全、更有效的 ADC 药物治疗。但客观来讲，即使是第三代 ADC 药物，仍存在诸多待优化的空间，比如降低药物毒性、解决耐药性问题等。17图表 8 ADC 技术现已发展至第三代数据来源：公开信息整理，蛋壳研究院制图ADADC C相关毒性依旧是开相关毒性依旧是开发发ADADC C药物的主要障碍药物的主要障碍。Enhertu的出现让ADC药物研发成为热点，但现实是只有少数 ADC 药物能够成功上市，大部分 ADC 药物在临床试验中因为毒性太大或疗效不足而失败。在诸多失败的 ADC 药物管线中，在最大耐受剂量下抗肿瘤活性不足是主要原因。ADC 药物有复杂的药代动力学特征，大多数 ADC 具有频繁且甚至危及生命的毒性。此外，此外，ADCADC 药物耐药机制的出现，让其作为单一疗法受到限制。药物耐药机制的出现，让其作为单一疗法受到限制。ADC 耐药性的产生具有多重机制，具体包括：1)肿瘤细胞可通过减少或完全丢失 ADC 所针对的靶点抗原来逃避药物杀伤；2)同一肿瘤存在对 ADC 高度依赖和不依赖的细胞亚群，后者可选择生存形成耐药株；3)肿瘤细胞可激活耐药相关通路如 ABC 转运蛋白来排出 ADC 中的细胞毒性药物；4)肿瘤细胞可激活其他旁路信号通路来规避 ADC 抑制的主要途径：5)部分肿瘤细胞可通过改变溶酶体对连接子的裂解反应来减少毒素的释放；6)微环境中的肿瘤相关巨噬细胞等可吞噬 ADC，降低药物浓度。最后，最后，ADCADC 的设计和开发面临诸多挑战。的设计和开发面临诸多挑战。ADC 药物设计复杂，工艺开发的难度和 CMC 挑战较大，最终导致药物成本很高。ADC 药物是一类系统集成性很高的产品，研发工作需要广泛的生物学、化学和生产方面的专有技术及能力，涉及领域跨越生物制剂、小分子以及生物加工。18ADCADC 未来改进与创新方向：低毒、高效，降低生产成本，增加患者可及性，临床上和其他未来改进与创新方向：低毒、高效，降低生产成本，增加患者可及性，临床上和其他药物联合，泛肿瘤化方向。药物联合，泛肿瘤化方向。从结构角度看 ADC 创新。从结构上来看，ADC 主要包括抗体（靶向端）、连接子、小分子毒素（载荷）三个结构模块。抗体、连接子、小分子毒素三者之间不同的搭配组合，均会影响到 ADC 药物的临床效果。ADC 药物的创新也主要基于这几个方向以及寻找新的靶抗原和采取不同的偶联方式等。图表 9 ADC 药物设计需考虑的五大关键要素及对应的理想开发情况图片来源：华金证券寻找新的靶抗原寻找新的靶抗原1 1）寻找高度特异性的肿瘤靶点寻找高度特异性的肿瘤靶点目前大多 ADC 的靶点会发生一定程度的正常组织表达，这限制了药物的最大耐受剂量，降低了疗效。例如 Brentuximab vedotin 的靶点 CD30 亦表达在一些正常组织，导致周围神经病变的副作用。因此，寻找高度特异性的肿瘤靶点是当前 ADC 开发的研究热点方向之一。要尽量选择肿瘤细胞膜表面高度表达，正常细胞膜表面低表达的抗原为靶点，以降低 ADC 药物的副作用，提高治疗窗口。2 2）拓展至肿瘤微环境）拓展至肿瘤微环境除肿瘤细胞表面靶点外，肿瘤微环境(TME)的靶点是研究新热点之一。19通常包括肿瘤微环境中的表皮细胞表皮细胞及成纤维细胞抗原成纤维细胞抗原此类靶点，更易从血液循环接触到 ADC 分子，耐药性可能性降低，可能产生抗血管生成等协同抑制肿瘤增殖作用，最重要的是 TME 抗原很少或几乎不在正常组织表达。如艾伯维基于 LRRC15 靶点开发的新型 ADC，在含有 LRRC15 阳性基质的肿瘤中展现出了良好的活性及安全性。此外，选择非内化抗原非内化抗原作为靶点不需要 ADC 内吞，连接子的裂解及有效载荷的释放也发生在细胞外肿瘤微环境中。非内吞作用机制可以更广泛地选择可能的靶标抗原避免潜在低效的细胞内运输过程，减少对细胞表面抗原高表达的依赖，更大限度地发挥潜在的旁杀效应。如基于靶向肿瘤组织中的不溶性纤维蛋白（IF）开发的 ADC，采用非内吞作用机制，动物实验研究结果显示其仅在与 IF 结合后释放 MMAE，且释放的 MMAE 除了杀伤肿瘤细胞外还能破坏肿瘤中的血管，起到协同杀伤作用。抗体（靶向端）的选择与创新抗体（靶向端）的选择与创新ADC 的抗体部分主要用于特异性识别靶标抗原，将小分子毒素特异地递送至肿瘤细胞处以实现“魔术子弹”的功能，因此抗体的选择是设计 ADC 时最关键的因素之一。抗体在偶联中有几个重要的考量，比如偶联后能否保留其本身性质：在偶联连接子和小分子药物后，单抗对靶点的亲和力可能会受到影响；每种抗体-抗原配对的内吞效率也不一样，较快的内吞速率和合适的内吞转运途径，能快速有效地实现小分子在肿瘤细胞内的释放。除了发展单抗除了发展单抗 ADCADC，包括双抗，包括双抗 ADCADC、条件激活抗体（、条件激活抗体（probodyprobody）偶联药物等的相关研究正）偶联药物等的相关研究正在成为产业热点。在成为产业热点。相较于单抗 ADC，双抗双抗 ADCADC 药物可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性，并减少副作用。另一方面，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞的效率，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。目前已经有多款双抗与喜树碱类毒素偶联的 ADC 进入临床研究并获得了初步阳性数据，包括 Her2/Her3，Her3/EGFR,c-Met/EGFR 等。但需要注意的是，目前的双抗大都是通过活性筛选获得的，其内吞功能不一定满足 ADC 药物研发的需求。另外能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，且靶点非常集中，仅在 HER2、20HER3EGFR、MUC1 等几个靶点上有较好的可选抗体分子。此外无论是 ADC 药物还是双抗药物本身的生产工艺就存在很大的难度，双抗 ADC 进一步增加了难度和挑战。因此该方向的研究尚处验证阶段，临床的在研产品也并不多。除了双抗 ADC，probodprobody y 也是 ADC药物在抗体端常见的差异化设计。如 CytomX 和 AbbVie共同开发的 Probody 偶联药物 CX-2029 也进入了临床研究，但早期数据比较负面，在 16例 NSCLC 患者中客观缓解率（ORR）仅为 18.8%。LinkerLinker 的选择与创新的选择与创新对于 ADC 而言，连接子不仅仅是起连接作用这么简单，其化学性质直接影响 ADC 药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。有产业人士指出，许多 ADC 药物临床研究的失败，很重要的原因在于 linker 不够稳定，影响成药。LinkerLinker 可分为可裂解可分为可裂解 linkerlinker 与不可裂解与不可裂解 linkerlinker。对于不可裂解的 linker，ADC 药物在被内吞进入溶酶体后，linker 不会被降解，而连接的抗体会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子-小分子毒素复合物，从而发挥细胞杀伤作用。如罗氏的 Kadcyla 即采用了不可裂解的 linker。不可裂解的 linker 在血液循环中一般更为稳定，但是最后代谢形成的氨基酸-连接子-小分子毒素复合物没有细胞穿透性，因此仅能对肿瘤抗原高表达的肿瘤细胞起到杀伤作用，而对周围低表达的肿瘤细胞杀伤作用有限，不能发挥旁杀效应。对于可裂解的 linker，它能够在特异地在靶向细胞中裂解释放出小分子毒素，从而发挥细胞杀伤作用。与此同时释放出的小分子毒素能够透过细胞，抵达附近低表达或者不表达肿瘤抗原的肿瘤细胞，发挥旁杀效应。可裂解的 linker 是当前 ADC 研发的热点。为了使 ADC 药物有好的安全性和有效性，通过化学改造开发更加高效（在目标区域实现小分子毒素的释放）、在血液循环中保持高稳定性和水溶性改善（避免 ADC 聚集体的产生）的裂解或不可裂解的 Linker 是偶联药物创新的重要方向。小分子毒素（载荷）的选择与创新小分子毒素（载荷）的选择与创新21毒素是 ADC 药物最终的有效成分，具备高效的药效学作用。由于肿瘤细胞表面抗原数目有限，每个 ADC 分子携带的小分子毒素数目也有限（目前主流 ADC 的平均 DAR 值仅限于 3.5-4），同时受 ADC 分子进入细胞释放毒素效率的影响，因此对 ADC 中小分子毒素的毒性要求较高。常见的高效细胞毒性药物主要包括微管蛋白抑制剂(奥瑞他汀类衍生物 MMAE/MMAF、美登素类化合物 DM1/DM4 等)及 DNA 制剂(烯二炔、拓扑异构酶 I 抑制剂 Dxd、吡咯并苯二氮杂卓 PBD 等)。高高DADAR R值搭配中低毒素技术路线的成功为全值搭配中低毒素技术路线的成功为全球球ADADC C药物研发注入了新的活力和更大想象空药物研发注入了新的活力和更大想象空间间。由于小分子毒素的高毒性，其在血液循环中被释放可能会引起较大的副作用，因此当前的一个热点是开发中低等毒性的毒素(抑制活性在 nM 级别)，同时使用高 DAR 值偶联。如Enhertu 启用了喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂作为低毒性的毒素，DAR 值为 8，在稳定性、均一性、安全性等方面大幅提升。新型有效载荷包括 RNA 抑制剂、Bcl-xL 抑制剂、NAMPT抑制剂、卡马霉素、PROTAC 等细胞毒性相对较低的小分子。此外，ADC 药物基于载荷的创新方向还包括发展双载荷、非内化有效载荷等。偶联方式的选择与创新偶联方式的选择与创新偶联技术决定了 ADC 药物的 DAR 值和药物分布方式等关键质量属性。目前 ADC 偶联技术分为两类:一类是利用抗体序列中天然具备反应活性的氨基酸残基(赖氨酸残基和半胱氨酸残基)来介导的随机偶联技术；另一类则是通过多种修饰手段在抗体特定位点引入可供反应的基团，再偶联上毒素小分子，实现定点偶联(工程化半胱氨酸、非天然氨基酸、酶介导以及 N-糖链介导)。其中，随机偶联选择性较差，产物中 DAR 分布广泛，均一性较差，给 CMC 生产带来了一定难度；而定点偶联技术 DAR 及载药方式更均一，稳定性更好，有望获得安全性及疗效更优的 ADC 药物，从而拓宽了治疗窗口。22图表 10 随机偶联与定点偶联技术特点数据来源：公开资料，蛋壳研究院制图除了对除了对 ADCADC 进行自有结构的改造创新进行自有结构的改造创新，探索联合用药等方式也是为获得探索联合用药等方式也是为获得 ADCADC 更佳疗效和克更佳疗效和克服耐药性的重要策略和研发方向。服耐药性的重要策略和研发方向。和传统化疗药物一样，ADC 也可以有多种组合疗法。与 ADC 药物组合最有吸引力的药物是那些对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用而没有不可接受的重叠毒性的联合药物，包括抗血管生成药物、HER2 靶向药物、TKI 抑制剂、DNA 损伤应答剂和免疫检查点抑制剂(ICIs)等。合理的联合治疗可以有效增加 ADC 药物的抗肿瘤活性。国内国内 ADCADC 产业发展情况产业发展情况国内国内 ADCADC 企业普遍进行企业普遍进行“微创新微创新”以绕开专利壁垒以绕开专利壁垒。由于国外率先开始布局 ADC 技术，目前掌握了超 72C 相关技术专利，我国 ADC 发展相较落后。包括第一三共、Seagen、ImmunoGen 等领头羊在 ADC 领域的深耕，形成了挡在国内药企面前的一座座高山。为绕开专利壁垒限制，我国大部分 ADC 企业基于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx 等公司的技术平台进行优化改造、“微创新”以绕开专利壁垒，或者直接引进相关产品或平台技术。23图表 11 国内布局 ADC 药物研发的上市药企进行 ADC 技术微创新或直接引进技术/产品数据来源：各公司官网，公司专利，安信证券研究中心，蛋壳研究院制图像包括恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等在内的上市药企主要以第一三共 ADC 技术平台为基础，针对毒素 DXD、接头进行优化改造。包括迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物、百济神州等在内的上市药企主要以 Seagen ADC 技术平台为基础进行优化改造。因为 Seagen ADC 技术已过专利保护期，部分企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业出于更优效设计的考虑对接头做了改造。更多的企业以产品引进为主，包括基石药业(LCB 的 ROR1)、领路药业(ADC Therapeutics)、云顶新耀(lmmunomedics 的 Trop2)、华东医药(Immunogen 的 FRa)、百济神州(Zymeworks的 HER2 双抗 ADC)等。24图表 12 国内部分上市药企的特色 ADC 技术平台图片来源：各公司官网/年报/半年报、华金证券研究所除了上市药企，围绕现有 ADC 药物局限，一些新兴的初创 ADC 药企也迅速发展，搭建了具有自主知识产权的 ADC 技术平台，蛋壳研究院对相关初创企业的技术路线进行了盘点梳理。25图表 13 具有自主知识产权 ADC 技术平台的初创企业及其特色技术数据来源：各公司官网及公开报道，蛋壳研究院制图可以发现，国内诸多初创团队从靶向端、载荷、连接子各维度出发进行创新，搭建起具有自主知识产权的 ADC 技术平台，并通过自研、合作开发 ADC 药物或者赋能行业企业进行 ADC药物的开发。26如抗体创新方面，抗体创新方面，有康源久远基于 PEG 的骨架克服抗体类药物的一些弊端，开发聚乙二醇双抗 ADC(P-BSADC)，以有效攻克 ADC 类药物肿瘤组织穿透性的难点。偶联技术创新方面，偶联技术创新方面，2013 年成立的启德医药启德医药自主开发了酶促定点偶联技术，新型稳定连接子-效应分子技术和智能连续偶联生产技术，搭建了完整的底层技术体系 iLDC和 iGDC，是全球最早致力于酶促定点偶联技术开发 ADC 药物的先行者之一。除了自主或合作开发部分 ADC 管线品种，该企业目前还通过技术授权/合作的形式赋能业内企业进行新一代生物偶联药物的开发与商业化生产。据公开信息，该企业赋能的 ADC 药物在工艺质量、代谢稳定性上有跨代次的优势，智能化偶联工艺无缝整合到抗体工艺可大幅降低综合商业化生产成本。目前已经与包括药明合联、澳斯康生物、应世生物、Aimed Bio、百图生科等国内外企业达成技术合作，赋能相关企业开发 ADC 药物。此外，百力司康百力司康也搭建了具有自主知识产权的定点偶联技术平台。爱科瑞思爱科瑞思也开发了多功能定点偶联技术以实现精确控制 DAR 值，搭配不同的载荷药物，同时简化了 ADC 药物生产流程。linkerlinker 优化改造方面，普方生物优化改造方面，普方生物研发的新型亲水性 linker 受到行业关注。其开发的亲水性linker 可以大大提高亲脂性 payload（如 exatecan、MMAE）与抗体的兼容性，改善 ADC的理化特征，增加成药性，进而通过优化的 PK 带来的更好的体内有效性和安全性而获得潜在治疗窗口拓展。还有一些初创企业开发了独特 linker，如诺灵生物诺灵生物开发的 Polymer Linker 具有很好的生物相容性和稳定性，能很好地解决 ADC 药物的安全性痛点。普灵生物普灵生物也搭建了具有自主知识产权的连接子平台，通过全新的 Linker 设计以及偶联技术形成稀缺的差异化产品布局，目前已初步完成平台验证并得到关键数据。小分子毒素创新方面，小分子毒素创新方面，诺灵生物的 AF-HEA 细胞毒素为奥瑞他汀类衍生物，继承了安全有效特点的同时，以其独特的结构设计和机理，相对于 MMAE、MMAF、DM-1 等毒素，表现出可控的旁杀效应和抗耐药性。还有一些初创企业如宜联生物旨在解决现有 ADC 药物的耐药性、毒性问题，从靶向端、连接子、毒素各方面都进行了优化创新。开发了具有独立知识产权的新型偶联技术 TMALIN（Tumor Microenviroment Activable LINker-payload），实现高 DAR 值均一性稳定的同时，进一步解决 ADC 药物在系统暴露后毒素和 linker 易脱落的问题。据公开信息，该企业的新27型偶联技术已在多个体内药效模型与大动物毒理评价实验中，展现出比现有 ADC 技术更宽的药物治疗窗，且已有多款基于自主研发的 ADC 产品进入临床阶段。虽然国内大部分虽然国内大部分 ADCADC 药物属于微创新和优化改造，但部分药物属于微创新和优化改造，但部分 ADCADC 药企开发的药企开发的 ADCADC 药物无疑药物无疑开始显现出开始显现出“青出于蓝而胜于蓝青出于蓝而胜于蓝”的潜力。的潜力。如迈威生物迈威生物第一代的 ADC 技术虽基于 Seagen 的 ADC 技术路线进行改造：在 ADC 药物使用的接头部分未使用传统 MC 接头，采用了可同时连接二硫键断裂后裸露的两个巯基的设计以实现定点偶联。在 II 期临床试验中，9MW2821 针对 12 例尿路上皮癌受试者中，ORR 达50%，疾病控制率（DCR）达 100%；6 例宫颈癌受试者中，ORR 达 50%，DCR 达 100%。非头对头临床试验对比 Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan 等药物在这一患者群体中的疗效数据，9MW2821 在 ORR 方面显示出了一定的优势。此外，首个问世的国产 ADC 药物，荣昌生物荣昌生物研发的 RC48，虽同样基于 Seagen 的 ADC 技术路线所研发，但这款药物获得了来自 Seagen 的认可：2021 年 6 月，Seagen 以 26 亿美元的总价拿下了该款药物的权益。上文提及的初创 ADC 药企宜联生物宜联生物，分别携手再鼎医药、BioNTech 及罗氏，目前已经就三款 ADC 药物进行了 license out 对外授权开发。“站在海外巨头肩上站在海外巨头肩上”的国内的国内 ADCADC 玩家，正在走向更远的地方。玩家，正在走向更远的地方。20232023 年年，ADCADC 成为全年国内最亮眼的成为全年国内最亮眼的 BDBD 交易突破领域交易突破领域：20232023 年年，ADCADC 领域共达成领域共达成 2020 件件BDBD 交易交易，金额高达金额高达 246.7246.7 亿美元亿美元。其中，License out 事件共 14 件，涉及的国内药企包括恒瑞医药、映恩生物、宜联生物、百利天恒、翰森制药、百力司康、礼新医药、和铂医药、启德医药、石药集团、信诺维、康诺亚/乐普生物等。28图表 14 2023 生物医药各领域 BD 交易统计数据来源：动脉新医药，蛋壳研究院图表 15 2023 国内药企 ADC BD 交易情况数据来源：动脉新医药，蛋壳研究院29在 2023 年中国药企 BD 交易 TOP10 中，ADC 相关的交易就有 6 件。2023 ASCO 会议上，多款国产 ADC 药物亮相国际舞台，其披露的临床数据也让人眼前一亮。MNC 在全球寻求与 ADC 企业达成合作的过程中，中国药企多成为选择标的，也从侧面证明了国内企业在 ADC 领域的创新成果质量。另一方面，随着技术引进和产品引进越来越普遍，市场竞争进一步白热化，国内 ADC的研发也正在走进深水区，倒逼真正的创新与优化设计，最终转化为临床上的优效药物。未来国内 ADC 产品中无疑会涌现更多创新或者进度靠前的产品，这些产品有望通过 license-out 或者中美同步开发来占据更大的市场。302.22.2 GalNAcGalNAc：国内初创近：国内初创近 3 3 年吸金近年吸金近 1515 亿，从递送效率、药物作用亿，从递送效率、药物作用持久性改进创新持久性改进创新GalNAc（N乙酰半乳糖胺）偶联是产业中另一类广为人知的热点偶联技术，主要用于小核酸药物的递送。小核酸药物，又称寡核苷酸药物，主要包括反义核酸(ASO)、小干扰核酸(siRNA)、微小 RNA(miRNA)、核酸适配体（Aptamer）及其他。Galnac-偶联解决了小核酸药物历史发展中存在的靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差等痛点，为其在肝脏靶向领域带来重要进展，是小核酸药物发展历程中的重大突破。在小核酸药物长达 40 余年的研发历史中，企业在不断推进临床试验的同时，也被不断曝出严重的安全性事件，如 2003 年 Fomivirsen 因销售额过低退市，随后 3 个 ASO药物 3 期临床接连失败后，多家大药企放弃并出售小核酸开发的平台。在遭遇了两次泡沫破灭的低谷后，是小核酸药物在化学修饰、递送技术上的突破性发展才让行业重回正轨，步入快速发展的新篇章。GalNAc 共价连接递送系统技术无疑是小核酸药物发展历程中的重大突破之一，尤其在肝脏靶向领域：提高了小核酸进入肝细胞的效率，解决了小核酸药物靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差等痛点，提高了小核酸的临床效果。继 2018 年首个 siRNA 药物 ONPATTRO（使用 LNP 递送系统）上市后，此后四款siRNA 药物都是基于 GalNAc 递送系统开发，包括 Givlaari、Leqvio、Oxlumo，以及 Amvuttra。图表 16 基于 GalNAc 系统递送的已上市小核酸药物数据来源：公开信息，蛋壳研究院制图同样作为引导小核酸药物突破发展的递送技术，GalNAc 和 LNP 都能在肝脏很好的蓄积和摄取，但 GalNAc 相比 LNP 更有优势：临床上利用 GalNAc 结合的小核酸药物通过皮下注射给31药(静脉给药会被肾脏迅速清除)可以达到较好的药物分布效果，延长参与循环时间，作用时效长达数月甚至半年；此外，利用皮下注射的给药方式也更加快捷和容易，减少了患者治疗负担；由于 GalNAc 高效靶向肝脏，所需药物剂量小，副作用小，相关局部不良事件发生率较低，安全性和耐受性更高。GalNAcGalNAc 递送作用机理递送作用机理GalNAc 作为去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力靶向配体，GalNAc-siRNA 偶联物能够与 ASGPR 产生特异性结合。ASGPR 是一种内吞性受体，在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达。由 ASGPR 和网格蛋白介导的内吞作用可以有效地将 GalNAc-siRNA 偶联物从细胞表面转运至细胞质。GalNAc 通过酸敏感化学连接子与小核酸药物偶联，在内涵体酸性环境下，GalNAc 与偶联物脱离，小核酸药物在体内发挥作用，释放出来的 ASGPRs 则被回收到细胞表面进行重用。图表 17 GalNAc-siRNA 递送原理图片来源：公开资料早在上世纪 90 年代，三触 GalNAc 递送系统用于向肝组织递送活性药物已经初见雏形，直到 2008 年，Alnylam 证明具备一定结构特征的 GalNAc-siRNA 偶联物可成功向肝脏递送核酸药物。Alnylam 拥有 GalNAc 递送技术的重要专利，涉及 GalNAc 靶头、连接臂、GalNAc-寡核苷酸偶联物等，这阻碍了国内外不少企业进军小核酸药物领域。但除了 Alnylam 外，还有包括Dicerna 的 GalXC、Arrowhead 的 TRiM、Ionis 的 LICA 等基于 GalNAc 的技术平台。国内目前包括圣诺医药、瑞博生物、舶望制药、圣因生物等在内的企业也都掌握了 GalNAc递送系统技术并进行了一定程度的创新，拥有自主知识产权的 GalNAc 递送技术平台。32图表 18 国内拥有自主知识产权 GalNAc 递送技术平台的初创企业及其技术平台介绍数据来源：各公司官网及公开报道，蛋壳研究院制图GalNAcGalNAc 递送技术优势明显递送技术优势明显，但同样存在一定的但同样存在一定的局局限性限性。由于 ASGPR 在肝细胞表面特异性高表达，而在其他组织细胞中表达量极少，因而 GalNAc 偶联修饰的小核酸药物只能靶向肝细胞并在肝细胞内发挥作用，限制了小核酸药物在其他组织器官中发挥作用。从以上国内企业的 GalNAc 偶联技术平台介绍可见，目前国内其针对 GalNAc 偶联递送技术本身的改进方向主要包括提升其递送效率、增强药物在体内发挥作用的持久性提升其递送效率、增强药物在体内发挥作用的持久性等。如果想进行肝外递送如果想进行肝外递送，通常需要寻找通常需要寻找类类 GalNAcGalNAc 配体配体(GalNAc-like(GalNAc-like ligand)ligand)或其他或其他新的配新的配体进行偶联修饰体进行偶联修饰，如 O-十六烷基（C16）修饰的 siRNA 能够进入中枢神经系统（CNS）、眼睛或肺部；Alnylam 的肝外递送配体发现平台正在布局小分子/脂类(C16 进行 CNS递送)、多肽、抗体等配体；Dicerna（已在 2021 年被诺和诺德收购）肝外靶向的 GalXC-PIus 技术平台通过专有的新型配体实现 CNS、肌肉和脂肪组织的药物递送；DTx 公司基于脂肪酸修饰的 FALCONTM 平台技术可以靶向不同的肝外组织，如神经外围组织Schwann 细胞；Avidity 开发的抗体偶联 siRNA 药物 AOC1001，利用 TfR1 单抗将降解DMPK 的 siRNA 带至肌肉，用于治疗 1 型肌营养不良症（DM1），在 2022 年 12 月获得了不错的 I 期阳性数据。332.32.3 靶向端靶向端/载荷种类创新下载荷种类创新下“万物皆可偶联万物皆可偶联”，PDCPDC、RDCRDC 等新型偶联等新型偶联技术正释放巨大潜力技术正释放巨大潜力ADC、GalNAc-偶联凭借各自在药物递送开发上产生的突破性贡献，无疑成为当今产业最受关注的偶联技术热点。但随着这两种技术的深入发展，将将“通过靶向配体将治疗介通过靶向配体将治疗介质选择性地递送到疾病灶点处发挥治疗效果质选择性地递送到疾病灶点处发挥治疗效果”的设计概念进一步拓展和延伸。的设计概念进一步拓展和延伸。通过改变靶向端（targeting）和载荷（payload）的不同种类，生物偶联正在扩展至生物偶联正在扩展至 ADCADC、GalNAcGalNAc 偶联形式以外偶联形式以外，发展出更多的偶联形式与技术发展出更多的偶联形式与技术，呈现出呈现出“万物皆可偶联万物皆可偶联”的态势的态势，诞生了一批发展潜力巨大的新兴种类偶联药物。将偶联药物的适应症从肿瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等领域，靶向部位也从肿瘤、肝脏细胞到其他提供了更为多样化的治疗选择。图表 19 生物偶联正在扩展传统偶联形式以外，呈现出“万物皆可偶联”的发展态势图片来源：蛋壳研究院比如通过改变靶向端种类，将抗体置换为多肽、抗体片段、小分子或其他适配体，发展出了包括 PDC（多肽偶联药物）、FDC（抗体片段偶联药物）、小分子偶联药物（SMDC）、ApDC（适配体偶联药物）以及 VDC（病毒样颗粒偶联物）等一系列新兴偶联药物。通过改变载荷种类，将小分子毒素置换为放射性同位素、PROTAC、寡核苷酸、融合蛋白、合成聚合物、先天免疫激动剂或调节剂等，发展出了包括 RDC（放射性核素偶联药物）、抗体降解剂偶联（ADeC）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、APC（抗体蛋白融合药物）、ABC（抗体生物聚合物偶联物）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）等一系列34新兴偶联药物。图表 20 除了 ADC、GalNAc 之外，常见的几类新兴偶联药物数据来源：智慧芽，蛋壳研究院PDC、RDC、SMDC 是 ADC、GalNAc 之外目前国内企业布局较多且发展快速的领域。蛋壳研究院对国内相关初创企业及其特色技术发展路径进行了梳理盘点。图表 21 具有自主知识产权的特色偶联技术平台数据来源：各公司官网及公开报道，蛋壳研究院制图3536第三章第三章 主流病毒载体主流病毒载体病毒载体是以病毒为基础的基因载体，是一种常见的分子生物学工具，可基于病毒载体将目的基因递送至培养的细胞或是完整活体中。由于病毒拥有远超于人类的进化史，具有高效穿透细胞膜的能力，具备高传递效率高传递效率、靶向特靶向特定细胞定细胞、长期表达转基因长期表达转基因、有能力携带大片段基因有能力携带大片段基因、天然免疫逃逸天然免疫逃逸等特点，以及被大规模生产的能力，在疫苗、基因治疗、细胞治疗等方向应用广泛。在疫苗、基因治疗、细胞治疗等方向应用广泛。在全球已获批的新冠疫苗中，强生、阿斯利康、康希诺生物、俄罗斯加马利亚研究所的 4款疫苗都属于病毒载体疫苗；另外根据 ASGCT 数据，89%在研细胞与基因治疗管线采用病毒载体作为递送系统。图表 22 病毒载体的主要递送特点数据来源：公开资料，蛋壳研究院制图由于病毒的多样性及宿主机体的高度复杂性，目前仅腺病毒腺病毒（Adenovirus,AdV）、腺相关、腺相关病毒病毒（Adeno-associated virus,AAV）、慢病毒慢病毒（Lentivirus,LV）、逆转录病毒逆转录病毒（Retrovirus,RV）等少数种类作为常用病毒载体。而借助病毒本身靶向毒性作用的溶瘤病毒溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）则发展成为另一大子赛道。37图表 23 主流病毒载体图片来源：公开资料经过改造且携带治疗性基因的病毒，即为重组病毒载体重组病毒载体。重组病毒载体一般具有更好的安全性和更快的分子克隆速度，同时感染能力得到了定向进化，从而具备更快捷、更广谱的转导特性，以及更安全、更特异的感染特性。常用的四种病毒载体各有优缺点常用的四种病毒载体各有优缺点，适用于不同场景适用于不同场景。例如，逆转录病毒和慢病毒载体可以整合到宿主基因组中，甚至在单次给药后也能长期表达基因，但其细胞感染不具靶向性且可能出现基因插入突变等；腺病毒载体可以有效转导分裂和非分裂细胞类型，但可能引起较大免疫刺激；腺相关病毒也可以感染许多非分裂和分裂细胞类型，但 DNA 插入能力有限。AAV和 LV 都是基因和细胞治疗的新一代载体，相比前代的 AdV 和 RV 具有免疫原性弱、能够穿透核膜的优势。下面将详细介绍四种主流病毒载体。图表 24 主流病毒载体的不同特性数据来源：公开资料整理，蛋壳研究院制图383.13.1 慢病毒（慢病毒（Lentivirus,Lentivirus,LVLV）慢病毒（Lentivirus，LV）载体是一种单链单链 RNARNA 病毒病毒，是以人类免疫缺陷型病毒（HIV）为基础发展起来的病毒载体，因无严重的临床事故出现成为目前最安全的病毒载体选择之一。慢病毒属于逆转录病毒科，但拥有比-逆转录病毒更为复杂的基因组，由于一般潜伏期较长，因此得名慢病毒。大多数的逆转录病毒没有穿透核膜的能力，只能等待有丝分裂时进入核中。而慢病毒能够穿能够穿透核膜透核膜，感染更广泛的细胞阶段，对分裂细胞和非分裂细胞分裂细胞和非分裂细胞都能实现高效的感染，因此慢病毒载体在发展中逐渐取代了原本的逆转录病毒载体体系。慢病毒载体是多功能工具，具有能感染非分裂期细胞、容纳外源性目的基因片段大、稳定性强、免疫原性小等特点。相比腺病毒以及腺相关病毒，慢病毒具有整合转基因到宿主基因组整合转基因到宿主基因组的能力，的能力，能够实现长期稳定的基因表达，并永久整合到宿主基因组中。大量研究表明，相对其他病毒载体，慢病毒感染效率更高，更容易感染一些较难感染的组织和细胞，其效率一般可以达到 30%-950%-95%以上。作为替代逆转录病毒的载体，慢病毒保留了高表达效率和长表达时间高表达效率和长表达时间的优点，还具备将其基因组整合到非分裂细胞中并进行转导，感染能力提升等优势，主要应用于体外基因治疗，占比已近 7 成，是改造血细胞以纠正原发性免疫缺陷、血红蛋白病和白血病的首选载体。尤其尤其是在是在 CAR-TCAR-T 治疗领域，治疗领域，慢病毒的应用非常普及，远远多于其他载体。目前也有慢病毒在体内基因治疗开展的临床研究，被用来传递序列特异性设计核酸酶和DNA 模板。对于以造血干细胞移植造血干细胞移植为唯一治疗手段的许多疾病，慢病毒基因疗法很有可能创造新的治疗前景。图表 25 慢病毒载体的关键临床用途数据来源：公开资料，蛋壳研究院制图慢病毒载体迭代发展过程慢病毒载体迭代发展过程39慢病毒载体的迭代研发包括四代，安全性逐步升级。慢病毒载体的迭代研发包括四代，安全性逐步升级。图表 26 慢病毒载体不断迭代优化数据来源：公开资料，蛋壳研究院制图第一代第一代 两质粒系统两质粒系统以 HIV-1 为骨架构建起来的逆转录病毒载体，包含 3 个结构基因 env、gag 和 pol，2 个调控基因 tat、rev 和 4 个辅助基因 vpr、vif、vpu 和 nef，两端有长末端重复序列(LTR)，5LTR和 gag 之间还有病毒包装信号序列。第二代第二代 三质粒表达系统，被认为安全系数较低三质粒表达系统，被认为安全系数较低也就是将 HIV-1 基因组中负责包装，逆转录和整合所需要的顺式作用序列结构和编码反式作用蛋白的序列分离，再克降到三个独立的质粒中。第三代第三代 质粒系统质粒系统体系产生意外重组的可能性很低体系产生意外重组的可能性很低为避免第一代质粒系统的安全风险，研究人员去除了 HIV 病毒所有辅助基因序列，HIV 原有的 9 个基因保留 3 个(gag、pol、rev)到构建的慢病毒载体中。第四代第四代 四质粒系统，也是目前被广泛使用的慢病毒载体系统四质粒系统，也是目前被广泛使用的慢病毒载体系统最具代表性的为四环素-诱导系统，其为可调控系统与慢病毒载体的结合产物，人为地控制植入 LV 的目的基因的表达，使基因的条件性表达和基因敲除都成为可能,并且继续保留了自身失活的优势，为探索基因的功能提供了有利的工具。403.23.2 逆转录病毒（逆转录病毒（Retrovirus,Retrovirus,RVRV）-逆转录病毒，通常称为逆转录病毒（RV），是单链 RNA 病毒，在宿主细胞内直接被当做mRNA 合成早期蛋白，同时依赖 RNA 聚合酶合成双链，再转录成后来的致病 mRNA。由于逆转录病毒能够随机插入宿主细胞基因组并稳定整合，它被广泛用于基因治疗基因治疗中，并取得很大的成功。但其缺点也很明显。由于其倾向于插入基因第一个内含子和转录起始位点倾向于插入基因第一个内含子和转录起始位点，逆转录病毒相对相对慢病毒更容易引起插入性随机突变。慢病毒更容易引起插入性随机突变。1997 年，伦敦医生尝试用逆转录病毒莫罗尼小鼠白血病病毒，治疗 X 染色体上的 IL2RG 基因突变缺陷导致的 X 连锁重症联合免疫缺陷症（SCID-X1）。然而，由于其插入和破坏的基因变成了人类基因 LMO2(LIM domain only 2)，导致基因的异常激活，从而引发数例白血病。这次的事件与 1999 年腺病毒治疗 Jesse Gelsinger 导致死亡的事件一齐成为基因治疗历史上的两大事故，无时无刻不提示人们对于病毒载体安全性的思考和关注。目前，逆转录病毒目前仍存在诸多问题，如因引起机体免疫反应而被清除、对环境条件要求高、插入诱变、癌基因激活、经包装后其病毒感染力会降低等。其中，避免引起机体免疫反应而被清除避免引起机体免疫反应而被清除是逆转录病毒的一个重要改进方向。主要通过在设计逆转录病毒载体时可以使其携带有某种能够被宿主识别的蛋白因子基因并得到表达，以减小免疫反应对其的清除。逆转录病毒迭代发展过程逆转录病毒迭代发展过程持续改进，减少同源重组的可能性，朝安全性更高的方向发展。持续改进，减少同源重组的可能性，朝安全性更高的方向发展。41图表 27 逆病毒载体朝安全性更高的方向发展数据来源：公开资料，蛋壳研究院制图复制缺陷型载体复制缺陷型载体(RDR)(RDR)感染靶细胞后能运载目的基因，但不能复制，也不能 2 次感染接触的细胞，从而减少了无意扩散和致癌基因激活的可能性，提高了载体的安全性。复制型逆转录病毒载体复制型逆转录病毒载体(RCR)(RCR)RDR 的设计在遗传学上并不稳定，与 RDR 相比少量的 RCR 达到了急剧扩增，并仅能在分裂的细胞中整合并复制，因此 RCR 载体有适于基因治疗的优点。半复制型逆转录病毒载体半复制型逆转录病毒载体(S-RCR)(S-RCR)虽然 RCR 在基因治疗上有高效性，但也被认为存在生物安全的风险，因此学者们又研究了半复制型逆转录病毒载体。病毒样质粒藏体病毒样质粒藏体(Reo-VLP)(Reo-VLP)在对健康受体使用时，上面提到的载体都存在巨大的安全隐患。而无基因组的 Reo-VLP 符合制作基因疫苗安全高效的标准。VLP 已经从 30 个不同的病毒中获得并被证明能安全有效地引起体液免疫和细胞免疫。423.33.3 腺病毒（腺病毒（Adenovirus,Adenovirus,AdVAdV）腺病毒在上世纪末发生过一起严重的免疫反应致死，终结了第一波基因治疗热潮。鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症（OTCD）是一种罕见的连锁遗传代谢病，是一种先天性尿素循环代谢障碍，当该酶系中一种酶丢失或者缺陷，氨就会积累在血液中，循环至大脑，引起高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒，最终严重损伤大脑。每 40000 名出生婴儿中就有一名患有 OTC 的缺失。1999 年，患有 OTC 缺乏症的 18 岁少年 Jesse Gelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长 Jim Wilson 教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。此后，美国 FDA 开始调查并严格审核基因治疗临床试验，当时的基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，基因治疗领域沉寂了近 20 年时间。但腺病毒载体在此后并没有因此完全退出历史舞台。相比于慢病毒，腺病毒搭载的基因导入后并不会整合到基因组上，因此不会有随机插入的风险。它的包装容量也是主流病毒载体中包装容量也是主流病毒载体中最大的最大的，最高可以插入 7.5kb 的外源片段；且腺病毒载体的感染效率非常高，感染后的表达速度也很快。以上这些特点使得腺病毒载体在疫苗领域极具潜力。使用腺病毒开发疫苗使用腺病毒开发疫苗，诱导强烈的免疫诱导强烈的免疫原性反应原性反应，可以在注射后的短期内大量表达抗原蛋白可以在注射后的短期内大量表达抗原蛋白，并在一段时间后随着细胞的分裂和复并在一段时间后随着细胞的分裂和复制被代谢掉。而且制被代谢掉。而且腺病毒疫苗研发生产过程相对简单。在新冠疫情中，康希诺生物、阿斯利康和强生都选择了腺病毒载体技术路线的新冠疫苗。针对 HIV，流感病毒，结核分枝杆菌和恶性疟原虫开发的 AdV 疫苗目前也正在人类临床试验中。此外，腺病毒载体还有在溶瘤病毒上的改造用于癌症治疗。以新冠疫情的腺病毒载体疫苗为例，腺病毒在全球对抗 COVID-19 的疫苗工作中发挥着重要作用。高免疫原性、易适应和易于制造的腺病毒载体被证明非常适合抵抗新冠大流行，Ad26.COV2.S、ChAdOx1-nCov-19、Ad5-nCov 和 Gam-COMD-Vac 疫苗已证明对人类症状性 COVID-19 疾病具有保护效力。43但在实际使用中，腺病毒疫苗还是存在安全性问题。如强生和阿斯利康的疫苗都屡有安全性问题爆出。康希诺生物的疫苗是三款产品中安全性表现最好的一款，基本没有严重的安全问题发生，但是接种后的不良反应发生率也显著高于广泛使用的灭活疫苗。未来需要继续优化腺病毒载体的安全性。腺病毒疫苗目前最主要的问题是预存免疫：既往感染获得的、预先存在的免疫力可能会降低腺病毒疫苗的有效性。同理，腺病毒疫苗的第二针的有效性相比于第一针也可能会大打折扣。为克服预存免疫问题，科学家正在尝试将腺病毒载体封装成微粒将腺病毒载体封装成微粒、开发新的人源腺病毒亚型开发新的人源腺病毒亚型、开发非人类腺病毒亚型、改变腺病毒衣壳蛋白、物理开发非人类腺病毒亚型、改变腺病毒衣壳蛋白、物理/化学修饰等创新方案。化学修饰等创新方案。腺病毒载体迭代发展过程腺病毒载体迭代发展过程腺病毒载体的迭代研发具有三代，逐渐向载量更大、安全性更高的方向发展。图表 28 腺病毒载体逐渐向载量更大、安全性更高的方向发展数据来源：公开资料，蛋壳研究院制图第一代：第一代：由去除腺病毒基因组的由去除腺病毒基因组的 E1/E3E1/E3 区而获得区而获得可以插入 6.5 kb 的外源基因。只能在人胚肾细胞 HEK293 内完成复制，使用较为安全，生产效价很高，宿主细胞范围广。现新冠病毒腺病毒载体疫苗在设计中多采用第 1 代技术。第第二二代代：增加了可插入的外源基因容量，但仍然无法避免免疫反应和细胞毒性增加了可插入的外源基因容量，但仍然无法避免免疫反应和细胞毒性是在第 1 代的基础上，将 E2 区或 E4 区的基因部分或全部敲除，构建E1E4 或E1E2双缺失载体，可容纳 14 kb 的基因序列，延长了基因的表达时间，降低了病毒的毒力。第第三三代代：安全性得到提高，外源基因的表达时相明显延长安全性得到提高，外源基因的表达时相明显延长缺失病毒所有编码基因，仅保留了 5和 3ITR 与包装信号，其复制、包装均需要辅助病毒提供编码序列，所以也称辅助病毒依赖性腺病毒，可装载达 37 kb 的外源 DNA。感染后不会有病毒蛋白表达，极大地降低机体的免疫反应和细胞毒性。443.43.4 腺相关病毒（腺相关病毒（Adeno-associatedAdeno-associated virus,virus,AAVAAV）Jesse Gelsinger 因腺病毒基因治疗死亡的悲剧发生后，Jim Wilson 缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终在 2016 年 2 月，他们发现并推广使用了腺相关病毒。James Wilson团队用AAV8血清型载体将作为剪切工具的核酸酶Cas9特异性导入肝细胞中。另一个载体将 gRNA 带到特异性 DNA 靶位点，从而达到定点突变。腺相关病毒是一类天然非致病性病毒，其基因组是一段长 4.7kb 长的单链 DNA，其中包含两个具有良好特征的开放阅读框：Rep 和 Cap。AAV 也是目前最广泛应用的体内基因治疗递送载体，目前已有多款 AAV 基因疗法产品获批上市，以及有数百项 AAV 疗法正在进行临床试验。AAV 具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，是目前唯一一个 NIH 评级为 RG1 的病毒载体，迄今从未发现野生型 AAV 致病。由于 AAVAAV 不插入基因组，因而没不插入基因组，因而没有致癌性有致癌性；其本身的免疫原性又基本不会引起免疫排斥，相对其他病毒优势非常明显。不过，通常情况下 AAV 不能独立复制，只有在辅助病毒（如腺病毒，单纯疱疹病毒，痘苗病毒）存在时才能进行复制。重组 AAV（Recombinant AAV，rAAV）去除了野生型 AAV 基因组的 96%，进一步保证了其安全性。rAAV 携带的蛋白衣壳与野生型 AAV 几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分被删除，取而代之的是治疗性转基因（transgene）。AAV 基因组中唯一被保留的部分是 ITRs，它起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。将编码病毒蛋白删将编码病毒蛋白删除，一方面可以最大化重组除，一方面可以最大化重组 AAVAAV 携带转基因的容量，另一方面可以减小病毒载体的免疫原携带转基因的容量，另一方面可以减小病毒载体的免疫原性和细胞毒性。性和细胞毒性。AAV 病毒为无包膜结构，其病毒表面由衣壳蛋白 VP1，VP2，VP3 按 1：1：10 比例组成。衣壳蛋白的不同突变型产生了不同的 AAV 亚型，按血清试验结果可以分为不同血清型。目前在人类和非人类灵长动物中已发现 AAV 有 13 种天然血清亚型（AAV1-13）、近 200 多种变型，临床常用的有 AAV2、AAV5、AAV8 和 AAV9 等，这几种血清型基本涵盖了大部分组织和脏器的特异性感染。AAV 进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别 AAV 衣壳蛋白，因此 AAV 衣壳蛋白衣壳蛋白决定了其组织靶向的特异性决定了其组织靶向的特异性。不同血清型以不同方式与血清蛋白不同血清型以不同方式与血清蛋白、靶细胞表面受体发生相互靶细胞表面受体发生相互45作用，对组织的亲嗜性和表达强弱也不尽相同作用，对组织的亲嗜性和表达强弱也不尽相同。通过选择合适的血清型的 AAV 载体，能实现对不同组织器官的精准递送。通过修饰、突变 AAV 衣壳蛋白序列，可产生新的组织倾向性的 AAV 血清型。图表 29 不同血清型 AAV 受体组织嗜性及临床应用数据来源：公开文献但 AAV 载体也存在明显弊端：由于 AAV 的包装容量过小（约为 4.7kb），对装载基因片段对装载基因片段的大小限制较多，使用的大小限制较多，使用 AAVAAV 作为载体的基因治疗需要消耗大量的病毒因而存在剂量限制毒作为载体的基因治疗需要消耗大量的病毒因而存在剂量限制毒性，同时面临中和抗体问题难以进行重复给药，性，同时面临中和抗体问题难以进行重复给药，应用场景有限。再者，AAVAAV 从感染到表达从感染到表达的时间比较长，如何降低生产成本的时间比较长，如何降低生产成本也成为目前各方关注的焦点。目前对目前对 AAVAAV 载体的优化技术主要聚焦于衣壳和免疫原性载体的优化技术主要聚焦于衣壳和免疫原性。大剂量 AAV 治疗可能导致不良事件，这强调了设计具有强有力递送功能强有力递送功能的 AAV 衣壳的重要性，以便使用更低的 AAV 载体剂量。实现这一目标可能需要跨物种筛选衣壳跨物种筛选衣壳，以了解大型动物和临床趋向性如何重现临床前数据。另一方面，降低 AAV 载体的免疫原性，以及给药后降低患者免疫反应的努力，也可能增强治疗安全性和疗效。由 uniQure、Freeline、Vivet、Spark 和 Regenxbio 等公司开发的第一代和第二代AAV 衣壳已经显示出商业化的初步前景。如 AAV9AAV9 是由 Regenxbio 的 NAV 技术开46发的，自 2015 年以来已经有超过 5 次的对外授权(包括 Zolgensma)。由于其转导神经元的能力，最终有可能成为基因治疗领域中使用最广泛的衣壳。图表 30 AAV 载体特性和专利图片来源：Nature，太平洋证券研究院随着早期 AAV 载体的知识产权保护已到期或即将到期，新型 AAV 衣壳为早期基因治疗公司提供了具有战略意义的知识产权保护，并有助于实现公司的差异化优势。如今如今行业发展的重点已转向第三行业发展的重点已转向第三代代 AAAAV V 衣壳衣壳，如如 DynoDyno(CapsidMap 平台)、4DMT4DMT(治疗性载体进化平台)和和 StrideBioStrideBio(结构启发的 AAV 载体工程，STRIVE 平台)都已参与都已参与下一代下一代 AAVAAV 衣壳平台相关靶点的合作。衣壳平台相关靶点的合作。通过衣壳重组或衣壳重组或 PCRPCR 错配错配等方法进行定向进化定向进化可以创建许多独特的衣壳组合，这些衣壳组合可能具有独特和有利的载体特性。如 AskBio 通过对 AAV 衣壳蛋白的氨基酸进行定点诱变获得可以识别不同聚糖的 AAV 载体，这类嵌合 AAV 载体可以通过不同的聚糖受体转染宿主细胞。通过开发非人类来源的衣壳序列开发非人类来源的衣壳序列可能避免人类体内已经存在的多种血清型抗体的免疫封锁。可以利用现有的衣壳生物学知识和宿主细胞靶点来合理设计衣壳合理设计衣壳，专门识别组织特异性或细胞特异性的细胞外标记物或逃避免疫监视。利用计算机算法利用计算机算法可以在不完全熟知 AAV 衣壳的生物学原理的前提下设计天然情况下不存在设计天然情况下不存在的衣壳结构的衣壳结构。47如 Dyno Therapeutics 的由 AI 驱动的 CapsidMap平台可应用体内试验数据和机器学习来设计并创建新型 AAV 衣壳，使之具有更佳的组织靶向性和免疫逃逸能力，能够满足同时跨多个器官传递，实现对多种疾病更有效的全身治疗，同时基因包裹能力和可制造性更强。科研界也同时在尝试开发具有更大基因装载容量的 AAV。2023 年 10 月，ViGeneron宣布在知名学术期刊自然-通讯（Nature Communications）上发表了一篇经同行评审的论文，展示了其基于基于 mRNAmRNA 反式剪接的专有双腺相关病毒反式剪接的专有双腺相关病毒（AAV）载体技术REVeRTREVeRT 的潜力。数据表明，该技术能以较高的重组效率递送大于常规该技术能以较高的重组效率递送大于常规 AAVAAV 包装尺寸包装尺寸的基因，从而实现基因替代、或同时敲除和转录激活不同的基因。的基因，从而实现基因替代、或同时敲除和转录激活不同的基因。在体内递送病毒载体领域，在体内递送病毒载体领域，AAVAAV 以绝对优势发展。以绝对优势发展。在国内具有自主知识产权的特色病毒载体平台的基因治疗药物研发企业中，可以看到大部分企业选择发展安全性更高的 AAV 技术路线。从提升载体的递送效率、设计或优化筛选或驯化靶向部位，组织嗜性，围绕 AAV 现有局限性进行载体的筛选，设计与优化改造。图表 31 国内具有自主知识产权病毒载体的初创企业信息来源：各公司官网及公开报道，动脉橙产业智库，蛋壳研究院整理制图也有少数企业走在创新最前沿也有少数企业走在创新最前沿，如本导基因开发了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的类病毒体（virus-like particle,VLP）递送技术。这种类病毒体将噬菌体的衣壳蛋白和 mRNA组装到了一起，利用噬菌体外壳的广泛的感染能力递送 mRNA，mRNA 在行使完功能之后48则可以在短时间被降解，不会像 DNA 递送一样，因为长时间的存在而更容易引发脱靶问题。基于这一技术平台，本导基因搭建了数条关于基因编辑、疫苗和免疫治疗的临床管线。部分企业在部分企业在 AAVAAV 载体开发方面的能力获得载体开发方面的能力获得 MNCMNC 认可认可，比如克睿基因专有的 VELP平台可快速、系统地设计、选择和优化具有特殊功能的 AAV 载体，并显著改善体内基因的传递性能，目前已与勃林格殷格翰（BI）达成针对治疗肝脏疾病的基因疗法在递送载体上的开发合作。病毒生产壁垒高病毒生产壁垒高，要求要求严苛严苛，CGTCGT 企业企业多采用外包多采用外包。病毒载体研发/生产领域一直比较受资本市场关注，近几年在整体 CGT CDMO 领域中投融资占比都比较高。如 2022022 2年国内病毒载体生产领域投融资总金额达到年国内病毒载体生产领域投融资总金额达到 24.3824.38 亿元亿元，占同年占同年 CGTCGT CDMOCDMO 领域投融领域投融资总金额（资总金额（27.4727.47 亿元）的亿元）的 88.77.77%。在整体融资环境不易的情况下在整体融资环境不易的情况下，国内国内病毒生产病毒生产领域在领域在 20232023 年也有年也有 1414 家企业完成了高家企业完成了高达达 29.129.1 亿元的融资亿元的融资，整体融资资金超过整体融资资金超过 20222022 年年。目前还有新的企业不断入局布局该领域。49图表 32 国内布局病毒载体研发/生产的初创企业信息来源：各公司官网及公开报道，动脉橙产业智库，蛋壳研究院整理制图5051第四章第四章 常用核酸纳米载体常用核酸纳米载体新型递送技术的突破和成熟推动核酸药物的临床转化新型递送技术的突破和成熟推动核酸药物的临床转化，撑起核酸药物研发的半边天撑起核酸药物研发的半边天。核酸药物主要包括 mRNA 药物和小核酸药物。与传统的小分子药物和抗体药物相比，因为可以从根本上调控致病基因的表达，具有候选靶点丰富，设计简便、研发周期短，靶向特异性强，治疗领域广泛和长效性等优势，被视为是继小分子药物、抗体之后的现代新药“第三次浪潮”。图表 33 核酸药物优势特点及开发作用机制数据来源：公开信息，蛋壳研究院制图但由于核酸药物具有不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等多方向的缺点，核酸药物从概念提出到基础研究再到有药物上市经历了较长的历程。目前全球获批上市的核酸药物共有 16 款，包括 14 款小核酸药物（其中 3 款已退市）和 2 款 mRNA 疫苗，覆盖了抗病毒、抗肿瘤或心脏与代谢性疾病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域。核酸药物最终能够实现临床转化和成药，包括 galnac 偶联在内的化学修饰技术的发展和包括 LNP 在内的纳米核酸载体的发展在其中发挥着关键的作用。虽然病毒载体在核酸药物领域也有尝试，但考虑到安全性、多次服药等特性，目前核酸药物领域还是以开发非病毒载体为主。mRNA 新冠疫苗的成功让 LNP 递送系统声名鹊起，BioNTech、Moderna 和 CureVac 三家核酸药物龙头的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 递送技术。但受国内外面临的 LNP 专利壁垒限制等因素影响，LNP 之外的潜力核酸纳米载体领域也都受到产业热点关注。本章对主流核酸纳米载体进行了研究阐述。524.14.1 脂质纳米颗粒：围绕专利壁垒与肝外递送瓶颈突破创新，近脂质纳米颗粒：围绕专利壁垒与肝外递送瓶颈突破创新，近 3 3 年年吸金近吸金近 130130 亿亿脂质纳米颗粒脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是一种球状的包含脂质成分的实心纳米颗粒。由可电离的阳离子脂质（Ionizable lipids）、中性辅助磷脂（Helperlipid）、胆固醇（Cholesterol）和 PEG 化磷脂（PEG-lipid）组成。4 种成分按照一定的比例组装成 LNP，并在药物递送过程中发挥不同作用。各个组分不同的比例决定了脂质纳米粒的稳定性和 mRNA递送效率。其中，可电离的阳离子脂质可电离的阳离子脂质是 LNP 的技术核心，是 LNP 中用来结合 mRNA 的组分，通常含有至少一个叔胺头部结构和疏水的烷基链结构，该结构随着环境 pH 值的变化发生电荷的变化：低 pH 值时呈正电荷，与呈负电荷的 mRNA 分子相互作用形成复合体，包载 mRNA 分子；中性 pH 值时不带电，保护 LNP 结构完整避免药物降解，减少毒副作用的发生。该结构对内涵体逃逸和 mRNA 的胞内释放至关重要。中性辅助脂质中性辅助脂质多为饱和磷脂，可提高脂质纳米粒的相变温度，支撑纳米颗粒脂质双层结构的形成并稳定其结构排列。胆固醇胆固醇的膜融合性促进 mRNA 分子的胞内摄入和胞质递送。PEPEG G化磷脂化磷脂在纳米颗粒的表面改善其亲水性，在存储过程中防止颗粒聚集，增加稳定性，并避免被免疫系统快速清除。图表 34 LNP 结构图片来源：公开资料LNPLNP 包载包载 mRNAmRNA 分子的递送原理如下：分子的递送原理如下：生产过程中，呈正电荷的可电离脂质与带负电荷的mRNA 分子静电络合形成 mRNA/LNP 复合体，提高 mRNA 分子的稳定性；mRNA/LNP 到53达细胞膜时，可电离磷脂呈正电荷与带负电荷的细胞膜触发膜融合，细胞膜去稳定化，促进mRNA 分子的递送；内化进入细胞后，随着含有多种水解酶的溶酶体分解外源性大分子，pH 值降低形成偏酸环境，使可电离的脂质质子化，LNP 的双层结构遭受破坏，释放 mRNA，按照“中心法则”与负责合成蛋白的核糖体结合，翻译成蛋白，发挥作用。图表 35 不同脂质纳米颗粒图片来源：公开资料mRNAmRNA 新冠疫苗新冠疫苗的的成功成功让让 LNPLNP 递送系统声名鹊起递送系统声名鹊起。2018 年，FDA 批准首款 siRNA 药物Patisiran 上市，用于治疗肝脏甲状腺素转运蛋白(TTR)介导的淀粉样病变。Patisiran 也是全球首款采用 LNP 递送核酸药物的产品。此后，在新冠疫情中，LNP 因为 mRNA 新冠疫苗的成功声名鹊起。新冠疫情促进了 mRNA新冠疫苗的获批上市，BioNTech、Moderna 和 CureVac 三家公司的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 递送技术，LNP 的有效性和安全性在两款上市 mRNA 新冠疫苗上得到验证，自此LNP 作为最重要的一种非病毒载体受到广泛关注和欢迎。作为当前应用最为广泛的核酸纳米载体，作为当前应用最为广泛的核酸纳米载体，LNPLNP 具有其独特优势。具有其独特优势。相比病毒载体，LNP 递送基因编辑药物可实现瞬时表达，最大限度地减少脱靶编辑的可能性。其次，LNP 的免疫原性远低于病毒，在某些情况下可以支持重复给药，具有良好的安全性和生物相容性。相比高难度的病毒载体生产，LNP 大规模生产工艺成熟，为使用 LNP 递送基因治疗药物的临床试验提供了基础。新冠暴发期间，CRO 公司和制药公司迅速扩充产能，基于 LNP 药物的生产能力不再受限。相比传统脂质体，LNP 表现出更好的动力学稳定性和更坚硬的形态。大规模的商业制备方法可以获得更均匀的 LNP。纳米级结构则使 LNP 可获得增强的渗透性和滞留（EPR）效果，更高的跨细胞膜运输效率以及良好的生物相容性，对细胞的生长和代谢影响也更小。专利壁垒限制专利壁垒限制，成为国内相关核酸药企应用成为国内相关核酸药企应用 LNPLNP 的主要的主要卡脖子点卡脖子点。作为当前应用最为广泛54的核酸纳米载体，LNP 发展如日中天，但目前 LNP 在国内的实际应用发展面临很多问题，尤其是专利壁垒限制。LNP 与新化合物分子类似，专利保护期也是 20 年。Arbutus 公司是国际 LNP 领域的龙头公司，在 LNP 技术上专利覆盖非常完整，在 2030 年专利到期之前，其保护难以撼动。mRNA三巨头 Moderna、BioNTech 及 CureVac 都曾向 Arbutus 寻求 LNP 的专利授权，但在 LNP技术的使用上仍存在专利争议。2018年，Moderna开始挑战 Arbutus 的LNP专利，包括向美国专利商标局申请对于 Arbutus部分专利无效化，但最终失败，后来 Moderna 自研了 LNP 技术，但 Arbutus 指出，根据Moderna 所发表的文献、报告和专利分析，Moderna 很难在不依靠 Arbutus 专利的情况下，开发出有效的脂质体递送技术。55图表 36 Moderna、BioNTech 及 CureVac 产品管线在 LNP 上的专利授权情况图片来源：公开资料目前，针对 LNP 的专利保护主要包括 3 个部分：一是 LNP 中阳离子脂质的化学结构，也是LNP 专利的核心；二是阳离子脂质与其他成分之间的构成比例（配方），包括不同脂质的比例以及阳离子脂质与 mRNA 的配比；三是针对 LNP 的用途专利。Arbutus 在 LNP 技术上专利覆盖非常完整。其持有的 US8058069 号美国专利和CN102119217B 中国专利对 LNP 组合物的组份及其配比进行了非常全面的保护，几乎覆盖了所有阳离子脂质、mRNA 和 mRNA-LNP 组合物。Arbutus 目前在中国主要申请了 7 项专利，整体专利覆盖度非常完善。因此，如国产厂商想使用商业化 LNP，一方面可以通过获得 Arbutus 的授权入手，另一方面可以从 LNP 结构研发入手，打造自主专利壁垒。若企业不愿意花巨资来获得授权，又想使用现有的 LNP 平台技术，就只能通过更改专利内阳离子脂质的具体结构或改变多种脂质的配比等方法以绕开专利壁垒。合成一系列与现有专利内阳离子脂质类似结构的分子成为大部分企业绕开专利壁垒的第一合成一系列与现有专利内阳离子脂质类似结构的分子成为大部分企业绕开专利壁垒的第一选择选择。由于改变脂质的配比难度较大，因为专利本身保护的几种脂质配比是一个大致的范围，完全跳出这个范围之外的比例，不可避免的会在安全性和效率上大打折扣。而发现新的可电离脂质并投入大规模生产的时间和金钱投入成本很高，因此，合成一系列与现有专利内阳离子脂质类似结构的分子是大部分企业绕开专利壁垒的第一选择，这也是目前众多国内开发LNP 技术企业的主要创新路径。56除了产业层面面临的技术应用难题，除了产业层面面临的技术应用难题，LNPLNP 技术本身也面临一些局限性尤其是肝脏靶向。技术本身也面临一些局限性尤其是肝脏靶向。因为阳离子脂质体具有细胞毒性，加之其趋向肝脏部位，因此对给药剂量的限制较大，难以重复多次给药，递送效率有待提升以及作用时间短等。但其中最大的问题在于器官靶向局限性：一般的 LNP 静脉注射后，80%的 LNP 会进入肝脏，最终被肝细胞吸收，因此在系统给药后很难实现非肝脏组织的靶向。为了突破这一最大应用瓶颈，产业不少企业正竞相开发非肝脏组织靶向的新型 LNP 递送系统。因此，国内大部分应用国内大部分应用 LNPLNP 递送技术的企业一方面进行阳离子脂质类似结构分子的创递送技术的企业一方面进行阳离子脂质类似结构分子的创新设计或改变新设计或改变 LNPLNP 不同脂质的配比以避开专利壁垒，一方面通过改善不同脂质的配比以避开专利壁垒，一方面通过改善 LNPLNP 现有局限性现有局限性去提升去提升 LNPLNP 递送效率、降低毒性以及开发靶向肝外的递送效率、降低毒性以及开发靶向肝外的 LNPLNP。蛋壳研究院对国内具有自主知识产权 LNP 技术平台的初创企业进行了盘点梳理。57图表 37 国内具有自主知识产权 LNP 技术平台的初创企业及其创新信息来源：各公司官网及公开报道，动脉橙产业智库，蛋壳研究院整理制图部分在部分在 LNPLNP 递送系统开发上独具特色且效果优异的企业值得关注递送系统开发上独具特色且效果优异的企业值得关注，如艾博生物艾博生物自主研发的LNP 系统的脂类辅料中含有专利 PH 敏感脂类，具有优越的递送效率，可保证 mRNA 在人体内的低毒性和高表达。荣灿生物荣灿生物自主研发的 LNP 递送系统转染效率高，经细胞和动物实验证明具有很好的生物相容性和安全性，可实现肺、肝、血管靶向递送。近邻生物近邻生物设计的具58有“协同”作用的新型复合 LNP 载体（SynP技术），一方面增强了脂质体的稳定性，另一方面也促进了 mRNA 在内含体中的释放，实现高效的 mRNA 递送。还有一些企业在现有还有一些企业在现有 LNPLNP 结构基础上进行了更大胆的创新设计结构基础上进行了更大胆的创新设计，如海昶生物自主开发的 QTsome 技术突破了传统 LNP 的框架结构，在 LNP 中采用独特的两种阳离子脂质（四价-三价阳离子脂质），利用其对环境 pH 的高敏感性，使药物的组织分布和给药均达到更优，并提升药物稳定性，以及实现较高的生物安全性和较低毒性。此外，尤为值得关注的是，尤为值得关注的是，AIAI 在在 LNPLNP 的开发设计上发挥的巨大作用与发展潜力。的开发设计上发挥的巨大作用与发展潜力。国内多家在 LNP 递送系统开发上表现出色的初创企业，如深信生物、剂泰医药、威斯津生物深信生物、剂泰医药、威斯津生物等，均使用到了 AI 技术来进行 LNP 的优化设计。其中剂泰医药基于首创的 AI 递送材料生成算法、分子模拟算法以及高通量合成平台进行的LNP 设计，打破核酸药物领域面临的 LNP 专利壁垒和拓展 LNP 肝外多器官靶向递送等领域的成果最值得思考和关注。蛋壳研究院将其作为“AI 药物递送”的递送技术开发企业做以下介绍。通过聚集数据驱动的 AI 算法、机制驱动的量子模拟等交叉学科技术，剂泰医药搭建了特有的 AiLNP、AiRNA、AiTEM 三大核心技术平台，以实现高效安全的多器官靶向药物递送，驱动规模化药物发现。图表 38 剂泰医药基于三大核心技术平台在药物和递送系统开发上形成的逻辑闭环图片来源：剂泰医药59其其中，AiLNP 平台是全球首个高通量自动化 LNP 设计平台，以干湿结合（AI 及高通量技术平台干实验分析 动物房湿试验验证）的技术闭环，基于企业自主开发的设计脂质材料基于企业自主开发的设计脂质材料的的DeDe novonovo 生成算法生成算法，能实现能实现 LNPLNP“全域全域”设计空间探索设计空间探索，目前已开发了百万级阳离子脂质库和目前已开发了百万级阳离子脂质库和具备自主知识产权的具备更高递送效率及靶向多器官具备自主知识产权的具备更高递送效率及靶向多器官（肝、肺、CNS、局部等）的 LNP 递送系统。根据剂泰医药透露的相关动物实验数据，其开发的肝靶向 LNP 递送效率已达到行业金标准的 20 倍以上，肺靶向 LNP 特异性肺部表达水平能够做到行业巨头 30 倍以上的递送效率的提升，CNS 靶向 LNP 可通过鞘内注射的方式高效递送 siRNA，ASO 及 mRNA，肌肉注射的LNP 靶向性好且表达持久（120h），且所有类型 LNP 均已成功在不同模型中验证有效性和安全性。值得关注的是，剂泰医药自 2021 年开始布局核酸药物及 LNP 研发，短短两三年就迭代出现如今的平台。剂泰医药联合创始人&CEO 赖才达博士指出，基于基于 AIAI 进行药物及递送系统进行药物及递送系统的开发具备预测性高的开发具备预测性高、效率高效率高、迭代快迭代快、可拓展性强等特点可拓展性强等特点。通过结合 AI 算法和高通量的干湿实验迭代，可以有效地将递送化学的设计空间扩展多个数量级，从而突破行业知识的边界。这种方法允许 De novo 设计创新的器官靶向材料，并使实验开发过程更加目标明确和具有预见性。相较于传统方法，递送系统的设计效率提高了近百倍。AiLNP 技术平台能以月为单位不断迭代新的靶向不同器官的材料，使其递送效率持续领先业内多个数量级以上。据官网信息，剂泰医药目前已打造 10 余条产品研发管线，包括核酸药物和小分子药物，其中 MTS004 已在 2023 年成功开展临床三期。除了自研管线，该企业还通过共同开发管线或技术平台对外授权的合作方式与包括礼来、罗氏等 MNC 在内的多家国内外知名药企成功开展深入合作。显而易见，剂泰医药正在尝试运用其核心技术平台赋能医药生态圈，基于其在小分子、核酸药物及递送系统的研发优势，未来将通过 AI 技术拓展和探索更为广泛的领域。面临面临 LNPLNP 的专利壁垒以及肝脏靶向的问题，针对核酸药物及其他类别基因治疗的递送，国的专利壁垒以及肝脏靶向的问题，针对核酸药物及其他类别基因治疗的递送，国内还有一部分选择非病毒载体的企业给出了其他答案，开发了独特的递送技术。内还有一部分选择非病毒载体的企业给出了其他答案，开发了独特的递送技术。如慧疗生物慧疗生物基于配体/膜受体特异性结合，开发了独有的类胞膜（Cell Like System，CLS）平台，据该企业称，其 CLS 平台在递送效率、器官靶向性、安全性和使用剂量方面都优于传统 LNP 载体。目前围绕该平台慧疗生物已布局了二十多项国内专利和 PCT 专利。还有迈迈60格松生物格松生物开发的独特工程化迁移体递送技术平台，具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生产难度低、产量高等特点。图表 39 选择 LNP 之外的非病毒载体进行基因药物递送的国内初创企业及技术路径信息来源：各公司官网及公开报道，动脉橙产业智库，蛋壳研究院整理制图除了 LNP 之外，目前主流的核酸纳米载体还包括聚合物纳米颗粒（PNP）和无机纳米颗粒（INP）等，虽然其使用还处于临床验证过程，但具有较大发展潜力，以下将就这两类核酸纳米载体做相关介绍。614.24.2 聚合物纳米颗粒聚合物纳米颗粒：LNPLNP 之外最具前途的核酸药物纳米递送材料之外最具前途的核酸药物纳米递送材料聚合物纳米颗粒（Polymer nanoparticles，PNP）是使用天然聚合物（如葡聚糖、壳聚糖、环糊精）或合成聚合物（多聚-L-赖氨酸、多聚-L-鸟氨酸、直链和支链聚乙烯亚胺等）制造出的具有不同组成和结构的聚合物纳米颗粒。具有合成简单合成简单、结构多样性结构多样性、合成可扩展性合成可扩展性、高转染率高转染率、低毒性低毒性和良好的生物相容性和良好的生物相容性等优点，是当下除了 LNP 外最有前途的核酸药物纳米递送材料之一。图表 40 代表性聚合物纳米颗粒载体特点信息来源：凯莱英 Asymchem 公众号，蛋壳研究院制图通常情况下，聚合物纳米颗粒具有带正电的单元聚合物纳米颗粒具有带正电的单元，以促进与核酸的静电结合以促进与核酸的静电结合。但通过使用可降解的连接物（如二硫键或巯基-马来酰亚胺键），也可实现核酸与聚合物的共价连接。最常见的聚合物纳米颗粒形式是纳米胶囊和纳米球，它们包括多个亚类，如多聚物、聚合体和树枝状大分子等。图表 41 聚合物纳米颗粒的多个亚类图片来源：凯莱英 Asymchem 公众号阳离子聚合物纳米颗粒在核酸递送方面潜力巨大阳离子聚合物纳米颗粒在核酸递送方面潜力巨大，但合理设计阳离子聚合物需要考虑多方面但合理设计阳离子聚合物需要考虑多方面因素因素。如为有效结合核酸，阳离子聚合物通常要求具有较高的正电荷密度。但需注意过多的正电荷密度可能造成潜在的细胞毒性，以及无法预测聚合物链中各个模块的最佳比例。62在细胞摄取后为增加内涵体逃逸以及核酸释放，阳离子聚合物要求含有叔胺结构以增加质子海绵效应，同时要求分子链结构中有疏水片段以有效促进纳米粒的形成。由于某些类型的细胞对纳米粒的摄取具有尺寸选择性，因此还需要考虑聚合物在结合核酸后形成纳米粒的大小。对于所有类型的聚合物纳米颗粒，将靶向端(包括抗体、转铁蛋白、叶酸和糖苷部分)附着到纳米颗粒表面，通过靶向端和靶细胞表面的分子之间的相互作用可以增加细胞摄取和靶细胞特异性。通过对阳离子聚合物进行功能化修饰，能增加其核酸递送能力并降低毒副作用。如有研究发现，通过氧化石墨烯修饰的聚乙烯亚胺将 mRNA 成功递送至多能干细胞，显著提高了重编程效率，并成功地从人脂肪组织来源的成纤维细胞生成了大鼠和人多能干细胞，而无须多次重复转染。目前发展起来的阳离子聚合物纳米颗粒模块化合成已考虑到上述因素的影响，但目前尚难以在上述几方面达到平衡。尽管目前研发的阳离子聚合物具有优异的核酸递送能力，然而其临床转化仍面临不小挑战。目前国内外多家企业进行目前国内外多家企业进行了了 PNPNP P 的相关研究的相关研究。如 2021 年，初创公司 GenEdiGenEdit t 宣布完成 2600万美元的 A 轮融资，专注开发非病毒、非脂质聚合物纳米粒子递送载体，并针对神经系统疾病开发临床候选药物。该公司的 NanoGalaxy 平台可以依据不同货物分子修饰新型聚合物的结构从而实现 DNA、RNA 或 CRISPR 蛋白复合体的组织选择性递送。AltamiraAltamira 开发的 OligoPhore/SemaPhore 是一种由 21 个氨基酸多肽和小核酸或mRNA 压缩形成的聚合物。这种颗粒的形状和携带的电荷让其避免了肝脏的快速清除，因此可以到达其他组织和器官。未来可以利用机器学习及未来可以利用机器学习及 AIAI 预测具有高效核酸递送能力的聚合物纳米粒预测具有高效核酸递送能力的聚合物纳米粒，即利用海量的阳离子聚合物/核酸复合物的研究数据，为下一代生物相容的具备高效递送能力的、具有临床转化潜力的聚合物设计提供参考。634.34.3 无机纳米颗粒无机纳米颗粒：优势众多，未来发展潜力可期：优势众多，未来发展潜力可期无机纳米颗粒（Inorganicnanoparticles，INP）由无机颗粒和可生物降解的聚阳离子合成。相较于聚合物纳米颗粒，无机纳米颗粒具有合成简单合成简单、配方精确配方精确、生物安全性好生物安全性好、毒理研究毒理研究较为清楚、可进行表面功能化且尺寸可控较为清楚、可进行表面功能化且尺寸可控等优势，是另一类热门的核酸纳米载体。图表 42 常见无机纳米材料图片来源：公开资料比较典型的无机纳米颗粒包括金属金属、金属氧化物金属氧化物和碳材料碳材料（如富勒烯、纳米管、纤维）以及由超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPION）组成的磁性纳米颗粒磁性纳米颗粒，主要包括金属无机纳米颗粒和非金属无机纳米颗粒两类。图表 43 无机纳米颗粒细分类别特性图片来源：凯莱英 Asymchem 公众号，蛋壳研究院整理制图644.3.14.3.1 金属金属 无机无机纳米 颗粒纳米 颗粒金属无机纳米颗粒的结构通常以金属为核，功能材料为壳，具备良好的生物相容性具备良好的生物相容性、储存稳储存稳定性定性、易于制备易于制备、多功能性多功能性、毒副作用小等特点毒副作用小等特点，它还能使某些具有基因递送性能的材料获它还能使某些具有基因递送性能的材料获得靶向性得靶向性、可控性及可成像性等功能可控性及可成像性等功能。主要包括金纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒等，通常被认为是无毒纳米材料，但金属纳米颗粒在体内不易降解，安全隐患使得其临床应用受到一定限制。金纳米颗粒金纳米颗粒金纳米粒因其稳定的结构、优异的安全性，合成简单和表面功能化，以及其在近红外光辐照下的离子共振特性等被广泛用于 DNA、siRNA 递送和光响应生物医学研究，是目前被研究目前被研究得最充分的无机纳米颗粒。得最充分的无机纳米颗粒。已有研究者利用树形高分子修饰的金纳米粒进行了胞内 mRNA递送的研究。该纳米粒能够保护 mRNA 免受核酸酶的降解，经叶酸修饰后能够靶向叶酸受体表达的肿瘤细胞并促进 mRNA 的释放和表达。氧化铁纳米颗粒氧化铁纳米颗粒作为另一类常见的金属纳米颗粒材料，磁性氧化铁纳米颗粒通常的组成为 Fe3O4或 Fe2O3,这类颗粒具有尺寸相关的超顺磁性，已被成功用于药物递送中。这些递送系统中的大多数依赖于表面工程的阳离子氧化铁纳米颗粒，这些纳米颗粒与阴离子核酸药物静电相互作用，如50-100 nm 的脂类包裹的氧化铁纳米颗粒显示出最佳的 siRNA 递送活性。4.3.24.3.2 非金 属非金 属无机无机纳米纳米 颗粒颗粒非金属无机纳米颗粒的生物安全性生物安全性优于金属纳米颗粒，修饰在其上的功能分子通常在转染效率上优于功能分子本身，但无机非金属纳米颗粒的生物降解性能仍有待改善生物降解性能仍有待改善。常见的无机非金属纳米颗粒包括二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）和碳纳米管（CNT）等。二氧化硅纳米颗粒二氧化硅纳米颗粒二氧化硅纳米颗粒(直径 100-250 nm)由于其良好的生物相容性和可调性而被用于核酸递送。通常核酸分子通过弱的非共价相互作用被装载到二氧化硅纳米颗粒中。孔的大小和表面官能化程度对负载量和核酸释放率起着至关重要的作用。具有小孔的二氧化硅纳米颗粒可以为小65分子核酸提供可调的释放速率，而较大的孔可以提供更高的负载能力和更快的释放速率。如小孔(2.5-5 nm)的二氧化硅纳米颗粒适合于传递小的 siRNA，而大孔(15 nm 以上)的二氧化硅纳米颗粒适合于负载大的 pDNA40。二氧化硅纳米颗粒的负电荷表面可以共价修饰为阳离子表面，从而极大地影响药物装载、蛋白质吸附和释放速率。通过添加不同类型的阳离子大分子，包括 PEI、树枝状大分子和脂类，可被用来修饰二氧化硅纳米颗粒表面以吸附和传递核酸。2碳纳米管碳纳米管碳纳米管（CNT）由于其优异的光学性质、导热性和电子传导性以及易于功能化和高载药量，多种癌症治疗方法使用 CNT 作为药物递送系统，例如 CNT 药物递送、CNT 药物递送增强光疗、CNT 用于免疫治疗和肿瘤微环境响应性药物释放。所有这些系统均利用 CNT 的共价或非共价功能化，通过适当的官能团将药物与 CNT 连接起来。还有研究探索利用聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点来递送 mRNA。石墨烯量子点具有良好的分散性、生物安全性以及巨大的表面积，在小分子药物递送以及核酸递送中备受瞩目。通过修饰不同比例的聚乙烯亚胺调节石墨烯表面电荷并用于绑定 mRNA，形成的 mRNA 复合物能够递送功能性 mRNA 至 Huh-7 肝细胞并能够表达出蛋白质。有研究对利用石墨烯递送功能 mRNA 进行了概念验证，提出了一种稳定高效递送 mRNA 的新方法。尽管以上提到的这些无机纳米粒展示了优异的核酸递送能力尽管以上提到的这些无机纳米粒展示了优异的核酸递送能力，但核酸通常是通过暴露在这些但核酸通常是通过暴露在这些纳米粒表面进行递送的，导致了较低的核酸装载率。纳米粒表面进行递送的，导致了较低的核酸装载率。为克服这个问题，有团队研究了多功能硅纳米粒多功能硅纳米粒，其具有高 mRNA 封装率、小尺寸（水合半径小于 50 nm）、多样性的表面修饰能力、优异的生物相容性、高效的内涵体逃逸和释放特性，以及拥有谷胱甘肽还原响应等特点。如硅纳米粒经尾静脉注射硅纳米粒经尾静脉注射可以递送 mRNA 及核糖核蛋白至视网膜色素内皮细胞，具有高效的蛋白表达和基因编辑能力。鉴于硅纳米粒的安全性，该研究为高效安全的核酸治疗及基因编辑提供了一种新的多功能递送平台。6667第五章第五章 潜力前沿药物递送技术潜力前沿药物递送技术除了偶联、病毒载体、核酸纳米载体这些部分已经过临床验证的递送技术受到产业火热追捧，还有一些更为新兴前沿、尚处于临床验证阶段的递送技术也受到产业火热关注，如外泌体（EVs）、微针药物递送（MNs）等，本章节将围绕这两种递送技术进行研究阐述，以及对国内外产业发展状况做了细致梳理。5.15.1 外泌体递送：最理想的递送载体，成药瓶颈待突破，递送核酸外泌体递送：最理想的递送载体，成药瓶颈待突破，递送核酸方方向向布局火热布局火热外泌体（外泌体（ExosomesExosomes）是细胞外囊泡（）是细胞外囊泡（extracellularextracellular vesiclesvesicles，EVsEVs）中的一种。）中的一种。细胞外囊泡是一类由细胞膜脱落或细胞分泌而成的双层膜囊泡结构，是各种具有膜结构的囊泡的统称，主要包括外泌体，以及微囊泡、微粒、外体、迁移体、肿瘤体和凋亡体等。作为细胞外囊泡的一种主要类型，外泌体是直径为 30-150 nm 纳米大小的膜结构，由天然的人类蛋白质和脂质组成。包括血细胞、免疫细胞、肿瘤细胞、干细胞等在内的几乎所有类型的细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。因此，外泌体存在于各种生物体液中不仅能够渗透到组织，还能扩散到血液，甚至穿过血脑屏障（BBB）。越来越多的研究表明越来越多的研究表明，外泌体在细胞间远距离通讯中起着至关重要的作用外泌体在细胞间远距离通讯中起着至关重要的作用：通过循环系统到达其他细胞与组织，产生远程调控，以实现细胞增殖、分化、免疫调节、炎症调控、细胞凋亡等多种生物学功能。不同细胞来源的外泌体组成不同不同细胞来源的外泌体组成不同，其功能也不同其功能也不同。如树突状细胞分泌的外泌体具有 MHC 肽复合物，能够激活 T 细胞，还可表达表面配体，如肿瘤坏死因子配体（TNF），Fas 配体（FasL）和 TNF 相关的凋亡诱导配体（TRAIL），从而和肿瘤细胞上的 TNF 受体结合，触发半胱天冬酶活化和肿瘤凋亡。干细胞来源的外泌体包含与 MSCs 类似治疗性的生长因子及 mRNA等生物活性物质，具有免疫调节、组织修复等疗效。癌细胞来源的外泌体也发挥免疫调节功能，导致免疫抑制或避免免疫反应。68图表 44 外泌体的功能数据来源：Kalluri et al,2020通过其携带的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等，外泌体一方面能够发挥细胞间的通讯功能，另一方面还可以参与免疫应答、病毒感染、代谢和心血管疾病、神经退行性疾病以及肿瘤生长发展等多种生理和病理过程。由此，人们对外泌体的功能及其作为药物载体的潜在应用产生了极大热情，外泌体因而成为药物载体研发的新热点，以作为新型药物递送载体递送核酸、蛋白质和小分子药物等。作为天然内源性转运载体，外泌体具有多种先天优势，作为天然内源性转运载体，外泌体具有多种先天优势，主要包括：1 1）低毒性低毒性、低免疫原性低免疫原性、高稳定性高稳定性：因为是由天然的人类蛋白质和脂质组成，天然外泌体几乎没有免疫原性以及毒性；即使是经过修饰的工程化外泌体，其免疫原性与毒性也非常小。因此，利用外泌体递送可避免外源性的蛋白类、核酸类等药物进入体内被免疫系统识别而遭到清除的情况。由于其内源性，所以外泌体在体内具备高稳定性。虽然与脂质体类似，但是外泌体具有更高的膜曲度和膜不对称性，被证明更利于与细胞膜间的相互作用。2 2）空间容量大，能够携带的有效成分类型更丰富：）空间容量大，能够携带的有效成分类型更丰富：外泌体作为天然细胞间讯息传递载体，富含核酸、蛋白质、脂质等各式不同的生物活性物质，具有较大容量，相对也能包容多种药物分子结构，并具有不同分子转运特性和良好的生物相容性，可以装载许多不同类型的分子和内容物。693 3）可循环至人体所有腔室可循环至人体所有腔室，具备较好的组织选择性具备较好的组织选择性，可实现靶向递送可实现靶向递送：不同组织分泌的外泌体，对其组织本身有一种类似归巢性的天然趋向性。如果想靶向不同的组织，利用这种组织分泌的外泌体作为载体，就具有天然靶向性。比如中枢神经系统衍生的外泌体可穿过血脑屏障，利用这一点可克服传统药物难以穿越血脑屏障的弊病，针对脑部疾病开发药物。此外，外泌体表面丰富的蛋白成分，赋予其优秀的识别靶细胞的特性，通过对外泌体表面分子的修饰改造赋予其细胞和组织靶向特异性，可以将外泌体内负载蛋白质/RNA/小分子转运物递送至特定的病理组织器官中去。图表 45 外泌体作为一种新型的药物递送载体的优势数据来源：公开资料因为递送优势巨大，外泌体目前作为热门药物递送系统被广泛研究用于治疗癌症癌症、脑部疾病脑部疾病、遗传性疾病药物及疫苗遗传性疾病药物及疫苗开发中。70图表 46 外泌体主要布局疾病领域数据来源：动脉网，蛋壳研究院外泌体载药方式分为内源性装载（即外泌体产生期间）和外源性装载（即外泌体分离后）外泌体载药方式分为内源性装载（即外泌体产生期间）和外源性装载（即外泌体分离后）。内源性装载和外源性装载的具体方式及装载药物类型见下图。图表 47 外泌体载药策略数据来源：Rufino-Ramos et al,201771内源性装载内源性装载是在外泌体形成的生物过程中，亲本细胞产生外泌体之前，通过直接转染、共孵育等方法将目的药物导入外泌体来源细胞，来源细胞再通过生物发生机制产生具有目的药物的外泌体。目前，内源性装载可装载 RNA、蛋白质、小核酸和小分子等不同类型药物。外源性外源性装载装载是通过电穿孔或脂质体转染等方法将目的药物导入分离后的外泌体中。目前，外源性装载可装载小分子化药、蛋白质、多肽、核酸药物、天然产物等。目前外泌体外源性装载药物方式主要包括直接共孵育、电穿孔、超声处理、转染、挤压、冻融、表面活性剂透化等。基于不同的载药方式和设计路径，发展出了不同形式用于药物递送的外泌体，主要包括工程化修饰的外泌体和人工合成的外泌体两类。图表 48 目前应用于药物递送的两类常见外泌体类型及对应特性数据来源：公开资料整理，蛋壳研究院制图虽然外泌体在药物递送领域具有诸多优势虽然外泌体在药物递送领域具有诸多优势，但至今还尚未有任何利用外泌体作为递送系统的但至今还尚未有任何利用外泌体作为递送系统的相关疗法批准上市相关疗法批准上市。这是因为外泌体的临床转化还面临着诸多问题挑战，其中，外泌体分离外泌体分离纯化工艺难度大纯化工艺难度大、难以实现规模化生产难以实现规模化生产、缺乏标准生产和质控方案等是限制其临床应用的主缺乏标准生产和质控方案等是限制其临床应用的主要原因。要原因。外泌体存在于各种体液，大小各异，可以从各种类型的细胞中分离出来，不同来源的外泌体，其组成可能不同。目前根据外泌体的尺寸、理化特性已建立了多种外泌体分离方法（各类方法技术原理及优缺点见下表），主要包括超速离心、超滤、体积排阻色谱、免疫亲和捕获、聚合物沉淀法和微流控技术等，但至今最纯净的外泌体是通过使用蔗糖或碘沙醇通过密度梯度分离方法分离，但这种方法耗时、成本高；其他方法如“金标准”差速超速离心法的设备昂贵，且离心力可能会破坏外泌体的结构和功能，微流控技术分离同样设备昂贵、产量低。可见，现有外泌体的分离技术都存在一定缺陷，难以满足外泌体规模化制备需求。现有外泌体的分离技术都存在一定缺陷，难以满足外泌体规模化制备需求。72图表 49 外泌体现有分离纯化策略数据来源：公开资料，蛋壳研究院整理制图若外泌体的 CMC 大规模生产问题不能解决，就意味着无法生产出足够数量和质量的外泌体药物来支撑临床需求，那么外泌体就仅能停留在实验室阶段的研发。此外，有产业人士指出，做药最关键的一点在于标准化，需要保证均一稳定的产物，不能有大的批间差。而外泌体大小不一，形状各异，装载物和表达的膜蛋白也各有不同，目前对于目前对于外泌体的分离与鉴定外泌体的分离与鉴定、质量控制等环节尚缺乏统一标准质量控制等环节尚缺乏统一标准，已生产或正在生产中的外泌体也无已生产或正在生产中的外泌体也无完整的审批标准。完整的审批标准。在缺乏标准的情况下，外泌体的产业化无疑面临较大阻碍。其他待优化改进的问题还包括外泌体的靶向递送、载药效率和药物的有效释放外泌体的靶向递送、载药效率和药物的有效释放等。围绕目前外泌体发展现有局限性围绕目前外泌体发展现有局限性，国内外企业进行了努力国内外企业进行了努力，部分企业已经获得不错探索成果部分企业已经获得不错探索成果。如外泌体药物企业龙头 CodiakCodiak 已经解决了外泌体的分离纯化和生产放大问题，并找到高分73泌蛋白骨架进行药物装载，证明了外泌体递送的有效性。Codiak 是全球首个建立起 GMP 级外泌体生产工厂的团队，其使用分批补料或连续（灌注）技术在悬浮液中大规模培养细胞以产生外泌体，基于先进的超滤、柱层析、切向流等方法，其生产体系已获其生产体系已获 FDAFDA 认可并实现了认可并实现了 3 3 个药物的个药物的 I I 期临床推进期临床推进。Codiak 还找到了两种主要的骨架蛋白膜外的 PTGFRN 以及膜内的 BASP1，这两种蛋白在 293 细胞系外泌体的表达量极高，且可以作为骨架进行融合蛋白设计。但或因为外泌体产业研究确实还处于早期，具有较多难以预知的风险挑战，以及公司本身在经营管理层面自己管线立项方面的决策失误，2023 年 3 月，Codiak 申请破产，其 exoIL-12和 exoSTING 管线也在 2022 年叫停，外泌体 GMP 工厂则在 2021 年底出售给 Lonza 以换取总价值约 6500 万美元的 4 年生产代工服务。目前其 exo-STAT6 管线还得以保留继续推进临床 I 期研究。国内外泌体产业研究整体处于起步阶段国内外泌体产业研究整体处于起步阶段，但也有一些值得关注的初创企业在外泌体载药上探但也有一些值得关注的初创企业在外泌体载药上探索的较为靠前。索的较为靠前。图表 50 国内具有自主知识产权外泌体载药技术平台的初创企业及技术特色信息来源：各公司官网及公开报道，动脉橙产业智库，蛋壳研究院整理制图如思珞赛生物思珞赛生物对外泌体载药技术进行了全方位的创新研发，开发了具备自主知识产权的程序74化药物递送系统（Programmable Drug Delivery）TAXY 系统。TAXY系统包括：外泌体高产细胞系 ExoBoos（与现有的工程化外泌体生产细胞系如293SF，Expi293F 等相比，能将外泌体产量提升 20 倍。外泌体药物高效装载系统 ExoPack：该系统能将蛋白质或核酸类药物高效地，选择性地装载到外泌体的内部或者表面。外泌体靶向改造系统 ExoTarget：该系统利用外泌体进入细胞的不同机制，基于该企业自主研发的支架蛋白(Scaffold)，开发出了不同组织靶向性的外泌体，例如可以靶向脑部、肺部、肌肉等组织。外泌体胞内释放系统 ExoRelease：该系统基于外泌体进入细胞后的循环途径，针对性地对外泌体进行改造后，能够大大提升药物的有效释放。此外，思珞赛生物参照国内外外泌体协会的指导意见和相关行业标准，结合自身研究经验，明确了外泌体 GMP 级别大规模生产的工艺流程和产品放行的质控指标。并且已经具备制备从实验室级别（2L）放大到工业级别外泌体（200L）样本量的能力。诸如茵冠生物茵冠生物在内的企业也在外泌体技术及平台建设方面也取得了国际领先的突破，开发了包括外泌体规模化制备技术(winExm)、药物偶联技术（winLiK）、靶向修饰技术（winExt），拥有 10 余项突破性的专有技术，建立了规模化外泌体制备体系，多批次产品质量优异稳定，各项指标优于团标且纯度较高。恩泽康泰恩泽康泰打造了基于核心知识产权的工程化外泌体平台 Echosome 以赋能外泌体创新药研发，现已建成 3000 平米外泌体 GMP 中试车间，并且建立成熟的外泌体生产工艺和质量表征体系。目前基于 Codiak 的 exo-STAT6 管线在临床 1 期探索的不错数据，国内大部分研究外泌体载药的企业也纷纷布局外泌体在核酸药物方面的递送，如唯思尔康、艾码生物等。755.25.2 微针微针递送递送：疫苗及慢病方向探索火热具有巨大潜力，可溶解微针：疫苗及慢病方向探索火热具有巨大潜力，可溶解微针剂型剂型值得期待值得期待微针（Microneedles，MNs）是一种新型的物理促透技术，由若干微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成。微针针体一般高 10-2000 微米、宽 10-50 微米。临床具有给药意义的装置是微针阵列，即许多微针以阵列的方式排列在给药载体上。2020 年 11 月，在美国权威科普类杂志科学美国人评选的 2020 年有望改变世界的十大新型技术中，微针给药技术名列榜首。微针递送具有透皮给药和注射给药的双重优势，同时克服两者局限性。微针递送具有透皮给药和注射给药的双重优势，同时克服两者局限性。具有无痛微创、安无痛微创、安全便捷、避免首过效应、能大幅降低给药剂量且降低药物毒副反应全便捷、避免首过效应、能大幅降低给药剂量且降低药物毒副反应等特点。图表 51 微针递送具有透皮给药和注射给药的双重优势，同时克服两者局限性数据来源：公开资料，调研访谈，蛋壳研究院制图微针递送结合透皮给药的优势同时微针递送结合透皮给药的优势同时，克服透皮给药局限性克服透皮给药局限性。透皮给药具有诸多优势，比如能提高药物的生物利用度，降低药物酶解的概率，保持药物较高的活性；避免胃肠道和肝脏的首过效应，提高疗效；因为给药方便无痛，患者依从性较高；延长给药时间，能够较长时间维持有效血药浓度；局部给药降低全身系统性毒副作用，提高用药安全性等。但同时面临诸多局限：因为皮肤屏障限制，能满足透皮给药方式的药物种类少，只有具有适度亲脂性(Log P=13)，低分子量（600），pka 值适中，以分子状态存在的药物76才适用于透皮给药，诸如多肽类、蛋白类这类生物类大分子药物无法经皮递送。由于药物先透过角质层，然后到达更深的表皮和真皮层，通过真皮层微循环进行全身吸收，因此传统透皮贴剂量小，起效慢。而微针能够辅助克服皮肤屏障作用，不再需要对药物的相对分子质量、溶解性、剂量等性质进行严格的筛选，既可以递送多种大分子药物，像蛋白、多肽、疫苗、抗体等；还可以递送多种难溶性小分子药物，像大麻二酚、左炔诺孕酮等；也可以递送一些水溶性小分子药物，比如壬二酸、氨甲环酸等。如阿达木单抗是一种 150kDa 的大蛋白，已成功通过 3M hMTS 注射器皮内给药。与皮下注射相比，在猪体内显示出约 20%的生物利用度，且微针给药后皮肤部位耐受性良好。相比传统注射给药方式微针递送也具有独特优势相比传统注射给药方式微针递送也具有独特优势。传统注射给药具有吸收快，给药剂量准确，疗效快的特点，但注射带来的疼痛和不便极大降低了患者的依从性。此外，就需要长期注射给药的药物而言，长期频繁注射可能导致患者疼痛，皮肤红肿等问题，患者依从性也较差。使用注射器过程中，还会产生很多尖锐的医疗垃圾，这些废弃物需要焚烧处理，从而造成对环境的污染。生物药注射产品储存和运输都还需要低温条件来维持活性，增加了治疗成本。相较于注射剂，微针无痛、微创，能定向穿过角质层，产生微米尺寸的药物输送通道，将药物直接置于表皮或上部真皮层，使药物通过药物输送通道扩散进入血管组织，发挥药理作用而又不触及痛觉神经且药品生物利用度高，能够实现患者自主给药，患者依从性好、安全性高。由于微针制备条件温和，基本不需要冷链运输，降低药物治疗成本的同时，增强了全球各地患者的可及性。如 Corium 开发的甲状旁腺激素包被的固体微针系统在室温(25C)下具有 18 个月的储存稳定性，而市售的 PTH 液体注射制剂需要冷藏才能长期稳定。依据微针在皮肤内释放药物的原理及组成材料依据微针在皮肤内释放药物的原理及组成材料，微针可分为五种类型微针可分为五种类型：分别是实心微针、涂层微针、可溶解微针、空心微针和溶胀微针。不同类型的微针具有不同功能及各自的优势，以下作简单介绍。实心微针实心微针图表 52 实心微针作用机制77数据来源：公开资料实心微针也称固体微针，最常见用途是用作物理促渗剂物理促渗剂，以增加药物透过皮肤的量。固体微针主要是由金属材料或非降解聚合物制备而成，如硅、金属钛及陶瓷等。固体微针作用过程主要分为两步：1)通过利用不可降解的材料制备的固体微针处理皮肤，移去后在皮肤角质层建立瞬时微通道；2)用常规药物涂抹在固体微针作用部位，药物通过微通道被动渗透进入皮肤，形成一个临时外部递药系统。固体微针的优点主要体现为技术简单、制造方便；有利于软膏和凝胶给药；给药方式操作简单，无需组装外部驱动装置。但同时存在给药量不容易控制，且固体微针可能因折断而滞留在皮肤中，引发炎症、感染等风险。涂层微针涂层微针图表 53 涂层微针作用机制数据来源：微针经皮给药系统及应用研究进展涂层微针也称包衣微针，是指将药物涂抹覆盖于固体微针的针体外，当固体微针刺入角质层时，涂层溶解进入真皮层，释放药物的微针。在材料组成方面，涂层微针与固体微针类似，主要包括硅、金、银等。78应用涂层微针的优势在于，可以通过药物涂层技术较为准确地控制给药量，有利于剂量敏感型药物递送，药物利用率高；主要限制性因素包括载药量过低，药物溶解情况受皮肤生理状况影响大。空空心心微针微针图表 54 空心微针作用机制数据来源：公开资料空心微针也称中空微针，是一种微米级的类注射器结构，其结构组成是每个针内部具有一个类似通道的微小间隙，当针尖插入皮肤后，药物经此通道可直接流入表皮层或真皮层。制备空心微针的多种材料与实心微针相近，包括金属、硅及陶瓷等。使用微针时可以通过控制在微针针体上预留的孔洞大小、压力、浓度差或电位等控制药物释放的速率，使释药更精准，同时空心微针可以满足持续性给药以达到更大的给药剂量，便于设计个体化给药方案。但空心微针主要的限制性因素在于，由于空心微针非常细，插入皮肤后会压迫周围致密的真皮组织，造成一定程度的堵塞，从而阻碍药物在皮肤内部的流动性，也进一步影响给药剂量的精准性。此外，中空结构使得其机械性能往往不如其他类型的微针，更容易出现针体在皮肤中碎裂等情况。79可溶可溶解解微针微针图表 55 可溶微针作用机制数据来源：公开资料可溶解微针由可生物降解和具有良好生物相容性的聚合物包裹药物制备而成，“针药一体”，属于创新制剂。给药时，可溶解微针刺穿皮肤角质层后，针体上含有的功能性药物成分会随着可溶性微针的溶解共同释放，进行药物的缓释。临床上制备可溶微针的材料主要包括：透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、蔗糖、麦芽糖、鱼明胶、麦芽糊精等。这些材料入体具有一定的安全性，可直接使用。作为近些年发展起来的新兴微针技术作为近些年发展起来的新兴微针技术，可溶解微针相比别的微针类型具有诸多独特优势：可溶解微针相比别的微针类型具有诸多独特优势：1）给药不需要像其他微针那样需要在插入针体给药后移除针体，仅需在给药后移除敷贴即可，不存在重复使用问题，降低了交叉感染的风险，也不存在尖锐医疗垃圾的产生和二次危害。2）将药物包载至整根针体，克服了涂层微针等剂量低的缺陷，通过控制载药量和药物在针体中的分布可实现定量和程序性释药。若想控制药物释放速度，通过调整制剂配方可以实现。3）制备条件温和，确保载药过程中药物稳定。固态存储有利于保持药物活性，降低运输途中苛刻的冷链储存需求。因为可溶解微针具有较多的优点因为可溶解微针具有较多的优点，因此在市场上应用地最为广泛因此在市场上应用地最为广泛，尤其在医美方面；药物递送方面，可溶解微针开发的产品类型也十分丰富，诸如肿瘤、疫苗、罕见病等领域都有应用产品开发。但可溶解微针易吸湿影响机械强度、分层溶解微针针尖药物均匀性要求对工艺具有挑战，针体体积限制也不适合需要太大剂量的药物，因此贮存使用的湿度限制、工艺的挑战和针体体积限制会影响其进一步在药物递送领域更广泛的应用。80溶胀微针溶胀微针图表 56 溶胀微针作用机制数据来源：公开资料溶胀微针与可溶解微针相似，主要由具有生物可降解特性且具有良好生物相容性的聚合物制备而成，如甲基丙烯酰化明胶、聚乙烯醇等。溶胀微针插入皮肤后，主要通过吸收体液或皮肤间质液体，进而膨胀形成可持续性的水凝胶微导管，药物通过这些微导管扩散到皮肤微循环中，实现药物的持续性释放。溶胀微针的载药方式主要包括：将外源性药物与微针联合给药；或将药物装载在微针中，在相变水凝胶状态下从膨胀的微针中释放出来。溶胀微针药物释放速率可以通过调节水凝胶纤维的交联程度予以控制。溶胀微针在一定程度上可以抵抗插入皮肤后形成的微导管的闭合和毛孔的密封，可以完全从组织中去除，具有良好的生物安全性。但限制其发展的主要问题是易吸湿影响机械强度，溶胀程度受个体含水量影响会导致一定的变异性，制剂过程复杂需要交联，也有交联不完全引起的浸出物的风险。为更清晰了解各类微针递送特点，蛋壳研究院从给药优劣势角度横向比较了各类微针技术，如下图。81图表 57 各类微针优劣势横向比较数据来源：公开资料，调研访谈，蛋壳研究院制图从微针技术类别看发展成熟度从微针技术类别看发展成熟度，实心实心微针微针、空心空心微针发展地较早和成熟微针发展地较早和成熟，可溶解微针等发展可溶解微针等发展新兴却快速且颇具潜力。新兴却快速且颇具潜力。实心微针、空心微针发展地较早，相关临床研究开展的最多，且已有产品上市。实心微针、空心微针发展地较早，相关临床研究开展的最多，且已有产品上市。临床研究方面临床研究方面，据相关文献统计，目前空心微针相关的临床研究共 43 项，占比微针总临床试验数量的 33.6%。微针阵列贴片（包括实心微针、可溶解微针、涂层微针）相关临床试验数量为 41项，涉及实心微针相关的临床研究共 16 项，占比微针贴相关临床试验数量的39%。可溶解微针与涂层微针目前开展的临床试验数量差不多，分别为 13 项和 12 项。图表 58 临床试验中使用的微针类型数据来源：Zhang J,et al.J Control Release,2023.82商业化层面商业化层面，已获批上市的微针产品有 MicronJet 600 单晶硅微针、空心微针流感疫苗FluzoneIntradermal（该产品销量有限，于 2016 年停产销售）。目前主流市场上尚没有销售的载药微针产品。从当下全球各类微针药物所针对临床适应症开发情况来看，从当下全球各类微针药物所针对临床适应症开发情况来看，可以发现，作为“微型注射器”，中空微针的临床适应症种类非常广泛，从各类疫苗到包括麻醉、肺结核、眼部疾病在内的适应症。涂层微针由于载药量太低，开展相关的产品临床试验相对受限，其临床应用主要集中在多肽、佐米曲普坦、抗生素上。83图表 59 当下全球各类微针药物所针对临床适应症开发情况数据来源：Zhang J,et al.J Control Release,2023.可溶解微针作为新兴发展的微针技术可溶解微针作为新兴发展的微针技术，发展势头明显较快发展势头明显较快。可溶解微针发展较实心微针、空心微针晚，但显示发展势头较快，目前临床开展项目数量（14 项）已然超过实心微针（13 项），且药物临床适应症选择更为丰富。中科微针药物研究院院长卢迪指出，可溶解微针作为一种创新制剂，可发展变化的范围很广，基本涂层微针能做的适应症都能用可溶解微针替代。通过调整可溶解微针制剂配方，能实现各类不同药物的递送。目前，由 Micron Biomedical 研发的可溶解微针流感疫苗已经进入临床 2 期研究，其开发的可溶解微针麻疹疫苗也已经进入临床，是目前国际上可溶解微针药物开发进展最靠前的企业。我国微针领域医美发展先行我国微针领域医美发展先行，随着个别企业突破微针药物产业化瓶颈随着个别企业突破微针药物产业化瓶颈，开始向严肃医疗开始向严肃医疗领域，如载药微针的方向进发。领域，如载药微针的方向进发。1998 年，美国佐治亚理工大学的 Henry 等人首次将微针应用于透皮给药研究，使得微针技术正式进入药物递送领域，引发了微针开发热潮，84直至最后实现产业化，但其主要为不载药的单晶硅微针。2015 年，欧美开始将微针应用于药物递送领域；日韩则将微针技术多向医美领域发展。我国微针起步较晚，发展初期也是医美先行，与日韩市场类似，但近两年随着微针产业化技术进一步成熟，个别企业突破微针药物产业化瓶颈，逐渐开始向市场潜力更大的药物递送领域研究过渡。如包括中科微针、优微生物等在内的微针企业随着在医美微针产品产业化上的积累，逐步突破产业化瓶颈，陆续布局微针药物领域。图表 60 国内布局微针药物递送的初创企业数据来源：各公司官网及公开报道，蛋壳研究院整理制图国内在可溶解微针技术上的积累逐渐在载药微针递送领域释放巨大发展潜力国内在可溶解微针技术上的积累逐渐在载药微针递送领域释放巨大发展潜力。此前在可溶解微针医美产品开发上积累的成熟经验和产能优势，将成为国内可溶解微针企业向药物递送领域进军的重要发展基础。中科微针药物研究院院长卢迪指出，虽然欧美在微针药物递送研究方面发展地更早，但在可溶解微针药物研发方面，中国微针药企有实现弯道超车的可能。原因在于，无论是医美微针还是微针药物，其生产工艺的流程和步骤其实类似，且在可溶解微针技术产业化方面国内进度不输国外。因此目前是一个非常好的布局微针药物的时机，有机会实现中美在医药领域细分赛道上齐头竞争。由于载药微针研发的难度更大，周期也更长，国内诸如中科微针在内的微针企业一方面保留现有医美微针产品线以提供源源不断现金流，一方面大力投入微针药物的相关研究，包括建立专业做药的人才团队以及携手国内外药企共同推进药物管线开发。85中科微针是国内最早进行微针产品产业化的企业之一，其创始人高玉华教授在微针给药技术领域深耕近 20 年，早在 2003 年便在中科院理化所带领团队开展微针透皮导入技术的研究工作，目前已获国内外专利 50 余项。综合国内微针领域各企业的发展路径和在微针产业化方面取得的突破以及在微针药物领域的布局力度来看，中科微针最具代表性，以下将其作为代表案例进行介绍。医美微针业务探索先行取得产业化突破医美微针业务探索先行取得产业化突破，攻克微针量产和均一制造工艺难题攻克微针量产和均一制造工艺难题。据公开报道，中科微针自 2018 年成立之初企业便建立了化妆品、医疗器械、医药的 CRO、CDMO多方位、双轮驱动发展模式，基于微针技术产业化进展，先行重点布局了医美微针产品。轻医美方面，中科微针创立了自有品牌，推出了针对痘痘、色斑、皱纹、眼袋、黑眼圈等肌肤问题的多款产品。随着医美微针产品实现产业化，中科微针逐渐攻克微针产业化面临的量产和均一制造工艺难题，与此同时完成医美微针业务的现金流积累和多轮融资。在量产方面在量产方面，中科微针北京研发基地拥有全球微针产能最大的中试线，占地四千多平米，产品工业化批量达到 25000 贴/批，年产能 200 万贴；重庆生产基地占地八千多平米，已获 US-GMPC、ISO22716、ISO9001、ISO45001 四项国际标准认证，拥有年产能 1.5亿贴的 GMP 自动化生产线。在可溶解微针生产制造工艺方面在可溶解微针生产制造工艺方面，中科微针在基于微针国际通用方法模具塑形法和拉伸塑形法上进行自主创新，首创柔性溶解微针贴快速成型的常温印刷工艺，不仅可以实现微针贴片的宏观形状一步成型和微观结构的可调性，而且可以保证批量化生产中活性物质负载均一和较高的生产速率需求。由其开发的可溶解微针透皮贴目前已获二类医疗器械注册证，预计 2024 年将开展三类医疗器械的临床研究。图表 61 中科微针在包衣/可溶解/溶胀微针等领域具有深厚技术储备图片来源：中科微针官网基于医美业务现金流和微针产业化技术基础，重点布局微针药物研发，已获突破进展基于医美业务现金流和微针产业化技术基础，重点布局微针药物研发，已获突破进展。基于此前医美微针的产业化技术积累，中科微针开始重点布局微针药物研发业务。其微86针技术储备涵盖 3 大类 6 种微针技术包括溶解微针、分层微针、缓释微针、溶胀微针等多种技术路线，能高度贴合不同药物递送需求，满足包括难度较大的难溶性药物、大分子药物在内的成功递送。微针药物研发人才团队方面，由在微针领域深耕近 20 年的创始人高云华教授和在药物研发领域有超 20 年研发经验、熟悉药物开发申报注册全流程的研究院长卢迪带领，目前已完成微针药物申报注册及评价整套体系的建立完善，有能力对外提供微针贴剂临床前药学研究解决方案、从实验室工艺到中试规模生产工艺的研发服务以及提供生产制备中试规模样品。据官网信息，目前中科微针有多款微针药物管线在研，包括中枢神经类，代谢类，肿瘤等多个适应症领域，已与多家知名药企和医院展开合作并签订了研发生产合同。基于微针给药特点基于微针给药特点，目前在开发微针疫苗及探索慢病领域微针给药方向具有较大市场潜目前在开发微针疫苗及探索慢病领域微针给药方向具有较大市场潜力力。皮肤生理结构具有独特免疫优势，较低剂量即可诱导生成肌注等效的免疫反应:皮肤中拥有高密度的免疫细胞和毛细血管，高效的淋巴管可以对免疫细胞进行引流。真皮层和表皮层中含有丰富的抗原提呈细胞，如:朗格汉斯细胞、树突细胞、巨噬细胞等，以及丰富的 T 淋巴细胞，能够快速激活机体的固有免疫和适应性免疫反应有利于抗原的识别和免疫反应的激活。通过微针进行皮内给药能实现低剂量给药即完成人体免疫反应的激活。对于免疫力低下的老年人利用微针给药方式更易激活皮下免疫细胞，且操作简便，对患者来说更加安全。图表 62 经皮免疫的基本过程87图片来源：公开资料总体而言，微针疫苗可避免首过效应、有效、方便、微创，且降低接种者的痛感、提高依从性，同时缓解医护人员的工作量，还具有减少接种剂量、降低生产成本、提高疫苗稳定性、简化供应链的优势。对于解决部分发展中国家疫苗需求量巨大与生产能力不足之间的冲突、疫苗运输过程中严格的冷链要求等问题具有巨大发展潜力。对于需要长期、高频次给药的慢病领域，微针也是一种尤为值得期待的给药方式。目前，包括中科微针、德默高科等在内的微针企业均在 GLP-1 微针药物领域有所布局。此外在一些更前沿的方向如探索微针进行胰岛素给药等也值得期待，由浙江大学顾臻教授带领的团队研发的“智能胰岛素贴片”目前已经落地了初创企业臻上医药进行科研成果转化，但相关研究还处于较早期阶段，此路径是否能走通还有待进一步的研究探索。综上，目前可溶解微针给药领域已有部分企业突破量产及均一、稳定制造工艺的产业化瓶颈，包括中科微针等在内的企业在探索微针药物申报注册及评价等方面亦积极联合相关部门推进部分标准形成。基于微针在疫苗开发以及慢病领域给药的前景，随着国内对微针认知、技术、政策的日渐完善和成熟，我国微针产业发展值得期待。8889第六章第六章 资本资本寒冬下逆势火热，生物学与检测技术的进步寒冬下逆势火热，生物学与检测技术的进步是是行业关键转折点行业关键转折点6.16.1 行业遇冷时期，药物递送仍广受资本市场关注行业遇冷时期，药物递送仍广受资本市场关注，近，近 3 3 年吸金年吸金 44443 3亿元亿元图表 63 近 5 年热门递送技术领域国内投融资情况（单位：万元）数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院制图即使处于生物医药行业整体遇冷时期即使处于生物医药行业整体遇冷时期，药物递送仍然广受资本市场关注药物递送仍然广受资本市场关注。2019-2022年，药物递送受资本市场的关注度一路走高，即使在已经开始经受资本寒冬的即使在已经开始经受资本寒冬的 2022021 1年和年和 20222022 年并未停下快速增长脚步年并未停下快速增长脚步。20232023 年年，据蛋壳研究院不完全统计据蛋壳研究院不完全统计，国内药国内药物递送领域投融资交易金额达到物递送领域投融资交易金额达到 6363 亿元亿元，虽然相比前两年迅猛发展势头跌落不少，但对于已然经受很久资本寒冬的生物医药领域而言，表现可以说是十分坚挺。有投资人指出该现象的背后原因，随着包括核酸药物随着包括核酸药物、基因治疗等新兴领域的发展基因治疗等新兴领域的发展，递送系统在新药成药的过程中扮演着越来越重要的角色，包括递送系统在新药成药的过程中扮演着越来越重要的角色，包括 mRNAmRNA、siRNAsiRNA、CRISPRCRISPR 等在内的等在内的新兴技术一旦能解决递送问题新兴技术一旦能解决递送问题，其其成药性会非常好成药性会非常好，深刻理解递送深刻理解递送技术技术的的企业企业可以快速地找到一些非常好的成药机会可以快速地找到一些非常好的成药机会。载体本身载体本身不再只是不再只是一种递送工一种递送工具，具，已经有已经有可能成为可能成为助推助推一种创新疗法一种创新疗法的的诞生。诞生。906.26.2 近近 5 5 年吸金超年吸金超 300300 亿，亿，偶联在当下受市场关注度最高偶联在当下受市场关注度最高图表 64 热门药物递送技术各领域国内近 5 年投融资情况(单位:万元)数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院制图蛋壳研究院对近 5 年各类热门递送技术做了投融资数据的整理，可以发现，偶联受资本关注度最高。其次，从近 3 年的融资体量来看，偶联领域最高，吸金 198.5 亿元，其次是核酸纳米载体，近 3 年吸金 130 亿元。偶联技术整体发展相对成熟但产业热情仍然高涨，原因在于想象空间足够大。偶联技术整体发展相对成熟但产业热情仍然高涨，原因在于想象空间足够大。以以 ADCADC 为代表的偶联技术目前虽然发展相较成熟，但产业热度仍然很大，原因在于创新空为代表的偶联技术目前虽然发展相较成熟，但产业热度仍然很大，原因在于创新空间仍然较大。间仍然较大。有投资人指出，虽然目前 ADC 已经获批了较多上市产品，是目前所有热门递送技术中最为成熟的技术，但未来 ADC 药物发展潜力仍然足够大。一方面，抗体、连接子、小分子毒素三者之间不同的搭配组合，均会影响到一方面，抗体、连接子、小分子毒素三者之间不同的搭配组合，均会影响到 ADCADC 药物的临药物的临床效果床效果，通过在抗体、payload，连接方式上做出改进，即便是相同靶点的 ADC，可改进空间也很大。另一方面另一方面，中低毒性化合物搭配高中低毒性化合物搭配高 DARDAR 值的技术路线为全球值的技术路线为全球 ADCADC 药物研发注入了新的活力药物研发注入了新的活力91和更大想象空间。和更大想象空间。这几年以第一三共开发的 Ehertu 和 Immunomedics 开发的 Trodelvy 为代表，为 ADC 药物设计带来了更多新的启发。第一三共、Immunomedics 开发的这两款产品设计和以往的ADC设计不一样的地方，在于他们使用了中低毒性的化合物。而传统的ADC药物一直围绕着高毒性的化合物设计，经历了很多失败。以上投资人指出，从前科学家对于 ADC 药物的研发设计缺乏一些好的策略，到目前慢慢摸到门道，能批量研发一些不错的 ADC 产品出来，对于 ADC 药物逐渐形成的一些好的设计策略和思考。对于其他新兴偶联技术，如 PDC、RDC 等，也正在释放巨大的发展潜力，“万物皆可偶联万物皆可偶联”的的设计设计思路直接点燃了市场对于偶联技术的强烈热情。思路直接点燃了市场对于偶联技术的强烈热情。新冠疫情发生新冠疫情发生后后，以，以 LNPLNP 为代表的核酸纳米载体为代表的核酸纳米载体正在正在受到产业热捧。受到产业热捧。关于为何核酸纳米载体受到产业如此高关注度，有投资人指出，主要是受到新冠疫关于为何核酸纳米载体受到产业如此高关注度，有投资人指出，主要是受到新冠疫情间情间 mRNAmRNA 疫苗发展的影响疫苗发展的影响，LNPLNP 作为新型递送载体的安全性和有效性已经广经验作为新型递送载体的安全性和有效性已经广经验证证。mRNA 新冠疫苗的成功让 LNP 递送系统声名鹊起，BioNTech、Moderna 和 CureVac三家核酸药物龙头的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 递送技术。此外此外，核酸药物的火热发展以及核酸药物的成药极为依赖递送系统的创新核酸药物的火热发展以及核酸药物的成药极为依赖递送系统的创新，是核酸纳米载体是核酸纳米载体火热的另一个主要原因。火热的另一个主要原因。核酸药物与传统的小分子药物和抗体药物相比，可以从根本上调控致病基因的表达，具有候选靶点丰富，设计简便、研发周期短，靶向特异性强，治疗领域广泛和长效性等优势，被视为是继小分子药物、抗体之后的现代新药“第三次浪潮”。但由于其具有不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等多方向的缺点，核酸药物的成药尤其依赖递送系统的发展和创新。但目前最主流的核酸纳米载体 LNP 仍存在肝脏靶向等局限性，还有较多提升递送性能和创新的空间，包括 PNP、INP 在内的其他核酸纳米载体未来发展也值得期待。926.36.3 没有最好的递送技术，只有最合适的递送技术没有最好的递送技术，只有最合适的递送技术各类递送技术不能完全进行横向比较，因为应用场景不同，各有优缺点。各类递送技术不能完全进行横向比较，因为应用场景不同，各有优缺点。比如病毒载体具有高效穿透细胞膜的能力，具备高传递效率、靶向特定细胞、长期表达转基因、有能力携带大片段基因、天然免疫逃逸等特点，但是具有较高的免疫原性导致难以进行二次给药，以及面临基因编辑药物的长期表达、脱靶基因编辑、基因组整合的可能性、制造成本高和剂量限制毒性等问题。LNP 的安全、有效性已经过临床验证，规模生产问题也逐渐得到解决，但是器官靶向局限性以及由于阳离子脂质体的细胞毒性等导致对给药剂量的限制较大、不能反复使用的问题仍需要更多的研究创新加以解决。GalNac 递送效果优异但由于仅能靶向肝部以及仅适用于小核酸药物，其临床拓展性受到限制；外泌体和微针递送优势突出，但由于在生产制备工艺上面临的成药瓶颈，发展较为缓慢，可能还需要一段时间的发展才能发挥在药物成药方面的优势。此外一些新兴递送载体如类病毒载体、工程化细菌、基于生理信号或者疾病标志物的智能递送系统等值得期待，但多处于发展早期，尚需要更多临床数据验证。行业人士指出，只有针对特定的应用场景，才会有所谓的最优递送方式。只有针对特定的应用场景，才会有所谓的最优递送方式。未来生物学与检测技术的进步会深刻影响递送技术的发展。未来生物学与检测技术的进步会深刻影响递送技术的发展。剂泰医药联合创始人&首席研发官陈红敏院士指出，药物递送作为药物开发的一个重要环节，最终的目的是为患者带来具备更好疗效的药物。因此，产业对于疾病机制、疾病靶点以及靶点作用通路的认知与理解会深刻影响递送技术的发展。一方面，生物学的发展进步能让产业对于疾病发生机制、疾病靶点以及靶点作用通路有更好的认知；另一方面，检测技术通过对人体内部的各种生物信号做进一步的分析解读，能够加深产业对于生物学的理解。93附表附表 1 1：热点递送领域国内热点递送领域国内 105105 家有自主知识产权的相关初创企业及家有自主知识产权的相关初创企业及技术路径技术路径递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台ADC多禧生物2012 年C 轮拥有自主知识产权的 ADC 药物平台，拥有新型智能化连接子新型智能化连接子（包括定点偶联）共约 50 余种；小分子细胞毒性化合物小分子细胞毒性化合物方面，拥有 5大类，共约 100 余种分子ADC启德医药2013 年C 轮具有全球专利授权的核心技术组合，包括酶催化定点偶联技术酶催化定点偶联技术、独独特优势的创新连接子技术、智能化连续偶联（特优势的创新连接子技术、智能化连续偶联（iLDCiLDC）平台工艺）平台工艺，旨在有效解决当前 ADC 药物产品异质性高、治疗窗窄、商业化生产充满挑战等问题ADC普众发现2016 年C 轮拥有两个专有技术平台：MabArrayMabArray 和 T1000。MabArray 是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建 First-in-Class ADC的抗体平台，T1000 则是一种用于开发 ADC 的新型连接子新型连接子-有效载有效载荷技术荷技术，该连接子能够克服依喜替康(Exatecan)因其过强的疏水性导致无法直接偶联抗体的困难，并赋予 ADC 更强的旁观者效应和肿瘤浸润能力ADC拨云制药2018 年C 轮全球首创抗体抗体-小分子协作偶联小分子协作偶联（ADC）平台ADC百力司康2017 年B 轮具有自主知识产权的定点偶联定点偶联技术平台ADC博奥信生物2017 年B 轮内部专有 H抗体发现平台、SynTracerADC 抗体内吞筛选平台以及 Flexibody双功能抗体技术平台ADC桦冠生物2018 年B 轮建立了“一箭多星一箭多星”连接子技术连接子技术平台和安全高门槛可及性毒素毒素库，一箭多星技术平台实现了定点偶联-安全毒素-高 DAR 值的兼容ADC映恩生物2020 年B 轮开发了包含 DITAC、DIMAC 和 DISAC 在内的多个具有独立知识产权的 ADC 技术平台，其中 DITAC 作为第三代 ADC 技术平台，开发的 ADC 产品将具有优越的系统稳定性和持续的肿瘤选择性药物释放；载荷可扩散至肿瘤微环境实现旁杀效应，毒素脱落可以实现快速全身清除ADC安道药业2014 年B 轮具有自主知识产权的连接子连接子技术ADC宜联生物2020 年B 轮开发了最新一代具有自主知识产权的 Tumor MicroenvironmentActivable LINker-payload(TMALINTMALIN)新型抗体偶联药平台技术，可实现均质的高 DAR 值的 ADC，进一步拓宽 ADC 药物的治疗窗，增强 ADC 药物在实体肿瘤中的治疗效果ADC礼新医药2019 年B 轮LX-ADC(下一代 ADC 技术平台)采用 ADC 针对肿瘤及微环境肿瘤及微环境释放细胞毒性，新颖的靶点选择策略，高度差异化的抗体，以及精确设计的连接子 毒素载荷组合ADC达石药业2017 年B 轮专有的 VKVK 连接子连接子技术，解决了传统 ADC 分子无法携带多个脂溶性小分子弹头的问题，显著地提高了 ADC 分子对肿瘤组织的穿透力，可显著地改善 ADC 分子的均一性、可开发性和毒副作用ADC西岭源药业2016 年PreB轮自主开发了独特的 SuperhydraSuperhydra LinkerLinker 技术94递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台ADC普方生物2019 年A 轮研发的新型亲水性新型亲水性 linkerlinker，可以大大提高亲脂性 payload（如exatecan、MMAE）与抗体的兼容性，改善 ADC 的理化特征，增加成药性，进而通过优化的 PK 带来的更好的体内有效性和安全性而获得潜在治疗窗口拓展。ADC诗健生物2017 年A 轮建立了具有自主知识产权的新一代 ADC 技术平台，采用高效低毒的喜树碱类载荷，与现有 GGFG-Dxd 类的 ADC 相比，不仅具有更高的杀肿瘤活性，还有强大的抗耐药性能，同时在低丰度高异质性靶点肿瘤和高负荷模型上也显示强大和持久的抗肿瘤活性，药代动力学特征优异。ADC英诺湖医药2020 年A1 轮其连接子连接子经过特别设计，在血浆中非常稳定，并拥有自主知识产权。ADC康源久远2018 年A 轮自主开发了全球独有的聚乙二醇（聚乙二醇（PEG)PEG)双特异性抗体链接子双抗双特异性抗体链接子双抗技术技术（DSP-BsAb），目前拥有聚乙二醇 T-cell engager 技术（P-T-BsAb）和聚乙二醇双抗 ADC 技术（P-BsADC）两大技术平台。其开发的双抗 ADC 没有 Fc，用 PEG 来替代 Fc，避免了 Fc/FcR 介导的巨核细胞内吞产生的毒性ADC诺灵生物2015 年战略融资独立研发了拥有全球权益的自主知识产权的 ADC 偶联技术平台，其中 PA 平台 PCT 专利已获得中美等 6 个国家授权，该平台创新性的采用了 Polymer 作为 Linker 和独家独家 AF-HEAAF-HEA 毒素毒素，潜在解决当前 ADC 的脱落率高、蛋白聚集、PK 过快等导致的治疗指数低、副作用大、易耐药等痛点。ADC普灵生物2021 年未公开建立了具有自主知识产权的连接子连接子技术平台以及灵活、模块化的技术平台合成 ADC 药物池，并通过独有的筛选平台为每一个靶点筛选优的 ADC 药物组成ADC新理念生物医药2011 年未公开开发了具有自主知识产权和全球竞争优势的定点偶联定点偶联技术，可以精准地控制 ADC 药物的 DAR 值。其开发的定点连接子的技术优势：不需要对抗体做工程改造，用天然的 IgG1 抗体即可；偶联反应很快，且产品的纯度很高；产品的主要成分是 DAR=4 的组分ADC联宁生物2013 年未公开有自己领先的新一代定点偶联定点偶联的技术专利和毒素分子，已递交了近50 个专利申请，其中有 14 个已经在世界各地获批ADC百凯生物2017 年未公开已自主研发出不同类型的新型新型 PayloadPayload 技术，开发出多个Payload-linker 技术平台ADC爱科瑞思2021 年未公开开发的多功能定点偶联技术多功能定点偶联技术具有以下特色：1）定点、定量偶联技术，可精确控制载荷药物的 DAR 值为 2、4、6、8、10；2）多功能,可同时搭配不同的载荷药物 payloads，制备双药 ADC；3）普适性高，适用于多种抗体，多类型的 linker-payload；4）不改变抗体结构，不需要引进外来因素如酶促反应等；5）操作简便，无需纯化或只需简单纯化步骤，利于规模化生产SMDC艾欣达伟2014 年PreB轮拥有自主知识产权的“AKR1C3 酶活化前药”和“乏氧活化前药”等多个技术平台。其中，作为平台技术，AKR1C3 酶高选择性基团可以和不同的化疗药物结合，产生不同的新药，为全球首创95递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台PDC同宜医药2016 年B 轮拥有独有的双靶向 XDC 技术平台，已经建立 3 个核心技术平台包括 BEST(双功能配体偶联药物)、C-PROTAC 和慢性病技术平台PDC主流源生物2022 年A 轮拥有独特的多肽偶联药物（PDC）以及多功能肽药物筛选、优化平台；通过计算化学和 AI 辅助，进行多肽设计和适当的多肽结构修饰以提高成药性PDCN1 Life2019 年PreA轮建立了 Absotride多肽平台和 ChARLS聚合物递送平台，运用全新的多肽偶联药物递送技术和高分子聚合物靶向核酸递送技术，解决了传统药物开发过程中因人体组织复杂性而导致的高失败率问题。其开发的独特多肽载体递送药物能实现有选择性地克服组织屏障，以提升药效、降低毒性，克服原药物耐药性及扩大适应症范围RDC药明博锐2020 年A 轮在细胞以及活体水平上构建了硼氨酸介导的生物正交剪切系统RDC核欣医药2020 年A 轮已建立具有核心技术专利的双靶点分子设计平台RDC辐联医药2021 年A 轮探索对放射性药物连接子的改造，以及对纳米抗体、多肽等多种靶向性前体进行一系列研发工作RDC禾泰健宇2021 年战略融资核心技术平台由靶向多肽类创新分子发现核心技术体系及靶向多肽受体介导的放射性核素诊疗（PRRT）创新药物研发平台组成RDC晶核生物2021 年天使轮搭建的 J-Linker 多功能偶联平台可以快速定点连接靶向配体、螯合剂和放射性核素，调节 RDC 药物所需的理化特性，从而使药物具备更好的亲和力、更优的 PK 和更高的稳定性等AAV克睿基因2016 年B 轮其专有的 VELP平台可快速、系统地设计、选择和优化具有特殊功能的 AAV 载体，并显著改善体内基因的传递性能；已与勃林格殷格翰（BI）达成针对治疗肝脏疾病的基因疗法在递送载体上的开发合作AAV信念医药2018 年B 轮拥有 AAV 衣壳和表达盒的自主知识产权。创新性的人肝脏靶向AAV 衣壳，能够高效感染肝细胞，大大缩短药物在血液中的驻留时间，降低衣壳产生的免疫反应。而创新性的表达盒，利用了迷你肝特异启动子驱动 FIX-padua 的高效表达。VLP、LV本导基因2018 年B 轮开发了全球首创的基因治疗递送载体类病毒 mRNA（VLP-mRNA），该类载体既可以利用病毒自身高效穿透细胞的能力来提高效率，又可以利用 mRNA 或蛋白质的瞬时性保证安全；此外还开发了主打基因添加的下一代慢病毒载体平台（BDlenti），相对传统慢病毒载体，在安全性上做了更加科学、安全的设计AAV诺洁贝生物2020 年B 轮独特的“一靶两弹”的专利技术，可为目前全球范围内尚缺乏治疗方法的多种遗传性疾病提供有效的治疗手段AAV华毅乐健2019 年A 轮通过创新的载体优化设计和高通量的载体筛选，产出一系列靶向肝脏细胞的高效且特异的表达载体，搭建了拥有自主知识产权的全球领先的高效基因载体平台96递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台AAV鼎新基因2020 年pre-A轮从 AAV 病毒设计的底层进行了最精细化的改造，打造 rAAV 文库高通量筛选迭代技术平台，提升组织嗜性、转染效率、表达持续性和安全性。其 AAV 病毒载体平台能够持续输送工程化改造的血清型，满足不同候选分子精准递送要求，并能免疫逃逸实现再次给药要求AAV玮美基因2021 年战略融资拥有自主专利的 AAV 载体和多项发明专利，建立了全面的 AAV 改造平台AAVMeta，其首款眼科新型 AAV 载体已成功实现商业转化，借助该载体开发的药物已经进入临床实验阶段；另外还成功开发了用于耳蜗、肺部、神经系统和肌肉等多种不同组线的新型AAV 载体AAV星奥拓维2022 年天使轮AAV 递送系统智能开发平台能结合 AI 和实验手段，通过 AAV 衣壳和启动子元件的大规模定向筛选，达成 AAV 系统感染和表达特性的双重进化，降低 AAV 病毒用量并提高治疗特异性，在耳聋基因治疗中实现精准治疗；超容量基因递送平台，正在开发 AAV 的双载体、三载体系统OV复诺健生物2015 年D 轮全球首创的 TTDR（转录翻译双重调控）溶瘤病毒骨架平台，并将其作为载体，整合各种抗病毒免疫调节因子，开发了独特的SYNERLYTIC 溶瘤病毒平台;有多个溶瘤病毒的骨架，可以用于开发不同的溶瘤病毒产品OV滨会生物2010 年B 轮建立了具备自主知识产权的溶瘤病毒（oHSV2）免疫治疗平台OV微可蔚2022 年天使轮打造了具有自主知识产权的高特异性与高效静脉注射的新一代OV平台；拥有符合欧盟 GMP 标准的病毒生产包装细胞和工艺LV、AdV、AAV、HSV吉凯基因2002 年D 轮吉凯基因病毒工具平台为行业输出 Lenti、AdV、AAV、HSV 等病毒载体，年处理病毒订单 20000 余项，每天同步运行项目 2000个以上LV、AAV金斯瑞蓬勃生物2021 年C 轮已布局慢病毒载体和腺相关病毒载体两大核心技术平台；国内首个实现质粒车间和病毒载体车间独栋生产的 CDMO 企业AAV、LV云舟生物2014 年C 轮提供病毒及非病毒基因载体个性化定制服务；全方位的基因递送CDMO 服务,已建立了经验证的大规模 GMP 级别腺相关病毒（AAV）和慢病毒生产平台AAV派真生物2014 年C 轮腺相关病毒载体包装 CRO 和 CTDMO 公司；专注打造围绕 AAV 大规模生产的创新技术与核心竞争力，已获得 11 项发明专利及 10项实用新型专利授权，多项 PCT 专利在申请AAV、LV、OV宜明细胞2015 年C 轮可向 CGT 客户提供 GMP 质粒、AAV、慢病毒、溶瘤病毒、CAR-T、IPSC 制备的 CDMO 服务；已有四项自主研发品种完成在美国 FDA的 DMF 备案（GMP 级慢病毒辅助质粒系统、GMP 级 AAV 辅助质粒系统、293XS细胞库、HEK293T 细胞库）LV、AdV、AAV赛业生物2011 年B 轮利用AI深度学习技术辅助，可筛选特异性靶向的AAV衣壳突变体；可提供不同质量标准的慢病毒、腺相关病毒、腺病毒97递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台AAV、LV博腾生物2018 年B 轮提供 AAV 和慢病毒生产服务；在 AAV CDMO 领域，提供从 AAV上游工艺开发、下游工艺制剂和灌装的全流程服务；拥有多个慢病毒生产平台，含自主 IP 的 PTLV-SMARTTM 慢病毒生产平台已全面投入使用AAV、LV、RV健新原力2018 年A 轮全球为数不多的集质粒、病毒载体、细胞治疗、mRNA、LNP 包封五种产品类型于同一生产基地的 CDMO；已开发成熟的慢病毒载体、腺相关病毒载体和逆转录病毒载体等多种工艺平台；GMP 生产基地占地面积 125 亩，拥有符合国际 GMP 标准的工厂和符合GLP 标准的工艺开发及分析实验室，其中包括 3 条 200500L 病毒载体原液LV谱新生物2017 年A 轮自主打造了 HiLenti慢病毒载体技术平台和 HiCellx细胞技术平台，专注提供细胞治疗药物解决方案AAV、OV五加和基因2018 年A 轮以病毒载体规模化生产服务为核心业务，其核心团队专注于基因治疗病毒载体研发/生产近三十年，作为国际公认的三大腺相关病毒（AAV）包装系统发明者之一LV、AdV、AAV、RV、OV源健优科2021 年A 轮重点提供质粒、病毒（腺相关病毒、腺病毒、慢病毒、溶瘤病毒、逆转录病毒），细胞（CAR-T,TCR-T 等）三类产品以及提供从工艺开发、GMP 生产到 IND/BLA 申报材料准备等服务；上海生产研发基地一期项目配备 7 条 GMP 生产线，其中包括 2 条 GMP 病毒载体生产线（200L、500L）AAV行诚生物2022 年A 轮可提供病毒载体上下游工艺开发及 GMP 生产服务，提供从 200L到 500L（未来达到 2000L）的生产规模。其平台工艺 rAAV 病毒载体的 3 质粒转染的上游产量达到 1E 12vg/mL，收率可达到40%，空壳率10V、LV、OV、AdV劲帆医药2022 年A 轮致力于大规模病毒载体制备及递送技术开发，已建立涵盖腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、溶瘤病毒等载体研发平台；拥有昆虫杆状病毒 One-Bac4.0 系统专利技术平台，在 AAV 病毒及蛋白药物规模化生产中，具有高活性、高产率、稳定性优势LV希济生物2022 年PreA轮其病毒技术平台可开展细胞系建库、细胞扩增、病毒包装、纯化和制剂；国内首创的悬浮无血清慢病毒制备技术能最大程度上减少污染，加之规模化慢病毒纯化技术，能够线性放大生产规模；已开发出能保障病毒活性和产量的不同规模的生产工艺Adv、AAV、HPV、狂犬病毒、NDV、HIV、HBV、LV复百澳生物2020 年PreA轮依托 5 大技术平台，构建了一个多样化而且全面的病毒产品库，产品涵盖多种病毒类型和载体系统，包括 Adv、AAV、HPV、狂犬病毒、新城疫病毒、HIV、HBV 等假病毒，以及噬菌体、慢病毒等10 多种假病毒载体系统和 500 多种质控品现货病毒。98递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台AAV、LV、AdV、NDV、HSV源兴基因2015 年战略融资源兴基因提供科研级至临床用 GMP 级别病毒载体、mRNA 的制备和生产 CDMO 服务，以及多种相关技术平台 CRO 服务；涵盖病毒载体类型包括腺病毒（Adv），腺相关病毒（AAV），慢病毒（LV），单纯疱疹病毒（HSV），痘病毒，新城疫病毒（NDV）等；基于病毒载体的疫苗生产方面，已承接了俄罗斯卫星 V（Sputnik V）腺病毒载体联用新冠病毒疫苗的 CMO 服务AAV、LV药明生基2017 年未透露药明生基全资子公司 OXGENE 自主开发了全新的腺相关病毒(AAV)载体制造工艺 TESSA，以及慢病毒载体(LVV)制造工艺LentiVEX Stable；TESSA技术可以将 AAV 载体产率提升30-40 倍，实心率可以达到 95%，从 DNA 到 IND 制造能够在 12个月内完成，生产规模可以跃升至 2000L 以上；LentiVEXStable 是针对慢病毒载体(LVV)生产的新一代工艺，其开发的悬浮式 LentiVV 稳定表达细胞系 LentiVV Packaging Cell Line 和LentiVV Producer Cell Line 生产慢病毒载体的产量与 4 质粒瞬时转染系统相当甚至更高AAV康龙生物2020 年战略融资英国 CDMO 服务目前已经具备提供从质粒和病毒载体制备、病毒载体分离纯化到分析和 QC/QA 工作全流程的 CDMO 服务的能力，能满足不同阶段的产量和监管要求的不同腺相关病毒血清型的病毒载体生产AAV云心质力2021 年天使轮业务覆盖了工艺开发、分析方法开发、GMP 生产、QC 放行以及CMC 咨询服务，形成了超螺旋质粒、线性化质粒、mRNA、病毒载体和工业用酶、蛋白、活菌等工业级药物或药物原材料为主打的产品矩阵LNP丽凡达生物2019 年被艾美疫苗收购用阴离子脂质 DOPS 替代了 Moderna 处方中的中性脂质 DSPC；获得了一项关键专利授权，保护一种用于增强核酸疫苗免疫效果的LNP 及其制备方法，具有核酸的包封率高，粒径分布较窄的优点LNP海昶生物2013 年D 轮具备自主知识产权的 QTsome 技术突破了传统 LNP 的框架结构，在 LNP 中采用独特的两种阳离子脂质（四价-三价阳离子脂质），利用其对环境 pH 的高敏感性，使药物的组织分布和给药均达到最优，并提升药物稳定性；QTsome 还具有较高的生物安全性和较低的毒性LNP艾博生物2019 年C 轮自主研发的 LNP 系统的脂类辅料中含有专利 PH 敏感脂类，具有优越的递送效率，可保证 mRNA 在人体内的低毒性和高表达LNP剂泰医药2020 年C 轮具备自主知识产权的 mRNA 序列设计、LNP 递送系统设计一体化的核酸药物开发能力：开发 AI 平台以构建百万级阳离子脂质及器官靶向材料数据库,并成功迭代优化 LNP 核酸递送系统使其表达效率超过行业金标准的十倍以上,同时达成肝、肺、CNS、肌肉、脾脏、肿瘤等多器官/组织靶向递送，以实现局部再生、系统性/靶向性蛋白分泌、抗体、酶替代、肿瘤靶向、增强免疫等治疗，并获得了多项国内外大药企共同开发管线的合作机会99递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台LNP深信生物2019 年B 轮掌握核心脂质体底层设计，开发了新一代 LNP 技术；公司的 AI 平台能够分析优化合成的 LNP 结构和活性数据，找到 best-in-class的 LNP 结构；目前已构建了包含近 5000 个阳离子脂质的数据库，用于筛选适用于不同治疗场景的 LNP 载体LNP瑞吉生物2019 年Pre-B轮拥有完备的 LNP 递送平台技术和工艺，可大规模制备出粒径均一性良好、稳定性高的 mRNA/LNP 制剂剂型，已将该技术应用于疫苗类产品的开发，同时还在不断研发新型 LNP 组分；合成了一系列阳离子脂质，最大的特点在于使用硫元素来替代脂肪链中原本增强体内降解能力的酯键，LNP 递送技术对 mRNA 具有优良的包载能力LNP、PNP、RTU嘉晨西海2019 年A 、A 轮拥有多种递送系统，包括多种自有专利脂质纳米颗粒载体、聚合物载体、以及全球首创的非传统冻干形式热稳定递送系统（RTU）等，可实现产品在 2-8条件下长期稳定保存、多途径给药、重复注射及肝外多脏器靶向递送LPP斯微生物2016 年A 轮开发了拥有自主知识产权的递送技术脂质多聚复合物（LPP）CPNP、PNAC 和LNP佑嘉生物2016 年A 轮已搭建了靶点选择和序列设计的智能 NDDS 系统、化学修饰第三代 CMS3 修饰技术、拥有自主知识产权且满足多种给药方式及靶向性的 CPNP、PNAC 和 LNP 的多元化递送系统，解决了核酸序列的稳定性、半衰期、免疫原性和特异性等影响成药性的关键技术问题，大大缩短了研发周期和研发费用LNP尧唐生物2021 年A 轮LNP技术平台拥有自主知识产权和核心专利保护，对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体组装工艺进行了创新型改进LNP星锐医药2021 年A 轮在相对成熟的 LNP 体系基础上，创造性地开发了非肝靶向递送系统，有望实现多个不同组织器官的高效递送；已建立拥有自主知识产权的 mRNA 设计合成及 LNP 递送技术平台。LNP威斯津生物2021 年A 轮在 mRNA 序列和递送系统领域构建了完整的自主知识产权，且布局了多项国内外专利；通过 AI 优化设计，可获得全新结构的脂质辅料（包括可电离脂质等）；利用数学方法优选新配方，突破了国外就 LNP 设置的专利技术壁垒LNP荣灿生物2020 年A 轮基于自主研发的化学结构库，建立了拥有自主产权的 mRNA 纳米载体递送系统，可实现肺、肝、血管靶向递送，转染效率高，同时经细胞和动物实验证明具有很好的生物相容性，使用安全LNP,脂质体竞诺择生物2016 年股权融资在基础的 LNP 技术之上，创新研发了一种“多药脂质体技术”，通过控制脂质体的载药量和释放速度，在保证疗效的前提下降低药物副作用；通过修饰脂质体的表面，提高脂质体的靶向性，控制药物在体内的分布和作用时间LNP启辰生生物2015 年Pre-A 轮LNP 递送系统采用 DSPE-PEG2000，实现纳米颗粒的稳定性和良好分散性，实现自主知识产权等100递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台LNP科镁信2018 年Pre-A轮拥有全球自主知识产权的 LNP 平台，脂质库有超过 1500 个新型阳离子脂质；通过体内高通量筛选开发了全新肝靶向及肝外靶向的LNP，突破现有局限并针对不同应用开发定制化 LNPLNP瑞宏迪医药2021 年战略融资建立了自主知识产权的 mRNA 技术平台和 LNP 递送系统LNP近邻生物2020 年种子 轮设计了具有“协同”作用的新型复合 LNP 载体（SynP技术），一方面增强了脂质体的稳定性，另一方面也促进了 mRNA 在内含体中的释放，实现高效的 mRNA 递送，同时载体中包含了能够生物降解的脂类，不仅提高了 LNP 材料的体内清除率，也降低了毒性LNP虹信生物2021 年天使 轮LNP 领域已申请十余项发明专利，包括多项 PCT 和欧美发明专利，其中 4 项专利获得授权，声称拥有国内最大且具有完全自主知识产权的可离子化氨基脂质库；基于组合化学开发的、以 1，2-二酯为核心骨架的新型可离子化氨基脂质能够实现快速肝清除，并安全、有效地实现 mRNA 递送；成功开发了工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNPs）,该平台能实现工程化和精准的细胞靶向递送，并具有与传统 LNP 相当的理化性质和稳定性LNP晟迪生物2021 年天使轮拥有以分子模拟生物计算和合理实证驱动的i-Core LNP纳米载体研发平台，推出从 LNP 载体、肝外靶向递送技术到管线开发的全链条纳米载体技术解决方案；已陆续推出面向 RNA 药物开发的LNP 转染工具，成功开发出针对肺部/皮肤等肝外靶向 LNP 递送技术，并在免疫细胞 LNP 递送方面取得突破中性复合物纳米粒厚存纳米2018 年未透露自主创新的 mRNA 纳米递送平台，发明的脂质体载体主要是指由泊洛沙姆和/或泊洛沙胺与脂质组合的中性复合物纳米粒；使用该复合物纳米粒作为核酸载体成本低，便于质量控制，比一般纳米载体转染效率高，毒性小，生物相容性好，在体外实验中给药后无需换液，特别适合离体细胞的转染，体内体外转染均有较高表达且制备工艺简单DNA 纳米载体迪纳元昇2022 年Pre-A 轮依托国际领先的 DNA 纳米载体设计技术，专注于通过对小核酸（siRNA、ASO 及 mRNA）及小分子化药的靶向药物递送，来解决肿瘤、感染性疾病及罕见病中的药物非肝脏器官靶向递送问题；尤其在小核酸药物递送方面，其 DNA 纳米载体展现出了兼具安全性和靶向性的的巨大潜力溶瘤药物细菌港药溶瘤2021 年Pre-A轮拥有世界领先的基于合成生物学的溶瘤药物细菌递呈平台基因工程菌和度生物2019 年Pre-A轮通过 CRISPR-Cas9 等基因编辑方法，将潜在的疾病治疗基因整合至细菌染色体的特定位点，构建基因工程菌并将之开发成一种活性生物药纳米递送载体珞米生命科技2021 年Pre-A轮将纳米组学应用于基因药物递送中，打造了完善的纳米递送载体的高通量建库、体外体内靶向筛选、和纳米药物发现体系，搭建了完整的纳米递送载体建库和筛选的产品矩阵101递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台CLS（类胞膜）递送技术慧疗生物2021 年Pre-A轮基于配体/膜受体特异性结合，开发了独有的类胞膜（Cell LikeSystem，CLS）平台，围绕该平台已布局二十多项国内专利和 PCT专利；据称其 CLS 平台在递送效率、器官靶向性、安全性和使用剂量方面都优于传统 LNP 载体（在小动物和大动物体内均得到了数量级倍数提升的数据支持），且可以根据目标管线的实际需求进行快速迭代、升级，目前已完成技术层面的突破与验证多肽递送载体尚智堂生物2017 年天使轮携手北京大学，共同研发了一款具有独立知识产权的多肽递送载体，利用多肽分子间形成的稳定结构，实现小核酸药物的组织靶向性递送迁移体迈格松生物2022 年天使轮基于迁移体这一自然界的高效递送系统的生物学特性设计开发工程化迁移体递送技术平台，拥有独立完善的知识产权保护体系，具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生产难度低、产量高等特点。核酸纳米载体百递博远2021 年未透露已开发具有自主知识产权自主高通量合成筛选平台与聚合物库，可用于开发靶向肺部 mRNA 药物递送的自组装 mRNA 纳米颗粒系统，通过结合自主开发的机器深度学习模型与全球领先的肺部小鼠成像系统，迭代开发 mRNA 药物外泌体艾赛生物2013 年被来复基因收购在外泌体载药平台研究模块，公司的专利囊括了外泌体分离存储、外泌体靶向修饰、外泌体制剂制备等专有技术，并将自主专利转化为外泌体提取试剂盒，外泌体靶向修饰试剂盒等科研与临床研究产品。外泌体恩泽康泰2017 年A 轮打造了基于核心知识产权的工程化外泌体平台 Echosome 赋能外泌体创新药研发，现已建成 3000 平米外泌体 GMP 中试车间，并且建立成熟的外泌体生产工艺和质量表征体系外泌体思珀生物2021 年A 轮针对现有蛋白补充疗法尚未解决的问题，设计并开发了自主知识产权的 CNP（细胞纳米穿孔）装载技术平台，可直接生产出装载在细胞外囊泡内的天然蛋白物质，将装载效率提高 1000 倍以上，EV可靶向给药至特定器官外泌体茵冠生物2013 年A 轮拥有 10 余项突破性的专有技术，包含外泌体规模化制备技术(winExm)、药物偶联技术（winLiK）、靶向修饰技术（winExt），建立了规模化外泌体制备体系，多批次产品质量优异稳定，各项指标优于团标且纯度高等。外泌体思珞赛生物2019 年PreA轮独立开发了拥有自主知识产权的程序化药物递送系统 TAXY 系统，包括外泌体高产细胞系 ExoBoost，外泌体药物高效装载系统ExoPack，外泌体靶向改造系统 ExoTarget，外泌体胞内释放系统 ExoRelease外泌体唯思尔康2021 年天使轮modEXO 工程外泌体载药平台是唯思尔康自主开发的新一代动态药物递送系统，dilEVery 核酸功能性递送系统，是在 modEXOTM工程外泌体平台的基础上建立的新一代 RNA 功能性递送技术。具有非肝靶向、生物利用度高等特点。完全自主创新并布局了国际专利102递送载递送载体体/技术技术类型类型企业名称企业名称成立时间成立时间最新融最新融资轮次资轮次具有自主知识产权的特色递送技术平台具有自主知识产权的特色递送技术平台外泌体宇玫博生物2016 年天使轮核心技术解决了外泌体规模化提纯、外泌体药物递送、外泌体标记等技术难点；拥有 2000 平米 GMP 标准厂房外泌体艾码生物2021 年天使轮独创第三代体内自组装外泌体递送技术进行核酸递送，基于公司在合成生物学工程化领域的优势，可使药物携带多基因组件且拥有靶向性，最终通过外泌体递送至不同的器官外泌体纽兰生物2018 年天使轮已经建立了针对不同性质药物、不同给药方式的 SMDiS 外泌体载药平台，利用外泌体强大的载药能力与合成生物学的强大生产能力结合，实现小分子药物、蛋白、及核酸等外泌体复合药物药物的生产，装载和递送。可溶解微针优微生物2017 年B 轮拥有可溶解微针透皮给药核心技术及知识产权及完整的透皮给药研发平台及自主创新研发的可溶性微针无痛透皮给药贴片全自动生产线，可为客户提供透皮给药新剂型 CRO 服务、缓释类药物透皮给药解决方案可溶解微针广州新济药业2007 年A 轮拥有全套自主知识产权的可溶解微针生产线；自主研发的自动快速微灌注印制技术（AQMS），将不同规格、不同参数的材料快速高效稳定地制备成可溶性微针芯片，攻克了难以精密微灌注的产业瓶颈，单机年产 5000 万片；目前有包括多肽及生物大分子蛋白、疫苗药物和小分子等多个微针药品项目在研可溶解微针中科微针2018 年A 轮其微针技术储备涵盖 3 大类 6 种微针技术，包括一体微针、埋植微针、分层微针、溶胀微针和涂层微针等多种技术路线，能高度贴合不同药物递送需求，满足包括难度较大的难溶性药物、大分子药物在内的递送；首创柔性溶解微针贴快速成型的常温印刷工艺，攻克微针产业化面临的量产和均一制造工艺难题；拥有年产能 1.5 亿贴的 GMP 自动化生产线，于 2021 年投产；目前有多款微针药物管线在研，包括中枢神经类，代谢类，肿瘤等多个适应症领域，已与多家知名药企和医院展开合作并签订了研发生产合同可溶解微针德默高科2014 年A 轮在多肽及核酸给药方面，其可溶解微针体系已完成平台研发构建、微针药物成药的关键属性研究及评价体系空心微针揽微医学2016 年战略投资微针阵列硅及非硅模具 MEMS（纳米/微米系统技术）技术平台具有高精度微加工能力，1cm布列 1 万根以上的微针，大大提高了载药量和注药通道数量；2022 年 1 月，与安科生物就重组人生长激素微针剂型签署独家合作协议，受委托开发“重组人生长激素微针临床前研究”项目103附表附表 2 2：热点递送领域国内热点递送领域国内 103103 家有自主知识产权的相关初创企业最家有自主知识产权的相关初创企业最新融资情况新融资情况递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构ADC多禧生物2012 年C 轮2021 年 5 月10 亿元高瓴创投、晨岭资本、CPE、中信证券，泰煜投资和万汇资本等ADC启德医药2013 年C 轮2021 年 5 月数亿人民币国寿大健康基金、人保资本股权投资公司、三生国健、吴中生物医药产业园ADC普众发现2016 年C 轮2023 年 1 月未透露凯风创投ADC拨云制药2018 年C 轮2022 年 1 月1.3 亿美元鼎晖百孚、高特佳投资、德屹资本、建银国际、倚峰资本、关子资本、盈科资本、信银远大医疗投资、兴证资本、创东方投资、粤骏投资等ADC百力司康2017 年B 轮2023 年 6 月未透露卫材株式会社ADC博奥信生物2017 年B 轮2023 年 4 月数千万元睿赢资产与和盟创投及其基石投资创始人王华春先生ADC桦冠生物2018 年B 轮2023 年 3 月未透露盛景嘉成ADC映恩生物2020 年B 轮2021 年 5 月9000 万美元礼来亚洲基金、楹联健康基金、华盖资本、纽尔利资本、松禾资本及元禾控股、药明生物ADC安道药业2014 年B 轮2021 年 12 月5000 万美元北极光创投、高榕资本、德诚资本、安程资本、倚锋资本ADC宜联生物2020 年B 轮2022 年 3 月7000 万美元由 LYFE Capital、启明创投、君联资本、正心谷资本及弘晖基金ADC达石药业2017 年B 轮2023 年 1 月超亿元中银粤财生物医药基金、中山翠亨创业投资基金、前海利元投资基金、宁波景行智远和宁波景行智检等私募基金、凯泰资本、中山香商投资ADC西岭源药业2016 年PreB 轮2022 年 11 月近亿元成都生物城一号股权投资基金合伙企业、成都高新新经济创业投资有限公司、彭州全球生物医药科技成果转化股权投资基金合伙企业、成都高投生物医药园区管理有限公司，联合天使轮投资人成都高投创业投资有限公司和深圳九源长青股权投资基金企业等ADC普方生物2019 年A 轮2022 年 6 月7000 万美元红杉中国、礼来亚洲基金、元禾控股、长安资本、洲嶺资本、险峰旗云ADC诗健生物2017 年A 轮2023 年 5 月近亿元投控东海、荷塘创投、张科禾润104递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构ADC英诺湖医药2020 年A1 轮2023 年 6 月超亿元药明生物产业基金、和达基金、中博聚力基金等ADC康源久远2018 年A 轮2021 年 10 月数千万元国中资本、分享投资、成都天府三江资产管理有限公司、磊梅瑞斯创投ADC诺灵生物2015 年战略融资2021 年 4 月3500 万华东医药、福广鸿信ADC普灵生物2021 年未公开2022 年 11 月数亿元凯泰资本,祥峰投资,复星医药GalNAc瑞博生物2007 年E 轮2022 年 7 月4000 万美元磐霖资本、三一创新基金、个人投资者等GalNAc金中锘美2020 年未透露GalNAc舶望制药2021 年A 轮2023 年 11 月3 亿元国投招商、华盖资本、元希海河基金、三一创新投资等GalNAc圣因生物2021 年A 轮2023 年 12 月超 8000 万美元腾讯投资、元生创投领投，北极光创投、建发新兴投资、元禾控股、上海生物医药基金、深创投、泰达科投、启明创投、雅惠投资、险峰旗云、泰福资本、临港蓝湾资本等GalNAc大睿生物2021 年A 轮2022 年 4 月3300 万美元招银国际、丰川资本、澜亭资本、礼来亚洲基金、PlatanusPDCN1 Life2019 年PreA 轮2023 年 4 月千万美元君联资本，康哲药业、中新资本、颢平投资、峰瑞资本PDC主流源生物2022 年A 轮2022 年 11 月近亿元富汇创投，探雪资本、鼎赋投资等SMDC艾欣达伟2014 年PreB 轮2020 年 12 月亿元老股东仙瞳资本、康成亨资本以及中信建投、深圳高新投PDC同宜医药2016 年B 轮2023 年 5 月未透露合肥产投,上海联和投资,盛迪私募,苏州工业园区科创基金,合肥高投RDC晶核生物2021 年天使轮2022 年 8 月近亿元高榕资本、VI Ventures、骊宸资本及凯泰资本RDC核欣医药科技2020 年A 轮2023 年 2 月超亿元同创伟业、山蓝资本、亦尚汇成等RDC禾泰健宇2021 年战略融资2022 年 10 月2000 万元澳赛诺生物RDC药明博锐2020 年A 轮2022 年 9 月近 3 亿元红杉中国、阳光融汇、天府三江资本、普华资本、清松资本、生命园创投与深圳今晟RDC辐联医药2021 年A 轮2022 年 5 月2.5 亿元红杉中国、楹联健康基金、佳辰资本、辰德资本和昆仑资本105递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构AAV克睿基因2016 年B 轮2022 年 1 月6000 万美元恩然创投,普华资本,海松医疗基金,隆门资本AAV信念医药2018 年B 轮2020 年 12 月1 亿美元启明创投，经纬创投，夏尔巴投资，晨岭资本，礼来亚洲基金，千骥资本VLP、LV本导基因2018 年B 轮2023 年 6 月超 2 亿元龙磐投资、鹏来资本、通德资本、山蓝资本、春和资本AAV诺洁贝生物2020 年B 轮2023 年 7 月4000 万美元德同资本,中鑫资本,广大汇通,上海生物医药基金,领军创投,苇渡资本,北极光创投AAV华毅乐健2019 年A 轮2022 年 3 月数亿人民币清松资本、光大控股、红杉资本中国基金、阳光财险、果实盈富投资、生命园创投、华兴资本AAV鼎新基因2020 年pre-A轮2021 年 8 月过亿元正心谷资本、仁金投资、领承创投、易方达资本、贞吉资本、瑞华资本等AAV玮美基因2021 年战略融资2023 年 6 月数千万元金浦慕和,弘盛资本AAV星奥拓维2022 年天使轮2022 年 1 月未透露复健资本OV复诺健生物2015 年D 轮2021 年 9 月1.2 亿美元国寿大健康基金、领道资本、磐霖资本、乾和投资、中信建投、深创投OV滨会生物2010 年B 轮2022 年 4 月近 3 亿元扬子江药业集团、德诺资本、九州通集团、小明投资、湖北高投OV微可蔚2022 年天使轮2022 年数百万美元比邻星创投LV、AdV、AAV、HSV吉凯基因2002 年D 轮2020 年 7 月2 亿元泽璟制药、鼎旭投资、通惠康养游LV、AAV金斯瑞蓬勃生物2021 年C 轮2023 年 1 月2.2 亿美元兴业国信,华泰紫金,建发新兴投资,高瓴资本,金斯瑞生物科技,君联资本,弘晖基金,广发信德,联新资本,服务贸易创新发展引导基金AAV、LV云舟生物2014 年C 轮2023 年 3 月未透露广州越秀产业基金AAV派真生物2014 年C 轮2023 年 12 月1 亿元国投招商AAV、LV、OV宜明细胞2015 年C 轮2023 年 4 月1.5 亿元方富资本、国泰君安创投、科金新动能基金、经发基金LV、AdV、AAV赛业生物2011 年B 轮2020 年 2 月2.85 亿元乾和投资、广华创投、招商致远、广发信德AAV、LV博腾生物2018 年B 轮2022 年 8 月5.2 亿元招商局资本,国投招商,华杉瑞联,国投泰康,惠每资本,招商健康战略,招商证券,博腾股份,粤民投,复健资本,时节创投106递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构AAV、LV、RV健新原力2018 年A 轮2023 年 7 月未透露九智资本,源创资本,金投产业LV谱新生物2017 年A 轮2023 年 8 月数千万元圣文谱欣股权投资AAV、OV五加和基因2018 年与锦篮基因完成战略重组2023 年 6 月翱鹏投资、怀济私募基金LV、AdV、AAV、RV、OV源健优科2021 年A 轮2021 年 12 月数亿人民币祥峰投资、博远资本、泓宁亨泰AAV行诚生物2022 年A 轮2023 年 6 月数亿元君联资本、某国际知名投资机构、高瓴创投（GL Ventures）、联想之星、联融志道、清池资本AAV、LV、OV、AdV劲帆医药2022 年A 轮2023 年 9 月过亿元弘信资本、国投创业LV希济生物2022 年PreA 轮2023 年 2 月未透露盛景嘉成、水木清华校友基金、安超投资、首都科技发展集团、清元资本Adv、AAV、HPV、狂犬病毒、NDV、HIV、HBV、LV复百澳生物2020 年PreA 轮2023 年 4 月数千万元嘉乐资本、领军创投AAV、LV、AdV、NDV、HSV源兴基因2015 年战略融资2020 年 7 月未透露元生创投、松禾资本、前海长城、东方汇富AAV、LV药明生基2017 年未透露药明康德全资子公司AAV康龙生物2020 年战略融资2023 年 3 月9.5 亿元康君资本、高瓴、惠每资本等AAV云心质力2021 年天使轮2022 年 6 月数千万元IDG CapitalLNP丽凡达生物2019 年被艾美疫苗收购2021 年 5 月未透露LNP海昶生物2013 年D 轮2022 年 7 月未透露瑞享源基金、溢嘉源、苏州冠亚投资107递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构LNP艾博生物2019 年C 轮2021 年 11 月3 亿美元软银愿景基金、五源资本、ChimeraAbu Dhabi、富海成长基金、金镒资本、新风天域、IMO Ventures、未来资产集团、DNE 资本等LNP剂泰医药2020 年C 轮2023 年 10 月未透露未透露LNP深信生物2019 年B 轮2022 年 3 月1.2 亿美元鼎晖投资、HHF 华翊投资/华兴医疗产业基金、易方达资本、蓝海资本、CPE、方圆资本等LNP瑞吉生物2019 年Pre-B轮2023 年 1 月亿元前海沃盈、红杉中国等LNP、PNP、RTU嘉晨西海2019 年A 、A 轮2023 年 2 月近亿美元国调创新基金、越秀产业基金、高瓴创投、贞吉资本、建发新兴投资、泰珑资本、泰煜投资及部分医疗产业战略及财务投资机构，凯风创投、华创资本、浙商创投等LPP斯微生物2016 年A 轮2020 年 2 月3000 万元君实生物、领承创投CPNP、PNAC 和LNP佑嘉生物2016 年A 轮2022 年 9 月数千万元陕投成长LNP尧唐生物2021 年A 轮2023 年 11 月超亿元德诚资本领投，广州产投，华方资本LNP星锐医药2021 年A 轮2022 年 5 月1.5 亿元LYFE Capital(洲嶺资本)、源码资本、弘毅投资、春华创投、高瓴创投、夏尔巴投资LNP威斯津生物2021 年A 轮2023 年 6 月3 亿元北京康辰药业股份有限公司、成都光华梧桐股权投资基金管理有限公司、杭州泰格股权投资合伙企业(有限合伙)、淄博盈科嘉礼股权投资基金合伙企业(有限合伙)、四川曼赛思企业管理合伙企业(有限合伙)、浙江华鑫资本管理有限公司等LNP荣灿生物2020 年A 轮2023 年 12 月超亿元越秀产业基金、陕投成长基金、张家港锦泰金泓基金、华方资本LNP,脂质体竞诺择生物2016 年股权融资2020 年 11 月未透露中信建投资本LNP启辰生生物2015 年Pre-A 轮2021 年 5 月数亿元中金资本旗下中金启德创新生物医药股权投资基金、阳光融汇资本DNA 纳米载体迪纳元昇2022 年Pre-A 轮2023 年 10 月数千万元磐霖资本108递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构溶瘤药物细菌港药溶瘤2021 年Pre-A轮2021 年 8 月1 亿元深创投，华润医药，前海母基金基因工程菌和度生物2019 年Pre-A轮2021 年 10 月未透露鼎晖投资、道远资本、隆门资本、中盈鑫达纳米递送载体珞米生命科技2021 年Pre-A 轮2022 年 4 月未透露碧桂园创投、Taihill Venture、线性资本CLS（类胞膜）递送技术慧疗生物2021 年Pre-A轮2023 年 3 月超亿元聚明创投、顺为资本、中新资本、亚杰基金、红杉中国LNP科镁信2018 年Pre-A轮2023 年 11 月数千万元锡创投、嘉翊投资LNP瑞宏迪医药2021 年战略融资2022 年 9 月4.98 亿元恒瑞集团、盛迪基金、迎泰资产LNP近邻生物2020 年种子 轮2021 年 7 月超千万元元生创投LNP虹信生物2021 年Pre-A轮2024 年 1 月数千万元紫金港资本、弘陶资本、深圳市天使母基金和合成资本多肽递送载体尚智堂生物2017 年天使轮2017 年 11 月未透露光谷人才基金LNP晟迪生物2021 年天使轮2022 年 5 月数千万元薄荷天使基金、CenterBiotherapeutics、十棱基金迁移体迈格松生物2022 年天使轮2023 年 7 月超亿元中关村协同基金、水木清华校友种子基金、清控天诚、首都科技发展集团、启航投资等外泌体艾赛生物2013 年被来复基因收购2019 年 12 月数千万元来复基因外泌体恩泽康泰2017 年A 轮2023 年 3 月数千万元中博聚力，延瑞投资，百度风投外泌体思珀生物2021 年A 轮2021 年3000 万美元IDG 资本、尚珹资本，盛大投资、LDVPartners 复盛创投等外泌体茵冠生物2013 年A 轮2021 年 11 月数千万元汉商集团，东方富海外泌体思珞赛生物2019 年PreA 轮2022 年 7 月逾千万美元诺辉创投外泌体唯思尔康2021 年天使轮2021 年 9 月亿级人民币元生创投、北极光创投、联想之星、博远资本、苏州科创基金、中新产投等外泌体宇玫博生物2016 年天使轮2022 年 7 月数千万元线性资本、苏高新科创天使基金外泌体艾码生物2021 年天使轮2023 年 5 月数千万人民币鼎晖投资,京新药业,南京大学生物医药行业校友会,广州越秀产业基金,鼎心投资109递送载体递送载体/技术类型技术类型企业名称企业名称成立时间成立时间融资轮融资轮次次融资时间融资时间融资金额融资金额本轮投资机构本轮投资机构外泌体纽兰生物2018 年天使轮未披露数千万元深圳分享、中科创药等可溶解微针优微生物2017 年B 轮2022 年 6 月近亿元千骥资本可溶解微针广州新济药业2007 年A 轮2021 年 12 月近亿元丹麓资本可溶解微针中科微针2018 年A 轮2022 年 3 月1 亿元阿里巴巴、江苏紫金、上海祥禾涌骏、北京金科汇钰可溶解微针德默高科2014 年A 轮2022 年 11 月数千万元九典制药中空微针揽微医学2016 年战略投资2022 年 1 月2000 万元安科生物旗下中合安科110参考资料参考资料1、J Control Release.2017 Sep 28;262:247-258.2、BARIYA S HGOHEL M C，MEHTA T A et al.Microneedles:an emerging transdermaldrug delivery systemJ.Pharm Pharmacol,2012,64(1):11-29.3、Sheng T,Luo BW,Zhang WT,et al.Microneedle-mediated vaccination:innovationand translation.Adv Drug Deliv Rev,2021,179:113919.DOI:10.1016/j.addr.2021.1139194、https:/ AD,Dowdy SF.GalNAc-siRNA Conjugates:Leading the Way for Delivery ofRNAi Therapeutics.Nucleic Acid Ther.2018Jun;28(3):109-118.6、【行业深度】创新药研究框架之 ADC：国内 ADC 技术梳理，青出于蓝而胜于蓝7、谢雨礼博士：药物递送生物医药未来的“卡脖子”技术.药时代8、药物递送-病毒载体药物基础研究.劢柏资本|智慧芽9、CGT 核心载体：慢病毒载体系列研究【1】病毒载体概述.知乎10、【行研】纳米颗粒载体核酸递送的另一种选择.凯莱英 Asymchem11、罗氏、武田、礼来纷纷下场布局，近 50 家企业争相开跑，外泌体产业最全盘点.动脉网12、“小”微针，“大”前景，新型透皮给药方式正在点燃新赛道.动脉网报告数据声明报告数据声明1、文中数据截止日期为 2023 年 11 月底，若在 2023 年 11 月底之后公布的数据，不计入本报告的统计范围；2、所有交易金额均换算成人民币，统一汇率标准：1 美元=7.14 人民币，1 港元=0.91 人民币;3、交易额为数百万/千万/亿统一划定为 1 百万/千万/亿；4、数据可能不全，如存在错误或者遗漏，欢迎批评指正。111免责申明本报告的信息来源于已公开的资料和访谈，蛋壳研究院对信息的准确性、完整性或可靠性不作保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映蛋壳研究院于发布本报告当日的判断，过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，蛋壳研究院可能发布与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。蛋壳研究院不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，蛋壳研究院对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。版权申明:本文档版权属于蛋壳研究院/北京蛋黄科技有限企业，未经许可擅用，蛋黄科技保留追究法律责任的权利。蛋壳研究院(VBR):蛋壳研究院关注全球医疗健康产业与信息技术相关的新兴趋势与创新科技。蛋壳研究院是医健产业创投界的战略伙伴，为创业者、投资人及战略规划者提供有前瞻性的趋势判断，洞察隐藏的商业逻辑，集合产业专家、资深观察者，尽可能给出我们客观理性的分析与建议。研究人员:蛋壳研究院高级研究员 陈宣合

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1/27 2024 年年 1 月月 19 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 行业研究报告 慧博智能投研 CXO行业深度：行业深度：市场空间、行业景气市场空间、行业景气度度、产、产业链及相关.

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2023 年深度行业分析研究报告 kV9UpWgXzWaXlVfWzXtRoMpNaQaO7NmOqQtRrNjMpPmNiNoPwObRmNrRwMnNnPxNqRqP 正文正文目录目录 1、吸入制. 

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医药行业税务合规报告（2024）前 言医药行业税务合规报告（2024）前 言医药行业是指生物药、化学药、中医药等医药产品的研发、生产及销售。医药行业产业链上游参与者包括基础化工材料、动植物材料、药用辅料等医药原材料生产商；产业链中游主体为医药研发、生产及销售企业；产业链下游主体为药品销售终端，主要包括医美、健康服务机构、零售药店、医院和基层医疗终端等，最终达到消费者。随着人口老龄化进程加快、人们健康意识的提高，对于医疗的需求不断增长，我国医药行业正在处于高速发展的黄金期。据统计，“十四五”以来，我国医药行业主营业务收入年均增速为 9.3%，利润总额年均增速为 11.3%，产业规模效益持续提升。这一方面与医药行业“两票制”等政策逐步稳定有关，另一方面得益于政策环境的支持，如 “健康中国 2030”规划纲要。然而，医药行业的高速发展也暗藏隐忧。长期以来，在医药购销领域持续存在药品运输配送效率低、成本高的问题，同时面临医生和医药代表收受回扣、医药企业“带金销售”等腐败问题，形成了环环相扣的灰色链条，医药企业因返利、回扣费用导致利润进一步被压缩，从而成为医药行业虚开、偷税行为屡禁不止的动因。“两票制”改革、“4 7”带量集中采购模式力图从医药企业的销售环节消除过去多道经销环节导致的药品价格过高问题，但囿于既有的利益分配和药品经销模式没有得到彻底改变，医药企业成本居高不下，开始从药品生产、推销和广告环节等其他领域通过票据套取资金，导致医药行业的发票违法问题依然严重。2023 年以来，全国范围内爆发多起医药行业虚开违法犯罪案件，医药行业亟需加强税务合规，以防税务风险。华税团队基于对医药行业的深入观察，编写了本医药行业税务合规报告（2024）。此报告通过观察医药行业发展动向及税收监管动态，聚焦 2023 年医药行业涉税典型案件及合规不起诉制度在医药行业的实践，探析医药行业涉税风险成因，在前述基础上总结医药行业主要涉税风险类型并针对性提出应对建议，希冀为医药行业的税务合规建设贡献力量。本报告共分八节，全文约二万五千余字。目 录一、2023 年医药行业发展动向及监管动向二、2023 年医药行业税收监管动态三、2023 年医药行业涉税典型案件观察四、医药行业涉税风险成因探析五、医药行业主要涉税风险类型归纳六、医药行业涉税行政风险的应对与化解七、医药行业涉税刑事风险的应对与化解八、2024 年医药行业税务合规管理建议第 1 页 共 52 页一、2023 年医药行业发展及监管动向一、2023 年医药行业发展及监管动向（一）我国医药市场竞争激烈，利润总额持续走低（一）我国医药市场竞争激烈，利润总额持续走低现阶段，我国医药行业市场竞争激烈，就近三年的数据来看，利润总额逐年降低，医药行业的发展有所放缓。据国家统计局的数据显示，截至 2023 年 1-11 月，规模以上医药制造企业累计营业收入22513.5 亿元，同比下降 3.2%；累计利润总额 3129.6 亿元，同比下降15.9%。利润总额下降幅度远高于营业收入下降幅度的主要原因是医药行业整体的营业成本有所提高。2023 年以来，国家持续推进药品价格的降低。2023 年 1 月，国家医保局印发了国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年），并于 3 月 1 日正式实施。2022 年版的医保药品目录新增了 111 种药品，91 种药品以谈判准入的方式新增进入目录，协议期内的医保谈判药品合计达到 346 种。3-8 月的半年时间，346 种谈判药品已为患者减负 1097 亿元。据国家医保局2024 年 1 月 4 日消息，2023 年初以来，针对少数企业部分药品垄断控销、虚增成本等问题，第 2 页 共 52 页国家医保局 2023 年全年累计约谈企业 23 家，涉及 30 个品种，约谈药品平均降价超 40%。尽管医药企业能够通过增加药品的销售量弥补部分降价带来的损失，但依然面临资金压力。在这种情况下，医药企业急需压缩企业成本以维持企业的持续发展。此外，医药购销的腐败问题仍不时发生，迫使部分医药企业将目光投向了应缴纳的税金。有的医药企业采取隐匿收入的手段偷税，或者通过取得虚开的发票减少企业税负，以达到套取资金的目的。（二）卫健委联合多部门集中整治医药行业腐败问题（二）卫健委联合多部门集中整治医药行业腐败问题2023 年 7 月 10 日，国家卫生健康委会同教育部、公安部、审计署、国务院国资委、市场监管总局、国家医保局、国家中医药局、国家疾控局、国家药监局，联合召开视频会议，部署开展为期 1 年的全国医药领域腐败问题集中整治工作。会议聚焦医药领域生产、供应、销售、使用、报销等重点环节和关键少数，对集中整治工作进行了重点部署。7 月 28 日，中央纪委国家监委召开了配合开展集中整治工作的视频会，要求各级纪检监察机关加大执纪执法力度，紧盯领导干部和关键岗位人员，坚持受贿行贿一起查，集中力量查处一批医药领域腐败案件，形成声势震慑。随后，各省份均已建立了地方医药领域第 3 页 共 52 页腐败问题集中整治工作协作机制，反腐已在医药行业内形成广泛共识，集中整治的各项工作正在稳步开展。反腐以来，已经有上百家医院党委书记、院长被纪委监委监察调查，也有某些医院负责人顶不住反腐整治压力，主动投案，交代违法情况。此次反腐涉及范围极广、影响范围极大。在这些案件中，利用学术会、赞助费、机票报销等方式收受资金贿赂的现象较为普遍，而行贿资金往往通过虚开发票套取出来。因此，严查医药行业腐败的同时往往一并牵连虚开案件。（三）医药行业投融资震荡、多家药企终止（三）医药行业投融资震荡、多家药企终止 ipo在国家严厉打击医药领域腐败问题之下，医药反腐由医院传导至医药企业。多家医药上市公司实控人因涉嫌腐败被监察委留置，证监会对多家医药企业虚假陈述问题开展立案调查。震荡之下，A 股医药相关板块领跌甚至跌停，多家拟上市药企ipo按下暂停键或是终止键。据不完全统计，2023 年，A 股共有 38 家医药企业终止 ipo，数量大幅超过 2022 年 21 家。医药企业销售费用是否高于同行水平，销售费用大幅度增长的原因、学术推广费支出、展会、调研咨询的情况、推广活动中出具的发票、凭证是否真实、合法合规、是否存在资金回流情况等情况是证监会关注的绝对重点。值得注意的是，有多家拟上市医药企业曾因涉嫌偷税、虚开发票等情况，被交易所多次问询，最终选择撤回 ipo 申请。二、二、2023 年医药行业税收监管动态年医药行业税收监管动态第 4 页 共 52 页（一）最高法加入联合打击涉税违法犯罪机制（一）最高法加入联合打击涉税违法犯罪机制自 2018 年以来，国家税务总局、公安部、海关总署及人民银行四部门对打击虚开违法犯罪开展两年行动。2021 年 10 月国家税务总局等六部门联合召开常态化打击虚开骗税违法犯罪工作部署会以来，重点聚焦“假企业”“假出口”“假申报”涉税违法犯罪行为查处了一批虚开案件。2022 年 5 月，六部门会议将打击骗取留抵退税违法犯罪行为作为 2022 年常态化打击虚开骗税工作的重点。2023 年 7 月，国家税务总局等七部门在北京召开“联合打击涉税违法犯罪工作推进会议”。特别强调，要精准打击“假企业”“假出口”“假申报”，随着法院加入“六部门”，实现了打击涉税违法犯罪从行政执法到司法的全面化。截至 2023 年 5 月底，累计检查涉嫌虚开骗税企业 27 万户，认定虚开发票 1048.15 万份，挽回出口退税损失 117.8 亿元，其中，2023 年 1-5 月累计检查涉嫌虚开骗税企业 6.5万户，认定虚开发票 184.62 万份。第 5 页 共 52 页（二）十四部门联合纠正医疗购销领域不正之风（二）十四部门联合纠正医疗购销领域不正之风“纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风”是卫健委联合税、警、审计、市监等多部门长期共同开展的专项整治活动，旨在严厉打击医药购销领域的商业贿赂和腐败情况，共同治理涉税违法问题。2018 年重点聚焦于“两票制”的执行情况及新兴的 CSO 公司的违法行为；2019 年重点聚焦于虚增销售费用、研发费用等行为及学术会议的规范性；2020 年重点聚焦于 CSO 公司与医药制造企业串通虚构费用套现的违法行为；2021 年重点聚焦于依托药品和医用耗材集中采购市场等情况；2022 年则重点聚焦于医药企业使用票据套取资金，虚构业务事项套取资金，利用医药推广公司空设、虚设活动等违规套取资金行为。2023 年 5 月国家卫健委印发2023 年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点的通知（国卫医急函202375 号）文件，要求“对医药购销领域中发现的涉税违法行为依法依规进行核查检查，清理整治线上相关违法违规行为。”可以预见未来几年医药行业仍是税务稽查的重点行业，对于存在违法违规行为、意图利用当前法律法规漏洞牟利、减轻自身税负的医药企业来说，税务风险将会始终处于高发状态。（三）数电票全面推开，大数据排查发票风险（三）数电票全面推开，大数据排查发票风险第 6 页 共 52 页2021 年 3 月，中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布关于进一步深化税收征管改革的意见 指出，要稳步实施发票电子化改革，制定出台电子发票国家标准。2025 年基本实现发票全领域、全环节、全要素电子化，着力降低制度性交易成本。2021 年 12 月，全电发票试点工作开始，全国统一的电子发票服务平台建成。广州市、佛山市、横琴粤澳深度合作区、呼和浩特市和上海市开展数电发票试点工作。2022 年先后在四川、浙江、江苏、山东等省份开展全电发票受票试点工作。2022 年 6 月 21 日，上海市、广东省、内蒙古将数电发票受票方范围扩至全国。随着西藏自治区于2023 年 12 月 1 日启动数电票试点，数电票试点工作已完成全国省级覆盖。数电票将充分发挥其便利性、数字化优势，在使用过程中采取刷脸认证的方式登录账号，发票出现风险可直接锁定到开票人。同时强化事中监控，使用大数据对开票行为进行全程监控，为打击虚开犯罪提供了有力的抓手，进而加剧了发票上下链条的风险传递，打击虚假CSP、CSO 等外包销售企业、医药咨询服务企业的风险爆发与纵向追查力度会进一步加强，税收征管由以“以票治税”迈入“以数治税”新时代。第 7 页 共 52 页（四）医药仍是税务部门重点关注的虚开高发行业（四）医药仍是税务部门重点关注的虚开高发行业2023 年 5 月，国家税务总局召开例行新闻发布会。总局办公厅主任黄运在答记者问题时表示，税务部门将继续聚焦高风险重点行业、重点领域、重点地区和重点人员，充分运用税收大数据开展风险分析和精准选案，快速锁定高风险案源，实施定向制导，精准打击，集中力量查处一批大案要案。2023 年以来，已组织查处部分利用研发费用加计扣除等手段偷逃税的企业，同时对重点关注的医药、农产品等虚开发票高发行业，推送虚开案源 890 户。此外，2023 年 3 月 15 日，国家卫健委药物政策与基本药物制度司发布的短缺药物保供稳价近期工作中提到“三、深入推进医药领域监管执法。税务总局部署对部分涉税风险较高的医药企业开展检查。”第 8 页 共 52 页可见，医药仍是税务总局重点关注涉税风险高发的行业。（五）（五）2023 各地税务局开展对医药企业的重点稽查各地税务局开展对医药企业的重点稽查2023 年，多地税务局发布 2023 年重点稽查对象随机抽查对象名单，医药行业多家企业被列入稽查名单中。1、江西省税务局：、江西省税务局：27 家医药企业列入稽查对象名录库家医药企业列入稽查对象名录库2023 年 1 月，江西省税务局公布了其稽查对象名录库，多家药械企、药房、医院等被纳入稽查名单，其中，江中制药、仁和集团、青峰医药等知名药企在名单之内。第 9 页 共 52 页2、贵州省税务局：、贵州省税务局：2 家上市药企列入随机抽查对象家上市药企列入随机抽查对象2023 年 5 月，贵州省税务局对税务稽查随机抽查对象情况进行公告。两家上市药企落入名单之内，随机抽查的范围包括 2 家药企的全资子公司、控股子公司及分支机构。第 10 页 共 52 页3、乌鲁木齐市税务局：、乌鲁木齐市税务局：18 家医药企业列入随机抽查对象家医药企业列入随机抽查对象2023 年 9 月，乌鲁木齐市税务局稽查局对随机抽查情况作出公示。随机抽查内容是检查企业是否存在偷税、欠税、骗税、虚开发票等税务违规行为。从公示的名单来看，本次抽查共 22 家企业，其中有 18 家医药企业，占比 81.82%。由此可见，税务稽查重点在于医药行业。4、江苏省税务局：发布关于开展、江苏省税务局：发布关于开展 2023 年医药器械行业检查工作的通知年医药器械行业检查工作的通知第 11 页 共 52 页根据上述处罚决定书（扬税稽二罚202318 号）显示，对涉案企业进行检查是根据国家税务总局江苏省税务局稽查局“关于开展2023 年度医药器械行业检查的工作要求”开展的。江苏省作为我国最大的医药企业分布省份，2023 年以来，江苏省税务局对医药行业的涉税违法行为作出税务处理决定 税务处罚决定不再少数。5、盐城市税务局：联合三部门对虚列成本、逃税多发的医药行业进行监管、盐城市税务局：联合三部门对虚列成本、逃税多发的医药行业进行监管盐城市税务局、市场监督管理局、生态环境局、应急管理局于2023 年 9 月份开展“双随机、一公开”联合检查，对虚列成本、逃避缴纳税款问题多发的医药行业进行监管，选取风险等级较高的企业建立检查对象库，检查年限为 2020-2022 年，按照 5%的比例抽取单位进行入户检查。三、三、2023 年医药行业涉税典型案件观察年医药行业涉税典型案件观察（一）（一）2023 年医药行业涉税刑事案件观察与解析年医药行业涉税刑事案件观察与解析从上述医药行业发展动向及税收监管动态可知，国家各部门对医第 12 页 共 52 页药行业涉税问题予以高度关注。通过检索国家税务总局公告、上市公司公告、裁判文书网、新闻报道等公开信息，重点分享以下四起值得关注的医药行业涉刑案件：1、甘肃某医药线上服务平台因虚开刑事立案、甘肃某医药线上服务平台因虚开刑事立案根据国家税务总局官网税案通报信息：甘肃省税务局稽查局指导兰州市税务局稽查局联合公安经侦部门依法查处一起向医药企业虚开增值税专用发票案件，抓获犯罪嫌疑人 12 人。经查，犯罪团伙控制某医疗科技有限责任公司，利用上游互联网平台企业虚构业务，向医药生产企业虚开品目为信息服务、市场推广费等增值税专用发票3872 份，价税合计金额 3.53 亿元。目前，公安机关已将该案移送检察机关审查起诉。近年来，随着各地陆续将 CSP 定性为“过票洗钱”的空壳公司，大批 CSO、CSP 受到税务稽查，对咨询服公司涉嫌虚开、偷税行为的查处日益严厉，于是一批规模较大的医药数字化咨询服务平台出现。线上平台的核心在于建立开、受票方的联系，整合医药企业、药代、CSO、CSP 等各方。但是，平台对于医药咨询服务的真实性无法做到实质监控，一旦开、受票方串通，无业务实质涉嫌虚开，那么平台本身也面临虚开风险。在本案中，医药线上服务平台亦存在虚开的可能性：一是为谋取利益，不顾业务真实性，伪造证明材料，为医药企业虚开发票；二是受到医药企业和咨询公司、服务商的串通欺诈，未审核业务真实性，导致虚开了发票；三是医药线上服务平台提供了相应的服务，但缺乏第 13 页 共 52 页业务实质性的证据材料。如果平台因受到欺诈，被动虚开发票，可以积极主张与某医疗科技有限责任公司不存在虚开犯罪故意。对于受票方，即在本案中医药生产企业而言，应积极准备业务、财务资料，梳理情况，向税务、公安说明业务的真实性。此外，如果平台系通过虚增进项的方式虚开偷税，主张平台的进项与销项应当切割，进项虚开的销项不必然构成虚开。最后，如果医药企业确实业务真实，主观上没有虚开的故意，一方面可以主张系善意取得虚开的发票。另一方面，主张医药企业业务真实，成本支出合法，争取不调整企业所得税。2、医药行业虚开与行贿相互牵连、医药行业虚开与行贿相互牵连据 2023 年年初安徽省发布了 5 起行贿犯罪典型案例，其中值得注意的一例是安徽某民生药业有限公司法人肖某某因犯虚开增值税专用发票罪等被判处有期徒刑二十年，并处罚金十万元，服刑期间，发现其还存在遗漏行贿罪行，先后送市国税局原局长、公安分局原局长等11 名国家工作人员共计财物229.5306 万元人民币和1.3 万美元。肖某某被以行贿罪判处有期徒刑六年，并处罚金三十万元。第 14 页 共 52 页本案中，肖某某因犯虚开增值税专用发票罪被判决后，监察机关查明肖某某为谋取不正当利益，向多名国家工作人员贿送财物，严重破坏职务行为廉洁性和当地政治生态，对其立案调查并移送检察机关审查起诉，依法追究其行贿的刑事责任。事实上，医药行业“带金销售”的现象较为普遍。药品、医械等不同于其他商品，政府监管部门对其监管较为严格，其销售需要医院等医疗机构的背书。同时药品的流通、分销模式促使医药企业为了扩大销量往往会给予医生等相关人员利益，滋生了行贿的土壤，为了向医生等相关人员行贿，医药公司、医药代表等通过虚开发票的方式将行贿资金套出来。在近几年公布的裁判案例中可以观察到，医生受贿被立案侦查的，往往牵连到虚开案件，虚开案件被税务稽查或是移送公安的，行贿案件也会被连根拨起。行贿与虚开相互牵连的问题在于，虚开与行贿行为是否构成牵连犯，从一重处罚；还是以数罪并罚论处，在司法实践中认定不一。数罪并罚与从一重处相比，刑期更高，即数罪并罚执行的刑期应当在总和刑期以下、数刑中最高刑期以上，酌情决定执行的刑期。因此，如果能认定为牵连犯从一重处，对于被告人更有利。我们认为以虚开发票套取资金系犯罪的手段与目的行为关系，属于牵连犯。首先，行为人所实施的虚开发票行为与行贿的两个独立犯罪行为之间，在主观上符合牵连犯罪构成的必要主观要件，即数行为之间是为了同一个犯罪目的即扩大药品等销量；其次，虚开发票套取资金与行贿之间，在客观上亦存在不可分割的手段与目的的牵连关系，前者虚开发票套取资第 15 页 共 52 页金构成行贿行为的组成部分，这是因为，若不以虚开发票的方式将资金套取出来，行贿的资金不能凭空而来，与后者的行贿行为构成了牵连关系，符合牵连犯的客观要件。因此，以虚开发票套取资金行贿，应择一重罪处罚，数罪并罚会导致量刑过重，不符合宽严相济的刑事政策。3、审计部门披露一起某药企虚开、审计部门披露一起某药企虚开 16.8 亿农产品收购发票案亿农产品收购发票案2023 年 7 月，审计部门在审计某社会保障项目中，通过了解医药经销行业的业务特点，利用财税、工商关联数据进行比对，核查企业的业务流、资金流、物流，并现场调查销售农户的身份以及当地中药种植交易的情况，发现某医药公司虚构中药材收购业务，虚开农产品收购发票 16.8 亿用于抵扣进项税额，同时还勾结其他医药公司，在没有真实业务情况下，通过循环开票的方式为其他医药公司虚开近1.5 亿的增值税专用发票，导致国家税款严重损失。医药企业生产中成药等药品需要采购中药材、甘蔗、甜菜等，而这些农产品可以开具农产品收购发票。一些不法分子利用农产品收购发票自开自抵的特点虚假制作农产品收购发票，增加企业的成本从而套取资金向医药等下游链条的机构行贿以此扩大销量，或是通过虚开农产品发票抵扣进项，达到少缴增值税及企业所得税的不法目的。过去，囿于征管难度和成本较高，税务机关对于农产品收购发票仅仅进行形式上的审核，然而，随着数据应用于税务、工商等领域，多部门联合出台税收监管文件，相互配合打击税收违规违法行为，税务部门也加强了农产品收购发票的实质性审核，主管税务机关可以采取对出第 16 页 共 52 页售人实施回访、电话询问、发函协查等方式核实农产品收购发票的真实性。在本案中，也正因审计部门采取现场核实的手段，证实了该公司存在虚开农产品收购发票的违法行为，同时顺着线索发现向其他医药公司虚开发票。就目前所披露的案件信息来说，该医药公司既虚开农产品收购发票用于抵扣税款，又有对外为他人虚开增值税专用发票的行为，属于虚开犯罪。但是，此类案件关键点在于如何确定犯罪数额。因其在没有实际交易，既虚开销项发票又接受开具农产品收购发票抵扣进项的情况下，应考虑国家税款被实际非法抵扣的问题。根据增值税暂行条例 的规定，只有在发生应税的货物销售、提供服务劳务的情况下，才发生增值税的纳税义务。本案中，因该医药公司进出均无真实货物交易，没有向国家缴纳增值税的义务。但虚开的增值税专用发票会被受票单位用于抵扣税款而不缴税，从而导致国家税款流失，故进项和出项不应进行重复计算，虚开的数额只以销项或进项中较大的数额计算。须注意的是，是否构成虚开犯罪还要结合税款损失的实际来判断。如果本案的医药公司虚开增值税专用发票是为了虚增业绩等行为，并非为了骗抵税款，亦未造成国家税款损失的，不构成犯罪。4、新余查办某信息咨询有限公司等、新余查办某信息咨询有限公司等 19 户团伙企业虚开增值税普通发票案件户团伙企业虚开增值税普通发票案件第 17 页 共 52 页新余市税务局公布了虚开发票案。经查，梁某通过借用他人身份证信息注册成立 19 家信息咨询公司，在没有生产经营能力的情况下，以取得开票手续费为目的，向下游医药公司虚开“市场推广费”“咨询费”的增值税普通发票。税务机关认定分宜县某信息咨询有限公司等 19 户团伙企业对外虚开增值税普通发票 998 份，涉及发票金额 9183.67 万元，税额 275.51万元，价税合计 9459.18 万元。分宜县人民法院已对该案作出判决，梁某因犯虚开发票罪被判处有期徒刑 3 年，缓刑 4 年，没收犯罪所得100 万元，并处罚金 20 万元。自“两票制”改革以来，虚开普通发票案件增多。虚开发票罪与虚开增值税专用发票罪的区别在于所侵害的法益不同。刑法第两百零五条所保护的法益是增值税管理制度和增值税款，第两百零五条之一是普通发票管理制度和所得税款。造成增值税损失必须虚开后进行抵扣，必须造成税款实害损失，即虚开增值税专用发票罪为结果犯，只有虚开没有抵扣不构成该犯罪，而虚开发票罪是行为犯，价税合计数额达到一定数金额即可构成犯罪。（二）（二）2023 年医药行业涉税行政案件观察与解析年医药行业涉税行政案件观察与解析第 18 页 共 52 页根据国家税务总局以及各地税务机关官方网站公示的税务处理、税务行政处罚及重大税收违法失信等信息来看，2023 年江苏省、广东省、四川省公示的医药行业涉税案件较多。根据医药行业典型涉税风险，结合 2023 年各地公示的案件信息，本报告摘录如下五类典型案例：1、税务机关将医疗企业销售产品取得货款不确认收入的行为定性偷税、税务机关将医疗企业销售产品取得货款不确认收入的行为定性偷税根据江苏省税务局行政处罚公示信息显示，税务机关通过调取企业银行流水、应收账款明细账、记账凭证、纳税申报表、财务报表等，发现部分江苏某医疗器械公司在 2021 年-2022 年期间，销售货物取得货款未入账、未开具发票，亦未进行纳税申报，造成少缴增值税、企业所得税、城市建设税、教育费附加及地方教育附加。税务机关认定该违法行为系偷税并予以罚款。第 19 页 共 52 页2、税务机关将医疗企业虚构业务、虚列成本的行为定性偷税、税务机关将医疗企业虚构业务、虚列成本的行为定性偷税根据江苏省税务局行政处罚公示信息显示，某医疗有限公司在管理费用工资薪金科目列支已离职员工工资，被追缴当年所得税并处60%罚款。某医疗贸易有限公司以“应付账款”科目列支成本512220.38 元，2023 年调账 105000.00 元，应付账款余额 407220.38元没有实际的采购对象，被认定为属于虚列成本，被追缴当年所得税并处 60%罚款。3、广东省某医药公司虚开增值税专用发票近、广东省某医药公司虚开增值税专用发票近 2 亿元予以行政处罚亿元予以行政处罚根据广东省税务局行政处罚信息栏所公布的信息，广东某医药公司于 2015 至 2018 年期间在没有真实货物交易的情况下，让他人为自己开具与实际经营业务情况不符的增值税专用发票 907 份，金额合计85,304,568.73 元，税额 10,777,431.23 元，价税合计 96,082,000.00 元。为他人开具与实际经营业务情况不符的增值税专用发票共 124 份，金额合计 90,808,978.04 元，税额合计 11,621,619.29 元，价税合计102,430,597.30 元。综上所述，该公司通过虚构业务交易完成资金流转，并对应取得和开具了增值税专用发票，上述行为已违反发票管理办法相关规定。税务机关认为，该公司虚开发票金额在 100 万元（不含本数）以上，违法程度属于“严重”，处以 50 万元罚款。4、成都税务局对多家医药企业虚开普通发票行为作出处理、成都税务局对多家医药企业虚开普通发票行为作出处理2023 年 2 月，成都税务局公告送达了一批税务处理决定书。所涉及的 32 家企业为医药器械企业或药房，对外向 1000 多户下游企第 20 页 共 52 页业虚开发票共计 2000 余万，32 家企业均被移送公安机关。事实上，2023 年以来，成都税务局接连不断地对医药企业的涉税行为进行检查。例如，2023 年 8 月对 43 家 CSO 企业（医药咨询、服务、企业服务公司）开展税务检查。5、多家、多家 CSO 因虚开普通发票被列为重大税收违法失信主体（因虚开普通发票被列为重大税收违法失信主体（1）重庆市税务局：）重庆市税务局：51 家家 CSO 被列为重大税收违法失信主体被列为重大税收违法失信主体第 21 页 共 52 页2023 年 3 月，重庆市税务局在其官方网站重大税收违法失信主体信息栏上公示了一批虚开发票的企业，其中包括重庆市下辖忠县注册的 51 户 CSO 企业，其虚开普票合计 3.4 余亿，税务机关对其处以5 万至 10 万不等的罚款并移送公安机关。同时上列 51 家 CSO 大部分地址显示忠县忠州街道红星路 34 号 11 层，注册地集中统一。（2）莆田市税务局：）莆田市税务局：24 家家 CSO 列入重大税收违法失信主体列入重大税收违法失信主体2023 年 2 月-5 月期间，莆田税务局以公告送达的方式送达 24 家医药信息咨询公司等税务事项通知书。通知书载明，上列企业第 22 页 共 52 页因对外虚开增值税普通发票，虚开的数额已经达到刑事追诉标准，依法移送司法机关，并列为重大税收违法失信主体，且 CSO 均注册在莆田市秀屿区清塘大道 188 号万和新城，此外，还存在多户 CSO 法人为同一人的现象。在同一地注册多家 CSO 的原因在于“两票制”改革缩短了医药流通环节，医药企业通过架设多个销售环节、层层加价以套取资金的模式宣告终结。然而，目前环境下医药企业面临的回扣、寻租问题依然存在，这就导致一些医药企业开始通过类似 CSO、CSP、CMO、CRO 等新型业务模式，在提供增值税返还、个人所得税核定征收的优惠待遇的园区内大量成立个体工商户、个人独资企业，通过账外经营或虚开发票等行为套取资金，其中的涉税行政、刑事风险极高。同时，也应当注意到随着税务监管的信息化升级，税收征管“以数治税”的时代到来，类似风险爆发的几率也会增加，成为一颗不折不扣的定时炸弹。（三）合规不起诉制度在医药行业的深入实践（三）合规不起诉制度在医药行业的深入实践1、某医疗器械公司虚开专票，获合规不起诉、某医疗器械公司虚开专票，获合规不起诉2023 年 1 月，据检察日报报道，某医疗器械公司实际控制人通第 23 页 共 52 页过北京一家公司为其公司虚开增值税专用发票，案发后主动投案、自愿认罪认罚、补缴税款及滞纳金，同年公安机关移送实际控制人检察院审查起诉。检察官引导企业作出合规承诺，帮助企业查找犯罪原因、管理漏洞，指导企业制定科学的合规计划；聘请人大代表、政协委员、税务部门相关工作人员、律师等组建涉案企业合规第三方监督评估组织，深入帮助落实整改计划，制定完善各项规章制度 70 余条，建立健全发票、财务、经营质量管理机制。经过为期三个月的考察，第三方组织成员一致认为涉案企业整改达到预期效果，及时出具合规考察报告，后该院检委会研究决定对实际控制人作出相对不起诉决定。为了预防类似案件发生，该院还向税务部门制发检察建议，建议加强诉源治理，对辖区企业开展日常警示教育。税务部门积极落实检察建议，进行了整改。2、某医药公司涉嫌虚开专票、经合规整改获不起诉、某医药公司涉嫌虚开专票、经合规整改获不起诉2023 年 2 月，据检察日报报道，某医药公司研发的新型冠状病毒抗原检测试剂盒正在上市审批中时，因涉嫌虚开增值税专用发票罪被公安机关移送金山区检察院审查起诉，一旦企业被起诉将面临信用降级、被列入失信名单等一系列风险。随后，该院及时成立办案组，实地走访调查涉案企业经营状况，引导涉案企业开展合规建设，并引入第三方组织对企业合规建设过程和效果进行监督评估。经过 5 个月第 24 页 共 52 页的监督考察，顺利帮助企业回归合法经营轨道。2022 年 3 月，检察机关依法对该企业作出不起诉决定。3、云南某医药企业涉嫌虚开专票，合规整改成功获不起诉、云南某医药企业涉嫌虚开专票，合规整改成功获不起诉2023 年 9 月，昆明市五华区检察院报道了一起对某医药企业及相关责任人员涉嫌虚开增值税发票一案作出合规不起诉案例。本案的基本情况是：涉案药企为一时逐利虚开专票，触碰法律底线，被昆明市公安局直属分局移送五华区检察院审查逮捕，检察院依法审查后作出不批准逮捕决定。五华区检察院积极贯彻最高检工作要求，综合该企业为当地作出贡献及案发后等情况，在该企业向其提出合规整改申请后，层报云南省人民检察院批准后启动该企业合规整改工作。随后，五华区检察院对该企业为期 3 个月的合规整改情况进行了考察，在考察期届满后举行了公开听证会，邀请人民监督员等人员对合规整改情况进行验收并经过检委会的专题讨论，最终，决定对该企业及相关人员作出相对不起诉。第 25 页 共 52 页4、某医疗器械企业虚开抵扣、某医疗器械企业虚开抵扣 290 万元，实际控制人获缓刑万元，实际控制人获缓刑2023 年 10 月，据新华网报道，某医药器械销售公司接受成都某电脑销售公司虚开的增值税专用发票，抵扣税款高达 290 余万元。2020 年，两家公司的实际控制人因涉嫌虚开增值税专用发票罪，被移送审查起诉。四川省成都市金牛区检察院为挽救两家企业，落实“少捕”“少押”“慎诉”的司法理念，在对该案件进行全面审查并报上级检察院批准后，对两家企业开启合规改革程序。金牛区检察院联合税务等部门成立合规审查小组，全面核查涉案企业的经营情况及财务报表，亦邀请专业人员走访企业。在这个过程中，合规审查小组发现，涉案企业存在财务制度松散、员工合规意识弱等问题，故而，提出针对性的整改建议。最后，金牛区检察院对公开结果组织听证，涉案企业顺利通过评估。2022 年 11 月，该案件依法提起公诉，法院认可了两家涉案企业的整改成果，对两家企业的实控人予以缓刑处理，促使企业重获生机。第 26 页 共 52 页5、广东某药企涉嫌虚开发票罪，经合规整改获不起诉、广东某药企涉嫌虚开发票罪，经合规整改获不起诉2023 年 11 月，据人民论坛网报道，广东某药业公司及其负责人、财务人员涉嫌虚开发票罪，经合规整改予以不起诉。广东某药业公司及其负责人、财务人员因涉嫌虚开发票罪被移送开平市检察院审查起诉。开平市检察院办案检察官从扶持民营经济发展、保持企业正常运作、维护社会稳定等方面综合考虑，在听取有关部门意见后，严把事实关、证据关、程序关和法律适用关，经报请上级院同意对该公司启动了涉案企业合规审查程序。该企业最终建立了一整套合规经营制度并进行合规运营，经第三方监督评估机制考察验收，结合公开听证会的评议意见，开平市检察院依法对涉案企业、涉案人员作出不起诉决定。由上述合规整改案例可见，合规不起诉制度在医药行业的深入实践。现有案例已经表明，通过单位-负责人分案处理，虚开犯罪合规第 27 页 共 52 页整改的条件可不受 250 万元税额的约束。此外，即便涉案企业及责任人在检察阶段未争取到合规不起诉，仍可在审判阶段获得免予刑事处罚、缓刑等结果。法院积极参与企业刑事合规整改，与检察机关共同撰写刑事合规新篇章将极大有利保障医药企业免予破产，重获新生，促进医药行业的健康发展。四、医药行业涉税风险成因探析四、医药行业涉税风险成因探析（一）医药分销领域固有难题与利益分配格局未改变（一）医药分销领域固有难题与利益分配格局未改变1、药品流通、分销面临的固有难题、药品流通、分销面临的固有难题医药企业在药物研发和生产的过程中需要投入巨额资金，因此迫切需要生产的药品打开销路，以及时回笼资金。故而，药品的分销和运输始终是医药企业需要面临的重要问题。药品从生产出厂到分销至全国各市、县、乡、镇的零售商和医疗机构处，是一项极为庞大而复杂的工程，十分考验药品经销商的专业运输能力与销售渠道的多元化。因此，医药企业为了鼓励药品经销商销售本企业生产的药品，会采取各类返利、回扣的方式；同时，上级经销商会给下级经销商以返利、回扣，直到药品输送至医疗机构和医生处。药品的经销环节众多且各环节“雁过拔毛”，是导致医药企业利润不高，但药品的价格始终居高不下的主要原因。第 28 页 共 52 页除了药品经销商外，医药企业还要面临来自医药代表和医疗机构的压力。治疗疾病的药物除个别特效药外并不唯一，医生可以根据病人的情况更换药物，且大多数医药企业生产的药品高度同质化，可替代性强，因此药品购销市场总体呈现“买方市场”，大量医药企业并没有话语权，采购和使用药品的主导权被医疗机构和医生掌握。在这种情况下，医药代表作为药品的专业推销、推广人员，能够为医药企业打开销售的渠道，因此也需要支付高额佣金给医药代表。医药代表为了说服医疗机构和医生采用药品，也会采取返利、回扣乃至贿赂等手段。该成本也会转嫁至流通环节，从而将成本压力层层传导。虽然最终药品的价格很高，但主要利润以贿赂、回扣的方式支付给医药代表、医疗机构及医生，生产环节的医药企业及经销环节的药品经销商利润较薄，需要通过一些手段化解、分担回扣、返利、贿赂等无法入账的成本。因此，医药行业持续存在虚开发票、隐匿收入等现象。2、“两票制”强制压缩流通环节的不足、“两票制”强制压缩流通环节的不足正是认识到药品流通环节太多会导致药品的价格大幅提高，影响到国计民生，国家实施了实施“两票制”，强制缩短药品的流通环节。2016 年 12 月 26 日，国务院医改办等八部门联合印发了关于第 29 页 共 52 页在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行），明确规定“两票制”是指“药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企业到医疗机构开一次发票。”同时，意见要求严格执行药品购销票据管理规定，公立医疗机构必须验明票、货、账三者一致方可入库、使用，且不但要索要流通企业的销售发票，还要索要生产企业的销售发票，确保“两票”内容相互印证。2017 年，“两票制”在全国范围内推行。2018 年，公立医疗机构中全面实施药品购销“两票制”，有条件的公立医疗机构实行医用耗材购销“两票制”。“两票制”的问题在于，通过强制缩短流通环节，并未从技术上解决药品在全国范围内分销、运输的难题。相反，如果作为流通企业的药品经销商无法满足药品从出厂到零售或者医疗机构“一站式”的销售和运输，就无法在“两票制”的政策背景下存活。此外，医药企业和经销企业过去支付给医药代表、医疗机构的回扣、佣金，通常由多个经销商在药品流通环节予以分担，想法设法解决。随着流通环节的压缩，无法通过增加流通环节的方式提高药品价格套取利润，佣金、回扣给医药企业和经销商以巨大的成本压力。如何应对药品销售过程中的额外成本成为难题，通过票据套现的现象从流通领域开始向生产领域转移，大量虚开、隐匿收入的现象出现。第 30 页 共 52 页3、带量集中采购好处与局限性、带量集中采购好处与局限性2018 年 11 月 14 日，在习近平主持召开中央全面深化改革委员会第五次会议通过了国家组织药品集中采购试点方案，会议指出，国家组织药品集中采购试点目的是探索完善药品集中采购机制和以市场为主导的药价形成机制，规范药品流通秩序。由国家层面主导的药品带量采购，标志着我国药品集中采购进入新阶段，药品采购模式进入新的时代。2023 年 11 月 7 日，第九批国家组织药品集中带量采购发布结果，中选产品平均降价 58%。带量集中采购，就是由政府出面牵头、公立医疗机构和药企直接签订药品带量购销合同，进行药品集中采购和使用。通过带量采购、以量换价，以及建立直接购销关系，降低药品采购成本，进而实现控制药品销售价格的目的。带量集中采购确实可以破除部分医药行业的弊端，但只适用于部分药品品种，影响有限。同时，带量集中采购虽然提高了药品的销量，但也过度压低了药品的价格，压缩了药企利润。（二）药品流通环节的管控对医药行业的重塑（二）药品流通环节的管控对医药行业的重塑“两票制”彻底颠覆了过去医药分销的多级经销模式，大量药品经销商纷纷被迫转变经营模式。总的来看，主要出现了三种模式。这三种模式在国际上已经具备成熟的经验，但对于我国而言尚属新兴产物。在医药行业现有利益格局未被根治的情况下，该三种模式不同程度具备涉税风险。1、CSO 模式模式CSO 即合同销售组织（Contract Sales Organization），主要从事药第 31 页 共 52 页品的推广、营销，承包销售业务。由于“两票制”严格要求医药企业与医疗机构之间仅能存在一家药品经销商，使得规模众多的经销商面临无法将药品推广销售至全国各地的基层药品零售及医疗机构的问题。在此背景下，CSO 通过与经销商（也有部分 CSO 直接与药企）签署销售外包协议，负责将药品推广销售到终端医疗机构。所谓“外包”“代销”，指的是 CSO 并非传统的自负盈亏的药品经销商，而是受到药品经销商的委托，以经销商的名义开展业务，实际药品销售合同仍由委托方药品经销商和采购方签署，药品销售关系亦只发生在委托方和采购方之间。因此，CSO 的加入并未违背“两票制”的硬性要求。CSO 公司只负责药品的销售，并不直接接触药品的运输与储藏。该模式的涉税风险相对较小，但也存在药品经销商或者医药企业与 CSO 串通，CSO 虚构代理销售的业务，虚开增值税普通发票，资金在扣除税点后回流。2、CSP 模式模式CSP 即商业性服务提供商（Commercial Service Provider），主要第 32 页 共 52 页从事医药咨询、会务、运输、配送、财税、商务服务。相较于 CSO，CSP 提供的各类服务内容更加“无形化”，更容易成为虚开违法行为和犯罪的工具。合规的 CSP 确实向经销商提供了各类服务，在药品流通环节起到润滑作用；但部分 CSP 只是没有实际业务的空壳公司，其与经销商投资人多有关联关系，和经销商签署服务合同主要是为了向经销商虚开发票，套取经销商利润，用于商业贿赂。3、3、CMO、CRO 模式模式随着“两票制”的改革，医药企业的成本压力剧增，一批新兴的CMO、CRO 企业出现，可能会通过虚构承包业务虚开发票的方式，让医药企业降低税负。第 33 页 共 52 页（三）药品流通环节的管控激发医药行业涉税风险（三）药品流通环节的管控激发医药行业涉税风险带量集中采购模式和“两票制”出台，宣告了药品多级经销模式的死亡，过去层层加价套取利润支付药代佣金的模式已经无法成行。但医药代表的存在是基于医药行业客观需求，庞大的药代产业不可能消亡。而对医生来说，受制于政府医疗服务价格的行政管制，医生薪酬水平普遍偏低，医生开药的隐性回扣也不可能杜绝。除此之外，医药行业还存在严重的权力寻租问题。公立医疗机构在药品采购环节具有垄断地位，公开判例显示，某些药品采购项目在招标前，就已经被医疗部门官员内定了中标价，药企或主动串通或被动接受，高价中标后将部分销售收入用于向医疗部门官员行贿。可以设想，如果这种现象成为潜规则，招投标将成为商业贿赂的角逐场。医药代表、医生、医疗官员都需要将自身利益通过某种方式提取出来，而 CSO、CSP、CMO、CRO 等新兴业态成为被利用对象，这类企业联合药企、经销商实施账外经营、虚开发票套取利润等行为，极易引发涉税刑事风险。（四）反腐背景下外部案源激增医药行业涉税风险（四）反腐背景下外部案源激增医药行业涉税风险税务稽查程序一般分为四个阶段即：选案、检查、审理、执行。在税务稽查案源管理办法(试行)（税总发201671 号）的文件中详细规定了税务稽查案源，其中，第十一条第三款列举了上级纪检监察单位通过督办函等形式下发的督办任务方式所提供的线索，第六款规列举了纪检监察等外部单位所提供的来源线索。由于纪检监察单位本身对税务机关具有监察权，税务执法人员为了规避自身执法风险。因此，稽查局对相关医药企业的检查相较于通过“双随机”等检查方第 34 页 共 52 页式启动的稽查，在行使自由裁量权的时候偏向于严格。在 2023 年反腐的背景下，纪委监委在严查涉嫌违规违纪医院院长过程中，极可能会牵连出行贿方，纪委监委对一些重大的涉税违法案件可能不会移交于税务机关，会选择将案件直接移送公安，导致药企刑事风险增加。一般而言，药企向医院院长等人行贿的资金是通过虚构交易、伪造合同等方式虚开发票而套取出来的，一些被查的医生、医药代表等人员为了争取司法机关的减轻、从轻处罚等宽大处理，往往会检举医药企业，进而也会牵连出医药企业的税收违法案件。五、医药行业主要涉税风险类型归纳五、医药行业主要涉税风险类型归纳（一）账外经营，少列或不列销售收入（一）账外经营，少列或不列销售收入在涉及逃税罪的实际有效案例中，医药企业偷税主要方式为在账簿上不列、少列收入。如下涉税风险易被稽查：（1）账务核算不健全、不规范，不能全面、完整、准确反映实际经营情况；（2）购进货物正常抵扣进项税金，而销售收入不入账；（3）购进、销售均不入账，通过“体外循环”方式完成购销；（4）利用员工账户收款或采取现金收款方式收款；（5）将药品、医疗器械无偿赠送下游机构，例如医院和医疗机构等，未视同销售；（6）采取收款长期挂账，不按规定确认销售收入申报纳税。（二）通过虚开、挂往来虚列成本及费用（二）通过虚开、挂往来虚列成本及费用第 35 页 共 52 页1、通过往来及费用科目，虚列成本或采取转换科目方式、通过往来及费用科目，虚列成本或采取转换科目方式有的医药公司通过往来科目-应付账款，虚构采购对象及成本，或是利用管理费用科目，虚列离职员工工资等，企图达到少缴税款的不法目。此外，有的医药企业还以销售“咨询费”为名，将业务佣金超额税前列支，通过虚增销售费用的方式，逃避缴纳税款逾千万。税务机关往往会利用征管软件、涉税信息大数据管理平台等分析工具，对企业申报数据、涉税信息等进行风险疑点综合分析企业财务数据，分析比对销售额、营业利润、企业所得税的缴纳情况等，是否存在销售费用率、应付账款等异常情况，以此研判医药企业是否存在偷逃税款的嫌疑。2、通过虚开发票，虚增咨询、会议等费用方式、通过虚开发票，虚增咨询、会议等费用方式自“两票制”改革以来，过去采取拉长销售环节套取资金的违法模式已被堵死，一些医药企业将目光投向医药咨询服务公司。医药制造公司通过接受此类医药企业虚开的以咨询、会议服务费发票虚列成本，达到少缴纳企业所得税、增值税或为套取现金目的。CSO、CSP 可能虚开增值税专用发票，还可能虚开增值税普通发票。不管是何种发票，其主要功能是可以作为企业所得税的成本在税前扣除，从而降低企业的企业所得税税负，增加企业的利润。医药企业可能与 CSO、CSP 等企业签订虚假的营销、广告、咨询、策划、会议等合同，但并不实际履行这些合同，而是走账后将资金回流，同时以支付开票费等方式取得发票。显然，在此种情形中虚开发票与偷逃税产生了竞合。税务机关有的以涉嫌虚开犯罪的线索移送司法机关，第 36 页 共 52 页有的仅在行政程序定性偷税予以行政处罚。（三）取得虚开的专票或农产品收购发票抵扣进项（三）取得虚开的专票或农产品收购发票抵扣进项对于高卖高开的经销商和药企，因销项偏高，在接受虚开专票时还可以借以虚假抵扣增值税，进一步降低自身税负成本。除此之外，部分高卖高开的药企（尤其是经营范围包含中成药、中药饮片、中药材的药企）为了弥补进项不足，还存在虚假制作农产品收购凭证，并为自己虚开农产品收购发票的现象。这些行为都面临被追究虚开增值税专用发票行政责任乃至刑事责任的风险。经对案例检索，在经营范围内有中药材、中成药、中药饮片的医药公司，通过虚构农产品收购发票、虚增进项的案例比较多见。医药企业通过伪造农户身份信息，在税务机关领取农产品收购发票自开自抵，由于农产品收购发票申领环节税局审查较为宽松，仅要求企业提供购销合同、入库单、付款凭证、农户身份信息等材料留存备查，违法成本低。就企业经营而言，生产经营正常、产品稳定、药材市场稳定的情形下，药材购进也应相对稳定，税务机关可能通过测算农产品收购进项税额占所有进项税额的比例，判断制药企业是否存在虚开农产品收购发票、虚增进项的问题，从而通过稽查移交公安。企业的虚开发票风险，还在于容易受到上游药材贸易公司的牵连，若上游药材贸易公司涉嫌虚开，下游受票企业则可能会受到牵连。（四）不带票销售后将富裕票对外虚开（四）不带票销售后将富裕票对外虚开在实践中，有些直接面向消费者销售药物的药房、药店，因为消费者通常不索要发票，这些药房、药店在向医药企业购买药品时，也第 37 页 共 52 页不索要发票，使得医药经销企业存有富余票。部分医药经销企业为了赚取开票费，不惜触碰法律红线，通过伪造医药销货清单等手段，对外开具虚假的增值税专用发票。此外也有一些原料药企业与下游的医药生产企业串谋，由原料药企业向医药企业虚开增值税专用发票，帮助医药企业套取资金用于行贿或偷逃税款。（五）在生产环节虚开咨询服务类发票（五）在生产环节虚开咨询服务类发票“两票制”实施后，过票公司销声匿迹，与此同时，为了应付“两票制”，大量冠以“咨询管理服务”、“医药科技咨询”、“信息科技”等头衔的第三方服务公司出现，这些第三方服务公司普遍是由县市区企业孵化器引入，基本为原医药经销商注册成立，一个经销商利用多个身份证件注册多家公司，继续为“两票制”实施后的医药生产和经销企业提供加价服务，利用财政返还政策为自己实际控制的经销公司或为制药企业虚开专票或普票，其中，对外虚开多发生于 CSO、CSP、CMO、CRO 等外包服务商，接受虚开则多发生于药企、经销商。在没有提供和接受真实服务的情况下，药企、经销商接受 CSO、CSP、CMO、CRO 开具的服务类发票，虚假列支广告费、咨询费、会议费、运输费、配送费、研发费、加工费，套取大额现金。前已述及，虚开发票不仅涉嫌虚开刑事责任风险，同时面临虚假列支成本偷逃企业所得税的逃税风险。（六）集群注册空壳（六）集群注册空壳 CSO、CSP 对外虚开对外虚开随着国家政策对创新、创业和小微企业的扶持，公司注册的门槛第 38 页 共 52 页下调；同时，部分地方为招商引资、鼓励开办公司与个体工商户，为企业设立授予了集群注册或其他集中注册的便利条件，容许多家企业注册在同一地址，或者提供集中统一的办公地供企业注册与办公。这给一些不法分子大批量注册空壳企业对外虚开发票带来可乘之机。不法分子可能通过家人、朋友、员工的身份信息，或者窃取他人的个人信息注册开办空壳企业。此外，部分地方过去还存在一些具有财政返还政策的企业园区，具有一定的税收或财政的优惠政策。因此，实践中不难看到，“两票制”推行以来，大量冠以“医药咨询”“企业管理”“营销策划”之名的服务公司出现，而这些企业又极易暴雷。1、清理违规财政返还政策，空壳企业不纳税走逃、清理违规财政返还政策，空壳企业不纳税走逃由于部分空壳 CSO、CSP 只是收取一定的开票费，其赚取利润的来源主要系财政返还。随着全国范围内清理违规财政返还政策的推行，尤其是 2022 年 6 月国务院办公厅关于进一步推进省以下财政体制改革工作的指导意见（国办发202220 号）明确提出“逐步清理不当干预市场和与税费收入相挂钩的补贴或返还政策”，这些空壳企业持续存在的利润来源消失，很有可能集中开票后不纳税走逃，从而引发整个发票链条的风险。2、注册地高度统一易引起税务机关关注、注册地高度统一易引起税务机关关注随着税收大数据、税务部门与工商登记部门之间的数据共享，2023 年以来大量空壳企业因注册地高度统一或者注册地为一个地址被纳入税务机关重点检查的范围，并因此引发涉税风险。集群注册、集中注册并不意味着一定是空壳企业、虚开发票，但也应当注意到此第 39 页 共 52 页类企业或个体工商户因频繁陷入虚开、偷税等风险，持续纳入税务机关重点检查的范围。3、空壳、空壳 CSO、CSP 不具有业务开展能力易暴雷不具有业务开展能力易暴雷空壳CSO、CSP显然不具有开展真实业务的能力，如果一家CSO、CSP 只是被用来虚开发票以降低医药企业的成本，从而套取相应的利润，那么该 CSO、CSP 就缺乏足够的资本和人力去实际开展药品的营销、推广业务。目前，调查企业的业务开展能力是证实业务是否具有真实性的重要一环，极易因此导致涉税风险爆发。六、医药行业涉税行政风险的应对与化解六、医药行业涉税行政风险的应对与化解（一）及时介入税务稽查，避免行政风险扩大化（一）及时介入税务稽查，避免行政风险扩大化前已述及，纪检监察等外部单位所提供的来源线索促使税务机关展开稽查。事实上，虚开案件的来源主要有四种方式，分别为税务机关等其他行政执法机关移送，购销交易链条企业牵连案发，报案、举报、自动投案及公安机关或者人民检察院自行发现的犯罪事实或获得的犯罪线索。前述四种案件来源中，尤以税务机关移送、上下游牵连案发数量占比较高。一方面，稽查局选案机制对涉税违法案件线索的搜集甚至可以概括为“无孔不入”，涉嫌虚开刑事犯罪的，将随案移送依照税务稽查程序调查取得的证据。另一方面，发票协查制度的存在也使得稽查局在虚开刑事案件的查处中扮演着重要角色。稽查局在查办税收违法案件的过程中，可以委托有管辖权的税务局稽查局异地调查取证，即对第 40 页 共 52 页发票违法案件进行协查。因此，一旦开票方被认定虚开，受票方主管税务局稽查局将可能第一时间介入案件，对受票方企业进行调查。由于虚开刑事案件由税务机关稽查后移交的案件数量较高，且虚开犯罪涉及的发票开受、对公账户资金往来情况、资金回流情况、虚开税款数额、抵扣税款数额、造成国家税款损失数额等关键事实，司法机关均需要借助税务机关力量侦办，且税警联合办案机制也带来税务机关深度参与虚开刑事案件办理。基于上述分析，企业应高度重视税务稽查程序应对，将沟通、风险化解端口前移，在稽查程序中通过专业税务律师介入，与税务机关积极有效沟通，以最大程度在行政程序中化解风险。（二）已证实虚开通知单并非定案依据（二）已证实虚开通知单并非定案依据作为开票方的 CSO、CSP 因虚开暴雷，上游税务机关必然会传来已证实虚开通知单及协查函。不过，根据国家税务总局关于印发的通知（税总发201366 号）第七条、第九条规定，案件需要协查的，委托方税局向受托方税局发出税收违法案件协查函，内容包括案件名称、基本案情、涉案发票记载的信息、作案手法、已掌握的疑点或者线索，向受托方税局提出有针对性的取证要求，回复期限等。开票方税务机关已确定发票系虚开案件的协查，按照受托方一户一函的形式出具已证实虚开通知单及相关证据资料。第十三条规定，受托方收到税收违法案件协查函后，应当根据协查要求，依照法定权限和程序调查。换言之，协查函 已证实虚开通知单只能证明开票方存第 41 页 共 52 页在虚开行为，但受票方是否构成善意取得仍需税务机关依照税务稽查案件办理程序规定的规定，依照法定程序经过调查后予以认定，不能直接作为认定受票方构成虚开的证据，受票方能够证明善意取得虚开发票的，仍应积极向税务机关进行陈述、申辩。（三）开票方被认定虚开，受票方仍可主张善意取得（三）开票方被认定虚开，受票方仍可主张善意取得根据 国家税务总局关于纳税人善意取得虚开的增值税专用发票处理问题的通知（国税发2000187 号）的规定：“购货方与销售方存在真实的交易，且没有证据表明购货方知道销售方提供的专用发票是以非法手段获得的，对购货方不以偷税或者骗取出口退税论处。但应按有关规定不予抵扣进项税款或者不予出口退税；购货方已经抵扣的进项税款或者取得的出口退税，应依法追缴。”明确受票方善意取得虚开发票的，不认定虚开、偷税、无需加收滞纳金，仅应就已经抵扣的税款进项转出。就医药企业涉嫌虚开发票案例来看，开票方被定性虚开后，医药企业补开、换开合规发票的难度、风险较大，在选择积极补税的基础上，如果确有真实交易，应当积极争取认定为善意取得虚开的发票。七、医药行业涉税刑事风险的应对与化解七、医药行业涉税刑事风险的应对与化解（一）启动逃税罪的刑事责任阻却条款（一）启动逃税罪的刑事责任阻却条款根据刑法第二百零一条第四款规定，“有第一款行为，经税务机关依法下达追缴通知后，补缴应纳税款，缴纳滞纳金，已受行政处罚的，不予追究刑事责任；但是，5 年内因逃避缴纳税款受过刑事第 42 页 共 52 页处罚或者被税务机关给予 2 次以上行政处罚的除外。”该规定普遍被认为是逃税罪的刑事责任阻却条款，灵活运用该规则，可以有效阻却医药企业的逃税罪风险。此外，该规定是行政前置程序，换言之未经税务行政处理，刑事程序不得启动，不得追究行为人的刑事责任。如果并未必然要求启动该行政程序，那么就有可能导致行为人无法满足免予刑事处罚的特定条件，而被追究刑事责任，导致法律适用的不公平。（二）主张逃税罪“数额巨大”无明确标准（二）主张逃税罪“数额巨大”无明确标准根据 刑法 第二百零一条的相关规定，逃税罪的量刑档位包括：数额较大且占应纳税额 10%以上，处以三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；数额巨大且占应纳税额 30%以上，处以三年以上七年以下有期徒刑，并处罚金。根据新修订的最高人民检察院、公安部关于印发的通知第五十二条明确，逃避缴纳税款数额在 10 万元以上且占 10%以上的，应予追诉，但对数额巨大未有明确的司法解释。在张某某逃税案（2013）穗海法刑初字第 796 号）中，法院认为，“现无司法解释或其他规范性文件对逃税罪条文中数额巨大作出具体规定，故本院不认定本案达到数额巨大，对该部分公诉意见不予采纳”。因此，医药企业若偷逃税款数额巨大，应充分利用该条的模糊性，向办案机关主张法律没有明确规定，力争最轻量刑。（三）从虚开犯罪的主客观方面论证不构成虚开（三）从虚开犯罪的主客观方面论证不构成虚开第 43 页 共 52 页目前最高人民法院、最高人民检察院牵头，各级司法机关在处理虚开案件时，已经逐步达成共识，即：虚开增值税专用发票罪非行为犯，主观上不具有骗取税款的目的、客观上未造成国家增值税税款损失的行为，不构成虚开增值税专用发票罪。因此，医药企业如果构成虚开犯罪，需要逐一符合虚开犯罪的构成要件。实践中，一些医药企业对虚开犯罪缺乏认识，在经过司法机关或税务机关解释，发现其所开发票与实际交易确实不符，也就认为自己构成了虚开犯罪。实际上，医药企业在主观上根本就没有虚开的故意，只不过在客观上表征上显示开具的发票和实际情况不符而已。在客观层面上，建议辩护人最少要抓住两个核心问题。一是事实层面，查明医药企业是否存在真实的药品购销交易行为；二是法律适用层面，医药企业的交易模式应如何定性。由于刑法二百零五条对于虚开增值税专用发票犯罪的规定过于宽泛，因此需要辩护人从法律关系、纳税义务、增值税原理等方面入手，结合最高院及相关司法机关的裁判观点对交易模式是否属于虚开增值税专用发票犯罪进行分析和辩护。（四）符合税法规定的“挂靠代开”不构成虚开（四）符合税法规定的“挂靠代开”不构成虚开前已述及，在法律适用层面，需要结合医药企业的经营模式进行论证分析。实践中，因药品经营需要资质，因此，挂靠经营是在医药行业十分常见的现象。下面就挂靠经营模式不构成虚开展开分析。挂靠经营是指药品经营企业为其他无证单位或个人提供药品经营场地、资质证明以及票据等条件，以使挂靠经营者得以从事药品经营活动。挂靠经营主要有以下特征：第 44 页 共 52 页（1）难以确定销售人员的企业员工身份；（2）药品购销凭证与物流凭证（如验收、入库、养护、出库等记录）不符；（3）往来资金不使用企业统一账户，往往使用现金结算；（4）非企业人员利用企业的场地和设施销售非企业购进的药品。早在 2007 年，药品监督管理局即出台了关于进一步整治药品经营中挂靠经营方式及超范围经营问题的通知（国食药监市2007601 号）对违规挂靠进行整治，但“挂靠经营”仍未完全禁止，部分药企不注重对购销发票、药品出入库凭证、GSP 核算系统的管理，医药代表挂靠经营的药因未进行实际的出入库，未能够与发票对应的出入库凭证，一旦被立案稽查，税务机关通过提取进销存系统数据、核查出入库凭证等方式，极易将“挂靠经营”业务认定为虚开。但根据国家税务总局 关于纳税人对外开具增值税专用发票有关问题的公告（国家税务总局公告 2014 年第 39 号）的相关规定及其官方解读：“以挂靠方式开展经营活动在社会经济生活中普遍存在，挂靠行为如何适用本公告，需要视不同情况分别确定。第一，如果挂靠方以被挂靠方名义，向受票方纳税人销售货物、提供增值税应税劳务或者应税服务，应以被挂靠方为纳税人。被挂靠方作为货物的销售方或者应税劳务、应税服务的提供方，按照相关规定向受票方开具增值税专用发票，属于本公告规定的情形。”据此，挂靠方式开具发票具有合法性，医药企业确实存在挂靠经营被认定虚开的，应当积极的提供发票、销货清单、出入库凭证、收付款凭证等，进行抗辩。第 45 页 共 52 页（五）税务文书类证据应充分有效质证（五）税务文书类证据应充分有效质证在刑事抗辩阶段，公安、检察机关会将税务机关的办案文书作为重要的参考资料和证据，此时，应当注重对税务文书类证据的质证，从事实层面上为医药企业争取较为有利的结果。具体而言，应当关注以下核心问题：第一，前已述及，已证实虚开通知单作为税务机关的内部文书，不能作为认定虚开犯罪的直接依据，只能作为线索提供。因此，交易是否有真实货物，需要以发票为依据，通过购销双方签订的相关合同，对应货物收发凭证等进行调查；第二，对税务机关出具的关于资金回流的认定，要以对公账户、关联个人账户之间的资金往来为突破口，梳理资金往来。包括对公账户支付货款信息、个人账户资金回流信息、货款与回流款项之间的差额被认定为手续费，根据手续费与票面金额推算开票费比例等；第三，资金回流并不必然构成虚开，还应当提出具有合法性、合理性的业务模式；第四，通过对实际控制人、财务、业务人员的询问/讯问，调查虚开发票由谁实施即对虚开行为的调查。在抗辩阶段，应当围绕这些问题开展辩护工作，积极提出有效证据，反驳公诉机关认定的事实。（六）利用类案检索制度提交有利判决（六）利用类案检索制度提交有利判决为了加强裁判的统一，最高人民法院在全国范围内积极推动实施类案检索制度，发布了最高人民法院关于统一法律适用加强类案检第 46 页 共 52 页索的指导意见（试行），其中第二条第二项明确规定：“缺乏明确裁判规则或者尚未形成统一裁判规则的”应当进行类案检索。以虚开增值税专用发票罪为例，该罪的刑责极重，如果医药企业涉嫌虚开增值税专用发票罪，可以通过类案检索提交有利判决。此外，虚开发票罪中的“情节特别严重”等量刑情节缺乏明确规定，可以参照类似案例。例如，周*瑜、肖*华虚开发票罪刑事一审刑事判决书（(2021)桂 0802 刑初 603 号）中，法院认定：“经国家税务总局贵港市税务局稽查局认定：某医院在 2019 年 3 月至 2020 年12 月期间，在实际只有 3,197,349.65 元货物交易的情况下，让贵五毛公司等上述 5 家配送公司虚增发票金额虚开增值税普通发票 353 份，虚开金额合计 10,372,333.13 元；以致某医院 2019 年度少缴企业所得税 1,256,360.10 元，2020 年度少缴企业所得税 240,019.77 元，逃税金额合计 1,496,379.87 元。”但法院认为“公诉机关指控二被告人虚开发票情节特别严重缺乏法律依据，本院不予支持”，仅认定为“情节严重”，两被告人均被判处缓刑。八、八、2024 年医药行业税务合规管理建议年医药行业税务合规管理建议医药行业长期以来的“带金销售”，国家在此前已开展数轮的整治，但医药企业通过成立咨询等公司，变相虚开发票商业贿赂，造成重营销、轻研发乱象仍然存在。但在此轮反腐 虚开贿赂全链条整治形势下，倒查追查药企实控人、董高、医院院长、医保局长等领导干部，严厉打击虚开、行贿等行为，将敦促药企回归初心，增强核心竞第 47 页 共 52 页争力，提高药品的质量。广大医药企业应当及时调整业务，做好税务合规，以此实现可持续发展。（一）建立医药行业税务合规管理组织（一）建立医药行业税务合规管理组织医药企业合规的首要条件是建立健全的合规管理组织。合规组织应当由企业的高级管理人员负责或者加入，以提供良好的管理上支持，决定合规管理体系、制度并推动制度落到实处。具体到税务层面，就是要建立完整的税务与财务内控制度，由企业高层集中统一领导并审查，推动成本和费用真实的审查、服务商的选择与考察、合同严格审批、反商业贿赂等制度。如果不能建立集中统一的合规组织，那么可能出现业务、研发部门对税法不了解，而财务部门无法干预业务的情况，导致涉税风险无法在早期被遏制。例如，部分医药企业为满足高新技术企业税务优惠政策条件，提供虚假的申报材料，存在被税务机关行政处罚的税务风险，因此，税务负责人应合法合规评估企业的研发费用归集、知识产权数量等情况，及时将企业税务合规情况与领导层沟通，摒弃已经被税务稽查列入“黑名单”的”税务筹划“方法。（二）构建医药行业税务合规管理制度（二）构建医药行业税务合规管理制度1、医药企业加强业务合规，确保业务真实性、医药企业加强业务合规，确保业务真实性医药企业出现涉税风险的主要原因是通过虚构业务取得虚开发票，或者进行成本扣除，最终引发虚开或者偷逃税的风险。例如，如果一家医药企业的咨询费、营销费、推广费占据成本的比重过高，就会引起税务机关的怀疑，可能通过咨询费、会议费、业务招待费等费用套取资金。又如虚构各类成本，抬高原材料的进价，当期原料耗用第 48 页 共 52 页过多、以估价入账代替正式入账等。真实交易始终是法律的红线，也是决定企业命运的重要指标。因此，医药企业应当在日常经营过程中注重对业务真实性的管控和合规。例如：（1）加强合同合规。在合同订立与合同审批过程中，注重合同约定的各要素是否完善、健全，合同审批流程是否完整履行、签章是否真实等。（2）加强货物流程合规。首先是货物进、销、加工生产的全流程应当有迹可循、数据完整真实，货运单据真实完整符合相关规定。（3）加强资金使用的合规。杜绝利用私人账户进行资金收付、经营，减少现金使用，注重企业借款的合规。（4）注重发票合规。尤其是注重对开票企业的背景调查和合规，避免上游企业暴雷牵连自身。（5）注重学术会议、营销、推广、广告等费用的合规。对于相应服务开展的必要性、服务的内容及其真实性、相关服务的价格进行合规审查，避免因服务的提供商暴雷牵连企业。（6）建立完善的流程，妥善留存业务真实性的材料，如果被牵连进涉税风险之中，积极与税务机关沟通说明业务的真实性。2、提高医药企业税务信息化程度、提高医药企业税务信息化程度医药企业宜根据自身特点和成本效益原则，将信息技术应用于企业税务管理的各项工作之中，提高发票管理的信息化能力，有效提高发票管理的纳税遵从度。第 49 页 共 52 页（1）建立全税种的企业发票管理数据库，通过技术和设备的升级将所有发票信息录入数据库，与本企业的库存、财务等数据进行相互匹配验证，为企业决策层以及相关岗位人员提供全面的发票信息；（2）建立上下游企业涉税信息数据库，对上下游企业等资信情况进行全面掌握，积极获取相关企业等发票数据，确保与上下游的交易真实有效，发票信息准确无误；（3）对销售代表等员工报销申请材料上传报销平台系统审核和备查，根据对发票等相关报销材料等核查结果同步财务出纳系统，有效拦截可疑发票的支付；（4）对于购进环节发票通过 OCR 等技术手段将纸质发票录入系统进行自动化验证；（5）建立和完善医药企业发票核查管理制度，通过企业办公系统流程等予以落实，使得发票管理措施在企业内部各部门中得到有效实施。3、规范发票以及各类凭证的审核与管理、规范发票以及各类凭证的审核与管理对于医药行业企业而言，“两票制”下最需要解决的就是销售费用的合规管理问题，医药行业企业需要立即从现在的通过虚开过票来解决销售费用问题转变到通过合规营销来有效降低费用和成本，具体而言可以通过规范企业的发票管理和凭证管理入手来有效的降低销售费用，从而真正管控住虚开发票的风险。举例来说，在业务推广方面，对于会议费，除了保留发票外，应当留存会议召开时间、地点、参会人员、议程、现场照片、签到表等第 50 页 共 52 页反映会议真实性的相关证明文件，企业财务人员要加强对相关凭证的收集和管理。总之，对医药企业而言所有的销售费用必须首先遵循真实性原则，这不仅是企业内部控制的需要，也是税务稽查、公安经侦部门调查的关键，在真实性原则指导下医药企业对于费用的发生一定要注意保存相关证据材料，这样才能有效降低被认定为虚开发票的法律风险。（三）形成医药行业涉税风险应对机制（三）形成医药行业涉税风险应对机制1、创新业务发展模式，加强合规性审查、创新业务发展模式，加强合规性审查医药行业的产业链条长，虽然受众广泛，但行业封闭，对改革的调整适应期长。引进推广先进的业务模式是打破体制壁垒的有效尝试，应推动医药行业企业营销、商业服务、生产、研发向专业化、学术化方向发展，逐步淘汰广受诟病的“带金销售”。目前，医药行业，包括医疗器械企业正在探索 CSO、CSP、CMO、CRO 等模式，在初期亦得到地方政府的支持。但是，随着一段时间的探索，这些新型业务主体的性质悄然变化，没有提供应有的服务，而成为虚开的帮凶。因此，医药行业企业在探索新型业务模式时，务必加强外部主体资质审查，并且确保服务真实、合规。需要明确的是，新型业务模式并不必然导致虚开，核心要点在于有无真实提供相应的服务。2、借力税法专业人士，启动风险隔离、应对机制、借力税法专业人士，启动风险隔离、应对机制在“两票制”背景下，医药行业企业宜采用购销分离模式，更有利于保持上下游交易的独立性，防止虚开风险往核心层公司蔓延，经济损失和法律风险可以锁定，此即为风险隔离。第 51 页 共 52 页同时，建议医药企业在交易前对交易对方做必要的了解，通过对交易对方经营范围、经营规模、企业资质等相关情况的考察，评估相应的风险。一旦发现供货企业提供的货物有异常，就应当引起警惕，做进一步的追查，可以要求供货企业提供有关的证明材料，对有重大疑点的货物，尽量不要购进。最后，医药企业应当就自身涉税业务进行全方面税务健康大检查，如果在自查阶段发现问题，应当及时进行补救，例如，发现取得进项发票系虚开发票，及时做进项转出，避免被税务稽查到后被行政处罚；如果医药企业已经被税务稽查，税务机关对其作出了税务处理、处罚等通知，医药企业应当及时申请听证，维护自身权益，若仍不能达到其自身的诉求，在规定的时间内及时提起复议、诉讼；更为严重的，医药企业涉税违法行为被移送公安，或是已经进入法院审理程序，需要进行刑事辩护，力求无罪处理。在这些过程中，存在实体争议、程序繁琐等问题，医药企业应当及时聘请税务律师，争取在最有利的环节内，化解税务风险。3、积极争取合规整改，获得有利结果、积极争取合规整改，获得有利结果合规不起诉是指对于一些犯罪并有可能提起公诉的企业，检察机关对涉案企业有意愿建立起合规体系，纠正违法犯罪行为，责令企业在一定的考验期内就违法犯罪事实提出搭建并执行合规体系计划，而后检察机关根据涉案企业合规计划验收情况，作出不起诉决定。自2020 年 3 月，最高检部署 6 个地区的基层检察院开展企业合规改革第一期试点工作以来，刑事合规已在我国实践了三年多，目前其开始第 52 页 共 52 页向法院系统延伸。医药企业应主动了解刑事合规制度，在面临涉税刑事风险，亦可以积极申请合规整改，争取检察院的不起诉决定亦或是获得法院的减轻、从轻、免予刑事处罚的裁判结果。例如，此前 J 公司涉嫌虚开增值税专用发票犯罪，造成国家税款损失超过 12 亿元被移送公安，J 公司运用合规不起诉制度，在企业内部通过采取一系列措施以此弥补税务合规存在的漏洞，最终经过检察机关考察，对其作出合规不起诉的决定，避免了企业因涉税犯罪被定罪量刑造成不可挽回的损失。再如，前述合规整改在医药行业领域的实践，即便虚开数额超过 250 万，亦能获得缓刑的有利结果。

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春暖花开春暖花开 扬帆远航扬帆远航2015-2023年中国企业东南亚地区医疗行业投资回顾与展望2024年1月1目录目录东南亚地区经济发展与医疗行业投资机遇概览东南亚地区经济发展与医疗行业投资机遇概览3中国企业投资东南亚地区医疗行业交易趋势中国企业投资东南亚地区医疗行业交易趋势13中国对东南亚地区投资的税务架构考量中国对东南亚地区投资的税务架构考量24中国企业投资东南亚地区医疗行业风险与挑战中国企业投资东南亚地区医疗行业风险与挑战31“健康丝绸之路”促进双边交流，传播“中国特色”“健康丝绸之路”促进双边交流，传播“中国特色”36未来展望未来展望412东南亚地区作为世界新兴生产、贸易、消费中心，凭借其地缘优势和人口红利，吸引全球各国资本投资；在政策引导“走出去”和全球政治经济格局变幻中，不少中国企业将注意力转向东南亚。中国企业对东南亚地区的投资仍处于发展阶段。主要原因在于，与中国的单一大市场特色不同，东南亚各国政治、经济、营商环境等各不相同，长期以来中国投资人对于东南亚地区投资仍处于“雾里看花”的阶段，对各国市场准入、当地法律法规复杂性、自身国际化人才和运营经验等风险考量存在担忧；庆幸的是，我们观察到近年来中国投资人在东南亚地区投资活跃度有所增加，且投资人类型、投资目的国呈现多样化趋势，相关成功案例值得借鉴和研究。区别于工业制造、经贸等行业，东南亚地区医疗行业相对稳健，受国际局势、双边关系等宏观因素影响较小。同时，东南亚地区医疗市场以稳健的人口规模和增速、崛起的中产阶级消费力、持续增加的政府投入、医疗卫生体系对社会资本/医生自由执业的开放程度等特色、东亚人种疾病种类和诊疗习惯的相似性尤其吸引中国企业的关注。钱立强钱立强普华永道中国医疗健康服务行业主管合伙人东南亚地区经济发展与医疗行业投资机遇概览13东南亚地区情况概览市场空间广阔、经济发展迅速东南亚地区经济体量跃迁式增长：东南亚地区经济体量跃迁式增长：过去二十年，东南亚地区的经济发展高歌猛进，经济体量迅速扩张。2022年，东南亚地区GDP总量已达3.6万亿美元，占全球GDP总量3.6%，预计2028年超5.5万亿美元，赶超日本、英国，并有望在2028年跃升至全球第四大经济体，仅次于美国、中国、欧盟。近年来，在疫情叠加通胀及全球经济缓滞的背景下，东南亚地区自2021年起表现出较强的经济回暖趋势，三十年来GDP增速首次超过中国。经济高增长亦保持高质量：经济高增长亦保持高质量：2000年至今，东南亚地区人均GDP已翻两番，2022年达5,500美元，较2010年增长60%，增速领先于南亚、东欧等发展中国家主导的经济体，高速高质量的经济发展为东南亚地区消费、医疗、零售等各个领域预留出广阔的市场空间。10,2517,2724,9681,6691,2077456474,4452,9362,5241,55718,20613,55411,1155,5435,1584,5762,69932,69023,61022,5028CAGR 9.5GR 6.2%1.00.71.24.51.53.42.45.46.6246812140中国南亚东南亚东欧12.77.911.320002010202213.3x2.8x3.3x1.5x4.3x1.6x0.8x0.6x人均GDP:千美元GDP总量:十亿美元东南亚东南亚GDP总量趋势（总量趋势（2000-2028年）年）东南亚人均东南亚人均GDP趋势（趋势（2000-2022年）年）资料来源：IMF，公开信息及普华永道分析54东南亚加拿大中国美国日本欧盟英国东南亚地区情况概览人口红利蕴含市场增长潜力44 0045 1046 225.36.06.8东南亚人口增势及人口结构（东南亚人口增势及人口结构（2000-2022年）年）90 85-8980-8475-7970-7465-6960-6455-5950-5445-4940-4435-3930-3425-2920-2415-1910-145-90-4男性女性90 85-8980-8475-7970-7465-6960-6455-5950-5445-4940-4435-3930-3425-2920-2415-1910-145-90-4人口红利蕴含市场潜力待释放人口红利蕴含市场潜力待释放东南亚地区人口基数庞大，人口数量超过6.8亿，其中人口过亿国家3个（印尼、菲律宾、越南），千万级人口国家4个。长期以来东南亚人口保持稳定增长，2022年总人口及劳动人口较2000年分别增长29%和35%；从人口结构来看，东南亚国家普遍拥有人口红利，20-50岁群体作为主要劳动力人口，约占东南亚总人口45%，20岁以下人群占比约33%，整体呈现三角型分布，人口结构蕴含增长潜力，青壮年及劳动力人群的壮大为经济发展提供良好基础。中国30*030*2022年人口结构（百万人）人口总数劳动人口人口数量（亿人）295*080*东南亚43#E3%*坐标轴：百万人资料来源：IMF，公开信息及普华永道分析5人均医疗支出人均医疗支出（$）CAGR(2000-2019)医疗支出医疗支出/GDP（%）东南亚东南亚中国中国日本日本美国美国东南亚地区情况概览医疗市场逐步开放，潜力突出东南亚人均医疗支出快速增长，医疗支出占东南亚人均医疗支出快速增长，医疗支出占GDP比重提升，对标发达国家仍有较大提升空间比重提升，对标发达国家仍有较大提升空间外资负面清单外资负面清单跨国多点执业跨国多点执业医疗旅游医疗旅游医疗特区医疗特区印尼马来西亚泰国越南59A 0059A 1050P 191796801,218政府支出个人支出 5.8x 0.8x0 0%文莱72%泰国56%东帝汶52%马来西亚50%新加披49%印尼44%越南41%菲律宾37%老挝24%柬埔寨16%缅甸341131839%2.93.43.8421885354.54.25.32,7414,0604,3614,5607,95710,9217.09.010.812.616.416.814%2%5 00201020192022年东南亚医疗支出（亿美元）东南亚医疗政策逐渐放开，利好外资医疗机构及医疗从业者开发探索东南亚医疗政策逐渐放开，利好外资医疗机构及医疗从业者开发探索利好限制部分限制注：医生跨境多点执业方面，印尼仅巴厘岛健康旅游特区持开放政策，泰国仅允在短期签证期限内进行教导执业和教学交流；越南暂未开放医疗相关经济特区。资料来源：IMF，中国卫生健康统计年鉴2022，公开信息及普华永道分析东南亚地区政府医疗服务负担能力稳步提升东南亚地区政府医疗服务负担能力稳步提升6资料来源：公开信息东南亚地区情况概览医疗旅游成为地域特色泰国泰国康养保健：康养保健：越南医疗旅游侧重保健康复，因境内有丰富的热矿泉、泥矿以及药用植物资源，可以提供具有保健价值的温泉及食物疗养等项目心外科：心外科：拥有亚太地区最活跃的心脏治疗和手术中心，医务人员多毕业于美国医学界，具备高水平医疗技术及实践，且心外手术费用极具性价比综合医疗：综合医疗：丰富的医疗服务供给体系，以先进的医疗技术著称，且医生数量庞大，优势科室包括心脏病、癌症、传染病等辅助生殖：辅助生殖：马来西亚IVF市场的潜在规模超5亿美元，具备先进医疗技术，同时手术费用远低于西方国家，具有价格优势医美及生殖相关：医美及生殖相关：泰国医美市场规模近20亿美元，全国医美门店超4,000家，以变性手术和整形外科手术著称，并以高性价比吸引医疗旅游群体，逐渐成为本地区的佼佼者越南越南菲律宾菲律宾马来西亚马来西亚癌症医疗：癌症医疗：世界知名的癌症治疗中心，特别是乳腺癌、肠癌及胃癌领域处于世界领先地位。每年到新加坡治疗癌症的海外患者多达数十万人综合医疗：综合医疗：优势医科包括但不限于骨科、心脏外科、神经内科及神经外科新加坡新加坡78东南亚地区11国仍处于不同发展阶段，各国在人口规模、地缘位置、自然资源、经济发展、宗教信仰、语言文化、政府效率、对中国企业开放程度等方面迥异。因此，各国在全球经济中的战略地位、产业链分工与协作、科技创新动力等方面存在显著差异。因此，中国企业在制定东南亚地区投资策略时，国际化视角和本土化经验同等重要。钱立强钱立强普华永道中国医疗健康服务行业主管合伙人资料来源：2020年中国卫生统计年鉴，普华永道分析5002,65030011,7500025010520200柬埔寨老挝缅甸菲律宾新加坡年人均卫生费用（美元）年人均卫生费用（美元）美国卫生费用占卫生费用占GDP比例（比例（%）英国中国德国法国马来西亚日本韩国泰国印度越南南非巴西印度尼西亚墨西哥文莱典典型型国国家家东南亚地区医疗行业投资机遇各国医疗市场发展阶段迥异初级市场初级市场新兴市场新兴市场成熟市场成熟市场1医疗服务保障体系较单一，但处在高速变革发展期保险支付体系初具雏形初步构建了医药工业产业链，部分门类形成比较优势，具备仿制药生产能力并积累生物制药研发能力亚洲、非洲、拉丁美洲的大部分国家印度尼西亚印度尼西亚、越南越南等大多数东南亚国家23市市场场特特点点医疗服务保障体系较薄弱政府财政支付能力有限，人均可支配收入较低，对医疗产品价格较敏感医药本土生产能力较弱，核心医疗器械及药物依赖进口已形成多层次、多元化的医疗服务保障体系保险支付体系较健全和成熟形成了医药工业全产业链，部分医疗产品和服务门类拥有国际竞争力，具备生物制药的研发与创新能力亚洲、非洲、拉丁美洲的少数经济起步较早的国家中东欧及中东部分国家马来西亚马来西亚、泰国泰国、文莱文莱美国等欧美发达国家日本及其他地区发达国家新加坡新加坡东南亚地区各国处在不同的经济发展阶段东南亚地区各国处在不同的经济发展阶段，医疗健医疗健康领域的现状迥异：康领域的现状迥异：初级市场：初级市场：印度尼西亚、越南等大多数东南亚国家尚处于初级发展阶段，人均医疗卫生支出不足、医疗卫生产业占GDP比重较低；根据发达国家历史经验，随着人均GDP增加，民众需求及消费能力提升，市场机遇持续释放新兴市场：新兴市场：马来西亚、泰国等已迈入新兴市场的行列，在完成经济原始积累的同时也提升了国民的医疗健康消费水平和保障能力，在部分医疗产业细分领域（例如生殖医院、仿制药生产等）形成一定的竞争力，并辐射东南亚周边市场成熟市场：成熟市场：新加坡作为东南亚地区唯一的发达国家，已形成较完整的医药工业产业链，并凭借创新研发和集团化管理能力，在医疗服务、医疗器械、制药、医学检测等领域积累了国际竞争力，也是吸引海外投资最为活跃的国家，在东南亚地区医疗市场的发展中起到重要的引领作用9评价标准评价标准印度尼西亚印度尼西亚泰国泰国越南越南马来西亚马来西亚行业增长潜力领先企业规模发展潜力领先企业盈利水平营商环境外资进入/退出便利性业务协同潜力*业务协同潜力：基于投资人现有业务布局和投资策略综合评定资料来源：公开信息，普华永道分析东南亚地区医疗行业投资机遇差异化的投资吸引力（1/2）很好较好一般较差很差主要国家主要国家市场特点市场特点印度尼西亚本土市场初步积累：本土市场初步积累：人口基数大，本土医疗网络和基础设施初具规模，新产品和新技术有望基于现有医疗网络和新的渠道快速渗透；本土企业在基础医疗器械生产方面已有初步的行业积累，具备承接全球化订单的能力政策推动医疗投入：政策推动医疗投入：政府加大对医疗卫生事业的投入，公立医院基础设施和政府购买私立医院服务等推动行业增长。此外，政府为减少本国高端患者流出，拟制定更加宽松的医生执业、税收减免等政策，促进细分领域人才和技术发展医疗旅游和特区建设：医疗旅游和特区建设：巴厘岛、万隆等结合医疗、保健、康养旅游特区的打造，以及自身性价比和服务优势，提升对外国患者的吸引力泰国渠道驱动的医疗旅游市场：渠道驱动的医疗旅游市场：泰国本土头部连锁医院中，医疗旅游占主要医院收入约三成以上；疫情期间，由于封控限制和患者就近就医习惯养成，该市场受到挤压，至今仍未完全恢复至疫情前水平。未来通过渠道营销、医疗旅游服务包优化，仍有提升空间生殖医学技术全球领先：生殖医学技术全球领先：泰国生殖医学相关技术在亚洲领先，相较于美国，泰国在经验和价格上建立了较大优势，变性手术、医美、辅助生殖等特色专科具备全球竞争力开放创新药临床试验：开放创新药临床试验：泰国通过减免关税和免费提供部分医药设备和设施，为药企快速推进创新药临床研究及进入市场提供便利，近年临床试验数量领先于新加坡10东南亚地区主要国家医疗行业投资吸引力评估东南亚地区主要国家医疗行业投资吸引力评估11主要国家主要国家市场特点市场特点越南市场相对独立市场相对独立：越南作为社会主义国家，人口规模和国土面积具备一定规模，政府在医疗卫生建设中占据主导；相较于东南亚其他国家，越南跨区域医疗旅游和交流相对较少，市场较为独立政策逐步开放：政策逐步开放：由于人口的快速增长和医疗供给缺口增加，越南政府提出10年内将私立医院床位数占比从6%提升至15%，私立医疗机构迎来消费升级和规模化扩张机遇营商环境放宽：营商环境放宽：医疗相关行业已移除外商投资负面清单，新投资法中将疾病治疗、药品研发制造、生物医药、医疗设备生产列入优惠政策适用产业，为投资提供便利马来西亚市场开放成熟：市场开放成熟：地理位置影响，历来医疗集团多为新加披投资，医生教育和技术水平较高，吸引包括印尼在内的外国患者就医；中马关系稳定，当地对中资企业和产品接受度较高技术面临优化提升技术面临优化提升:基础医疗设备生产和仿制药已有相对基础，未来增长点将在与在于技术和研发水平的优化和提升，外来投资有较大发展空间东南亚地区医疗行业投资机遇差异化的投资吸引力（2/2）*业务协同潜力：基于投资人现有业务布局和投资策略综合评定资料来源：公开信息，普华永道分析中资潜在投资主题中资潜在投资主题东南亚地区医疗行业投资机遇 差异化的投资主题抓住行业增长中资业务扩张行业周期套利全球化订单优化资产配置科技与技术创新资料来源：公开信息，普华永道分析12印尼医疗服务医药及医疗器械医疗流通泰国医疗服务医药及医疗器械医疗流通越南医疗服务医药及医疗器械医疗流通马来西亚医疗服务医药及医疗器械医疗流通13中国企业投资东南亚地区医疗行业交易趋势211 156 1610 1711 1811 1912 2012 2113 221,3111,8591,4421,2931,2391,3761,5911,445东南亚地区其他国家和地区2015-2022年中国对东南亚地区直接投资流量金额占比年中国对东南亚地区直接投资流量金额占比中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势东南亚地区市场持续吸引中国资本医疗健康产业成为中国向东南亚投资的重要领域医疗健康产业成为中国向东南亚投资的重要领域中国企业赴东南亚投资保持较高热度的过程中，医疗产业扮演了重要的角色，2015年以来中国的医疗企业及投资机构通过各类形式的交易投资甚至控股东南亚医疗企业，以获得更大的市场空间、更好的产业链整合机遇以及更乐观的投资回报预期，医疗领域占中国对东南亚投资交易比例平均约10%左右。资料来源：2022年中国对外直接投资统计公报，2023年中国-东盟统计年鉴，普华永道分析中国对东南亚直接投资稳步增长中国对东南亚直接投资稳步增长东南亚市场体量庞大、经济增速较快且消费潜力不断增长，对于志向全球发展的中国企业具有巨大的吸引力，自2013年“一带一路”倡议提出后，中国企业加速出海并主动融入经济全球化和国际产业链体系，通过投资交易等手段充分利用东南亚国家在人力资源禀赋、外资优惠政策、自然资源、产业链互补性等方面的优势，2015-2022年中国对东南亚直接投资的存量金额年均增长14%，截至2022年末存量金额已达1,547亿美元，已超过美国、欧盟等，位居各主要经济体对东南亚投资规模的首位。医疗行业其他行业2015-2023年医疗行业占中国对东南亚地区投资交易数量比例年医疗行业占中国对东南亚地区投资交易数量比例146 154 165 1710 1818 196 209 217 2217 23486778595047888975政策政策驱动中国与东南亚地区经贸合作和投资活动“一带一路”的倡导和引领“一带一路”的倡导和引领中国中国-东南亚东南亚区域伙伴关系全新升级区域伙伴关系全新升级亮点解读亮点解读中国与东南亚国家的友好往来关系历久弥新，“一带一路”的倡导和引领奠定中国未来对外合作发展方向，并将持续鼓励和促进与东南亚国家的合作受全球贸易波动（中美贸易战、地缘政治）以及新冠疫情影响，经济合作开始转向，“东盟自贸区2.0”代表与东南亚国家合作关系的全面升级，RCEP的建立使得中国-东南亚联系更加紧密，促使未来合作深化更多元、更规范、更有保障RCEP第十章投资第十章投资涵盖了投资保护投资保护、自由化自由化、促进和便利化促进和便利化四个方面，投资规则整合升级，包括承诺最惠国待遇、禁止业绩要求、采用负面清单模式做出非服务业领域市场准入承诺并适用棘轮机制（即未来自由化水平不未来自由化水平不可倒退可倒退）；投资便利化部分还包括争端预防和外商投诉的协调解决政策要点政策要点2015年推动共建丝绸之路经济带和21世纪海上丝绸之路的愿景与行动为“一带一路”务实合作点亮“航标灯”2017年关于推进绿色“一带一路”建设的指导意见对保障投资活动、搭建合作平台、完善政策措施作详细安排2023年习近平总书记在上海合作组织成员国元首理事会上发表重要讲话强调加强高质量共建一带一路同各国发展战略和地区合作倡议对接，深入推进贸易和投资自由化便利化2010年“自贸区1.0”中国东盟自由贸易区全面建成，成为涵盖人口最多，也是由发展中国家组成的最大自贸区2019年“自贸区2.0”中国东盟东部增长区合作行动计划（20202025）签订，合作领域拓宽，区域伙伴关系更加紧密2022年区域全面经济伙伴关系协定（RCEP）中国与东盟10国联合日本、韩国、澳大利亚、新西兰组成全球人口最多、经贸规模最大、最具发展潜力的自由贸易区2020年越南投资法（修订）越南政府在将医疗和药品移除禁止外商投资负面清单后，新投资法中将疾病治疗、药品研发制造、生物医药、医疗设备生产列入优惠政策适用产业，对于部分投资项目提供了包括企业所得税优惠、免征进口税、减免土地使用金、土地使用税、加速折旧以在计算应纳所得税时扣除等优惠政策2021年印尼投资法（修订）印尼大幅放宽外资准入和持股比例，包括制药和医疗器械在内的54种行业排除投资负面清单，允许外资持有允许外资持有100%股权股权；一步放宽外资税务优惠放宽外资税务优惠，即不把利润汇回海外而进行再投资的外资企业，可获得5年以上的损失赔偿，企业盈利后，5年中的损失将成为减免所得税的数额2021年泰国投资促进法泰国促进投资委员会（BOI）给予外国企业最高最高8年的企业所得税免除政策年的企业所得税免除政策，此此后后5年减半征收年减半征收，减免机械和原材料的进口关税、公共事业成本可按双倍扣除、基建和安装成本享受税收减免等政策，同时，还允许外国投资者拥有土地所还允许外国投资者拥有土地所有权有权资料来源：公开信息，普华永道分析15中国对外投资政策发展中国对外投资政策发展东南亚招商引资优惠政策东南亚招商引资优惠政策国家或地区国家或地区2023年排名年排名2013年排名年排名新加坡新加坡12印度尼西亚印度尼西亚244马来西亚马来西亚318中国香港43泰国泰国535越南越南641瑞士77阿联酋811沙特阿拉伯915智利1022东南亚地区成为对中国企业投资最有吸引力的地区东南亚地区成为对中国企业投资最有吸引力的地区之一之一经济学人智库发布的中国海外投资指数对中国在各海外国家的投资机遇和风险进行了量化评测，东南亚地区凭借相对友好的对外开放政策、巨大的市场潜力以及在国际政治局势中相对中立温和的立场，近十年来对中国企业的吸引力大幅攀升，其中5个东南亚国家在2023年排名中位列全球前十名。资料来源：公开信息，普华永道分析中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势东南亚地区市场持续吸引中国资本对中国投资者吸引力排名对中国投资者吸引力排名16中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势投资活跃度在波动中逐步升温5331,0971,422679186514181,596636334693860020202120222023披露交易数量（笔）披露交易金额（百万美元）启动期启动期调整期调整期发展期发展期受一带一路倡议、中国与东南亚开放合作逐步深化等影响，在企业出海并购热潮带动下，东南亚医疗投资规模快速攀升地缘政治形势日渐复杂，中美贸易摩擦、投资保护主义抬头、疫情爆发等多种因素叠加下，投资交易进入暂时的调整期随着全球疫情的好转以及东南亚市场保持稳定发展，东南亚市场的潜力被资本看好，交易规模呈现回暖趋势2015年年2023年中国对东南亚医疗市场直接投资交易金额与数量趋势年中国对东南亚医疗市场直接投资交易金额与数量趋势321175226649平均交易规模（百万美元）2015年至2023年，中国企业对东南亚医疗市场直接投资交易总额累计超66.19亿美元，交易数量从2015-2017年的年均3笔增加至2021-2023年的年均9笔，交易金额从2015年的5.33亿美元增加至2022年的15.96亿美元。历史期间，三条主线贯穿投资趋势：投资活跃度随地缘政治投资活跃度随地缘政治、政策调政策调整整、宏观经济等外部因素波动宏观经济等外部因素波动东南亚地区拥有广阔的市场潜力以及较为开放的经济环境，随着中国-东 盟 自 贸 区 建 设 深 入 推 进 以 及RCEP红利释放，中国与东南亚地区的贸易自由化及投资便利化程度持续加深，双方互为最大贸易伙伴的地位得到进一步巩固，越来越多的中国企业将目光投向了人口基数庞大且快速增长的东南亚医疗市场，2015-2023年对东南亚医疗企业的投资活跃度整体呈上升趋势，但受地缘政治变化、中国企业出海政策、疫情以及中美贸易战等宏观经济因素影响，投资交易的规模在增长的过程中出现了一定的波动。双边交流增加双边交流增加，中国企业信心增中国企业信心增强强，投资目的国日趋多元化投资目的国日趋多元化中国企业早期的投资对象以新加坡的医疗服务、医疗器械及制药企业为主，而随着中国与东南亚地区的经济交流愈发深入，中国企业增强了对其他东南亚国家在人口、经济增速、营商环境、医疗行业对外资开放态度、医药流通基础设施与网络、医药研发便利性等方面的独特性优势的了解，捕捉到更多类型的医疗投资及合作机遇，投资目的国逐步扩展到印度尼西亚、马来西亚、越南、泰国等新兴国家，投资主题及投资目的国的多样化特征愈发显著，并催生了在东南亚地区医疗市场更广泛的投资交易及项目合作机遇。企业企业、PE/VC在不同时点结合自身在不同时点结合自身战略发展战略发展，押注东南亚市场；投资押注东南亚市场；投资方式逐渐多元化方式逐渐多元化，小规模交易增加小规模交易增加近年来在国家“走出去”战略的号召下，中国企业开始出海投资寻求更大的市场和产业链整合机遇，不断寻找新增长点并探索业务转型，2015-2017年中国企业的直接投资交易以控股权收购为主，平均交易金额较大，而随着2017年东南亚股权融资热度快速攀升以及上市等投资退出渠道的日趋通畅，更多的中国企业及PE/VC开始布局东南亚医疗市场，对东南亚医疗市场的直接投资方式也呈现出多样化的趋势，参与各轮次股权融资的交易数量明显增加，平均交易规模也呈现小型化的趋势。资料来源：Mergermarket，普华永道分析17中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势投资人关注的细分赛道日益多元化1677664441制药保健品医药流通数字医疗医疗设备医疗器械及耗材医学检测专科医疗服务综合医疗服务累计交易数量累计交易数量累计交易金额累计交易金额（百万美元）（百万美元）-20202021-2023平均交易金额平均交易金额（百万美元）（百万美元）242001资料来源：Mergermarket，普华永道分析2015年年-2023年中国对东南亚医疗市场直接投资细分赛道分布年中国对东南亚医疗市场直接投资细分赛道分布185072,7392272361,6275239272131542015年至2023年，随着东南亚各细分业态逐步发展，中国企业对东南亚医疗市场的直接投资从制药、综合性医院、医疗耗材等少数领域扩展到医疗设备、医学检测、数字医疗、专科医院等领域，投资人关注的细分赛道更加多元化：制药：制药：东南亚制药企业持续获得中国企业关注，已完成的16笔交易主要涵盖癌症、代谢性疾病、免疫性疾病等药物以及疫苗类的生产企业；新加坡作为生物制药和科技研发创新的高地，2020年及以前投资标的均位于新加坡；2021年起，受“一带一路”政策倡导和中资生物药企业本土化生产需要，印度尼西亚等新兴国家的制药企业开始获得中国企业的投资，交易数量出现明显增加；中国企业对东南亚制药企业的投资类型以参与早期股权融资为主，平均交易金额约3,200万美元。医疗服务：医疗服务：已发生的综合医疗服务领域交易平均金额达2.71亿美元，其中5家位于新加坡，主要为中国医疗企业或投资机构收购知名综合医院，以实现跨境业务协同或获得长期稳定的经营回报，同时卖方实现投资退出；1家为泰国面向国际患者的医疗旅行医院，属于购买少数股权的财务性投资；已发生的6笔专业医疗服务领域交易涵盖了辅助生殖、肿瘤、眼科、妇产、整形外科等各类专科医院，其中4家位于新加坡，1家为投资机构收购越南的妇产医院，以获得长期的市场增长红利，1家为医疗企业参与泰国知名辅助生殖医院的股权融资，以实现资产价值的周期性波动套利。医疗器械及耗材：医疗器械及耗材：已发生的7笔交易分别分布于2015-2017年以及2021-2023年，与中国企业对东南亚医疗投资的周期性特征相吻合，标的均位于新加坡，主要涉及心脏介入器械、微创手术产品、辅助生殖器械等，以控股权收购为主，平均交易金额高达3.91亿美元。医学检测：医学检测：全部位于新加坡，涉及癌症早筛产品、单细胞蛋白组学分析等，反映了新加坡技术优势的吸引力。保健品保健品：标的大部分位于新加坡，主要为药品、保健品企业上游业务整合收购以及投资机构参与的股权投资。医药流通：医药流通：标的均为位于发展中国家的零售药店和医药流通商，其中3笔交易为医药流通企业、零售企业或投资机构发起的控股权收购，体现了中国资本整合海外医药零售网络、提前布局庞大消费市场的投资前瞻性。数字医疗：数字医疗：涵盖了在线诊疗、齿科数字化解决方案、健康保险产品等新兴业态的早期股权融资，均位于发展中国家，体现了中国企业对新兴市场及业态的超前布局。中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势民营资本成为出海投资的中坚力量75202109576各类投资人基于各自的投资策略及诉求，选择在不同的阶段以不同的交易类型参与东南亚医疗市场投资，形成了国有资本周期性关注、民营资本持续参与的特征：国资企业国资企业：历史期间仅完成1笔投资，为医药流通业务在东南亚地区的拓展收购；非国资企业非国资企业：在“走出去”的战略背景下，民营企业出于拓展海外市场、获取优质海外资源、整合自身产业链等考虑，主动整合东南亚医疗资源，投资交易较频繁，历史期间各年均发生了投资交易，主要为民营医疗类企业基于自身业务进行的横向一体化收购或投资，从而实现国内与海外的业务协同、突破自身的发展瓶颈；国资国资PE/VC：国资投资机构主导了对东南亚部分优质医疗企业的收购或增资，交易呈现周期性特征，集中于2015-2017年（中国海外投资快速增长期）以及2021-2023年（疫情缓解后海外投资恢复期），交易数量较少，但平均交易规模较大，主要聚焦于医疗器械及耗材、制药等少数领域；非国资非国资PE/VC：随着2017年东南亚地区私募股权投资和风险投资交易额出现大幅增长，东南亚开始成为亚太地区的投资交易热点，中国的非国资PE/VC自2017年起开始逐渐参与东南亚医疗市场投资，交易类型从早期股权融资逐步拓展至成熟期股权融资，交易涉及的细分赛道也日益多元化。平均交易规模（百万美元）资料来源：Mergermarket，普华永道分析192015年年2023年中国对东南亚医疗市场直接投资交易数量分布年中国对东南亚医疗市场直接投资交易数量分布2015年年-2023年中国对东南亚医疗市场直接投资交易金额分布年中国对东南亚医疗市场直接投资交易金额分布2272345223223350346938613企业-国资企业-非国资VC/PE-国资VC/PE-非国资8.8%PE/VC-国资100.0%7.3%企业-国资15.3%4.3%4.8.1%4.6%7.1X.3%企业-非国资82.8%4.8%8.8%PE/VC-非国资5761,4991,8212,723医疗器械及耗材医疗设备数字医疗医学检测专科医疗服务综合医疗服务保健品医药流通制药中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势交易类型多样化，匹配各类投资需求2015-2017年共发生10笔交易，合计金额约30.5亿美元，平均交易金额约3.1亿美元，主要呈现以下特征：1)以民营企业及国资PE/VC主导的股权转让交易为主，早期股权融资交易数量较少2)股权转让交易的金额占比较高，主要涉及医疗器械企业、综合性医院集团的控制权收购，平均单笔交易金额较高2018-2020年共发生19笔交易，合计金额约9.2亿美元，平均交易金额约0.5亿美元，主要呈现以下特征：1)随着PE/VC逐渐关注东南亚市场，股权融资交易数量明显增加，主要涉及制药、保健品、医疗检测、数字医疗等领域的早期股权融资，平均单笔交易金额较低2)股权转让交易数量保持稳定，投资标的转向医药流通、专科医疗服务等领域，平均单笔交易金额显著降低2021-2023年共发生27笔交易，合计金额约27.9亿美元，平均交易金额约1.0亿美元，主要呈现以下特征：1)股权融资交易持续活跃，涉及制药、医学检测等多个领域，并从早期融资向成熟期融资拓展，平均单笔交易金额有所增加2)股权转让交易数量有所增加，涉及综合医疗服务、专科医疗服务、数字医疗、医疗器械及耗材等领域，平均单笔交易金额有所回升投资人类型投资人类型股权融资股权融资-A轮及以前轮及以前股权融资股权融资-B、C轮轮股权融资股权融资-D轮及其他轮及其他股权转让股权转让-控股收购控股收购股权转让股权转让-参股投资参股投资投资类型偏好投资类型偏好企业-国资0%0%00%0%全部为控股收购企业-非国资5e%以战略性控股收购为主PE/VC-国资0333%0%主要参与偏成熟期股权融资及控股收购PE/VC-非国资48%4$%8%主要参与早期风险投资及控股收购从交易数量的分布来看，各类型投资人基于自身投资诉求，呈现出不同的投资类型偏好：从交易数量的分布来看，各类型投资人基于自身投资诉求，呈现出不同的投资类型偏好：资料来源：Mergermarket，普华永道分析202015年年2023年中国对东南亚医疗市场直接投资交易类型分布年中国对东南亚医疗市场直接投资交易类型分布234942621961215-20,81706731,982股权融资-A轮及以前股权融资-B、C轮股权融资-D轮及其他股权转让-控股收购股权转让-参股投资73062456111交易数量国家名称国家名称2015-2023年年交易金额占比交易金额占比2020-2023年年交易金额占比交易金额占比2015-2023年年交易数量占比交易数量占比2020-2023年年交易数量占比交易数量占比2015-2023年年平均交易金额（百万美元）平均交易金额（百万美元）新加坡新加坡79ug%马来西亚9%0%6%7%菲律宾6%7%3%印度尼西亚4%6 %越南2%4%2%3%泰国1%1%6%7%中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势投资目的国从新加坡向其他国家延伸按投资目的国划分，东南亚地区医疗市场呈现“一超多强一超多强”的格局：新加坡新加坡凭借自身在资本市场成熟度、市场规范度、对外开放水平、地理区位、医疗产业等方面的优势，成为很多东南亚医疗企业的总部或控股平台的所在地，占据了2015-2023年中国对东南亚地区医疗行业直接投资交易金额的79%以及交易数量的67%。泰国及马来西亚凭借较高的人均收入水平及以及在部分医疗细分领域的竞争力，吸引了中国资本关注。印度尼西亚、菲律宾、越南等新兴发展中国家拥有巨大的人口基数、较快的经济增长速度以及较低廉的劳动力供给，也逐渐获得中国资本的青睐。随着中国企业加深了对东南亚各国竞争优势及市场机遇的理解，投资交易目的国将更加多元化，预期未来将有更多的投资涌向东南亚新兴发展中国家的医疗健康产业。2015年年-2023年中国对东南亚医疗市场直接投资目的国分布年中国对东南亚医疗市场直接投资目的国分布1628资料来源：Mergermarket，普华永道分析泰国泰国37笔52.3亿7笔2.4亿3笔5.9亿4笔3.7亿3笔0.8亿1笔1.2亿越南越南菲律宾菲律宾马来西亚马来西亚印度尼西亚印度尼西亚新加坡新加坡21标的公司标的公司年份年份细分赛道细分赛道所在国所在国投资方投资方交易类型交易类型交易金额（亿美元）交易金额（亿美元）Biosensors2017医疗耗材新加坡蓝帆医疗控股权收购Biosensors2016医疗耗材新加坡中信产业投资基金股权收购Fullerton2022综合医疗服务新加坡RRJ Capital控股权收购Cardinal2018医药流通马来西亚上海医药集团控股权收购Biosensors2015医疗耗材新加坡中信产业投资基金控股权收购MediCard2022数字医疗菲律宾友邦保险控股权收购Novena2023综合医疗服务新加坡善水资本控股权收购Esco2021医疗设备新加坡维梧资本A轮股权融资Hummingbird 2021制药新加坡八方资本C轮股权融资Fullerton2017综合医疗服务新加坡平安资本少数股权收购中国对东南亚地区医疗行业直接投资趋势金额前十大交易11.810.510.05.84.63.53.42.01.31.2222015年年-2023年中国对东南亚医疗市场直接投资金额前十大交易一览年中国对东南亚医疗市场直接投资金额前十大交易一览资料来源：Mergermarket，普华永道分析中国对东南亚地区医疗行业间接投资趋势间接投资对象多样化分布1保健品1医疗器械4医学检测3制药2专科医疗服务5综合医疗服务2菲律宾1马来西亚1泰国7新加坡3印度尼西亚2越南66040202520002120222023披露交易数量（笔）披露交易金额（百万美元）资料来源：Mergermarket，普华永道分析注：受限于数据库数据的公开可获得性，可能无法抓取全部的间接投资交易记录，实际发生的间接投资可能多于公开可查信息2015年至2023年共完成16笔间接投资交易：1.知名知名PE/VC入局：入局：交易参与者主要为知名PE/VC机构，包括TPG、KKR、贝恩资本，CVC，GIC等。2.各类中国各类中国LP参与投资：参与投资：认购以上知名PE/VC机构LP份额的中国投资者既包括中国人寿、厦门象屿等国有资本，也包括比亚迪等民营企业以及扬子江金融控股、成栋投资、复朴道和等民营投资机构。3.以早期股权融资及少数股权收购为主：以早期股权融资及少数股权收购为主：已发生的16笔间接投资交易中，8笔为对现有少数股权的收购，6笔为参与早期股权融资，控股权收购交易仅2笔。4.细分赛道及投资目的国多元化：细分赛道及投资目的国多元化：海外PE/VC对东南亚医疗市场具有相对专业的视角以及关注/偏好的投资领域，投资交易广泛分布于各细分赛道以及各主要东南亚国家。232015年年-2023年中国对东南亚医疗市场间接投资交易类型分布年中国对东南亚医疗市场间接投资交易类型分布2015年年-2023年中国企业对东南亚医疗市场年中国企业对东南亚医疗市场间接投资细分赛道分布间接投资细分赛道分布2015年年-2023年中国企业对东南亚医疗市场年中国企业对东南亚医疗市场间接投资目的国分布间接投资目的国分布除股权收购、股权融资等直接投资的交易方式，中国企业还通过认购海外PE/VC的LP份额、设立家族办公室等形式，以一种风险更分散、信息更隐蔽的方式，间接投资东南亚地区的医疗企业，2015-2023年中国企业共完成16笔间接投资交易：中国对东南亚地区投资的税务架构考量324商业及投资风险商业及投资风险融资、上市及投资退出便利性融资、上市及投资退出便利性投资者信息保密投资者信息保密满足所在国监管政策满足所在国监管政策中国企业向东南亚地区投资的交易架构主要考虑因素跨境税务成本跨境税务成本主要考虑税种主要考虑税种被投资企业的企业所得税及增值税被投资企业所在国个人所得税转让被投资企业的资本利得税股息、特许权使用费的预提所得税被投资企业所在国的税收优惠政策其他考虑因素其他考虑因素中国大陆、香港与东南亚各国的税收双边协定东南亚各国之间的税收双边/多边协定及其他跨境税务优惠政策实操范例实操范例在新加坡新加坡设立投资平台或家族办公室，再投资于其他东南亚国家的企业-享受新加坡的跨国公司总部企业所得税优惠，并适用与其他东南亚国家的税收协定在香港香港设立投资平台，再在东南亚投资设立企业-享受香港的自由汇兑便利、与中国大陆的经贸税收互惠协定以及较低的资本利得税主要考虑因素主要考虑因素被投资企业所在国法律制度的完善程度以及资本市场的活跃度和规范性被投资企业进行新一轮股权融资或使用优先股、认购权等金融工具的便利性现有投资架构与主要交易所上市要求的适配性投资主体未来转让股权退出的交易便利性实操范例实操范例在BVI设立特殊目的实体（SPV）作为持股平台并持有在开曼开曼设立的拟上市主体，进而投资于东南亚企业-易于进行多种类型的股权融资及股权转让，投资架构适配于美国或香港交易所的上市要求主要考虑因素主要考虑因素出于企业自身经营策略或企业家个人的保密性要求，避免公开向东南亚企业进行的投资实操范例实操范例通过海外海外PE/VC或家族办公室或家族办公室投资东南亚企业的少数股权-隐匿投资者信息主要考虑因素主要考虑因素被投资企业所在国对外商投资企业的行业准入、投资标准、持股比例、公司治理等限制性要求（东南亚大部分国家对于医疗行业的外商投资基本不设限制）实操范例实操范例在新加坡新加坡分别设立两家投资平台，并合计持有印度尼西亚印度尼西亚某企业的49%股权-满足印度尼西亚当地对于外商投资企业的股东数量及特定行业的外资持股比例限制主要考虑因素主要考虑因素有效控制由于对东南亚国家的法律规范及商业环境的不熟悉或市场波动导致的投资风险实操范例实操范例三家企业在新加坡新加坡合资设立有限公司，进而在东南亚新设企业-共担分散投资风险资料来源：普华永道分析25中国企业向东南亚地区投资的交易架构税务考量因素26资料来源：Mergermarket，普华永道分析中国境内企业在向东南亚地区投资的过程中，通过建立合适的海外投资控股架构，可在有效控制海外投资收益的税务成本的同时，提升海外投资的商业灵活度和收益水平。搭建合理且优化的海外投资交易架构通常是出海企业面临的第一个挑战，税务优化的交易架构可以使得出海企业可以以较高的税务效率实现境外投资收益汇回至境内母公司和股东手中。除税务考量外，优化的架构方案还可以为企业后续的架构调整保留充足的灵活性，并且可以为跨境资金流动提供便利性。一般来说，搭建海外投资平台的税务考量因素包括：海外子公司海外子公司（A国中间控股公司）国中间控股公司）中国境内母公司中国境内母公司股息/股权转让所得因素二：因素二：子公司在东道国当地经营的税负因素三：因素三：海外子公司支付的投资收益在东道国的预提所得税税负因素一：因素一：中国居民企业投资海外的中国企业所得税税务成本A国国境内境内海外子公司海外子公司（B国）国）股息/股权转让所得B国国因素一：中国税收管理因素一：中国税收管理针对中国母公司对外投资以及从海外子公司收取股息中国母公司对外投资以及从海外子公司收取股息/股权转让所得股权转让所得，需考虑以下三点：1)充分利用中国“境外所得税收抵免制度”；2)规避海外子公司被视为“中国受控外国企业”；3)规避海外子公司被视为“中国境外注册中资控股居民企业”。因素二：东道国税收管理因素二：东道国税收管理1)海外子公司在东道国经营产生的收入，需要考虑东道国企业所得税及间接税；2)针对母公司取得的海外子公司的股息/股权转让所得，需要考虑东道国预提所得税。因素三：税收协定因素三：税收协定当中国与东道国或者不同海外子公司所在国之间存在税收协定的情况下，能有效降低东道国预提所得税税率。境外境外中国企业向东南亚地区投资的交易架构合理选择交易架构方案（1/2）27资料来源：Mergermarket，普华永道分析与直接持有被投资企业股权的直接控股型投资架构相比，中国境内企业可通过在香港/新加坡等地设立海外投资平台，搭建间接控股型投资架构间接控股型投资架构投资于东南亚地区企业的股权，从而实现降低税务成本、获得退出及融资灵活性等方面的优势：直接控股型直接控股型投资架构投资架构中国境内企业东南亚地区企业中国境内企业海外投资整体平台东南亚地区企业境内境内境外境外架构简单，易于设立较低的设立和维持成本未来税收筹划存在局限性有机会利用税收协定优惠降低股息分配的整体税收成本，并降低集团整体税负提供海外投资及资金归集平台，提供更加灵活的境外资金调拨选择以及行政审批层面的便利性，投资灵活度高未来投资退出、重组、引入第三方投资者时可能都具有更高的灵活性和税务效率需要关注商业实质的建立以及各国一般性反避税条款的规定间接控股型间接控股型投资架构投资架构境内境内境外境外海外控股公司分红/股东贷款利息分红/股东贷款利息海外投资收益的中国企业所得税义务可能得到递延地理位置离中国大陆较近，文化语言相通，利于当地商业实质的搭建，在实操中有效降低税务风险间接控股型投资架构的主要优势：间接控股型投资架构的主要优势：间接控股型架构的注意事项：间接控股型架构的注意事项：中国企业向东南亚地区投资的交易架构合理选择交易架构方案（2/2）28资料来源：Mergermarket，普华永道分析中国境内企业投资于东南亚地区企业，以印度尼西亚印度尼西亚作为投资目的国为例，可根据自身投资类型、投资目的及风险偏好，充分考虑从投资目的国将股息汇回境内的税务效率从投资目的国将股息汇回境内的税务效率，选择最适合企业诉求的投资交易架构：中国境内企业印度尼西亚企业中国境内企业新加坡/香港主体印度尼西亚企业股权投资/新设投资/新设设立投资架构简单投资架构简单：境内主体申请境外投资备案（ODI），直接在东南亚当地投资或设立企业享受外商优惠政策享受外商优惠政策：可直接享有外商投资企业的所得税优惠等鼓励政策（根据所在国的具体政策）节约节约SPV费用费用：无需设立架构中间层，节省SPV注册及维护费用降低跨境税务成本降低跨境税务成本：可利用与东南亚各国的税收政策及双边、多边协议获得更大的跨境投资税收优惠融资及投资退出便利融资及投资退出便利：通过设立架构中间层，方便使用优先股、认购权等金融工具，同时便于投资退出资源整合便利资源整合便利：新加坡可辐射东南亚地区各国，充当区域总部职能中国境内企业印度尼西亚企业开曼/BVI主体设立/关联控制投资/新设降低跨境税务成本降低跨境税务成本：开曼/BVI主体无需承担企业所得税及资本利得税上市及投资退出便利上市及投资退出便利：离岸平台便于后续进一步股权融资，并可作为美股或港股的上市主体保护投资者信息保护投资者信息：股东结构及企业经营数据相对保密，从而保护投资人信息不被公开直直接接控控股股型型投投资资架架构构间间接接控控股股型型投投资资架架构构在在香港香港设立设立投资投资平台平台印尼子公司向中国分配股息：印尼子公司向中国分配股息：如适用中国和印尼的税收协定，印尼股息预提税可降为10%印尼子公司向印尼子公司向BVI公司分配股息：公司分配股息：由于印尼与避税天堂国家（例如BVI）未签订税收协定，因此印尼子公司向BVI公司分配股息需缴纳20%的印尼股息预提税BVI向中国分配股息：向中国分配股息：无无股息预提税影响印尼子公司向香港公司分配股息：印尼子公司向香港公司分配股息：如适用香港和印尼的税收协定，印尼股息预提税可降为5%香港公司收到股息收入：香港公司收到股息收入：如满足香港被动离岸收入豁免征收制度（FSIE）的条件，股息收入可在香港免税；香港无无股息预提税直接直接投资投资在在BVI设立设立投资投资平台平台中国企业向东南亚地区投资的交易架构合理选择海外注资方式29资料来源：Mergermarket，普华永道分析在投资东南亚地区企业时，借助于合理有效的海外投资资本结构选择最优化的注资方式，可以为被投资企业提供良好的资金支持，并合理降低被投资企业层面的税负、提高投资方投资收回的灵活度：权权益益性性投投资资中国境内企业东南亚地区企业境内境内境外境外资方式较为直接，并以股息方式得到回报股本回收可能会受到当地法律程序上的约束海外公司无法就其支付的股息在其所在地进行企业所得税税前扣除混混合合性性投投资资中国境内企业东南亚地区企业贷款资金不一定要由股东提供，因此增加了集团内现金流动的灵活性贷款回收的方式比较直接海外公司支付的利息可作为海外公司的企业所得税税前扣除股权投资股权投资贷款境内境内境外境外股息红利股息红利利息需要考虑海外公司所在地资本弱化及转移定价的相关规定中国企业向东南亚地区投资的交易架构海外融资平台的税务考量30资料来源：Mergermarket，普华永道分析中国境内企业投资于东南亚地区企业，还可设立境外融资平台实现更灵活便利的融资安排，其中主要涉及的税务领域的考量因素包括：全球资本弱化规定的变化趋势？对利息收入方是否有应税要求？82643715财资中心当地是否有税务优惠？主要条件？跨境支付的流转税影响？资金安排性质在借贷双方各自国家混合错配的税务风险？财资中心与运营中心、控股公司的结合和独立？跨境支付的利息预提税影响及税务优惠？优化或处理现有关联方账务是否会导致税务成本？关联方借贷的利率水平是否符合转让定价要求？设立境外财资中心设立境外财资中心主要税务考量点主要税务考量点税务优惠税务优惠现有关联方现有关联方账务账务税前扣除税前扣除限制限制混合错配混合错配风险风险控股架构控股架构筹划筹划转让定价转让定价流转税流转税利息预利息预提税提税中国企业投资东南亚地区医疗行业风险与挑战431投资东南亚地区主要国家风险与挑战营商环境改善，但各国差异较大32*评分体系评分体系世界银行营商环境评分基于各国相应的商业法规及其执行情况做评估，针对各项指标系数，综合计算分数和排名评分范围在0-100分，分数越高，代表监管越好，对商业环境的保护性越强东南亚地区主要国家营商环境在过去东南亚地区主要国家营商环境在过去5-8年提升显著年提升显著，但仍未全部进入世但仍未全部进入世界前列界前列，且各国差异较大且各国差异较大大部分国家开办企业的流程和时间大幅优化，平均程序数量在7-9项，其中泰国以5项程序6天时间领先，越南和印尼从1个月以上时间减少到半个月左右，行政效率成为各国政府普遍关注的要点，加速了线上协办和平台化建设，为营商环境提供便利支持融资渠道拓宽，资金流动性和环境开放程度增强，泰国和马来西亚的贷款利率小幅下调，平均稳定在3-4%左右；印尼和越南近年来调整融资政策，但贷款利率仍处于较高水平，平均在8%左右；泰国和越南的个人贷款占国民生产总值比重逐年提高，反应其私营企业融资的增加金融和司法体制金融和司法体制，地方保护主义和信地方保护主义和信息透明度息透明度，以及土地和用工政策等仍以及土地和用工政策等仍为外商投资制约因素为外商投资制约因素东南亚地区主要新型经济体金融体制和服务与发达国家相比仍需时间发展和健全，外商投资需注意防范金融汇率风险，关注金融政策的变动，针对各国不同的货币政策、存贷款利率和通胀情况准备应对措施司法质量和诉讼成本受各自发展阶段限制，印尼、越南等执行合同和破产清算仍有待提高，可能会对投资退出便利性有影响舆论环境方面要关注负面舆情和个别地区暴力冲突的安全隐患，警惕商业欺诈，对劳动雇佣关系保持敏感，涉及土地征用等需充分调研评估风险整体风险提示整体风险提示资料来源：世界银行，普华永道分析泰国和马来西亚得益于历史和地理位泰国和马来西亚得益于历史和地理位置原因跻身第一梯队置原因跻身第一梯队，印尼和越南加印尼和越南加大提升力度大提升力度泰国的旅游业发达，是直接影响其经济发展水平的支柱产业，政府长期坚持对外开放的态度和政策，有利其吸纳发达国家的先进经验，推进市场优化调整；马来西亚地理位置毗邻新加坡，且由于历史原因长期与新加披及其他国家的集团企业等形成合作，贸易往来经验较为丰富，开放程度较高印尼经济发展起步较晚，政策和配套设施在加速建设的过程中，当前跨境贸易的进出口时间和成本较高，但开办企业的成本大幅下降，占人均国民收入比重从20%下降至5%左右，低于马来西亚的10%；越南作为社会主义国家，政策上与中国有相似发展轨迹，近年不断出台招商引资的优惠政策，配套设施逐步完善2015-2020年东南亚地区主要国家营商环境评分及排名年东南亚地区主要国家营商环境评分及排名全球全球综合综合排名排名营商环境总分开办企业获得信贷保护小股利益跨境贸易执行合同破产清算印度尼西亚634468印度尼西亚73708泰国4674834578846972泰国26877越南96633越南7070858054716238马来西亚2280897086846962马来西亚86867中国80655中国38162评分细项评分细项20202015投资东南亚地区主要国家风险与挑战营商环境改善，但各国差异较大33印尼印尼 泰国泰国 越南越南 马来马来开办企业（评分）开办企业（评分）开办企业程序-男性（个）开办企业时间-男性（天）开办企业成本-男性（人均国民收入%）开办企业程序-女性（个）开办企业时间-女性（天）开办企业成本-女性（人均国民收入%）最低法定资本金（人均国民收入%）8192858311.258812.6616175.735.611.111.258912.6616185.735.611.10.00.00.00.0中国中国9448.61.148.61.10.0资料来源：世界银行，普华永道分析印尼印尼 泰国泰国 越南越南 马来马来执行合同（评分）执行合同（评分）时间（天）成本（债务比%）司法程序质量指数（0-18）4968626840342040042570.316.92937.98.98.57.513中国中国8149616.216.5办理破产（评分）办理破产（评分）回收率（*每美元美分数）破产框架力度指标（0-16）6877386765.5 70.1 21.3 81.010.512.58.57.56236.913.5保护少数投资者权益保护少数投资者权益（评分）（评分）披露程度指数（0-10）董事责任程度指数（0-10）股东诉讼便利度指数（0-10）股东权利指数（0-6）所有权和管理控制指数（0-7）公司透明度指数（0-7）少数投资者保护力度指数（0-50）7086548829285545665676563543274472104556636印尼印尼 泰国泰国 越南越南 马来马来中国中国印尼印尼 泰国泰国 越南越南 马来马来中国中国*注：每美元美分数指资产回收额占资产余额的比例2020年东南亚地区主要国家营商环境打分细项年东南亚地区主要国家营商环境打分细项投资东南亚地区主要国家风险与挑战（1/2）34东南亚地区主要国家市场环境风险及挑战东南亚地区主要国家市场环境风险及挑战印度尼西亚印度尼西亚从从“被忽视的东南亚最大经济体被忽视的东南亚最大经济体”到到“一个标志性一个标志性的中等大国的中等大国”印尼在佐科总统带领下，疫情后经济复苏亮眼。2020-2021年，政府通过“PEN计划”、税制改革、通过Omnibus法案，刺激内需，减轻企业税负，将外资投资“正面投资清单”取代“负面投资清单”，吸引海外资本流入；政府还于2021年设立印度尼西亚投资局（INA）吸引外资，推动印尼基础设施、医疗保健、旅游和技术等相关领域。2022年4月，佐科总统提升印尼投资协调委员会为投资部并亲自任命部长，负责处理国内外投资，特别关注解决对内投资的官僚障碍（如集中办理商业许可）。在全球性挑战不断增多的背景下，印尼利用G20峰会轮值主席国的机会，在国际舞台上增加曝光度。“一带一路”倡议下中印双方的全面战略合作，“雅万高铁”开通等一系列标志性 的 事 件，也 体 现 了 中 国 和 印 尼 的 高 度协作。然而，中国投资人在印尼开展业务仍面临一定挑战。官僚障碍和复杂的监管体系仍是投资制约因官僚障碍和复杂的监管体系仍是投资制约因素素，根据世界银行企业问卷调研显示，2023年，印尼20%以上企业在营商过程中收到过相关政府部分“打点”的要求，29%以上企业认为找政府“办事”需要给与政府部门“送礼”，而腐败情况在企业获取电力方面显著；综合来看，印尼各项统计结果高于10年前的中国。同时，部分重叠的法规制度部分重叠的法规制度给投资人带来不确定性给投资人带来不确定性，且土地的所有权人是否唯且土地的所有权人是否唯一一、工会的强势地位等因素均增加了投资难度工会的强势地位等因素均增加了投资难度。此外，下一届总统选举将于2024年2月开始，总统换总统换届增加不确定性届增加不确定性，佐科总统实施政治改革的能力可能会受到目标不同的联盟的反对或限制。泰国泰国市场环境和经济发展与国际接轨市场环境和经济发展与国际接轨，形成双刃剑形成双刃剑在东南亚地区主要经济体中，泰国在构建适于外资的营商环境方面仅次于新加坡和马来西亚，政府长期致力于出台相关举措，如提高商业注册效率、外汇监管简化审批、部分行业外商投资获得最长10年企业所得税和最长5年进口关税免征等。此外，泰国作为全球旅游居住热门国之一，内需和旅游人群消费水平较高，充满活力。然而，与全球经济接轨的反面则是疫情后经济复苏仍需时日，泰国整体国民经济对旅游业依赖性强对旅游业依赖性强，医疗行业收入部分依赖外来患者，疫情期间经济增长下滑，疫情后仍受全球经济放缓影响，经济复苏经济复苏面临内外部挑战面临内外部挑战，对于能否恢复疫情前及更高水平，也将受未来全球经济波动影响。此外此外，泰国泰国2023年大选后年大选后政治局势仍然复杂，党派间的竞争和较量，时局的反复增加不确定性。资料来源：普华永道分析投资东南亚地区主要国家风险与挑战（2/2）35东南亚地区主要国家市场环境风险及挑战东南亚地区主要国家市场环境风险及挑战越南越南国企改革国企改革、外向经济外向经济、工业化战略工业化战略，越南励志成为越南励志成为“亚洲新虎亚洲新虎”越南在过去10年间坚持以外资为主导的工业化战略，以制造业和出口为抓手，承接全球化订单，在全球供应链中提升自身竞争力；近3年，越南前后签订了区域全面经济伙伴关系协定（RCEP）、越南与欧盟自由贸易协定（EVFTA）、由美国拜登政府主导的“印太经济框架”（IPEF)，推动“外向经济”跑出加速度。然而，越南作为“后起之秀”，投资人需注意在当地的营商挑战。越南本土市场和企业信息透明度不越南本土市场和企业信息透明度不足足，如部分企业缺乏第三方审计，存在现金交易和“两套账”情况，且企业工商信息登记和实控人信息查询可能存在一定困难。争议解决和仲裁质量保解决和仲裁质量保障待提高障待提高，对于外国投资人来讲，来自大多数发达司法管辖区的争议解决仲裁裁决都必须通过越南法院的承认程序才能得到执行，地方保护主义难以监管，越南境内诉讼和仲裁程序的结果难以预测。此外，不少投资人戏称越南发展战略为“摸着中国过河”，越南正处于战略机遇期，在承担世界产业链转移功能的“卷”的同时，也注重产业链升级和科技创新，部分行业出现一定部分行业出现一定“坐地起价坐地起价”的现象的现象。特别提醒中国投资人，由于领土争端等历史遗留原因，中国企业投资越南需充分考虑当地法律法规对中国企业投资越南需充分考虑当地法律法规对投资架构设立的影响投资架构设立的影响。马来西亚马来西亚法律法规健全法律法规健全，长期亲商环境长期亲商环境，“害怕错过害怕错过”心态心态将刺激马来西亚保持对外紧密合作将刺激马来西亚保持对外紧密合作马来西亚自上世纪80年代起开始吸引外资，至今已拥有高度开放和友好的营商环境。长期以来的天然资源优势、承接发达国家产业链转移、资本和研发投入带来的科技创新不断迭代3,300万人口的经济增长引擎。近10年来中国一直是马来西亚最大的贸易伙伴和重要的外商投资国，中马关系、华人占比、两国参与的多个自贸协定，都使中马两国的相互需求和协同形成了密不可分的纽带。未来10年，其它东南亚新兴经济体的经济快速增长将为马来西亚带来一定外部刺激，我们预计马来西亚未来也将长期保持对外的紧密沟通协作和经贸往来。我们认为，长远来看，中国企业投资马来西亚仍需注意风险和挑战。首先，民族和宗教关系需要长期民族和宗教关系需要长期平衡平衡，在马来西亚本地公司治理中，原住民和其他民族以及不同宗教信仰之间的平衡逐渐成为重要的新议题，当地年轻人群体中也存在保守主义倾向。另外，相较于其他东南亚国家，马来西亚人口规模及增长有限，经济依赖对外贸易，受全球经济波动影响较大，对于投资人而言，应对货币贬值和通胀应对货币贬值和通胀风险风险、经济发展稳定性和包括医疗经济发展稳定性和包括医疗、消费在内的内消费在内的内需拉动不确定性将是在该国营商的长期持续需拉动不确定性将是在该国营商的长期持续课题课题。资料来源：普华永道分析“健康丝绸之路”促进双边交流，传播“中国特色”536“健康丝绸之路”双边合作交流，传播“中国特色”37习近平主席提出共建“丝绸之路经济带”和“21世纪海上丝绸之路”的合作构想2002020172021提出构想提出构想东南亚地区成为推进东南亚地区成为推进“一带一路一带一路健康丝绸之路健康丝绸之路”政策下最具发展潜力的地区之一政策下最具发展潜力的地区之一自2013年，习近平主席提出共建“丝绸之路经济带”和“21世纪海上丝绸之路”的合作构想后的十年中，中国一直将东南亚国家视为优先周边外交和共建“一带一路”的重点地区。在打造“健康丝绸之路”的政策下，中国政府及企业同步加强对东南亚的中医药出口、创新医疗卫生健康组织合作建设模式、拓展医疗卫生健康组织合作建设空间、以及促进医疗人才交流等方面，并助力深化中国与东南亚地区各国卫生与健康领域的合作交流。主要方面贸易特色医药贸易积极政策促进医药贸易：积极政策促进医药贸易：相对于欧美国家，东南亚国家的亚裔比例较高，基于人种差异较小的原因东南亚国家对于中国新药临床数据认可度更高，这也是中国医药“出海”东南亚的优势之一。并且随着疫情的暂缓以及全球供应链逐步恢复、中国与东南亚双向投资发力、高峰论坛沟通活跃、各项积极政策继续释放，中国与东南亚地区医药经贸有望在中长期保持持续增长。中药与中医服务高接受度带来更多合作：高接受度带来更多合作：随着中医文化的海外普及度和接受度不断提高，以中医药为核心的国际医疗合作被更多东南亚地区所接受。中国传统医学及服务通过中外合作办学、合作共建中医药海外中心等方式出海，在东南亚地区建立了一批中医药海外中心。对外援助多元发展助力援外事业：多元发展助力援外事业：由初期的政府援助，到现阶段医院、社会公益组织、企业加入，中国与东南亚地区通过信息共享、技术培训、联合科研、医疗援助等方式从单一主体向多元化发展，在卫生体系建立、疾病防控、医疗技术支援、中医药普及等方面积极开展合作。共同抗疫高效协同共同抗疫：高效协同共同抗疫：在新冠疫情推动下，中国企业与中国医药、器械及疫苗产品借机扩大了在国际市场上的知名度与影响力，积极推动医药生物科研方面的合作，通过签署协议和设立技术中心等方式，与东南亚地区进行多方面科研合作。人才交流相互研习共同发展：相互研习共同发展：响应“健康丝绸之路”号召，中国与东南亚地区致力于联合建设多个人才合作培养项目，为医学人才的国际合作培养提供良好的机会与平台，深化合作和交流。“一带一路”下中国与东南亚地区医疗行业的有利政策“一带一路”下中国与东南亚地区医疗行业的有利政策发布方案发布方案国家卫生和计划生育委员会发布关于推进“一带一路”卫生交流 合 作 三 年 实 施 方 案（2015-2017）和“健康中国2030”规划纲要等重要指导颁布新政颁布新政习近平主席正式提出共建“一带一路健康丝绸之路”签署备忘录签署备忘录中国同世界卫生组织签署备忘录，推动“一带一路”共建国家等重点合作伙伴开展合作，携手打造“健康丝绸之路”强调作用强调作用全球抗击疫情时期，习近平主席再次强调要“打造健康丝绸之路”，对于加强全球抗疫协作发挥了重要引领作用共同发展共同发展第三次“一带一路”建设座谈会将共建“健康丝绸之路”作为未来高质量共建“健康丝绸之路”的重要方面资料来源：普华永道分析“健康丝绸之路”医药贸易38“一带一路一带一路”影响下中国医药行业出海趋势向好影响下中国医药行业出海趋势向好据中国医疗经济报和中国医药保健品进出口商会出具的数据显示，在“一带一路”和其他多项关税减让等利好政策的驱动下，中国医药产品出口总体保持增长趋势。中国医药行业对“一带一路”沿线市场出口总额由2015年的160亿美元增至2021年的563亿美元，复合年增长率19.69%。2022年受疫情需求下降影响出口额下降，但仍显著高于疫情前水平。足可见“一带一路”共建国家已经成为中国药品和器械出口的重要目的地。东南亚地区是中国医药行业出口最重要的市场东南亚地区是中国医药行业出口最重要的市场从出口市场来看，东南亚地区成为中国第一大医药产品出口地区。2019年前4大出口国是印度、越南、印尼和泰国，合计占比超过50%。东南亚地区对中药认可度较高同时，对制剂、耗材和设备的需求也大。2013至2022年，中国对东南亚地区药品和器械出口增长近3倍。2015-2022年年 自“一带一路”共建国家和地区药品器械进出口情况自“一带一路”共建国家和地区药品器械进出口情况贸易亮点：贸易亮点：东南亚地区是我国中药材、中成药和保健品的重要贸易伙伴。东南亚地区丰富的动植物资源很好地满足了中国对药材和食补的需求。疫情期间，我国“三方三药”疗效获得到海外认可，为现阶段医药贸易出口东南亚地区迎来新一波增长自2022年1月1日RCEP生效实施以来，关税减让、原产地累积规则、贸易便利化等制度红利，为各成员国及其企业带来了实实在在的增长和收益48413211247东南亚中东中东欧拉美非洲 183 1320220 00000200300400500600出口额同比0 00004060800进口额同比进出口交易量:亿美元交易量:亿美元2013-2022年“一带一路”主要区域药品和器械出口十年增长情况年“一带一路”主要区域药品和器械出口十年增长情况资料来源：中华人民共和国商务部、中国医疗经济报、普华永道分析17.20%4.10%2.00%1.00.50%5.70%5.70%2.70%2.70%2.60D.70%日本韩国马来西亚越南美国新加坡印度尼西亚泰国德国澳大利亚其他非共建国家一带一路共建国家其他*中国与东南亚地区经济合作政策中药与中医服务出海39东南亚地区供需旺盛东南亚地区供需旺盛作为华人华侨最大聚集地的东南亚地区，中医药文化在当地有着悠久的传播历史，加上气候因素的影响，中草药种植资源丰富，这使得新加坡、马来西亚、越南、泰国等“一带一路”共建国家成为中药原料的主要提供者和中药产品及服务的重要需求者。新加坡创建了中医学院，中医师通过本国卫生部考试后即可执业；新冠疫情后马来西亚社会各界推动成立了马来西亚中医药抗疫协会；在越南，中成药在市场上备受青睐，超过三成民众不同程度地接受过中医药的保健和治疗。中医药不仅在东南亚地区得以推广，且更多地与当地的传统医药进行有机融合和联合运用，焕发出新的生命力中药类商品在东南亚地区前景广阔中药类商品在东南亚地区前景广阔从出口国家来看，2021年中国中式成药及中药材前十大出口目的地中，除了传统的中医药出口热门地东南亚地区国家以外，美国、德国、澳大利亚也进入了中国出口中医药的十大目的地的行列。在前十大出口目的地中，“一带一路”共建国家表现亮眼，对马来西亚、越南、印度尼西亚出口金额同比增长均达20%左右，可见在“一带一路”倡议的影响下，中医药类商品在东南亚国家市场颇具潜力2021年中式成药及中药材，前十大出口地出口额占比年中式成药及中药材，前十大出口地出口额占比中医药及中医服务“走出去”案例中医药及中医服务“走出去”案例中医药品中医药品中医服务中医服务以岭药业以岭药业太极集团太极集团同仁堂同仁堂国药国际国药国际疫情发生以来，连花清瘟已在泰国、新加坡、老挝等四个国家快速通过审批，完成注册截至2020年7月，连花清瘟也已在加拿大、印度尼西亚、巴西等9个国家获得上市许可，为多个国家的新冠疫情防治给予了帮助2017年藿香正气液单品就已完成东南亚10国的上市注册，且在印尼突破2,000万元人民币的销售与新加坡新中医药保健有限公司、印尼最 大的医药经销公司天一保健公司PT.SkyOneHealth合 作，助力藿香正气液在东南亚市场落地生根同仁堂已在海外开设近150家涵盖中医药养生等业务的网点截至2020年同仁堂牛黄丸出口数量同比增长38.4%，出口金额为2,938.3万美元，出口集中在越南、香港、印尼等地。同仁堂拟在东南亚本地注册和生产牛黄丸，预计未来东南亚市场收入占比将大幅提升承担缅甸杜庆芝医院改扩建项目的医疗专业部分任务，发挥集团全产业链优势，高效、高质完成建设任务和物资供应、安装对缅甸医护人员进行培训、派遣国药集团的医疗专家赴缅指导，切实改善当地民生，得到了当地民众和官员的高度认可*注：其他国家包含了一带一路共建及非共建国家资料来源：公开信息、中华人民共和国海关总署、中国医疗经济报、普华永道分析中国与东南亚地区经济合作政策对外援助、共同抗疫、人才交流40近年“一带一路”对外援助案例近年“一带一路”对外援助案例新冠疫情期间中国与东南亚国家的协同新冠疫情期间中国与东南亚国家的协同2016年东盟10国 中国 东盟卫生合作与发展南宁宣言合作目标加强卫生领域的交流与合作，提高公共卫生服务能力合作方式信息共享、监测、联防联控和应对&卫生应急协调和合作，经验交流合作范围卫生体系建立：人力资源开发&疾病防控（重大传染病防控、突发卫生事件应对、慢性非传染性疾病治疗）2017年老挝援建：老挝玛霍索医院迄今为止中国政府对外援建的规模最大、床位数最多、投资最大的医院项目。中国政府提供约5.9亿援助资金，项目建成为一所600床规模的大型综合医院，总占地面积3.03万平方米，总建筑面积5.4万平方米。该项目有助于推进“一带一路”建设和老挝“八五”发展规划对接，打造具有战略意义的命运共同体2018-2020年柬埔寨先天性心脏病筛查截至2020年，云南省阜外心血管病医院“爱心行”项目为数万名儿童进行了先心病筛查。项目实施3年，已有73个孩子成功接受手术返回柬埔寨已有19名柬埔寨医生完成培训计划帮助柬埔寨建立一支社区先心病筛查队，并帮助考斯玛中柬友谊医院建设心血管中心2019年缅甸白内障摘除项目中国侨联、中国华侨、公益基金会、爱尔眼科联合在两年内为当地1,000余名贫困白内障患者实施免费复明手术，缅甸总统亲自出席首次复明仪式2020年5月，习近平主席宣布，中国愿将新冠疫苗作为全球公共产品，为实现疫苗在发展中国家的可及性和可负担性作出中国贡献。10月，中国加入“新冠肺炎疫苗实施计划”（COVAX），表示将以实际行动促进疫苗公平分配，确保为发展中国家提供疫苗。新冠疫情爆发期，中国企业同埃及、印度尼西亚、巴基斯坦、阿联酋等“一带一路”共建国家合作开展疫苗三期试验，极大缩短了中国疫苗的上市周期。以菲律宾、印度尼西亚为首的东南亚各国也陆续在2021年批准并采购中国企业生产的疫苗。2017年年2020年年2015年年2015年年2015年年国家卫生计生委、中国疾病预防控制中心 印尼公共卫生人才合作培训计划国家卫健委、中医药管理局“中国 东盟”健康丝绸之路人才培养项目中国 东盟卫生人才培养百人计划国家卫生计生委、医政医管局、北京大学人民医院、云南省西双版纳州人民医院 老挝医疗服务共同体项目面对国情各有不同的共建国家，中国政府采取了不同的合作方式：2020年初新冠肺炎疫情暴发后，中国政府先后向柬埔寨、老挝、缅甸、菲律宾、马来西亚等东盟国家派出抗疫专家组，开展经验分享与交流，提供诊疗和防控指导与咨询2021年1月，泰国向中国采购了200万剂疫苗；2月，中国政府优先以援助形式捐助菲律宾政府和菲局方共计60万剂新冠疫苗2021年11月，习近平主席在中国东盟建立对话关系30周年纪念峰会上宣布，中国将再向东盟国家提供1.5亿剂新冠疫苗无偿援助,再向东盟抗疫基金追加500万美元截至2021年12月，已向东南亚国家提供近6亿剂疫苗。中国还搭建了“疫苗之友”合作平台，加强疫苗信息分享和研发、生产、使用合作资料来源：外交部、普华永道分析近年“一带一路”人才交流活动近年“一带一路”人才交流活动广西中医药大学马来西亚拉曼大学“中国-马来西亚中医药中心”412023年，国内整体经济增速放缓、需求拉动效应减弱，同时医疗行业正经历医保政策重塑下的阵痛和调整。不少投资人开始重新审视自身业务布局和资产配置。制药、医疗器械和医疗服务等战略投资人，在兼顾国内市场行业整合和存量博弈的同时，开始关注东南亚地区，计划通过少数股权投资和并购，构建创新技术壁垒和本土销售渠道；部分综合型企业，出于资产配置等诉求，考虑以有限合伙人、家族办公室等形式参与投资；国资和市场化PE/VC，在“一带一路”倡议下，未来将会在东南亚地区投放更多资金。在普华永道与投资人的交流中，我们发现一些明显的制约因素仍在影响中国企业对东南亚地区投资策略。包括市场准入要求、标的体量及扩张性、交易对手方对华人的认知差异、中国企业自身国际化人才与投资和管理经验等。部分成功案例的关键驱动因素则在于双方的持续交流和加深互信、业务的潜在协同和管理经验借鉴、中国政府倡导及当地领事馆的沟通协调、专精且持开放态度的投资团队等。从本次调研来看，中国企业投资东南亚地区医疗行业仍处于早期，而随着东南亚地区政治、经济、营商环境逐步完善，我们对中国企业在这片充满活力的领土进行投资和业务布局抱有信心和期望。同时，在近期全球大变局的背景下，中国企业走向多边主义的经济策略势在必行，秉承“人类命运共同体”的理念，协同新兴市场和发展中国家共同实现利益诉求，仍将是未来中国企业和东南亚地区发展的核心动能之一。未来展望未来展望42联络我们本文仅为提供一般性信息之目的，不应用于替代专业咨询者提供的咨询意见。2024 普华永道咨询（深圳）有限公司版权所有。普华永道系指普华永道网络及/或普华永道网络中各自独立的成员机构。详情请进入 王天若王天若普华永道中国科创及私营企业服务部合伙人 86(10)6533 黄耀和黄耀和普华永道中国全球跨境服务主管合伙人一带一路业务主管合伙人并购交易服务市场主管合伙人 86(21)2323

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 20242024 年年 0101 月月 1717 日日 政策扶持吸入制剂行业，替代进口进程加速政策扶持吸入制剂行业，替代进口进程加速 医药生物医药生物行业深度报告行业深度报告 推荐推荐(维持维持)投.

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“门诊统筹+电子处方流转平台”落地，处方外流迎新高度 Table_Industry 医药生物专题报告 Table_ReportDate2024 年 1 月 17 日 请阅读最后一页免责声明及信息披露. 

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关于智慧芽生物医药关于智慧芽生物医药智慧芽生物医药产品线主要由 Synapse 新药情报库、Bio 生物序列数据库和 Chemical 化学结构数据库三大产品组成，打造了一套全面的生物医药产品框架，致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务。我们采用创新的机制，结合全球大数据 AI 的实时挖掘及生物医药专家团队的校验，来集成并处理生物医药产业链的全范畴数据。智慧芽的生物医药产品系列已成功构建了一个全球覆盖的实时数据更新系统，可以从网络资源和科学文献中筛选关键的原始数据，为全产业链的生物医药业务提供全面的数据服务。欢迎全世界朋友免费试用！欢迎全世界朋友免费试用！新药情报库免费注册及登录入口新药情报库免费注册及登录入口 生物序列数据库免费注册及登录入口生物序列数据库免费注册及登录入口 化学结构数据库免费注册及登录入口化学结构数据库免费注册及登录入口 目目录录前言.11.小核酸药物基本特征.22.小核酸药物开发统计.62.1 已上市小核酸药物统计.62.2 临床前/临床阶段小核酸药物统计.73.小核酸药物“修饰&递送”特点.93.1 化学修饰.93.1.1 骨架修饰.103.1.2 糖苷修饰.113.2 递送技术.123.2.1 半乳糖类似物偶联递送.143.2.2 脂质类似物缀合递送.154.小核酸药物技术平台.174.1 国外小核酸药物技术平台.174.1.1 Alynlam.174.1.2 Ionis.194.2 国内小核酸药物技术平台.214.2.1 苏州瑞博生物.224.2.2 中美瑞康.244.2.3 圣诺医药.264.2.4 海昶生物.275.阶段总结.29参考资料.301前前 言言小核酸药物，近年来受关注度极高。凭借独特的结构特点和作用机制，小核酸药物可直接靶向致病基因，为一些无药可用的、急需的临床需求提供治疗的可能，尤其是遗传病、罕见病。自首个小核酸类药物 Fomivirsen 上市以来，经过 20 多年高速的药物开发，目前已有近 19 款小核酸药物获批上市，一些品种已获得商业成功，如“灵魂砍价”的国谈品种-诺西那生钠，临床用于治疗脊髓性肌萎缩症，2020-2022 年的全球年均销售额近 18-21 亿美元，引领小核酸药物市场。基于60 年的技术开发，小核酸药物逐渐成为并行于小分子药物、单抗类大分子药物的一类独特的治疗药物；与此同时，小核酸药物的技术开发越来越成熟，研发方向越来越清晰，尤其是结构修饰、药物递送。伴随着小核酸药物市场的逐渐爆发，全球也诞生了一众技术开发公司及平台，国外如 Ionis、Alnylam、Sarepta 等，国内如瑞博生物、中美瑞康、圣诺医药等；小核酸药物开发，正在呈现出高速发展的现状。免责声明：免责声明：由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：21.1.小核酸药物小核酸药物基本基本特征特征小核酸药物，通常是指能够与特定的 mRNA 结合，通过干预 mRNA 翻译效率，特异性地沉默疾病基因的表达，最终达到治疗效果的特定序列的小片段核苷酸。核酸的研究，最早可追溯到上世纪 40 年代，随后的 20 年整体处于认识和发现阶段。1978 年哈佛大学科学家次报道了反义寡核苷酸，随后早期的结构修饰方法逐渐诞生，1998 年首款反义寡核苷酸药物 Fomivirsen 获批上市，同年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了 RNAi 作用机制，并因此于 2006 年获得诺贝尔生理学与医学奖。期间，2005 年首款 SiRNA 药物Bevasiranib 开启临床，随后 GalNac 递送系统和化学修饰等技术逐渐成熟，将小核酸药物推向研发热潮，逐渐迎来了小核酸药物的高速开发。图 1-1 小核酸疗法发展的关键里程碑（图片源：Clin Transl Sci（2019）12,98112.doi:10.1111/cts.12624）3理论上，小核酸可以针对任何遗传靶标来进行药物的开发，其独特的作用机制将区别于传统的小分子药物和抗体类大分子药物，也因此获得了科研关注和资源投入，以期从源头形成更具竞争力的产品差异化。结构方面，小核酸药物一般包括 1030 个碱基，如诺西那生钠是由一种经修饰的 18 聚体反义寡核酸药物，再如 Patisiran 是双链寡核苷酸，正义链和反义链各包含 21 个核苷酸。这里，可通过智慧芽新药数据库查到诺西那生钠的序列，进而跳转到智慧芽-Bio 数据库，进行相似序列的数据分析，部分结果如下图所示。图 1-2 智慧芽-Bio 数据库对诺西那生钠相似序列的分析结果（部分）（图片源：https:/ RNA 小干扰药物（small interfering RNAs，SiRNA）、反义寡核酸药物（antisenseoligo nucleotides，ASO）和靶向微小RNA（micro RNA，miRNA）；另还有适配体（aptamer）、小激活 RNA（saRNA）、核酶（ribozyme）、抗体核酸偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）等；其具体特征详见下表。4表表 1-11-1 小核酸药物种类及特征汇总小核酸药物种类及特征汇总类别类别具具 体体 特特 征征SiRNASiRNA 是合成的短 RNA 双链，插入到细胞质中的 RNA 诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RiSC）后双链分开，带有 5末端比较稳定的链与 RiSC 结合，通过 RiSC 催化蛋白寻找和裂开致病 RNA，干扰其翻译。ASOASO 是长度一般为 2030 个核苷酸的寡核苷酸链，根据 Watson-Crick 碱基配对原则与靶向 DNA 或 RNA 特异性结合，通过多种机制调节 RNA 的功能；因其高稳定性、低成本等特点，在小核酸药物研发中占据主导地位。ASO类药物是最先被研究的核酸药物，也是目前获准上市的核酸药物中最多的一类。miRNAmiRNA 是一类长度为 2024 个核苷酸的非编码 RNA，在 3-非翻译区（3-UTR）与目标 mRNA 不完美互补结合，调节其后转录，抑制翻译或 RNA 稳定性。aptamer核酸适配体又称适配子、适子，是能与蛋白质、核酸、多肽、金属离子等多种靶物质高特异性、高选择性结合的短单链寡核苷酸片段。saRNAsaRNA 是由 21 个核苷酸组成的小分子非编码双链 RNA，其与 SiRNA 作用机制完全相反，是通过靶向基因上游及启动子区域，引发染色质构象的改变或者改变组蛋白及 DNA 甲基化修饰水平，从而引发转录激活作用。ribozyme核酶是具有催化活性的 RNA，主要参加 RNA 的加工与成熟。与一般的翻译RNA 相比，核酶具有较稳定的空间结构，不易受到 RNA 酶的攻击。更重要的是，核酶在切断 mRNA 后，又可从杂交链上解脱下来，重新结合和切割其它的 mRNA 分子。AOC利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向的问题。当前，小核酸药物开发程度最高的为 SiRNA 和 ASO，这里再重点补充说明一下这两种小核酸药物的特点。SiRNA，是一类双链的短 RNA 分子，能够结合 AGO 蛋白组装成 RNA 诱导沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。SiRNA 抑制蛋白表达的机制称为核酸干扰（RNA interference），5其发现被授予 2006 年诺贝尔生理和医学奖，相关工作被 科学 杂志评为 2001年全球十大科学进展和 2002 年全球十大科学进展之首。ASO，是一种单链寡核苷酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶 H1（RNase H1）的作用下通过序列互补与靶标 mRNA 结合，引起 mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现 RNA 前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。图 1-3 SiRNA&ASO 作用机制（图片源：DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-7&DOI:org/10.1016/j.medidd.2023.100166）62.2.小核酸药物开发统计小核酸药物开发统计2.12.1 已上市小核酸药物统计已上市小核酸药物统计截止本报告，全球已有近 19 款小核酸药物获批上市，获批国家及地区主要为美国、欧洲、日本、中国等地；适应症主要涉及杜氏肌营养不良症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、脊髓型肌萎缩症、原发性高胆固醇血症等。原研公司主要为 Alynlam、Ionis、Sarepta Therapeutics、NipponShinyaku 等，研发总部主要分布于美国；产品类别以 ASO、SiRNA 为主。表表 2-12-1 全球上市的小核酸药物（不完全统计）全球上市的小核酸药物（不完全统计）通用名通用名适应症适应症原研公司原研公司上市时间上市时间类别类别Fomivirsen巨细胞病毒视网膜炎Ionis1998ASOPegaptanib湿性年龄相关性黄斑变性GileadSciences.2004aptamerMipomersen家族性高胆固醇血症Ionis2013ASODefibrotide肝静脉闭塞性疾病Gentium Srl2016ASOEteplirsen杜氏肌营养不良症SareptaTherapeutics2016ASONusinersen脊髓型肌萎缩症Ionis2016ASOInotersen遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性Ionis2018ASOPatisiran遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性Alynlam2018SiRNAVolanesorsen家族性乳糜微粒血症综合征AkceaTherapeutics2019ASOGivosiran急性肝卟啉症Alynlam2019SiRNAGolodirsen杜氏肌营养不良症SareptaTherapeutics2019ASO7Viltolarsen杜氏肌营养不良症NipponShinyaku2020ASOLumasiran原发性高草酸尿症 1 型Alynlam2020SiRNAInclisiran原发性高胆固醇血症Alnylam2020SiRNACasimersen杜氏肌营养不良症SareptaTherapeutics2021ASOVutrisiran转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性Alnylam2022SiRNATofersen1 型肌萎缩侧索硬化Ionis2023ASONedosiran原发性高草酸尿症 1 型Novo Nordisk2023SiRNAAvacincaptad pegol地图样萎缩OcularTherapeutix2023适配体药物偶联物2.22.2 临床前临床前/临床阶段小核酸药物统计临床阶段小核酸药物统计通过使用智慧芽新药情报库（https:/ 个，其中非在研品种520 个，药物发现品种100 个，临床前品种530 个，临床 I 期 II 期品种共计220 个，III 期品种近 25 个，申请上市品种 2 个，由此可知小核酸药物开发的成功/失败率的总体概况。靶点方面，排名前 10 的靶点依次为 TLR9、dystrophin、PCSK9、PD-L1、APOC3、HTT、HBsAg、DMPK、EGFR、Bcl-2；药物类型仍以 SiRNA 和ASO 为主。8图 2-1 临床前/临床阶段小核酸药物-排名前 10 的靶点图片源：https:/ 5 的国家和地区依次为美国、中国、日本、韩国、德国；品种研发数量 排 名 前 10 的 公 司 机 构 依 次 为 Ionis Pharmaceuticals、AlnylamPharmaceuticals、SiRNAomics、苏州瑞博生物技术股份有限公司、NovoNordisk、Silence Therapeutics、Arrowhead Pharmaceuticals、RocheHolding AG、OliX Pharmaceuticals、Sarepta Therapeutics。图 2-2 临床前/临床阶段小核酸药物-排名前 10 的药物类型图片源：https:/ 暴露在血液中易被核糖核酶降解；2）RNA 带负电荷难以跨膜进入胞内。因此，小核酸通常不易成药，而是通过结构修饰&递送，提升其成药性。3.13.1 化学修饰化学修饰化学修饰，是小核酸药物结构修饰的重要手段之一，以此来提升成药性。基于大量的实验结果和长期的经验积累，通过对小核酸各区域子结构进行骨架修饰、糖环修饰、碱基修饰或其他修饰的创新组合，可以实现小核酸药物候选分子成药性的极大提升。如 ASO 药物，可通过骨架修饰增加稳定性及与调节蛋白结合能力、糖基化修饰增加与靶向 RNA 的亲和力和稳定性及降低促炎作用、碱基修饰降低促炎性及增加亲和力、形成共轭物增强细胞吸收和组织靶向性。再如 SiRNA 药物，通过控制在 2122 个核苷酸长度以获得最佳序列沉默效果，2 个核苷酸排列于双链的 3端达到最大 RNA 干扰作用，核糖修饰增加稳定性，连接硫代磷酸增加体内药效，形成偶联结构来增加 RiSC 的形成。10图 3-1 RNA 的固态合成过程（图片源：Methods 161（2019）64-82.doi.org/10.1016/j.ymeth.2019.03.018）3.1.1 骨架修饰上世纪 60 年代，结构改造重点放在了基础骨架的磷-硫（PS）修饰，通过减少小核酸药物的亲水性，增加对核酸酶降解的抗性，增加其与血浆蛋白结合，从而改善了药代动力学性质，提高小核酸药物的稳定性，维持相对较高的药物暴露量。但是这种修饰很多时候会降低小核酸药物和靶标的亲和力，需要大剂量反复给药；同时还存在一定的毒性隐患，如潜在的炎症反应、血小板异常等；一般其数量控制在 5%-50%的范围内。11图 3-2 硫磷骨架及硫化试剂举例（图片源：Methods 161（2019）64-82.doi.org/10.1016/j.ymeth.2019.03.018）3.1.2 糖苷修饰为进一步提高亲和力、核酶抗性、以及消除潜在的炎症反应等，90 年代开始将修饰重点放到了小核酸的糖苷结构位点，如将 2-羟基（2-OH）替换成 2-甲氧乙氧基（2-MOE）、2-甲氧基（2-O-Me）、2-氟（2-F）等结构，同时引入构象方面的限制，如锁核酸（locked nucleic acid,LNA）、LNA 甲基物（cET）等，进一步提高小核酸药物的稳定性和亲和力。但后来又发现，LNA 和 cET 的修饰方式与肝毒性存在一定的相关性。肝毒性，在一定程度上又与序列呈依赖性，故可借助计算工具对此进行调整，从而获得更优的序列。现今，综合于 ASO 和 SiRNA，使用频率较高的修饰应为 2-MOE、2-F、2-O-Me，如获批上市的 ASO 药物 Mipomersen、Nusinersen 和 Inotersen主要使用了 2-MOE 修饰，且有数十个进入临床阶段的药物使用这种结构修饰。而已上市的 SiRNA 药物如 Patisiran，主要是使用 2-F、2-O-Me 结构修饰。另，PMO 修饰主要出现于 ASO 药物如 Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen、12Casimersen。前述化学修饰是针对单个核苷酸，对于多个核酸组合而成的高分子核酸药物，需要考虑改造数量和组合，以达到整体优化。如 14 个以上 PS 修饰才可以保证小核酸与血浆蛋白的结合。SiRNA 头部企业 Alnylam 还总结了 STC（standard template chemistry）与 ESC（enhanced stabilizationchemistry）修饰规律，以供参考：1）STC，即在反义链的 5端第 11-13 BP位置以 3 个连续的甲氧基修饰；2）ESC，即将反义链增长为 23 个核苷酸，用PS 修饰替换正义与反义链的 5端前两个磷酸键，采用甲氧基修饰核糖代替。图 3-3 ASO 和 SiRNA 的常见化学修饰（图片源：Clin Transl Sci（2019）12,98112.doi:10.1111/cts.12624）3.23.2 递送技术递送技术有报道将小核酸药物递送系统分为裸露 RNA 修饰递送系统、脂质纳米颗粒13（LNP）递送系统、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其他分子）和其他多种类型的新型递送系统（如多聚体纳米粒递送系统、细胞外囊泡递送系统等）。N-乙酰半乳糖胺（GaiNac）和 LNP 技术相对成熟，其中 GaiNac 技术可靶向肝脏，而 LNP 作为一类由中性脂质、可电离的阳离子脂质、胆固醇、PEG 等组成的核酸药物递送系统，可掩盖 SiRNA 所携带的电荷，避免其被血液中的核酸酶降解，促进内体逃逸。另，靶向其他器官的药物递送系统正在研发中，具体如 ASO 药物，可通过与胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）的配体形成偶联结构，将 ASO 递送至胰腺细胞；以及可采用神经降压素介导的递送系统，改善 ASO 的细胞吸收，提高药物活性。图 3-4 GalNAc 递送系统举例（图片源：Nucleic Acid Therapeutics,DOI:10.1089/nat.2018.0753）143.2.1 半乳糖类似物偶联递送由于半乳糖类似物可特异性靶向肝脏细胞中的去唾液酸糖蛋白受体，因此全球众多知名的小核酸药物研发企业大都对此进行了相应的技术布局。Alnylam 公司在糖作为核酸配体偶联方向开展了广泛的研究，研究结果显示，糖配体的个数和间隔距离对核酸药物的靶标亲和力影响巨大，并于 2008 年申请了首件糖配体的专利 WO2009073809A3，该专利公开了单糖、二糖、三糖、四糖、寡糖及多糖偶联配体偶联的一种新的 RNA 干扰试剂及其制备方法，其中，半乳糖类似物偶联的 RNA 干扰试剂治疗效果最为显著，尤其是 N-乙酰半乳糖。此处可重点关注两件专利，WO2009073809A3 和 US10808246B2。后，Roche 公司、Arrowhead 公司、Ionis 公司、Arbutus 公司、苏州瑞博生物等相继在该方向进行技术布局。举例：在已上市药物中，Givosiran 于 2019 年 11 月获批上市用于治疗急性间歇性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP），其由 3 个 GalNAc分子与 SiRNA 连接在一起组成，通过皮下注射的方式给药。Givosiran 表现出了显著的疗效，临床试验中给药组的平均发作率仅为 3.2%，远低于安慰剂组；在患有急性间歇性卟啉症的临床患者中，与安慰剂相比，Givosiran 可有效降低尿液中的-氨基乙酰丙酸和胆色素原的水平，同时显著改善了患者的每日疼痛评分。15图 3-5 半乳糖类似物及连接结构（图片源：Chin J Mod Appl Pharm,2023 March,Vol.40 No.6）3.2.2 脂质类似物缀合递送小核酸药物脂质类似物缀合递送技术，是指通过固醇、磷脂等类似物缀合小核酸分子，进而增强小核酸穿过细胞膜磷脂双分子层的能力。在小核酸药物领域主要包括 2 条技术路线：1）基于脂质类似物化学结构的改造；2）基于脂质类16似物和小核酸药物间连接结构的改造。这一技术方向，Genentech 公司、Alnylam 公司、Arrowhead 公司等均有技术布局。具体如：1）甘油酯或甘油醚类似物的引入；2）磷酸二酯键亲脂基团的引入；3）聚缩醛连接结构的脂质类似物的引入；4）聚乙烯胺链接结构的引入；5）线性烃基团连接结构的引入。举例，LNP-SiRNA 方向的代表品种 Patisiran，其获批上市为 LNP 的发展形成了助力，其通过静脉注射的方式，将 SiRNA 靶向至甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR），特异性沉默 TTR 的 mRNA 并阻断蛋白生成。在Patisiran 的临床试验中，与安慰剂组相比，给药组患者血液中的 TTR 水平明显降低，有效改善了患者的生存质量。另，在当前已获批上市的小核酸药物当中，应用“LNP”、“GalNAc”技术上市的药物主要有 Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Inclisiran、Vutrisiran，主要分布于 SiRNA。图 3-6 举例-已上市的 3 种药物-脂质纳米颗粒中脂质的化学结构（图片源：Drug Metabolism and Pharmacokinetics 41（2021）100424.doi.org/10.1016/j.dmpk.2021.100424）174.4.小核酸药物小核酸药物技术技术平台平台4.14.1 国外国外小核酸药物技术平台小核酸药物技术平台全球小核酸药物研发的主战场目前在国外，尤其是在美国地区，而技术和品种主要集中于 Alynlam 和 Ionis 两家公司。4.1.1 Alynlam据官网介绍：Alnylam 成立于 2002 年，致力于将诺奖 RNAi 技术转化为一种创新型药物，从而改变因治疗方案有限的患者的生活。2018 年，成功上市了全球首个获批的 RNAi 治疗药物 Onpattro（Patisiran），后相继于 2019 年推出 GIVLAARI（Givosiran）、2020 年推出 OXLUMO（Lumasiran）和Leqvio（Inclisiran）、2022 年推出 AMVUTTRA（Vtrisiran）；产品布局的疾病领域主要为遗传疾病、心脏代谢性疾病、感染、眼部疾病。Alnylam 充分利用优先分布到肝脏的 LNPs，凭借其对肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体的内源性配体载脂蛋白 E（apoE）独特的亲和力，从而实现靶向递送。通过静脉给药，成功将首个 RNAi 治疗药物 ONPATTRO（Patisiran）推上市，极大的推动了 LNP 在小核酸领域的应用。同时，LNP 技术还在COVID-19 疫苗领域也获得了极大的成功。另，Alnylam 还充分的应用了 GalNAc-SiRNA 技术，尤其是三价配体，即3 个 GalNAc 分子聚集并偶联到一个 SiRNA 分子上，以保证配体与受体之间的高亲和力。利用 GalNAc 偶联技术的 RNAi 疗法为皮下给药。Alnylam 开发的GIVLAARI（Givosiran）、OXLUMO（Lumasiran）、AMVUTTRA18（Vutrisiran）和 Leqvio（Inclisiran）均采用该偶联递送方式。图 4-1 Alnylam 药物开发管线（图片源：https:/ 还在积极开发其他结构修饰&递送技术，如 C16 偶联药物。C16 偶联物是附着在 SiRNA 上的短脂质链，具有亲脂性，可与细胞膜或膜蛋白相互作用，应用于中枢神经系统、肺、眼。基于此19项技术，已成功开发 ALN-APP，是一种靶向淀粉样蛋白前体蛋白的 RNAi 治疗药物（与 Regeneron Pharmaceuticals 合作），处于临床 I 期，鞘内给药用于治疗阿尔茨海默。图 4-2 C16 偶联小核酸技术（图片源：https:/ IonisIonis 成立于 1989 年，是全球 RNA 靶向药物（主推反义核酸药物）开发的头部公司，专注于临床无药可用的人药研发，如肿瘤药物、孤儿药。基于其专有的反义技术，Ionis 建立了丰富的药物研发管线，并进行了全方位的专利布局，为品种和技术提供了强有力的保护。在药品销售方面，Ionis 更是建立了子公司Akcea，由其负责产品后期的商业化运作。公司研发的第一个药物 Fomivirsen 于 1998 年获得美国 FDA 批准。该药物从研发到上市仅用了 7 年时间，主要用于治疗包括艾滋病患者在内的免疫缺陷患者发生的巨细胞病毒性视网膜炎。虽然由于患者数量减少导致 Fomivirsen20提前撤市，但是作为第一个获得上市许可的反义药物，Fomivirsen 的成功研发标志着反义疗法生物技术的突破。进入 21 世纪，Ionis 由于管线中候选的反义药物缺乏疗效以及存在免疫反应，临床试验一再受到阻碍。而此时，反义技术迎来了行业的总体发展，Ionis开始投入到第二代反义药物的研究当中，并相继产出产品。开发品种的同时，Ionis 也在进行着多方面的合作和股权交易。如 2008 年，Ionis 与 Genzyme 签署了关于治疗纯合子家族性高胆固醇血症药物 Kynamro的合作协议，该协议还包含了其他候选药物的合作开发。这次合作使得 Ionis 获得了约 1.75 亿美元的授权费用，以及 1.5 亿美元的股权交易费用。同时，Ionis在 2012 年通过债务融资成功获得了约 2 亿美元的收入，这些资金均用于支持公司的后续发展。图 4-3 Ionis 官网公开的反义寡核苷酸代表品种（图片源：https:/ ConjugatedAntisense，LICA），通过配体与细胞表面受体特异性偶联，可以将药物高效21递送至目标细胞。公司的 2.5 代化学修饰技术与 LICA 平台的结合共同打造了公司目前丰富的在研产品组合。同时公司也在积极开发 LICA 结合技术，以推进ASO 药物在靶向肝以外组织的能力，2022 年第四季度公司成功推进了第一个基于 LICA 结合技术靶向肌肉组织的药物进入临床前研究。通过智慧芽新药情报库查询，当前 Ionis 开发的品种50 款，适应症集中于神经系统、内分泌与代谢疾病，产品类型几乎全部为 ASO 产品，疾病靶点主要为 F11、SMN2、GHR、GYS1、UBE3A，具体如下图所示。图 4-4Ionis 公司技术平台及靶点研究统计（图片源：https:/ 国国内小核酸药物技术平台内小核酸药物技术平台国内小核酸药物技术开发平台，目前尚无品种获批上市，但已有多个企业的品种进入到临床阶段。总的来说，国内小核酸药物研发当前处于快速增长阶段，技术平台主要有苏州瑞博生物、中美瑞康、圣诺医药、海昶生物等等。224.2.1 苏州瑞博生物据官网介绍：苏州瑞博生物技术股份有限公司（瑞博生物），对标国际小核酸技术的创新前沿，建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期，成为公司不断推出小核酸药物新品种的利器。图 4-5 瑞博生物小核酸创新技术分布（图片源：https:/ Stabilization Chemistry）小核酸化学修饰技术是公司基于对 SiRNA 降解机制、序列活性、与脱靶规律的系统研究，形成的核酸修饰平台技术。在这个平台技术已经成熟并支撑公司品种快速推出的基础上，公司在这个方向的创新工作已经进一步聚焦于更优化的修饰平台的探索。RIBO-OncoSTAR（Oncology Specific TARgeting）是瑞博生物自主研发的小核酸肿瘤靶向递送平台技术，可用于多种肿瘤相关的靶向药物递送。瑞博生物基于RIBO-OncoSTAR 的针对脑胶质瘤的小核酸药物研发已经取得了积极进展，并进入快速推进。公司后续还会启动基于 RIBO-OncoSTAR 的针对其它癌23症疾病领域的多个产品研发。RIBO-GalSTAR（GalNAc-based System for liver TARgeting）是瑞博生物通过近十年努力自主研发的小核酸肝靶向 GalNAc 递送技术。目前公司已经获得中美等重要地区专利局对该技术的专利授权，并已用于多种肝脏相关靶点的核酸药物的研发。表 4-1 瑞博生物官网公开的关键产品代号代号品品 种种 具具 体体 信信 息息RBD1016作为首个基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术而开发的旨在治疗乙型肝炎的 GalNAc 偶联 SiRNA 药物，RBD1016 可以覆盖中国以及欧美乙肝患者中占绝大多数的 A-E 和 I 基因型乙肝患者；非临床研究显示可以高效、长效降低血清和肝组织 HBsAg，单次给药对 HBsAg 抑制可持续近 6 个月。在澳洲已完成临床 Ia 期研究，在中国香港的的 Ib 期临床研究正在进行中。II 期临床试验在准备中。RBD1016 在临床研究中获得了良好的安全性和预期的GalNAc-SiRNA 药代特征。RBD5044作为基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高甘油三酯血症的 GalNAc 偶联 SiRNA 药物，RBD5044 可以抑制肝细胞 APOC3（载脂蛋白 C3）表达，上调脂蛋白脂肪酶和肝细胞受体介导的残余颗粒摄取，促进富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，实现降低血液中 TG 水平的目标。已在澳大利亚进入首次人体临床试验。RBD4059作为基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术而开发的旨在治疗血栓疾病的 GalNAc 偶联 SiRNA 药物，RBD4059 可以抑制肝细胞 FXI 的表达，进而减少内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝/抗血栓的作用。作为全球首个针对 FXI 靶点的 SiRNA 药物（First-In-Class）,RBD4059 已在澳大利亚启动首次人体临床试验，有望成为新型安全有效的抗血栓治疗药物。RBD7022作为基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高血脂症的 GalNAc 偶联 SiRNA 药物，RBD7022 通过抑制 PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）表达，减少 LDL-R（低密度脂蛋白受体）溶酶体降解，增加肝细胞表面 LDL-R 数量，实现降低血液中 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平的目标。RBD7022 已在中国进入首次人体临床试验。RBD1007一种靶向 Caspases 2 视神经保护的 SiRNA 药物，通过 RNAi 抑制靶基因的表达，阻止视网膜神经节细胞凋亡和继发的神经轴突退化，从而防止视力和视野进一步恶化，达到保护视力的治疗效果。首个开发的临床适应症为尚无临床标准治疗的非动脉炎性前部缺血性视神经病变，RBD1007 有望成为First-In-Class 的视神经保护药物。目前全球已经完成 1 个临床 I 期研究和 1个/期国际多中心临床研究（其中包括 34 例中国受试者），临床试验数24据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究，IND 申请正在准备中。计划以后将陆续开展针对开角型青光眼适应症和其它伴有视神经病变需要视神经保护多种眼科疾病的临床研究。RBD4988一种针对 2 型糖尿病的反义核酸药物，有望成为第一个作用于胰高血糖素受体（GCGR）的药物，目前无同类靶点的品种上市。该产品可通过双重作用机制发挥降糖作用，即在降低肝葡萄糖生成量的同时，又可升高 GLP-1 产生胰腺保护功能。本品有望满足对仅能通过对胰岛素通路进行干预但疗效不佳患者的临床需求。目前全球已经完成 1 个临床期研究和 3 个期研究，在中国展开针对 2 型糖尿病的两项期临床试验已顺利完成。（数据源：https:/ 中美瑞康据官网介绍：中美瑞康于 2017 年正式创建，已建立高度差异化的新药研发管线，用于治疗基因表达不足导致的多种类型的疾病。公司核心技术是基于在美国加州大学旧金山分校（UCSF）的一项名为 RNA激活（RNAa）的科学发现，这一发现给小核苷酸制药领域带来了全新的方法与路径，即通过小双链 RNA 靶向激活内源性基因表达。RNA 激活技术使用小激活 RNA（saRNA）靶向并“启动”内源性基因的转录，从而恢复内源性蛋白质的天然功能。其过程为：1）输入，saRNA 被装载到AGO2 蛋白并加工形成单链；2）系统，AGO-saRNA 复合物进入细胞核，识别嵌入在靶基因附近的染色质中的非编码调控序列，并募集其他蛋白质形成RITA 复合物；3）输出，形成 RITA 复合物后，通过 RNAPII 富集/磷酸化及引起染色质活跃性修饰，加速转录起始和延伸。增加靶基因转录，提高 mRNA 输出，从而增加蛋白质表达。25图 4-6 RNA 技术优势（中美瑞康官网）（图片源：https:/ SCAD（智能化学辅助递送）递送平台技术，用于向中枢神经系统（CNS）递送双链 RNA。通过智能理性化组合使用特定化学修饰和与辅助寡核苷酸（ACO）的偶联，SCAD 能够实现双链 RNA的高效自递送，包括广泛的组织生物分布、持久的体内活性以及良好的安全性，达到了其他递送技术目前尚无法实现的效果。通过独特的脂质化学方法，LiCO（Lipid-Conjugated Oligonucleotide）能够有效触达心脏、骨骼肌等组织器官，彻底革新了寡核苷酸的递送方式。26图 4-7 中美瑞康-RNA 激活机制&递送平台及技术（图片源：https:/ 圣诺医药据官网介绍：圣诺医药是全球首家在抗肿瘤领域取得 II 期积极临床数据的RNA 疗法头部药企，于美国及亚太地区深耕多年并建立了重要的行业地位。公司拥有一支完整、专业的国际化团队，利用公司自主研发的多项核酸药物导入技术来探索与开发 RNAi 药物和 mRNA 疫苗及疗法。27图 4-8 公司布局的专利及技术特点（图片源：https:/SiRNA 19 种候选产品处于临床前阶段及期临床试验。其产品适用于广泛的适应症领域，从肿瘤及纤维化疾病，到心脏代谢、病毒性疾病和肝脏疾病。公司专注于开发新型 RNA 疗法递送平台，包括：用于 RNAi 疗法全身及局部给药的 PNP 递送平台；用于 RNAi 疗法全身给药到肝细胞的 GalNAc-RNAi递送平台；用于改善 SiRNA 的递送和释放到肝细胞的 PDOV 平台；用于 mRNA疗法及其疫苗的 PLNP 递送平台。图 4-9 公司重点品种 STP705 的详细介绍（图片源：https:/SiRNA 海昶生物据官网介绍：海昶生物旗下的“核酸创新研究院（NAMIC）”专注于核酸创新药的研发，充分发挥拥有自主知识产权的核酸药物递送系统 QTsome的核心技术优势，在此基础上延伸和扩大平台，打造出国内一流的 mRNA 递送系28统技术平台。在核酸合成生物学研发、核酸药物设计、合成和修饰、药物递送等领域进行全面布局，打通核酸创新药物开发的全产业链，建成功能齐全、优势互补、无缝衔接、国际接轨的综合性核酸创新药研发体系。图 4-10 海昶生物-核酸创新研究院技术平台（图片源：http:/ pH 的高敏感性，使药物的组织分布和给药均达到最优，稳定性也有很大程度的提高。此外，QTsome还具有较高的生物安全性和较低的毒性。基于 QTsome平台，海昶生物首先将核酸药物研发聚焦在原发性肝癌上。HC0301是一款以AKT-1为靶点的、聚焦原发性肝癌的反义核酸药；在QTsome核酸递送技术的支持下，解决了核酸胞内摄取效率低，和靶向性不足等关键问题，同时确保 HC0301 具有高度选择的特异性和不易耐药性。这将很好地满足肝癌治疗需求。目前，HC0301 在美国开展的临床 I 期试验已经接近尾声，并且显示出非常好的安全性和疗效，预计明年在香港和美国开展 II 期临床试验，并29探索其他实体瘤的适应症。此外，HC0301 近期已成功获得 FDA 孤儿药资格认定。图 4-11 海昶生物-核酸创新药管线（图片源：http:/ me-too 内卷。30参考资料参考资料1.Chinese Journal of New Drugs.2022,31（12）.2.中国现代应用药学 2023 年 3 月第 40 卷第 6 期.3.DOi:10.13748/ki.issn1007-7693.202215564.http:/ in CANCER RESEARCH.2007.DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-712.MedicineinDrugDiscovery20（2023）100166.DOI:org/10.1016/j.medidd.2023.10016613.DeliveryoftherapeuticsmallinterferingRNA:TheCurrentPatent-Basedlandscape.Molecular Therapy:Nucleic Acids.2022,29.150-16114.https:/ Transl Sci（2019）12,98112;doi:10.1111/cts.1262420.https:/

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