生物制品生物制品 请务必参阅正文后面的信息披露和法律声明 1/25 生物制品生物制品 2024 年 01 月 10 日 投资评级：投资评级：看好看好（维持维持）行业走势图行业走势图 数据来源：聚源 掘.

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敬请参阅最后一页特别声明-1-证券研究报告 2024 年 1 月 9 日 行业行业研究研究 从创新药产业趋势看从创新药产业趋势看 CXOCXO 景气拐点景气拐点 医药外包行业系列深度报告之五 医药生.

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2024年1月8日 医药转债方向及个股逻辑梳理 行业评级：看好证券研究报告分析师孙建邮箱 电话证书编号S06 医药生物转债专题报告医药可转债标的分类：科技. 

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 此报告仅供内部客户参考此报告仅供内部客户参考 请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 证券研究报告证券研究报告 聚焦创新升级主线，关注服务需求回暖聚焦创新升级主线，关注服务.

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第 1 页，共 32 页 医药行业税务合规报告（2023）前 言 医药行业税务合规报告（2023）前 言 医药行业，指的是包含化学原料药制造业、医疗器械制造业、中成药制造业、中药饮片制造业等行业在内的医药制造业。医药行业的发展经历了政策变动的震荡，正在迅速回暖。据统计，全国规模以上医药企业数量从 2016 年的 7541 家持续减少至 2019 年的 7392 家，但2020 年以后迅速回升，截至 2021 年共有 8629 家。这一方面与医药行业“两票制”等政策逐步稳定有关，另一方面得益于特定时期的鼓励政策。然而，高速发展的背景下暗藏隐忧。长期以来，在医药购销领域持续存在药品运输配送效率低、成本高的问题，同时面临医生和医药代表收受回扣、医药企业“带金销售”等腐败问题，形成了环环相扣的灰色链条，医药企业因返利、回扣费用导致利润进一步被压缩，从而成为医药行业虚开、偷税行为屡禁不止的动因。“两票制”改革、“4 7”带量集中采购模式力图从医药企业的销售环节消除过去多道经销环节导致的药品价格过高问题，但囿于既有的利益分配和药品经销模式没有得到彻底改变，医药企业成本居高不下，开始从药品生产、推销和广告环节等其他领域通过票据套取资金，使得医药行业的发票违法问题依然严重。2021 年至 2022 年，全国范围内爆发多起医药行业虚开违法犯罪案件，凸显医药行业加强税务合规的必要性。第 2 页，共 32 页 基于对近年来医药行业涉税违法犯罪案件的聚焦研究和对医药行业的长期观察，华税团队编写本 医药行业税务合规报告（2023）。通过分析 2022 年以来医药行业的政策变化、典型案例总结税务风险，并据以提出有针对性的税务合规建议与税务风险管控和应对之策，以助力医药企业的健康发展。第 3 页，共 32 页 目 录 目 录 一、2022 年医药行业发展趋势与税收监管动态 二、2021-2022 年医药行业涉税案件大数据分析 三、2022 年医药行业典型涉税争议案件观察与解读 四、2022 年医药行业涉税风险成因分析 五、2023 年医药行业主要涉税风险类型归纳 六、2023 年医药行业涉税风险应对及合规建议 第 4 页，共 32 页 一、2022 年医药行业发展趋势与税收监管动态（一）2022 年医药行业发展趋势：利润大幅回落一、2022 年医药行业发展趋势与税收监管动态（一）2022 年医药行业发展趋势：利润大幅回落据国家统计局的数据显示，2021 年我国医药行业迅猛发展。2021 年，规模以上医药制造企业不但在数量上达到了 8629 个之多，而且全年累计取得营业收入 29288.50 亿元，同比增长 20.1%；累计取得利润总额 6271.40 亿元，较 2020年度同比增长 77.90%。但是，这种迅猛增长的态势并不能维持太久。2022 年，随着疫情防控的常态化和政策的回调，医药行业总体处于回落状态。截至 2022年 11 月，规模以上医药制造企业 2022 年 1-11 月累计取得营收 25904.50 亿元，较之 2021 年 1-11 月同比下降 1.7%；累计取得利润总额 3882.30 亿元，同比下降 28.4%。利润总额下降幅度远高于营业收入下降幅度的主要原因是医药行业整体的营业成本有所提高。第 5 页，共 32 页 2022 年以来，国家持续推进药品价格的降低。1 月 1 日，新版国家医保药品目录正式实施，据公布的谈判情况显示，有 67 种目录外独家药品谈判成功，平均降价 61.71%；7 月 12 日，第七批国家组织药品集中带量采购发布结果，中选产品平均降价 48%。尽管医药企业能够通过增加药品的销售量弥补部分降价带来的损失，但依然面临资金压力。在这种情况下，医药企业急需压缩企业成本以维持企业的持续发展。此外，医药购销的腐败问题仍不时发生，迫使部分医药企业将目光投向了应缴纳的税金。有的医药企业采取隐匿收入的手段偷税，或者通过取得虚开的发票减少企业税负，以达到套取资金的目的。（二）九部委联合纠正医疗购销领域不正之风（二）九部委联合纠正医疗购销领域不正之风2016 年-2022 年，国家卫生健康委、工业和信息化部、公安部、财政部、商务部、国家税务总局、国家市场监督管理总局、国家医疗保障局、国家中医药管理局九部委连续七年发布 纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点，要求严厉打击医药购销领域的商业贿赂和腐败情况，共同治理医药购销领域涉税违法问题，巩固医药卫生行业发票使用情况专项整治成果。2022 年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点更加精准地指出，要“加大对生产环节的财务监管力度，防范将回扣资金的套取从流通环节转移至生产环节”，重点聚焦“医药企业使用票据套取资金，虚构业务事项套取资金，利用医药推广公司空设、虚设活动等违规套取资金，账簿设置不规范，将套取资金用于带金销售、商业贿赂的违法违规行为。”对于在纠风工作中发现的偷税、虚开等涉税违法问题，及时移交给税务部门处理。（三）六部门常态化打击骗取留抵退税：全链条追查（三）六部门常态化打击骗取留抵退税：全链条追查第 6 页，共 32 页 2022 年，为了进一步加大减负纾困力度，增强市场主体活力，我国实施了大规模留抵退税政策等一系列新的组合式税费支持政策。截至2022年11月10日，全国留抵退税合计已达 23097 亿元。为了保证留抵退税等税收政策的资金能够流入实体企业，打击不法分子骗取国家税收优惠的违法犯罪行为，税务部门联合其他多部门实施了严格的监管措施。2022 年 4 月 19 日，国家税务总局公开曝光 5 起骗取留抵退税案例，同时指出，对恶意造假骗取留抵退税的企业，将依法从严查办，同时对其近 3 年各项税收缴纳情况进行全面检查，并延伸检查其上下游企业。涉嫌犯罪的，移交司法机关追究刑事责任。2022 年 5 月 11 日，国家税务总局、公安部、最高人民检察院、海关总署、中国人民银行、国家外汇管理局在北京召开全国六部门联合打击骗取增值税留抵退税工作推进会，会议强调，要落实六部门关于做好常态化打击虚开骗税违法犯罪工作的指导意见，把打击骗取留抵退税作为六部门当前常态化打击工作的重中之重，加强部门协作；要聚焦团伙式、跨区域、虚开发票虚增进项骗取留抵退税等违法犯罪行为；要实现对骗取留抵退税违法犯罪行为的全链条、一体化打击等。5 月 17 日，六部门发布了关于严厉打击骗取留抵退税违法犯罪行为的通知（税总稽查发202242 号），强调六部门协作共治合力，严厉打击骗取留抵退税违法犯罪行为。骗取留抵退税本身并非一项独立的涉税违法或者犯罪行为，究其本质依然是企业通过实施偷税或者虚开行为违法取得留抵退税。税务机关对骗取留抵退税的查处，容易引发医药企业税务风险的爆发。例如：医药企业通过隐匿销售收入的方式偷逃所得税，造成企业进项留抵税额虚高；医药企业取得虚开的增值税专用发票，造成进项留抵税额虚高等等。相关风险随着医药企业申请留抵退税爆发。此外，由于骗税企业会面临倒查三年、全链条追查的风险，这也导致医药企业只要涉嫌虚开发票，就面临税务风险的问题。例如，医药企业通过购买、虚开第 7 页，共 32 页 等方式从 CSP 处取得了增值税普通发票，但由于该 CSP 或者其他关联方涉嫌虚开，导致发票遭到全链条追查。（四）“金税四期”及税收大数据强化医药领域税收治理（四）“金税四期”及税收大数据强化医药领域税收治理 “金税四期”是“金税三期”的系统全面升级。“金税三期”横向打通了各省之间税务机关的数据互通；纵向打通了国、地税之间的数据互通，为实施国、地税合并改革奠定了技术基础。“金税四期”在此基础上，将纳入税务系统以外的如银行、市场监督、工信等一系列有关部门的数据，实现“共享、共建、共治”的大数据税收征管长效机制，建设税务大数据。2022 年 9 月 22 日，总局王军局长在弘扬丝路精神 共促能力建设的发言中宣告：“税务部门正在开发金税四期（智慧税务），今年年底将基本开发完成。”随着“全电发票”试点的不断推开，“金税四期”距离正式上线并不遥远。实现各部门涉企信息互联互通的“金税四期”，依托人工智能与深度学习技术绘制企业独有的“纳税人画像”，能够快速定位和排查企业的不合理行为与涉税风险点，例如医药企业成本中服务费、推广费、会议费等杂项费用占比过高、长期亏损进项积压等，将极大地缩短税务机关选案和调查的时间，加速涉税风险的爆发。此外，来自发票上下链条的风险传递也会进一步加速，虚假 CSP、CSO 等外包销售企业、医药咨询服务企业的风险爆发与纵向追查力度会进一步加强，从而加剧医药企业陷入虚开发票的风险。二、2021 年至 2022 年医药行业涉税案件大数据分析（一）2021-2022 医药企业涉税案件地域分析 二、2021 年至 2022 年医药行业涉税案件大数据分析（一）2021-2022 医药企业涉税案件地域分析 第 8 页，共 32 页 通过检索“中国裁判文书网”、“北大法宝”、各省（直辖市、自治区、计划单列市）税务局公示的税务行政处罚等公开信息，共汇总 2021 年至 2022 年两年医药企业涉税行政及刑事案件 140 起。从处理程序上来看，行政案件 50 起，刑事案件 90 起，医药行业的刑事风险依然居高不下。从案件发生的地域来看，由于广东省、江苏省的行政案件公示公开更完善，因此出现广东省、江苏省两地行政案件过多的情况，但结合刑事案件的案发地区，案件主要集中在两类地区：一类是经济发达、技术先进的东部、南部省份，如上海、江苏、安徽、北京、广东等；一类是拥有制药原材料的省份，如甘肃、吉林、云南等。山东省作为经济发达的东部省份，同时药材种植业发达，刑事案件数量最多。总体来看，发生在经济发达地区的医药企业涉税案例，主要以医药企业通过第 9 页，共 32 页 隐匿收入或者虚开发票等行为偷逃税以降低税负；发生在制药原料丰富地区的涉税案例，主要涉及中药材采购等虚开农产品收购发票行为。（二）2021-2022 医药企业涉税行政、刑事案件比例（二）2021-2022 医药企业涉税行政、刑事案件比例 2021-2022 年医药行业的涉税刑事案件数量总体多于行政案件。但是，结合广东省、江苏省两省的情况来看，其他省份刑事案件数量过多的原因主要是行政案件公示不到位。相对而言，广东、江苏两省的行政处罚公示最完善，其数据比较具有代表性。同时，结合刑事案件的罪名以虚开增值税专用发票罪为主，虚开普通发票罪及其他涉税犯罪稀少的特点，本文发现，虚开普通发票等行为刑事风险不高，主要以行政处理为主。通过对刑事、行政案件的对比分析，部分医药企业近年来通过勾结虚假 CSO、CSP 等服务商，虚构推广、广告、销售、咨询等服务业务，取得虚开的增值税普通发票，以降低企业所得税的税负，相对而言，虚开普通发票的涉税刑事风险要小于虚开增值税专用发票，在行政程序定性更容易以偷税予以处罚，极少数金额巨大的才会移送公安机关。（三）2021-2022 医药企业涉税刑事犯罪数据观察 （三）2021-2022 医药企业涉税刑事犯罪数据观察 第 10 页，共 32 页 医药行业涉税刑事犯罪罪名统计表（2021-2022）医药行业涉税刑事犯罪罪名统计表（2021-2022）罪名 罪名 案件数量 案件数量 持有伪造的发票罪 1 虚开发票罪 8 虚开增值税专用发票、用于骗取出口退税、抵扣税款发票罪 79 通过对收集取得的医药企业涉税刑事裁判文书予以汇总和剔除合并，获得裁判文书共 88 份，其中，虚开增值税专用发票、用于骗取出口退税、抵扣税款发票罪的案件数量最多，高达 79 件；虚开发票罪的案件共 8 件；持有伪造的发票罪的案件 1 件；没有判决无罪的案例。从案件程序上看，一审案件共 61 起；二审案件 19 起，其中二审共改判 2 起，均为降低上诉人的刑事责任；再审申诉案件 8 起，均为驳回再审申诉。总体而言，尽管医药行业存在虚开等涉税违法犯罪行为是行业固有痼疾所致，尤其是大量作为受票方的医药企业有自己的苦衷，但是在虚开犯罪的构成上，不存在太大法律适用的争议问题，主要是对于部分事实认定具备辩护空间，如争取受票企业主观上缺乏故意、系善意取得等认定。因此，医药企业如果因涉嫌虚开增值税专用发票罪进入到刑事程度，意味着企业及其负责人面临的刑事风险将急剧攀升。因此，医药企业应当以加强自身在日常经营过程中的合规建设为宜。（四）2021-2022 涉案医药企业的参与环节（四）2021-2022 涉案医药企业的参与环节 第 11 页，共 32 页 通过对2021-2022年汇总的88份医药企业涉税刑事犯罪裁判文书予以分析，本文发现医药企业在涉税犯罪中，以为他人（或者为自己）虚开增值税专用发票罪数量为最多，共 47 件，占全部案件的 53.41%；让他人为自己虚开虚开增值税专用发票罪数量其次，共 21 份，占比 23.86%；医药企业既有开票行为，又有受票行为的，共 7 件，占比 7.95%。虚开普通发票 8 件，虚开农产品收购发票 4 件。此外，2021 年还宣判了一起行为人为医药公司及医药代表提供“过票”中介服务，并收取手续费从中牟利的虚开案件。总体来看，具有以下特点：第一，“两票制”对控制药品经销渠道，有力地打击了在经销环节虚开发票的行为，医药行业“过票”行为基本不复存在。第二，开票方的刑事风险最高。实践中，通常是 CSO、CSP 等开票方率先爆发涉税风险，这些虚假的医药服务商大多是空壳企业，不具有开展业务的能力，纯为虚开发票而设立，集中开票后走逃失联，导致被主管税务机关查处。相对而言，受票的医药企业的刑事风险不如开票企业，但是依然很高。第三，通过虚构农产品交易、虚开农产品收购发票的犯罪在医药领域持续存在，由于农产品收购发票自开、自填、自抵的特点，更容易被利用用于虚开。（五）2021-2022 涉案医药企业的定罪量刑（五）2021-2022 涉案医药企业的定罪量刑 在剔除未载明具体刑事处罚的再审申诉案件后，共有 82 起案件载明了被告第 12 页，共 32 页 人的刑事责任，被告有多人的以量刑最重的主犯的刑罚为主。总体来看，2021-2022 年涉案医药企业的量刑情况，呈现出缓刑适用较多的态势，共有 24 件案例适用了缓刑，占比 29%。三年以下有期徒刑的案件 18 件，占比 22%；三年至十年有期徒刑的案件 20 件，占比 24%；十年以上有期徒刑的案件 20 件，占比 24%；无期徒刑的案件仅 1 件。适用缓刑、三年以下、三至十年、十年以上四档刑罚的案件数量大体相当，这从侧面反映出医药企业涉税犯罪形态的多样性。适用缓刑的案件，主要有如下几个特点：第一，以虚开普通发票为主，社会危害性不大；第二，虚开增值税专用发票或者虚开农产品收购发票的金额不大的，司法机关体谅医药企业的难处，倾向于从轻处理；第三，具有积极退赔悔罪，具有自首情节、认罪认罚的，适用刑罚降档从而适用缓刑。三、2022 年医药行业典型涉税案件观察与解读（一）北京查处一起医药企业骗取留抵退税案 三、2022 年医药行业典型涉税案件观察与解读（一）北京查处一起医药企业骗取留抵退税案 2022 年 5 月 26 日，据国家税务总局官网公示，近期，北京市税务局第二稽查局根据税收大数据分析线索，依法查处了北京百年卓悦医疗科技有限公司骗取增值税留抵退税案件。经查，该公司通过未按规定转出进项税额、进行虚假申报等手段，骗取留抵退税 2.08 万元。北京市税务局第二稽查局依法追缴该公司骗取的留抵退税款，并依据中华人民共和国行政处罚法 中华人民共和国税收征收管理法相关规定，拟处 1 倍罚款。北京市税务局第二稽查局有关负责人表示，下一步将认真贯彻落实国家税务总局、公安部、最高人民检察院、海关总署、中国人民银行、国家外汇管理局六部门联合打击骗取增值税留抵退税工作推进会精神，进一步发挥六部门联合打击机制作用，把打击骗取留抵退税作为当前常态化打击工作的重中之重，聚焦团伙式、跨区域、虚开发票虚增进项骗取留抵退税等违法犯罪行为，以零容忍的态度第 13 页，共 32 页 坚决予以打击，形成打击骗取留抵退税的压倒性态势，护航留抵退税政策落准落好。（二）某医疗企业账外经营、虚假申报被查处案（二）某医疗企业账外经营、虚假申报被查处案 根据华税接到的有关咨询，2022 年，因某医疗器械公司自 2016 年以来一直申报无收入，某地税务局稽查局对 F 公司依法进行了税务稽查，稽查过程中发现，该医疗器械公司在 2014 年至 2016 年经营期间，通过账外经营，销售医疗器械及相关配件等产品给个人，产品发出并开具出货单，取得应税销售收入合计金额约 300 万元(含税)，均已在 2014 年至 2016 年期间通过现金形式全部收齐货款，没有发生退货、退款，上述销售收入没有开具发票，没有在会计账上进行核算，未进行纳税申报。上述销售收入对应的销售成本没有在账册上核算，无法提供对应成本费用资料。税务机关认定该企业上述行为构成偷税。实践中，账务核算不健全、不规范，不能全面、完整、准确反映实际经营情况；购进货物正常抵扣进项税金，而销售收入不入账；购进、销售均不入账，通过“体外循环”方式完成购销；将医疗器械无偿赠送给医院和医疗机构，未视同销售的不列或少列收入等行为都容易被税务机关稽查。账外经营违法成本高，一旦被税务机关认定为“偷税”，或将面临补税、罚款以及滞纳金的处罚，如果五年内被两次被罚，或经处理、处罚仍未在规定期限内缴纳税款，还可能以“逃税罪”移送公安处理。（三）安徽查处一起医药企业接受虚开、虚列支出案（三）安徽查处一起医药企业接受虚开、虚列支出案 2022 年 8 月 10 日，根据安徽省合肥市税务局官网公告送达的税务处理决定书（合税三稽处2022325 号），合肥市税务局第三稽查局查处一起医药企第 14 页，共 32 页 业隐匿收入、虚列支出偷逃税案。本案基本案情是：2016 年 10 月至 2017 年 4 月，安徽某医药有限公司通过安徽某中药材有限公司为自己虚开 17%税率增值税专用发票 129 份，发票内容为丹皮片、玉竹片、桑枝片、黄精片等各类中药材，金额为 12377718.06 元，税额2104211.94 元，价税合计 14481930 元，经稽查局查证，这 129 份增值税专用发票是购买的增值税专用发票，是以抵扣销项税金为目的、没有真实货物交易的虚开行为，且上述专用发票已全部认证并于当月增值税申报抵扣。另外，自 2019年 6 月起，安徽某医药有限公司主管税局陆续收到各地税局出具的“已证实虚开通知单”，证实相关公司为该医药公司虚开增值税专用发票 168 份，金额15739892.05 元，税额 2675781.74 元，价税合计 18415673.79 元，上述 168 份专用发票已全部认证并申报抵扣完毕。税务机关认为该医药取得的增值税扣税凭证不符合法律规定，不得从销项税额中抵扣，不得作为企业所得税税前扣除凭证。此外，值得注意的是，为安徽某医药有限公司虚开发票的安徽某中药材有限公司因涉嫌虚开被起诉。某县公安局起诉意见书显示，自 2013 年 6 月至 2017 年12 月期间，犯罪嫌疑人吴某伟（安徽某中药材有限公司负责人）为了抵扣对外虚开增值税专用发票所产生的销项税款，在没有真实货物交易的情况下，通过虚开农产品收购发票、运输业增值税专用发票、租赁发票等，抵扣进项税款32780352.76 元。同时，犯罪嫌疑人吴某伟为了掩盖虚开的违法犯罪事实，还采取虚开代加工发票或通过非法途径获取租赁发票、劳务发票、耗材发票、购买了少量中药材用于加工示人等方式，来伪装公司具有真实的业务和加工生产活动。本案是一起上游开票方涉嫌虚开，牵连下游医药企业的案件。本案中，安徽某医药有限公司通过接受虚开的中药材发票，用以在税前扣除。实践中，不乏医药企业通过虚假列支广告费、服务费，以咨询费、会议费、住宿费等名目发票套取大额现金，被税务机关查处后，这些本来可以抵扣增值税和作为企业所得税税前列支的成本，也不能再抵扣、扣除，徒增税收负担，还可能遭受巨额的罚款。除行政风险之外，纳税人还有可能会被追究刑事责任。（四）多家 CSO 因虚开普通发票被列为重大税收违法失信主体（四）多家 CSO 因虚开普通发票被列为重大税收违法失信主体 1、浙江省湖州市 37 家 CSO 被列为税收违法失信主体 1、浙江省湖州市 37 家 CSO 被列为税收违法失信主体 第 15 页，共 32 页 2022 年 7 月 20 日，浙江省湖州市税务机关在其官方网站上以公告送达的方式，发布了多达 37 份税务事项通知书，通知书所载内容基本类似，即：某某营销策划服务部因对外虚开增值税普通发票，被处以行政罚款，并列为重大税收违法失信主体。此外，上列 37 家 cso 均注册于湖州市长兴县经济开发区明珠路 1278 号长兴世贸大厦 A 幢，注册地集中统一。2、河南开封 6 家 CSO 列入重大税收违法失信主体 2、河南开封 6 家 CSO 列入重大税收违法失信主体 2022 年 11 月 23 日，开封市税务机关以公告送达的方式送达 5 家医药信息咨询公司、企业营销策划公司等税务事项通知书；11 月 24 日，又送达某某企业管理咨询企业税务事项通知书。通知书载明，上列企业因对外虚开增值税普通发票，虚开的数额已经达到刑事追诉标准，依法移送司法机关，并列为重大税收违法失信主体。（五）吉林侦破一起医药 CSO 特大虚开案件（五）吉林侦破一起医药 CSO 特大虚开案件 第 16 页，共 32 页 2022 年 11 月 17 日，吉林省公安厅官方微信公众号发布一则新闻，吉林省侦破一起特大虚开发票案件，抓捕 32 名涉案人员、案涉 17 省市 200 余家公司、金额 1 亿余元。据报道，该案系犯罪嫌疑人通过注册 82 家空壳公司，为医药企业虚开增值税发票以取得“服务费”、“回扣费”等非法资金，这些非法资金通过各种渠道流向其他利益群体。目前案件还在进一步追查中。由于“两票制”改革缩短了医药流通环节，医药企业通过架设多个销售环节、层层加价以套取资金的模式宣告终结，然而，目前环境下医药企业面临的回扣、寻租问题依然存在，这就导致一些医药企业开始通过类似 CSO、CSP、CMO、CRO 等新型业务模式，通过账外经营或虚开发票等行为套取资金，其中的涉税行政、刑事风险极高。同时，也应当注意到随着税务监管的信息化升级，“金税四期”的开发建设，类似风险爆发的几率也会增加，成为一颗不折不扣的定时炸弹。四、2022 年医药行业涉税风险成因分析（一）医药分销领域固有难题与利益分配格局未改变 四、2022 年医药行业涉税风险成因分析（一）医药分销领域固有难题与利益分配格局未改变 1、药品流通、分销面临的固有难题 1、药品流通、分销面临的固有难题 医药企业在药物研发和生产的过程中需要投入巨额资金，因此迫切需要生产的药品打开销路，以及时回笼资金。因此，药品的分销和运输始终是医药企业需要面临的重要问题。药品从生产出厂到分销至全国各市、县、乡、镇的零售商和医疗机构处，是一项极为庞大而复杂的工程，十分考验药品经销商的专业运输能力与销售渠道的多元化。因此，医药企业为了鼓励药品经销商销售本企业生产的药品，会采取各类返利、回扣的方式；同时，上级经销商会给下级经销商以返利、回扣，直到药品输送至医疗机构和医生处。药品的经销环节众多且各环节“雁过第 17 页，共 32 页 拔毛”，是导致医药企业利润不高，但药品的价格始终居高不下的主要原因。除了药品经销商外，医药企业还要面临来自医药代表和医疗机构的压力。治疗疾病的药物除个别特效药外并不唯一，医生可以根据病人的情况更换药物，且大多数医药企业生产的药品高度同质化，可替代性强，因此药品购销市场总体呈现“买方市场”，大量医药企业并没有话语权，采购和使用药品的主导权被医疗机构和医生掌握。在这种情况下，医药代表作为药品的专业推销、推广人员，能够为医药企业打开销售的渠道，因此也需要支付高额佣金给医药代表。医药代表为了说服医疗机构和医生采用药品，也会采取返利、回扣乃至贿赂等手段。该成本也会转嫁至流通环节，从而将成本压力层层传导。虽然最终药品的价格很高，但主要利润以贿赂、回扣的方式支付给医药代表、医疗机构及医生，生产环节的医药企业及经销环节的药品经销商利润较薄，需要通过一些手段化解、分担回扣、返利、贿赂等无法入账的成本。因此，医药行业持续存在虚开发票、隐匿收入等现象。2、“两票制”强制压缩流通环节的不足 2、“两票制”强制压缩流通环节的不足 正是认识到药品流通环节太多会导致药品的价格大幅提高，影响到国计民生，国家实施了实施“两票制”，强制缩短药品的流通环节。2016 年 12 月 26 日，国务院医改办等八部门联合印发了关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行），明确规定“两票制”是指“药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企业到医疗机构开一次发票。”同时，意见要求严格执行药品购销票据管理规定，公立医疗机构必须验明票、货、账三者一致方可入库、使用，且不但要索要流通企业的销售发票，还要索要生产企业的销售发票，确保“两票”内容相互印证。2017 年，“两票制”在全国范围内推行。2018 年，公立医疗机构中全面实施药品购销“两票制”，有条件的第 18 页，共 32 页 公立医疗机构实行医用耗材购销“两票制”。“两票制”的问题在于，通过强制缩短流通环节，并未从技术上解决药品在全国范围内分销、运输的难题。相反，如果作为流通企业的药品经销商无法满足药品从出厂到零售或者医疗机构“一站式”的销售和运输，就无法在“两票制”的政策背景下存活。此外，医药企业和经销企业过去支付给医药代表、医疗机构的回扣、佣金，通常由多个经销商在药品流通环节予以分担，想法设法解决。随着流通环节的压缩，无法通过增加流通环节的方式提高药品价格套取利润，佣金、回扣给医药企业和经销商以巨大的成本压力。如何应对药品销售过程中的额外成本成为难题，通过票据套现的现象从流通领域开始向生产领域转移，大量虚开、隐匿收入的现象出现。3、带量集中采购好处与局限性 3、带量集中采购好处与局限性 2018 年 11 月 14 日，在习近平主持召开中央全面深化改革委员会第五次会议通过了国家组织药品集中采购试点方案，会议指出，国家组织药品集中采购试点目的是探索完善药品集中采购机制和以市场为主导的药价形成机制，规范药品流通秩序。由国家层面主导的药品带量采购，标志着我国药品集中采购进入新阶段，药品采购模式进入新的时代。2022 年 7 月 12 日，第七批国家组织药品集中带量采购发布结果，中选产品平均降价 48%。带量集中采购，就是由政府出面牵头、公立医疗机构和药企直接签订药品带量购销合同，进行药品集中采购和使用。通过带量采购、以量换价，以及建立直接购销关系，降低药品采购成本，进而实现控制药品销售价格的目的。带量集中采购确实可以破除部分医药行业的弊端，但只适用于部分药品品种，影响有限。同时，带量集中采购虽然提高了药品的销量，但也过度压低了药品的价格，压缩了药企利润。第 19 页，共 32 页（二）药品流通环节的管控对医药行业的重塑（二）药品流通环节的管控对医药行业的重塑“两票制”彻底颠覆了过去医药分销的多级经销模式，大量药品经销商纷纷被迫转变经营模式。总的来看，主要出现了三种模式。这三种模式在国际上已经具备成熟的经验，但对于我国而言尚属新兴产物。在医药行业现有利益格局未被根治的情况下，该三种模式不同程度具备涉税风险。1、CSO 模式 1、CSO 模式 CSO 即合同销售组织（Contract Sales Organization），主要从事药品的推广、营销，承包销售业务。由于“两票制”严格要求医药企业与医疗机构之间仅能存在一家药品经销商，使得规模众多的经销商面临无法将药品推广销售至全国各地的基层药品零售及医疗机构的问题。在此背景下，CSO 通过与经销商（也有部分 CSO 直接与药企）签署销售外包协议，负责将药品推广销售到终端医疗机构。所谓“外包”、“代销”，指的是 CSO 并非传统的自负盈亏的药品经销商，而是受到药品经销商的委托，以经销商的名义开展业务，实际药品销售合同仍由委托方药品经销商和采购方签署，药品销售关系亦只发生在委托方和采购方之间。因此，CSO 的加入并未违背“两票制”的硬性要求。CSO 公司只负责药品的销售，并不直接接触药品的运输与储藏。该模式的涉税风险相对较小，但也存在药品经销商或者医药企业与 CSO 串通，CSO 虚构代理销售的业务，虚开增值税普通发票，资金在扣除税点后回流。2、CSP 模式 2、CSP 模式 CSP 即商业性服务提供商（Commercial Service Provider），主要从事医药咨询、会务、运输、配送、财税、商务服务。相较于 CSO，CSP 提供的各类服务内容更加“无形化”，更容易成为虚开违法行为和犯罪的工具。合规的 CSP 确实第 20 页，共 32 页 向经销商提供了各类服务，在药品流通环节起到润滑作用；但部分 CSP 只是没有实际业务的空壳公司，其与经销商投资人多有关联关系，和经销商签署服务合同主要是为了向经销商虚开发票，套取经销商利润，用于商业贿赂。3、CMO、CRO 模式 3、CMO、CRO 模式 CMO 即合同生产组织（Contract Manufacturing Organization），CRO 即合同研发组织（Contract Research Organization）。这两类组织的主要业务是利用自身技术，承包医药企业的部分药物研发或者生产工作。CMO 主要从事药品承包生产业务，CRO 则主要从事药品承包研发业务。随着“两票制”的改革，医药企业的成本压力剧增，一批新兴的 CMO、CRO 企业出现，可能会通过虚构承包业务虚开发票的方式，让医药企业降低税负。（三）药品流通环节管控激发医药涉税风险（三）药品流通环节管控激发医药涉税风险 带量集中采购模式和“两票制”出台，宣告了药品多级经销模式的死亡，过去层层加价套取利润支付药代佣金的模式已经无法成行。但医药代表的存在是基于医药行业客观需求，庞大的药代产业不可能消亡。而对医生来说，受制于政府第 21 页，共 32 页 医疗服务价格的行政管制，医生薪酬水平普遍偏低，医生开药的隐性回扣也不可能杜绝。除此之外，医药行业还存在严重的权力寻租问题。公立医疗机构在药品采购环节具有垄断地位，公开判例显示，某些药品采购项目在招标前，就已经被医疗部门官员内定了中标价，药企或主动串通或被动接受，高价中标后将部分销售收入用于向医疗部门官员行贿。可以设想，如果这种现象成为潜规则，招投标将成为商业贿赂的角逐场。医药代表、医生、医疗官员都需要将自身利益通过某种方式提取出来，而 CSO、CSP、CMO、CRO 等新兴业态成为被利用对象，这类企业联合药企、经销商实施账外经营、虚开发票套取利润等行为，极易引发涉税刑事风险。1、药企、经销商通过账外经营隐瞒销售收入、虚增成本费用引发逃税风险1、药企、经销商通过账外经营隐瞒销售收入、虚增成本费用引发逃税风险 账外经营，是指部分收入不入公开的“外账”，通过隐藏的“内账”核算，高发于药企和经销商。这两类主体可能通过账外经营方式，隐匿销售收入，提取利润支付给医药代表、医生、医疗官员。账外经营具体表现有：私设个人账户收款、现金收款、私设“小金库”隐匿销售收入等。前述所列行为方式符合“偷税”的构成要件，企业将面临被追究偷税行政责任乃至逃税罪刑事责任的风险。中国税务报曾刊发过一起案例，该案中，广州市国税局下属稽查局经过三年多时间的调查，查实当地某药品经销公司隐瞒销售收入过亿，要求企业补缴税款、滞纳金，并加处罚款。2、通过虚开或取得虚开增值税发票套取利润引发虚开风险2、通过虚开或取得虚开增值税发票套取利润引发虚开风险（1）医药行业传统虚开套取利润模式及风险 医药行业传统虚开模式主要是接受虚开普票，多发生于医药销售公司，目的在于规避支付给医药代表高额薪酬的税负。通过接受虚开的普通发票，以报销的名义，虚假列支广告费、服务费、咨询费、会议费、住宿费等成本费用，套取大额现金。这种行为面临被追究虚开发票行政责任乃至刑事责任的风险。（2）“两票制”后医药行业新型虚开套取利润模式及风险“两票制”后，医药行业出现新型虚开模式，既包括对外虚开又包括接受虚开，既包括普票又包括专票。其中，对外虚开多发生于 CSO、CSP、CMO、CRO 等外包服务商，接受虚开则多发生于药企、经销商。在没有提供和接受真实服务的情况下，药企、经销商接受 CSO、CSP、CMO、CRO 开具的服务类发票，虚假列支第 22 页，共 32 页 广告费、咨询费、会议费、运输费、配送费、研发费、加工费，套取大额现金。对于高卖高开的经销商和药企，因销项偏高，在接受虚开专票时还可以借以虚假抵扣增值税，进一步降低自身税负成本。除此之外，部分高卖高开的药企（尤其是经营范围包含中成药、中药饮片、中药材的药企）为了弥补进项不足，还存在虚假制作农产品收购凭证，并为自己虚开农产品收购发票的现象。这些行为都面临被追究虚开增值税专用发票行政责任乃至刑事责任的风险。五、2023 年医药行业主要涉税风险类型归纳（一）账外经营，少列或不列销售收入 五、2023 年医药行业主要涉税风险类型归纳（一）账外经营，少列或不列销售收入 在涉及逃税罪的实际有效案例中，药企偷税主要方式为在账簿上不列、少列收入。如下涉税风险易被稽查：（1）账务核算不健全、不规范，不能全面、完整、准确反映实际经营情况（2）购进货物正常抵扣进项税金，而销售收入不入账（3）购进、销售均不入账，通过“体外循环”方式完成购销（4）将医疗器械无偿赠送给医院和医疗机构，未视同销售（二）虚假列支广告费、咨询服务费等成本费用（二）虚假列支广告费、咨询服务费等成本费用 企业为少缴纳企业所得税、增值税或为套取现金，在账簿上多列支出，虚构付广告宣传费、会议费等，而上述虚增费用的列支又需要通过虚开发票实现，因此，逃税可能和虚开发票罪出现竞合。CSO、CSP 可能虚开增值税专用发票，可能虚开增值税普通发票。不管是何种发票，其主要功能是可以作为企业所得税的成本在税前扣除，从而降低企业的企业所得税税负，增加企业的利润。医药企业可能与 CSO、CSP 等企业签订虚假的营销、广告、咨询、策划、会议等等合同，但并不实际履行这些合同，而是走账后将资金回流，同时以支付开票费等方式取得发票。显然，在此种情形中虚开发票与偷逃税产生了竞合。税务机关有的以涉嫌虚开犯罪的线索移送司法机关，有的仅在行政程序定性偷税予以行政处罚。除了这类以虚开方式偷税的风险外，有的医药企业也通过账外经营隐匿收入、长期挂账的方式偷逃企业所得税。此种行为易被定性偷税。如果企业无力缴纳税第 23 页，共 32 页 款、滞纳金、罚款，就可能向逃税罪转化。（三）采取收款长期挂账，不按规定确认销售收入（三）采取收款长期挂账，不按规定确认销售收入 有的医药企业在货物均已发出，收到医院支付的款项，纳税义务已经实现的情况下，采取收款长期挂账、不按规定确认销售收入申报纳税，可能印发偷税的风险。（四）虚开中药材等农产品进项发票（四）虚开中药材等农产品进项发票 经对案例检索，在经营范围内有中药材、中成药、中药饮片的医药公司，通过虚构农产品收购发票、虚增进项的案例也比较多见。通过伪造农户身份信息，在税务机关领取农产品收购发票自开自抵，由于农产品收购发票申领环节税局审查较为宽松，仅要求企业提供购销合同、入库单、付款凭证、农户身份信息等材料留存备查，违法成本低。就企业经营而言，生产经营正常、产品稳定、药材市场稳定的情形下，药材购进也应相对稳定，稽查局可能通过测算农产品收购进项税额占所有进项税额的比例，判断制药企业是否存在虚开农产品收购发票、虚增进项的问题，从而通过稽查移交公安。企业的虚开发票风险，还在于容易受到上游药材贸易公司的牵连，若上游药材贸易公司涉嫌虚开，下游受票企业则可能会受到牵连。（五）两票制实施后，虚开咨询服务费发票（五）两票制实施后，虚开咨询服务费发票“两票制”实施后，过票公司销声匿迹，与此同时，为了应付“两票制”，大量冠以“咨询管理服务”、“医药科技咨询”、“信息科技”等头衔的第三方服务公司出现，这些第三方服务公司普遍是由县市区企业孵化器引入，基本为原医药经销商注册成立，一个经销商利用多个身份证件注册多家公司，继续为“两票制”实施后的医药生产和经销企业提供加价服务，利用财政返还政策为自己实际控制的经销公司或为制药企业虚开专票或普票，不仅涉嫌虚开刑事责任风险，同时面临成虚假列支成本偷逃企业所得税的逃税风险。（六）销售人员以权谋私（六）销售人员以权谋私 通过对检索案例分析发现，药企虚开普通发票名目繁杂，为实现多列成本、费用目的，药企通过各种类型公司，让他人为自己虚开装修费、设计费、广告费、搬运费、电脑耗材等各种名目发票。我们提请企业的销售人员关注，虚开发票如第 24 页，共 32 页 果公司有完善的报销制度，对发票的审核已尽到充分注意义务，销售人员由于费用列支的压力虚开发票的行为，可能被认定为个人犯罪。（七）集群注册空壳 CSO、CSP 易被查处（七）集群注册空壳 CSO、CSP 易被查处 随着国家政策对创新、创业和小微企业的扶持，公司注册的门槛下调；同时，部分地方为招商引资、鼓励开办公司与个体工商户，为企业设立授予了集群注册或其他集中注册的便利条件，容许多家企业注册在同一地址，或者提供集中统一的办公地供企业注册与办公。这给一些不法分子大批量注册空壳企业对外虚开发票带来可乘之机。不法分子可能通过家人、朋友、员工的身份信息，或者窃取他人的个人信息注册开办空壳企业。此外，部分地方过去还存在一些具有财政返还政策的企业园区，具有一定的税收或财政的优惠政策。因此，实践中不难看到，“两票制”推行以来，大量冠以“医药咨询”、“企业管理”、“营销策划”之名的服务公司出现。而这些企业又极易暴雷：1、清理违规财政返还政策，空壳企业不纳税走逃 1、清理违规财政返还政策，空壳企业不纳税走逃 由于部分空壳 CSO、CSP 只是收取一定的开票费，其赚取利润的来源主要系财政返还。随着全国范围内清理违规财政返还政策的推行，尤其是 2022 年 6 月国务院办公厅关于进一步推进省以下财政体制改革工作的指导意见（国办发202220 号）明确提出“逐步清理不当干预市场和与税费收入相挂钩的补贴或返还政策逐步清理不当干预市场和与税费收入相挂钩的补贴或返还政策”，这些空壳企业持续存在的利润来源消失，很有可能集中开票后不纳税走逃，从而引发整个发票链条的风险。2、注册地高度统一易引起税务机关关注 2、注册地高度统一易引起税务机关关注 随着税收大数据、税务部门与工商登记部门之间的数据共享，今年以来大量空壳企业因注册地高度统一或者注册地为一个地址被纳入税务机关重点检查的范围，并因此引发涉税风险。集群注册、集中注册并不意味着一定是空壳企业、虚开发票，但也应当注意到此类企业或个体工商户因频繁陷入虚开、偷税等风险，持续纳入税务机关重点检查的范围。3、空壳 CSO、CSP 不具有业务开展能力易暴雷 3、空壳 CSO、CSP 不具有业务开展能力易暴雷 空壳 CSO、CSP 显然不具有开展真实业务的能力，如果一家 CSO、CSP 只是被用来虚开发票以降低医药企业的成本，从而套取相应的利润，那么该 CSO、CSP就缺乏足够的资本和人力去实际开展药品的营销、推广业务，目前，调查企业的第 25 页，共 32 页 业务开展能力是证实业务是否具有真实性的重要一环，极易因此导致涉税风险爆发。六、2023 年医药行业涉税风险应对及其合规建议（一）医药行业日常税务合规制度建设与风险控制 六、2023 年医药行业涉税风险应对及其合规建议（一）医药行业日常税务合规制度建设与风险控制 为引导医药行业开展企业合规，2021年1月，中国化学制药工业协会（CPIA）公布了医药行业合规管理规范（药协字20217 号），此次规范囊括了医药企业反商业贿赂、财务与税务、产品推广、集中采购等等多个方面，旨在对医药企业进行全面规范，对医药企业的合规管理提出了更高的要求。据此，本报告结合管理规范就医药应当如何开展企业合规予以介绍。1、医药企业建设统一健全的合规管理组织 1、医药企业建设统一健全的合规管理组织 医药企业合规的首要条件是建立健全的合规管理组织，制定完善的合规制度并不断在实践中予以完善和改进。合规组织应当由企业的高级管理人员负责或者加入，以提供良好的管理上的支持，决定合规管理体系、制度并推动制度落到实处。具体到税务层面，就是要建立完全的税务与财务内控制度，由企业高层集中统一领导并审查，推动成本和费用真实的审查、服务商的选择与考察、合同严格审批、反商业贿赂等制度。如果不能建立集中统一的合规组织，那么可能出现业务、研发部门对税法不了解，而财务部门无法干预业务的情况，导致涉税风险无法在早期被遏制。2、医院企业加强业务合规，确保业务真实性 2、医院企业加强业务合规，确保业务真实性 医药企业出现涉税风险的主要原因是通过虚构业务取得虚开发票，或者进行成本扣除，最终引发虚开或者偷逃税的风险。例如，如果一家医药企业的咨询费、营销费、推广费占据成本的比重过高，就会引起税务机关的怀疑，可能通过咨询费、会议费、业务招待费等费用套取资金。又如虚构各类成本，抬高原材料的进价，当期原料耗用过多、以估价入账代替正式入账等。真实交易始终是法律的红线，也是决定企业命运的重要指标。因此，医药企业应当在日常经营过程中注重对业务真实性的管控和合规。例如：（1）加强合同合规。在合同订立与合同审批过程中，注重合同约定的各要素是否完善、健全，合同审批流程是否完整履行、签章是否真实等。第 26 页，共 32 页（2）加强货物流程合规。首先是货物进、销、加工生产的全流程应当有迹可循、数据完整真实，货运单据真实完整符合相关规定。（3）加强资金使用的合规。杜绝利用私人账户进行资金收付、经营，减少现金使用，注重企业借款的合规。（4）注重发票合规。尤其是注重对开票企业的背景调查和合规，避免上游企业暴雷牵连自身。（5）注重学术会议、营销、推广、广告等费用的合规。对于相应服务开展的必要性、服务的内容及其真实性、相关服务的价格进行合规审查，避免因服务的提供商暴雷牵连企业。（6）建立完善的流程，妥善留存业务真实性的材料，如果被牵连进涉税风险之中，积极与税务机关沟通说明业务的真实性。3、提高税务信息化程度 3、提高税务信息化程度 医药企业宜根据自身特点和成本效益原则，将信息技术应用于企业税务管理的各项工作之中，提高发票管理的信息化能力，有效提高发票管理的纳税遵从度。（1）建立全税种的企业发票管理数据库，通过技术和设备的升级将所有发票信息录入数据库，本与企业的库存、财务等数据进行相互匹配验证，为企业决策层以及相关岗位人员提供全面的发票信息；（2）建立上下游企业涉税信息数据库，对上下游企业等资信情况进行全面掌握，积极获取相关企业等发票数据，确保与上下游的交易真实有效，发票信息准确无误；（3）对销售代表等员工报销申请材料上传报销平台系统审核和备查，根据对发票等相关报销材料等核查结果同步财务出纳系统，有效拦截可疑发票的支付；（4）对于购进环节发票通过 OCR 等技术手段将纸质发票录入系统进行自动化验证；（5）建立和完善医药企业发票核查管理制度，通过企业办公系统流程等予以落实，使得发票管理措施在企业内部各部门中得到有效实施。4、规范发票以及各类凭证的审核与管理 4、规范发票以及各类凭证的审核与管理 对于医药行业企业而言，“两票制”下最需要解决的就是销售费用的合规管理问题，医药行业企业需要立即从现在的通过虚开过票来解决销售费用问题转变第 27 页，共 32 页 到通过合规营销来有效降低消费费用和成本，具体而言可以通过规范企业的发票管理和凭证管理入手来有效的降低销售费用,从而真正管控住虚开发票的风险。举例来说，在业务推广方面，对于会议费，除了保留发票外,应当留存会议召开时间、地点、参会人员、议程、现场照片、签到表等反映会议真实性的相关证明文件，企业财务人员要加强对相关凭证的收集和管理。总之，对医药企业而言所有的销售费用必须首先遵循真实性原则，这不仅是企业内部控制的需要，也是税务稽查、公安经侦部门调查的关键，在真实性原则指导下医药企业对于费用的发生一定要注意保存相关证据材料，这样才能有效降低被认定为虚开发票的法律风险。5、积极探索新型业务模式，加强合规性审查 5、积极探索新型业务模式，加强合规性审查 行业监管与企业生存不是零和博弈。监管必须以引导整个医药行业长远健康发展为目的，荡除沉疴，革除恶习；医药行业企业、医疗机构必须顺势而为，不可固守旧的经营模式和既得利益。背离社会需求和监管期待，必将被淘汰出局。医药行业的产业链条长，虽然受众广泛，但行业封闭，对改革的调整适应期长。引进推广先进的业务模式是打破体制壁垒的有效尝试，应推动医药行业企业营销、商业服务、生产、研发向专业化、学术化方向发展，逐步淘汰广受诟病的带金销售。目前，医药行业，包括医疗器械行业正在探索 CSO、CSP、CMO、CRO 等模式，在初期亦得到地方政府的支持。但是，随着一段时间的探索，这些新型业务主体的性质悄然变化，没有提供应有的服务，而成为虚开的帮凶。因此，医药行业企业在探索新型业务模式时，务必加强外部主体资质审查，并且确保服务真实、合规。需要明确的是，新型业务模式并不必然导致虚开，核心要点在于有无真实提供相应的服务。6、借力税法专业人士，建立风险隔离机制 6、借力税法专业人士，建立风险隔离机制 在“两票制”背景下，医药行业企业宜采用购销分离模式，更有利于保持上下游交易的独立性，防止虚开风险往核心层公司蔓延，经济损失和法律风险可以锁定，此即为风险隔离。同时，建议医药企业在交易前对交易对方做必要的了解，通过对交易对方经营范围、经营规模、企业资质等相关情况的考察，评估相应的风险。一旦发现供货企业提供的货物有异常，就应当引起警惕，做进一步的追查，可以要求供货企第 28 页，共 32 页 业提供有关的证明材料，对有重大疑点的货物，尽量不要购进。最后，医药企业自查阶段发现虚开嫌疑的，应当及时补救，自行进项转出，以免进入行政处罚程序。已经收到税务处理、处罚通知书的，应当尽快搜集相关交易真实性证据，积极行使提起复议、行政诉讼的权利。实践中，由于虚开案件起刑点低以及“刑事优先”的要求，税局一般会在发现涉嫌虚开后立即移交公安经侦部门处理，中止税务稽查程序，使医药行业企业涉税案件刑事风险到达顶峰。因此，在上述任何一阶段，均建议医药企业尽快聘请专业税务律师介入，维护企业及相关人员的合法权益，避免处置不当或不及时，造成难以挽回的后果。（二）医药行业涉税行政风险的应对与化解（二）医药行业涉税行政风险的应对与化解 1、积极应对、及时介入税务稽查，避免风险扩大化 1、积极应对、及时介入税务稽查，避免风险扩大化 虚开案件的来源主要有四种方式，分别为税务机关等其他行政执法机关移送，购销交易链条企业牵连案发，报案、举报、自动投案及公安机关或者人民检察院自行发现的犯罪事实或获得的犯罪线索。前述四种案件来源中，尤以税务机关移送、上下游牵连案发数量占比较高。一方面，稽查局选案机制对涉税违法案件线索的搜集甚至可以概括为“无孔不入”，涉嫌虚开刑事犯罪的，将随案移送依照税务稽查程序调查取得的证据。另一方面，发票协查制度的存在也使得稽查局在虚开刑事案件的查处中扮演着重要角色。稽查局在查办税收违法案件的过程中，可以委托有管辖权的税务局稽查局异地调查取证，即对发票违法案件进行协查。因此，一旦开票方被认定虚开，受票方主管税务局稽查局将可能第一时间介入案件，对受票方企业进行调查。由于虚开刑事案件由税务机关稽查后移交的案件数量较高，且虚开犯罪涉及的发票开受、对公账户资金往来情况、资金回流情况、虚开税款数额、抵扣税款数额、造成国家税款损失数额等关键事实，司法机关均需要借助税务机关力量侦办，且税警联合办案机制也带来税务机关深度参与虚开刑事案件办理。基于上述分析，企业应高度重视税务稽查程序应对，将沟通、风险化解端口前移，在稽查程序中通过专业税务律师介入，与税务机关积极有效沟通，以最大程度在行政程序中化解风险，避免虚开刑事责任。2、开票方被定性虚开，医药企业作为受票方仍有挽救损失的空间 2、开票方被定性虚开，医药企业作为受票方仍有挽救损失的空间（1）已证实虚开通知单并非定案依据 第 29 页，共 32 页 作为开票方的 CSO、CSP 因虚开暴雷，上游税务机关必然会传来已证实虚开通知单及协查函。不过，根据国家税务总局关于印发的通知（税总发 2013 66 号）第七条、第九条规定，案件需要协查的，委托方税局向受托方税局发出税收违法案件协查函，内容包括案件名称、基本案情、涉案发票记载的信息、作案手法、已掌握的疑点或者线索，向受托方税局提出有针对性的取证要求，回复期限等。开票方税务机关已确定发票系虚开案件的协查，按照受托方一户一函的形式出具已证实虚开通知单及相关证据资料。第十三条规定，受托方收到税收违法案件协查函后，应当根据协查要求，依照法定权限和程序调查。换言之，协查函、已证实虚开通知单只能证明开票方存在虚开行为，但受票方是否构成善意取得仍需税务机关依照税务稽查案件办理程序规定的规定，依照法定程序经过调查后予以认定，不能直接作为认定受票方构成虚开的证据，受票方能够证明善意取得虚开发票的，仍应积极向税务机关进行陈述、申辩。（2）争取善意取得虚开发票 根据 国家税务总局关于纳税人善意取得虚开的增值税专用发票处理问题的通知（国税发2000187 号）的规定：“购货方与销售方存在真实的交易，且没有证据表明购货方知道销售方提供的专用发票是以非法手段获得的，对购货方不以偷税或者骗取出口退税论处。但应按有关规定不予抵扣进项税款或者不予出口退税；购货方已经抵扣的进项税款或者取得的出口退税，应依法追缴。”明确受票方善意取得虚开发票的，不认定虚开、偷税、无需加收滞纳金，仅应就已经抵扣的税款进项转出。就医药企业涉嫌虚开发票案例来看，开票方被定性虚开后，医药企业补开换开合规发票的难度、风险较大，在选择积极补税的基础上，如果确有真实交易，应当积极争取认定为善意取得虚开的发票。（三）医药行业涉税刑事犯罪辩护与出罪策略（三）医药行业涉税刑事犯罪辩护与出罪策略 1、逃税罪的刑事责任阻却 1、逃税罪的刑事责任阻却 根据刑法第二百零一条第四款规定，“有第一款行为，经税务机关依法下达追缴通知后，补缴应纳税款，缴纳滞纳金，已受行政处罚的，不予追究刑事责任；但是，5 年内因逃避缴纳税款受过刑事处罚或者被税务机关给予 2 次以上行政处罚的除外。”该规定普遍被认为是逃税罪的刑事责任阻却条款，灵活运用第 30 页，共 32 页 该规则，可以有效阻却医药企业的逃税罪风险。此外，该规定是行政前置程序，换言之未经税务行政处理，刑事程序不得启动，不得追究行为人的刑事责任。如果并未必然要求启动该行政程序，那么就有可能导致行为人无法满足免于刑事处罚的特定条件，而被追究刑事责任，导致法律适用的不公平。2、逃税罪“数额巨大”无明确标准 2、逃税罪“数额巨大”无明确标准 根据刑法第二百零一条的相关规定，逃税罪的量刑档位包括：数额较大且占应纳税额 10%以上，处以三年以下有期徒刑或者拘役；并处罚金；数额巨大且占应纳税额 30%以上，处以三年以上七年以下有期徒刑，并处罚金。根据新修订的最高人民检察院、公安部关于印发的通知第五十二条明确，逃避缴纳税款数额在 10 万元以上且占 10%以上的，应予追诉，但对数额巨大未有明确的司法解释。在张某某逃税案（2013）穗海法刑初字第 796号）中，法院认为，“现无司法解释或其他规范性文件对逃税罪条文中数额巨大作出具体规定，故本院不认定本案达到数额巨大，对该部分公诉意见不予采纳”。因此，药企应充分重视与税务机关的沟通，一旦因偷税被税务机关立案稽查，应当积极与税务机关沟通，或聘请税务律师介入，通过行政处罚听证、行政复议等程序在行政程序阶段化解争议，确有偷税行为的，积极筹措补缴税款，与税务机关保持良性沟通，避免被移送司法机关而被追究逃税刑事责任风险。3、符合税法规定的“挂靠代开”不构成虚开 3、符合税法规定的“挂靠代开”不构成虚开 挂靠经营是指药品经营企业为其他无证单位或个人提供药品经营场地、资质证明以及票据等条件，以使挂靠经营者得以从事药品经营活动。挂靠经营主要有以下特征：（1）难以确定销售人员的企业员工身份；（2）药品购销凭证与物流凭证（如验收、入库、养护、出库等记录）不符；（3）往来资金不使用企业统一账户，往往使用现金结算；（4）非企业人员利用企业的场地和设施销售非企业购进的药品。早在 2007 年，药品监督管理局即出台了关于进一步整治药品经营中挂靠第 31 页，共 32 页 经营方式及超范围经营问题的通知（国食药监市2007601 号）对违规挂靠进行整治，但“挂靠经营”仍未完全禁止，部分药企不注重对购销发票、药品出入库凭证、GSP 核算系统的管理，医药代表挂靠经营的药因未进行实际的出入库，无能够与发票对应的出入库凭证，一旦被立案稽查，税务机关通过提取进销存系统数据、核查出入库凭证等方式，极易将“挂靠经营”业务认定为虚开。根据国家税务总局关于纳税人对外开具增值税专用发票有关问题的公告（国家税务总局公告 2014 年第 39 号）的相关规定及其官方解读：“以挂靠方式开展经营活动在社会经济生活中普遍存在，挂靠行为如何适用本公告，需要视不同情况分别确定。第一，如果挂靠方以被挂靠方名义，向受票方纳税人销售货物、提供增值税应税劳务或者应税服务，应以被挂靠方为纳税人。被挂靠方作为货物的销售方或者应税劳务、应税服务的提供方，按照相关规定向受票方开具增值税专用发票，属于本公告规定的情形。”据此，挂靠方式开具发票具有合法性，医药企业确实存在挂靠经营被认定虚开的，应当积极的提供发票、销货清单、出入库凭证、收付款凭证等，进行抗辩。4、税务文书类证据应充分有效质证 4、税务文书类证据应充分有效质证 在刑事抗辩阶段，公安、检察机关会将税务机关的办案文书作为重要的参考资料和证据，此时，应当注重对税务文书类证据的质证，以从事实层面上为医药企业争取较为有利的结果。具体而言，应当关注以下核心问题：第一，已证实虚开通知单作为税务机关的内部文书，不能作为认定虚开犯罪的直接依据，只能作为线索提供。因此，交易是否有真实货物，需要以发票为依据，通过购销双方签订的相关合同，对应货物收发凭证等进行调查；第二，对税务机关出具的关于资金回流的认定，要以对公账户、关联个人账户之间的资金往来为突破口，梳理资金往来。包括对公账户支付货款信息、个人账户资金回流信息、货款与回流款项之间的差额等；第三，资金回流并不必然构成虚开，还应当提出具有合法性、合理性的业务模式。第四，通过对实际控制人、财务、业务人员的询问/讯问，调查虚开发票由谁实施即对虚开行为的调查。抗辩阶段，应当围绕这些问题开展辩护工作，积极提出有效证据，反驳公诉第 32 页，共 32 页 机关认定的事实；5、利用类案检索制度提交有利判决 5、利用类案检索制度提交有利判决 为了加强裁判的统一，最高人民法院在全国范围内积极推动实施类案检索制度，发布了 最高人民法院关于统一法律适用加强类案检索的指导意见（试行），其中第二条第二项明确规定：“缺乏明确裁判规则或者尚未形成统一裁判规则的”应当进行类案检索。以虚开增值税专用发票罪为例，该罪名的主观要件、客观后果要件等内容尚存争议，且该罪的刑责极重，如果医药企业涉嫌虚开增值税专用发票罪，可以通过类案检索提交有利判决。此外，虚开其他发票罪中的“情节特别严重”等量刑情节缺乏明确规定，可以参照类似案例。例如，周*瑜、肖*华虚开发票罪、虚开发票罪刑事一审刑事判决书（(2021)桂 0802 刑初 603 号）中，法院认定：“经国家税务总局贵港市税务局稽查局认定：某医院在 2019 年 3 月至 2020 年 12 月期间，在实际只有3197349.65 元货物交易的情况下，让贵五毛公司等上述 5 家配送公司虚增发票金额虚开增值税普通发票 353 份，虚开金额合计 10372333.13 元；以致某医院2019 年度少缴企业所得税 1256360.10 元，2020 年度少缴企业所得税 240019.77元，逃税金额合计 1496379.87 元。”但法院认为“公诉机关指控二被告人虚开发票情节特别严重缺乏法律依据，本院不予支持”，仅认定为“情节严重”，两被告人均被判处缓刑。

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化工医药行业商业秘密保护实证研究报告（2023年）北京大成（上海)律师事务所 1 化工医药行业商业秘密保护化工医药行业商业秘密保护实证研究报告（实证研究报告（2023 年）年）作者：杨宇宙 北京大成（上海）律师事务所 前言前言 作为知识产权律师，代理过十多个商业秘密诉讼侵权案件，并为诸多大中型企业提供建立和完善企业商业秘密管理保护体系及制度的非诉讼服务。笔者发现在化工行业，商业秘密往往是企业最为核心的知识产权乃至于资产，这一方面源于类似配方、工艺、非标设备的结构等往往他人难以合法（比如通过反向工程）获取的性质，更源于大型成套设备和相应技术对于化工企业而言，本身具有重大价值，一旦被竞争对手非法获取，可能给企业带来灭顶之灾；而出于追求利润，有些企业宁可冒着承担刑责的风险，通过窃取、利诱等方式不正当获取他人的商业秘密。目前中国可查的判赔金额前五的侵害商业秘密民事案件也都发生在化工行业（包括商业秘密赔偿第一案的香兰素案），且往往都是民刑交叉案件。笔者自己代理的重大商业秘密案件也主要集中在化工行业，这些案件往往时间漫长，过程曲折，技术复杂，标的巨大，极其复杂。虽然商业秘密案件很多判决书由于种种原因没有公开，本次报告中的数据不能完整的反映商业秘密案件的全貌，但经过对公开案例判决的分析，我们相信对化工行业商业秘密保护（民事和刑事案件）进行大数据实证分析，对于化工企业进行商业秘密保护仍然有较强的参考和指引价值。医药行业在生产工艺、设备等方面保护上与化工行业有诸多类似，因此笔者在此次实证研究中，进一步纳入了医药行业的商业秘密保护案件。本次报告制作，华东理工大学法律硕士黄洋同学在我的指导下，进行了案例收集和整理，团队阮辰律师协助我进行了报告审核，在此一并感谢。北京大成（上海）律师事务所 杨宇宙律师 2023 年 7 月 2 日 2 律师介绍律师介绍 杨宇宙杨宇宙 合伙人合伙人 杨宇宙律师，大成 Dentons 中国知识产权专业组共同牵头人，大成中国区知识产权专业委员会副主任，大成上海知识产权部主任。杨宇宙律师系钱伯斯 2020、2022、2023 年度知识产权诉讼领域推荐律师，连续荣登法律 500 强(The Legal 500)2020、2021、2022、2023 年榜单知识产权领域推荐律师，商法（China Business Law Journal）首届商法法律精英 100 强。杨宇宙律师执业 20 年来专注于知识产权法律服务，成功代理过大量专利、商业秘密、商标、不正当竞争、著作权领域的重大疑难案件，不少案件还被各级法院和权威组织评为知识产权典型案例。此外，杨宇宙律师还提供包括企业知识产权获取、转让/许可、知识产权战略规划与制度建设等法律服务。杨宇宙律师代理的启东八菱专利侵权纠纷案（最高人民法院再审）同时入选 2008 年南通中院知识产权司法保护十大典型案例1、全国律协 2011-2012 年十大知识产权案例、最高人民法院知识产权案件年度报告（2010）2；代理的恩智浦等诉晶源公司等擅自使用知名商品特有名称纠纷案入选 2017 年度广东省知识产权审判十大案件3；代理的斐珞尔公司诉金稻公司洁面仪外观设计专利侵权纠纷案入选 2020 年上海知识产权司法保护十大案例4；代理的小米与皇家 KPN 专利侵权纠纷案入选 2021 年北京知识产权法院十大科技创新典型案例5；代理的炬芯公司诉泰某公司侵害技术秘密纠纷案，系全国首个在发回重审的同时裁定行为保全的案例，并入选最高人民法院评选的 2022 年人民法院反不正当竞争十大典型案例6；代理的“鞋面缝线”三维标志商标申请驳回复审行政纠纷案入选北京法院 2022 年度商标授权确权司法保护十大案例7；代理的联合利华诉成都忆丝芸公司等不正当竞争纠纷案同时入选成都法院涉外民商事审判十大典型案例（2018-2022）8、2022 年度成都法院知识产权司法保护十大典型案例9、中国外商投资企业协会优质品牌保护工作委员会（“品保委”）2022-2023 年度知识产权保护十佳案例；代理的联合利华诉某联社“无懈可击”商标系列民事及行政纠纷案入选中国外商投资企业协会优质品牌保护工作委员会（“品保委”）2022-2023 年度知识产权保护十佳案例；代理的航天所与锴某机电商业秘密合同纠纷案入选 Legal One 评选的优秀案例10。1 http:/ 2 https:/www.chinacourt.org/article/detail/2011/04/id/448147.shtml 3 https:/ 4 https:/ 5 https:/ 6 https:/ 7 https:/ 8 https:/ 9 https:/ 10 https:/ 3 律师介绍律师介绍 赵云虎赵云虎 合伙人合伙人 赵云虎律师，上海交通大学工学学士和金融学士、工学硕士，华东政法大学法律硕士。赵云虎律师曾从事技术研发和企业知识产权法律工作，曾经作为高级程序员开发超过 10 万行代码，处理专利申请千余件。自进入大成执业以来，赵云虎律师专注于知识产权、数字合规、争议解决领域，致力于将法律与科技进行完美结合，为客户提供专业、差异化的法律服务；承办的涉及重要数据保护的商业秘密案件获评 2019 年河南省十大知识产权典型案例，承办的标准必要专利案件在 2021 年被评为北京知识产权法院十大科技创新典型案例。赵云虎律师承办的案件主要包括：为多家公司上市提供知识产权法律服务；代理小米公司与皇家 KPN 公司之间的标准必要专利纠纷案；代理上海境业公司与其他方之间的专利纠纷和技术秘密纠纷案；代理多家企业的涉及技术合同、软件、技术秘密、专利的知识产权纠纷；为多家企业提供数字安全合规服务；为多家上市公司提供开源软件合规业务；为交通大学等单位提供科技成果转化等法律服务。赵云虎律师撰写的自由与开源软件法律报告（中国）2022 年 7 月在威科先行发布；网络爬虫获取数据的商业秘密规制路径研究获得第十届信息安全法律大会暨密码法高端论坛优秀论文，并于 2020 年 8 月在信息安全研究发表；2023 年 3 月在大成公众号发表车企如何进行标准必要专利许可谈判实务文章。4 目录 1.数据来源数据来源.6 2.民事案件情况民事案件情况.6 2.1 案件数量时间分布.6 2.2 案件数量地域分布.6 2.3 案件种类分布.7 2.4 案件起诉标的分布.8 2.5 案件判决情况.8 2.5.1 案件胜诉率.8 2.5.2 败诉原因分析.11 2.6 判决数额.16 2.7 适用禁令.19 2.8 适用法律.20 2.9 销毁商业秘密载体.20 3.刑事案件情况刑事案件情况.21 3.1 案件数量变化.21 3.2 地域分布.21 3.3 案件种类分布.22 3.4 各审级有罪率.22 3.5 罚金数额分布.23 3.6.刑期范围分布.23 4.典型案例典型案例.24 4.1“香兰素”案.24 4.1.1 案情简介.24 4.1.2 裁判理由概述.24 4.1.3 判决结果.37 4.1.4 裁判要旨.38 4.2“卡波”案.39 4.2.1 案情简介.39 4.2.2 裁判理由概述.40 4.2.3 判决结果.43 4.2.4 裁判要旨.43 4.3 新发诉鑫富案.44 4.3.1 案情简介.44 4.3.2 裁判理由概述.45 4.3.3 判决结果.49 4.3.4 裁判要旨.49 4.4“三聚氰胺”案.50 4.4.1 案情简介.50 4.4.2 裁判理由概述.51 4.4.3 判决结果.66 4.4.4 裁判要旨.67 4.5 新和成诉海欣案.68 5 4.5.1 案情简介.68 4.4.3 裁判理由概述.68 4.5.3 判决结果.71 4.5.4 裁判要旨.71 6 1.数据来源数据来源 时间：时间：2013 年 1 月 1 日 2022 年 12 月 31 日 案例来源：案例来源：Alpha 案例库 案由：案由：侵害商业秘密纠纷;侵犯商业秘密罪 检索条件：检索条件：全文：化学|化工|环境|环保|环评|医药|药品|药业 文书类型：民事判决、民事裁定（驳回起诉与撤诉）、刑事判决 文书公开情况：全文公开 案件数量：案件数量：民事案件判决 127 件，裁定 88 件，刑事案件 24 件（均为终审）数据采集时间：数据采集时间：2023 年 3 月 24 日 2.民事案件情况民事案件情况 2.1 案件案件数量时间分布数量时间分布 图图 2-1 案件数量变化趋势图案件数量变化趋势图 表表 2.1 2013 年年2022 年各年案件数量表年各年案件数量表 年份 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 判决数 6 13 10 11 16 19 17 12 13 10 裁定数 1 6 4 6 8 6 14 27 7 9 案件总数 7 19 14 17 24 25 31 39 20 19 从案件数量时间分布来看，如图 2-1 和表 2.1 所示，2020 年之前，案件数量呈持续增加趋势，但 2021 年与 2022 年案件数量大幅减少。2.2 案件数量案件数量地域分布地域分布 05540452000022案件个数年份判决结案裁定结案案件总数 7 图图 2-2 商业秘密案件数量前十地区商业秘密案件数量前十地区 从地域分布来看，如图 2-2 所示，当前案件的终审法院主要集中在上海市、广东省、江苏省、北京市、山东省、浙江省和最高院，其中，广东省和浙江省判决结案数量均远高于裁定结案数量。2.3 案件种类案件种类分布分布 图图 2-3 商业秘密案件种类分布图商业秘密案件种类分布图 从案件种类分布来看，47%的案件涉及技术秘密，46%的案件涉及经营秘密，仅 7%的案件同时涉及经营秘密与技术秘密。055上海广东江苏北京山东浙江 最高院 辽宁河北四川河南案件个数终审法院所属地区判决结案裁定结案案件总数47F%7%技术秘密经营秘密技术与经营秘密 8 2.4 案件起诉标的案件起诉标的分布分布 图图 2-4 商业秘密案件起诉标的分布图商业秘密案件起诉标的分布图 从起诉标的额分布来看，如图 2-4 所示，标的额为 100 万元至 500 万元的案件数量最多，占 31%；标的额为 10 万元至 50 万元的案件数量其次，占 23%；标的额在 50 万元至 100 万元的案件数量最少，仅占 14%。起诉标的额在 500 万元以上的案件有 20 个，其中技术秘密案件有 13 个，同时涉及技术秘密与经营秘密案件有 2 个，经营秘密案件有 5 个，说明在涉及技术秘密时，原告的起诉标的通常会更高。在这 20 个案件中，有 13 个案件原告胜诉，其中 11 个案件涉及技术秘密，但仅有 3 个案件的判决数额与起诉标的额之比高于 0.5，呈现出“起诉标的额高，胜诉概率大，但判决数额低”的特点。2.5 案件判决情况案件判决情况 2.5.1 案件胜诉率案件胜诉率 图图 2-5 近近 10 年案件胜诉率变化图年案件胜诉率变化图11 此胜诉率计算公式：胜诉率=胜诉案件数/（判决数 总裁定数）；总裁定数=裁定驳回数 裁定撤诉数 11 2013 年仅统计到 7 个案件，其胜诉率可能因案件数量偏少而偏高。15#1%小于10万元10万元-50万元50万元-100万元100万元-500万元500万元以上57.14G.37B.86).41.672.00).03.38%.006.84%0.00.00 .000.00.00P.00.00 00022胜诉率年份 9 图图 2-6 各类案件判决结案胜诉率各类案件判决结案胜诉率 此胜诉率计算公式为：判决结案胜诉率=胜诉案件数/（判决数 裁定驳回数）；技术秘密的裁定驳回数为能区分为技术秘密案件的裁定驳回数，其余类推 图图 2-7 各类案件总胜诉率情况图各类案件总胜诉率情况图12（胜诉案件数/（判决数 总裁定数）此胜诉率计算公式为：胜诉率=胜诉案件数/（判决数 总裁定数）；总裁定数=裁定驳回数 裁定撤诉数；技术秘密的总裁定数为能区分为技术秘密案件的裁定驳回数 裁定撤回数，其余类推 12 计算图 2-6、2-7 的技术秘密、经营秘密、技术与经营秘密胜诉率时的各类裁定数均为能区分秘密种类的各类裁定数，部分无法区分秘密种类的裁定未计入分母，所以计算出的图 2-6、2-7 的技术秘密、经营秘密、技术与经营秘密胜诉率偏高。45.59H.98F.481.25%0.00.00 .000.00.00P.00.00%判决结案胜诉率技术秘密经营秘密技术与经营秘密胜诉率28.84).63A.77A.67%0.00%5.00.00.00 .00%.000.005.00.00E.00%总胜诉率技术秘密经营秘密技术与经营秘密胜诉率 10 图图 2-8 技术秘密案件技术秘密案件总总胜诉率变化图胜诉率变化图13 各年胜诉率=技术秘密胜诉案件数/（技术秘密判决数 能区分出的技术秘密裁定数）表表 2.2 2013 年年2022 年各年年各年技术秘密案件数与技术秘密案件数与总总胜诉率表胜诉率表 年份 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 案件数/个 2 6 4 6 9 15 6 15 4 13 胜诉率/P 50 100 33.33 33.33 20 0 26.67 50 28.57 从胜诉率来看，首先，如图 2-5 所示，近 10 年商业秘密案件胜诉率整体呈先下降后回升趋势，从 2013 年到 2017 年，胜诉率持续下降；自 2018 年胜诉率开始回升，但仍有波动，始终在 25%左右。其次，如图 2-6 和 2-7 所示，计入裁定结案的案件总胜诉率与判决结案胜诉率相差较大，尤其是技术秘密案件，其计入裁定结案案件的总胜诉率只有 29.63%，而其判决结案胜诉率高达 48.98%。经营秘密案件的两个胜诉率则相差不大。最后，如图 2-8 和表 2.1 所示，近 10 年技术秘密案件总胜诉率也呈先下降后回升趋势，部分年份因案件数量偏少导致胜诉率明显偏高或偏低，参考意义不大，如 2015 年、2019 年、2021 年；表 2.1 反映出，案件数量越多则胜诉率越低，说明技术秘密案件的低胜诉率更接近真实水平。13 因部分裁定书未显示商业秘密的种类，所以此公式中的技术秘密总裁定数小于实际值，导致此技术秘密总胜诉率较实际值偏高。50.00P.000.003.333.33 .00%0.00&.67P.00(.57%0.00.00 .000.00.00P.00.00p.00.00.000.00 00022胜诉率年份 11 2.5.2 败诉原因分析败诉原因分析 图图 2-9 判决结案判决结案败诉原因分布图败诉原因分布图14 图图 2-10 技术秘密案件败诉原因分布图技术秘密案件败诉原因分布图 图图 2-11 经营秘密案件败诉原因分布图经营秘密案件败诉原因分布图 14 各败诉原因的案件数量为涉及此原因的案件数量，部分案件可能涉及多个败诉原因，所以在统计时会被多次统计。342372025303540秘密性保密性价值性实质相同合法来源接触可能其他商业秘密权利不成立不能证明侵权行为其他案件数量秘密性24%保密性20%合法来源12%实质相同32%其他12%秘密性46%保密性27%价值性15%实质相同4%接触可能2%其他6 从败诉原因来看，如图 2-9、2-10 和 2-11，对于判决结案的案件，败诉原因主要是“不具有秘密性而导致商业秘密权利不成立”，其次是“未采取保密措施而导致商业秘密权利不成立”和“无法证明被告使用的商业信息与原告主张的商业秘密相同或实质性相似”。而对于技术秘密案件，最主要的败诉原因是“无法证明被告使用的商业信息与原告主张的商业秘密相同或实质性相似”；经营秘密案件则相反，最主要的败诉原因是“不具有秘密性而导致商业秘密权利不成立”。除了以上主要原因之外，在个别案件中还存在因权属问题、权利人无法证明商业秘密的内容和载体等问题导致败诉的情况。在（2013）朝民初字第 34639 号一案中，法院认定原告山西博朗生物公司并非涉案技术秘密的实际权利人而驳回其诉讼请求；在（2013）鲁民三终字第 28 号、（2019）新民初 14 号等案件中，原告均因未能提交有效证据证明涉案技术信息的内容和载体，导致法院无法认定涉案技术信息符合法定条件。关于秘密性，造成涉案商业信息不具有秘密性的原因有很多，以下为被分析案例中出现的典型情形：1.本身就属于公知常识。在（2015）鲁民三终字第 156 号一案中，原告主张的经营秘密均可以从公开渠道获得，本身不具有秘密性。2.权利人曾不慎在先公开。在（2021）辽民终 879 号一案中，原告主张的经营信息和技术信息在原告与案外人签订的合同、原告招标计划书等文件中均被公开过；在（2019）鲁民终 904 号一案中，原告茂施公司曾将涉案生产工艺申请发明专利，并且已经公开。在重大化工技术秘密案件中，秘密性可能并不是权利人最主要的问题，特别是在 2019 年版本反不正当竞争法出台后，在侵害商业秘密民事案件中，根据反不正当竞争法第三十二条之规定，商业秘密权利人在证明对其主张的非公知性信息已经采取“相应保密措施”以及被诉侵权人存在“侵犯行为”的基础上，“无需举证证明其主张保护的商业秘密不为公众所知悉，而转由被诉侵权人举证证明权利人主张保护的商业秘密不具备不为公众所知悉这一要件，进而不属于反不正当竞争法规定的商业秘密15”。在香兰素案件中，对于化工案件中最为常见的技术秘密载体 PID 图纸和设备图，最高人民法院作出了突破，其并未拘泥于之前司法实践中要求商业秘密权利人就图纸中哪些具体技术信息为商业秘密作出逐一认定，而是根据此类图纸所记载的技术信息特性（此类图纸的尺寸、结构、材料信息是根据企业自身生产工艺对参数优选数值的有机组合，需要经过大量技术研发、检验筛选才能够获得）认定 287 张设备图和 25 张工艺管道及仪表流程图均构成技术秘密。在后续案件中，最高院还认为“图纸可以作为技术秘密的载体，依据图纸可以确定其主张的技术秘密的内容和范围。权利人既可以主 15（2020）最高法知民终 538 号 13 张图纸记载的全部技术信息的集合属于技术秘密，也可以主张图纸记载的某个或某些技术信息属于技术秘密16”。因此未来可能在更多化工类侵害技术秘密的民事案件中，权利人会主张图纸记载的全部技术信息的集合属于技术秘密。当然，由于举证责任和证明标准的差异，这种策略不能简单照搬到刑事案件中去。关于保密性，权利人通常因为没有采取合理保密措施而被法院认定涉案商业信息不具有保密性，典型情形如下：1.共有人没有都采取保密措施。在（2014）民三终字第 3 号一案中，三原告主张其为涉案技术信息的共同共有人，但其中一个共有人没有采取合理保密措施，导致涉案技术信息不具有秘密性。在（2017）最高法民申1602 号一案中，法院认为各共有人采取的保密措施不能互相替代。即使某一共有人采取了合理的保密措施，但不能当然视为其他共有人已采取了合理的保密措施。2.知悉非公知性信息的相对人为多人的情况下，没有对可能知悉其非公知性信息的相对人均明示需保密的范围以及相应的保密要求。在（2014）民三终字第 3 号一案中，法院认为在有多人知悉或可能知悉涉案技术信息的情况下，原告仅对其中一个相对人提出保密要求，不符合保密措施的“合理性”要求。3.保密条款过于原则化。在（2016）京 73 民初 1006 号一案中，原告与被告签订的劳动合同中虽然约定了被告的保密义务，但并未明确保密的具体内容及范围，无法认定原告采取了合理保密措施。（2016）最高法民申 2161 号和(2017)最高法民申第 2964 号最高院也持类似观点。4.没有对所有接触涉案商业信息的相对人采取保密措施。在（2019）鲁民终 904 号一案中，原告仅对合作的合同相对方采取了保密措施，此保密措施的效力无法约束合同以外的其他人，因而难以难以认定原告采取了合理保密措施。关于接触可能，仅（2021）京 0108 民初 69698 号一案中，原告因无法证明被告存在接触涉案商业秘密的可能性而败诉。若存在原告员工离职的情况，则权利人证明接触可能较为容易，通常可以证明离职员工工作内容与涉案商业秘密有关来证明被告的接触可能；其他案件则需要根据案件具体情况进行证明。关于实质相同，化工行业的商业秘密尤其是技术秘密的实质相同认定通常较难，当涉及生产工艺的技术秘密时，司法鉴定的难度和不可预测性都比一般案件大。例如，在（2017）粤 73 民终 461 号一案中，同一产品可由不同的生产工艺和配方得到，而原告又无法提供充足的证据用以对被告生产工艺和配方与原告主张的技术秘密进行比对，自然难以得到法院的支持；在（2014）沪高民三（知）16（2021）最高法知民终 2526 号 14 终字第 43 号一案中，专家组使用多种鉴定方法均无法对被诉技术信息与涉案技术秘密是否实质相同作出明确结论。在成功认定实质相同的案件中，主要有以下几种情形：1.刑事案件已经认定实质相同。在（2014）鲁民三终字第 19 号一案中，法院认为生效刑事判决已认定被控侵权技术与涉案技术秘密相同，现有证据亦未能推翻生效刑事判决的认定，遂认定二者相同。而在刑事案件中，通常由公安机关提取被告的相关技术信息，委托鉴定机构将该技术信息与原告主张的技术秘密进行比对鉴定。如在（2019）最高法知民终562 号一案中，法院认为，针对生效刑事判决采纳的几份鉴定意见，被告未能提交充分反证来证明其主张，因此法院采纳生效刑事判决认定的事实，认定实质相同。2.环境影响报告书公开相关技术信息。在（2020）最高法知民终 1667 号一案中，被告申报过程中的环境影响报告书公开了大量图纸，法院通过将其与原告主张的技术信息进行对比后认定实质相同。3.推定相同。在（2020）最高法知民终 1667 号一案中，被告针对涉案技术秘密从启动到量产仅用了一年左右的时间，而原告对涉案技术秘密从研发到建成生产线至少用了长达 4 年多的时间，并且被告未能提供关于小试、中试的有效证据，结合其他案件信息，可以推定被告的技术信息与原告的技术秘密实质相同。4.专利公开相关技术信息。在（2020）闽 02 民初 918 号一案中，法院通过对比被告的发明专利公开的技术信息与原告主张的技术秘密，认定二者实质相同。5.行政审批文件记载了相关技术信息。在（2015）冀民三终字第 20 号一案中，法院通过对比原被告向药监局申报药品的档案材料中披露的技术信息，认定双方的处方实质相同。6.其他情况，如通过法院调取证据、进行证据保全证明等，通常是涉及经营秘密的案件。在（2014）沪二中民五（知）终字第 24 号一案中，法院向税务机关调取了被告的发票记录，因而证明了被告使用了原告关于客户名单的经营信息。关于合法来源，被告进行合法来源抗辩的理由通常是自行研发、反向工程等，典型情形如下：1.自行研发。在（2017）云民终 494 号一案中，原告主张被告大理大学将涉案技术秘密泄露给被告攀西公司和好医生集团，而查明的事实表明被告攀西公司在与大理大学合作之前就已经掌握涉案技术，在原告未能提出其他有效证据的情况下，法院未支持原告的诉讼请求。15 2.反向工程。在（2020）最高法知民终 9 号一案中，被告永锋公司在一审中提出反向工程的主张，主张其通过公开信息，结合对原告华威公司产品的测绘、分析，自行设计了被诉侵权产品，并提交了其技术人员的测绘照片、测绘记录等证据予以证明，得到原审法院的支持。二审法院以原告华威公司未能证明永锋公司实施了被诉侵权行为为由未对反向工程进行评述，直接驳回了原告华威公司的诉讼请求。关于价值性，所有因不具有价值性而导致商业秘密权利不成立的案件均为经营秘密案件。在（2019）最高法民再 268 号一案中，最高院认为原告主张的经营信息仅包括单号、品名、货品规格、销售订单数量、单价、未税本位币等一般交易记录的信息，没有涵盖相关客户的具体交易习惯、意向等深度信息，难以认定其经营信息构成经营秘密。关于权属和内容及载体，原告通常较容易证明，仅有极少数案件因原告对此举证不足而败诉，对于商业秘密的权属和内容载体的典型举证手段如下：1.权属。权利人通常可以说明并提供证据证明商业秘密的来源，如自行研发、受让等，即可证明商业秘密的权属。在（2022）最高法知民终 275号，针对“结焦抑制剂”配方的技术秘密，原告明灯公司提供发货统计表、研发费用统计表、研发人员名单等证据证明配方的完整形成过程，从而证明其为涉案技术秘密的权利人；在（2014）民三终字第 3 号一案中，三原告提供技术开发合同、合资合同、股东会决议等内外部文件，证明涉案技术秘密的开发过程及其在三原告之间的流转过程，从而证明三原告为涉案技术秘密的共同权利人。2.内容载体。在（2014）鲁民三终字第 19 号一案中，原告蓝星公司为证明其主张保护的技术信息的内容提供了自制的工艺流程图等证据，并与以涉案技术申请的专利内容相互印证，法院认可这些证据作为涉案技术信息的载体；在（2022）最高法知民终 275 号一案中，原告明灯公司主张涉案技术秘密的内容为“结焦抑制剂”的配方，并提供了载有配方内容的发货统计表，从而对技术秘密的内容和载体完成了举证。16 2.6 判决数额判决数额 图图 2-12 判决数额分布图判决数额分布图 图图 2-13 技术秘密技术秘密案件案件判决数额分布图判决数额分布图 图图 2-14 经营秘密案件判决经营秘密案件判决数额数额分布图分布图 小于10万元27万元-50万元38P万元-100万元130万元-500万元10P0万元以上12%小于10万元4万元-50万元50P万元-100万元130万元-500万元8P0万元以上25%小于10万元47万元-50万元28P万元-100万元160万元-500万元6P0万元以上3 从判决数额分布来看，如图 2-12、2-13 和 2-14 所示，大部分案件的判决数额在 50 万元以下，仅有 12%的案件判决数额在 500 万元以上。判决数额在 500万元以上的 7 个案件中，6 个案件涉及技术秘密，仅 1 个案件涉及经营秘密，为中曼石油诉新月长城案。对于技术秘密案件，判决数额在 100 万元以上的占比33%；而对于经营秘密案件，判决数额在 100 万元以上的仅占比 9%，绝大部分案件判决数额在 50 万元以下。图图 2-15 判决数额判决数额/起诉数额比值分布图起诉数额比值分布图17 从判决数额和起诉数额的比值来看，如图 2-15 所示，在有判决赔偿金额的胜诉案件中，64%的案件比值在 0.4 以下，比值在 0.6 以下的案件更是接近 80%，说明大部分胜诉案件的判决数额相比起诉数额较低，其判决结果可能并不能填补原告因商业秘密被侵权而受到的损害。图图 2-16 商业秘密案件商业秘密案件适用惩罚性赔偿情况图适用惩罚性赔偿情况图 17 此判决数额与起诉数额均不包括合理开支。322%0-0.20.2-0.40.4-0.60.6-0.80.8-12%适用惩罚性赔偿无 18 从适用惩罚性赔偿的情况来看，如图 2-16 所示，近十年只有（2019）最高法知民终 562 号（“卡波案”）这 1 个案件适用了惩罚性赔偿，惩罚性赔偿倍数为 5 倍，最终赔偿金额为 3000 万元。关于赔偿的计算方法，赔偿数额较低的案件大部分均是法院根据被告获利、原告损失、侵权行为的情节等具体案件情况确定的法定赔偿数额。对于赔偿数额较高的案件，原被告通常会对原告损失、被告获利进行大量举证，法院通常会在其中选择一个较为合理的方式确定赔偿数额，如“香兰素”案、“卡波”案等案件均根据被告获利确定赔偿数额。然而，因为原告损失的确定相对较难，通常只有在特殊情况下才会适用，如根据刑事案件中确定的原告损失确定、原告主张的损失明显低于实际损失、在案证据足以合理确定原告损失等情况。此外，没有案件仅仅根据许可费确定赔偿数额。在（2017）浙民终 123 号一案中，法院以被告获利确定了赔偿数额。一审法院在马尾海关和福清市国家税务局调取的海欣公司出口信息和发票信息显示，海欣公司所售产品几乎全部为维生素 E 油及粉，其开具的发票显示，其国内销售约111209652 元，扣除负数部分的金额约为 61454182 元。海欣公司并未对负数部分予以合理说明。新和成公司提供的天健会计师事务所的鉴证报告显示，新和成公司 VE 粗油毛利率 2013 年为 49.5%、2014 年为 54.93%、2015 年 34.13%、2016 年 1-8 月为 55.00%。50%VE 粉 2013 年为 60.94%、2014 年为 55.08%、2015年为 33.99%、2016 年 1-8 月为 50.38%。法院认为，新和成公司作为上市公司，其财务制度必须透明，该报告所列毛利率应低于海欣公司的营业利润率。在海欣公司不提交其营业利润率的情况下，可以以该利率估算原审被告获利的最低数额。经计算（海关部分按相应的人民币与美元汇率计算），未去掉发票负数部分的利润总计约为 50636099 元，去掉发票负数部分的利润总计约为 30317384 元（已扣除发票中的非维生素 E 产品，因海欣公司不配合，可能计算上略有出入）。按照之前刑事案件认定的植物酮涉密权重 51%计算，海欣公司因侵害商业秘密所获的营业利润分别约为 25824410 元、15461865 元。在（2019）最高法知民终 562 号一案中，法院以被告获利确定了赔偿数额。原告两天赐公司为主张赔偿进行了举证，提供了广东泽信司法会计鉴定所根据九江市公安局委托对华慢等人因涉嫌侵犯商业秘密给广州天赐公司造成的损失、销售涉嫌侵权产品的营业收入等作出三份鉴定意见，九江市公安局曾向 xx 化学品（上海）有限公司调取其销售给安徽纽曼公司助剂的数据和相应凭证等证据。此外，一审法院根据申请分别向黄埔海关、广州海关、宁波海关、上海海关调取了安徽纽曼公司自 2016 年 8 月至 2019 年 1 月期间出口卡波产品的数据，责令安徽纽曼公司提供了 2014 年 1 月2019 年 3 月其自行编制的年度及月度资产负债表和利润表。最终法院认为无法查明安徽纽曼公司的毛利率，遂以九江天赐公司毛利率与安徽纽曼公司自认的销售总额等数据计算得出安徽纽曼公司的侵权获 19 利，并以此作为赔偿数额基数，又以安徽纽曼公司的侵权情节适用了五倍的惩罚性赔偿。对于惩罚性赔偿倍数与侵权情节的对应关系，最高人民法院本案主审法官在上海品茶相关的文章中认为：“根据反不正当竞争法第十七条第三款规定，惩罚性赔偿按照权利人实际损失或侵权人侵权获利的一倍以上五倍以下确定赔偿数额。惩罚性赔偿倍数与情节严重程度具有对应关系，方符合法律适用时的比例原则。为便于司法适用、限制自由裁量的滥用，侵权情节认定为严重时可适用两倍惩罚性赔偿，情节比较严重可适用三倍惩罚性赔偿，特别严重时可适用四倍惩罚性赔偿，情节极其严重时，如满足“直接故意、完全以侵权为业、侵权规模大、持续时间长、损失或获利巨大、举证妨碍”等认定要件，则可以适用五倍惩罚性赔偿，以此构建惩罚性赔偿倍数与侵权情节严重程度之间的一般对应关系18。”在（2018）鄂民终 505 号一案中，法院以原告损失确定了赔偿数额。原因在于，在此案关联的刑事案件中，武汉恒通司法会计司法鉴定所接受武汉市公安局的委托，就朱如慧侵犯远成公司商业秘密所造成的损失数额进行鉴定，出具了鉴定意见书。法院根据鉴定意见书的数据进行推算，认定被告朱如慧、万凌、兴赣公司的侵权行为给远成公司造成的损失金额为 926,591.64 元，低于原告诉请的 1,413,730.73 元，因此法院以此损失计算结果作为最终赔偿数额。2.7 适用适用禁令禁令 图图 2-17 商业秘密案件商业秘密案件中禁令情况分布图中禁令情况分布图 从适用禁令的情况来看，如图 2-17，近十年胜诉的案件中，绝大部分案件都会适用禁令，其中 69%的案件适用立即停止侵权的一般禁令；不适用禁令的 18 https:/ 最高法知识产权侵权惩罚性赔偿第一最高法知识产权侵权惩罚性赔偿第一案案合议庭详解侵害“卡波”技术秘密纠纷案合议庭详解侵害“卡波”技术秘密纠纷案 69%3%立即停止侵权不适用禁令的其他情况两年内停止使用涉案商业秘密因商业秘密公开而不适用禁令 20 案件中，只有两个案件因商业秘密被公开而不适用禁令，其他案件则因保密期限已过、被告已停止侵权等情况而不适用禁令。2.8 适用法律适用法律 图图 2-18 适用法律法规情况图适用法律法规情况图 从适用法律法规的情况来看，如图 2-18，近 10 年案件适用的最多的是 1993年反不正当竞争法，占比 59%；此外，有 21%的案件适用 2019 年反不正当竞争法，17%的案件适用 2017 年反不正当竞争法，个别案件则适用了相关司法解释。2.9 销毁商业秘密载体销毁商业秘密载体 最高人民法院关于审理侵犯商业秘密民事案件适用法律若干问题的规定第十八条规定：“权利人请求判决侵权人返还或者销毁商业秘密载体，清除其控制的商业秘密信息的，人民法院一般应予支持。”在化工类侵害商业秘密民事案件中，商业秘密的载体不仅限于图纸、技术手册、配方表等技术资料本身，被告方建成的涉及技术秘密的设备也是载体。但是对于此类商业秘密载体的销毁，实践中有所争议。从权利人角度，如果不能销毁涉及商业秘密的设备，则可能无法真正达到停止侵权的效果。从销毁商业秘密载体的情况来看，明确可查的案例为四川金象赛瑞化工股份有限公司、山东华鲁恒升化工股份有限公司等侵害技术秘密纠纷，该案一审法院基于社会资源的浪费以及生产安全的角度考量，希望通过判令停止使用但不销毁生产设备的方式，鼓励华鲁恒升公司与金象赛瑞公司达成技术许可。但最高院二审认为人民法院应当依法全面有效保护知识产权，对本案中金象赛瑞公司的该诉讼请求应予支持。唯有如此，方可既有效制止侵权和保护知识产权，又有利于促使当事人在明了彼此权利和行为边界的基础上开展诚信磋商，就未来有关事宜作出妥善处理。最终改判被告以原告确认或者负责本案执行的人民法院可以验证的方式，销毁记载有四川金象赛瑞化工股份有限公司涉案技术秘密的载体，包括：59!%393年反法2017年反法2019年反法其他 21 各被告销毁各自所持有的记载有原告涉案技术秘密的技术资料；山东华鲁恒升化工股份有限公司销毁其 10 万吨/年三聚氰胺项目(一期)中涉及涉案技术秘密的设备(销毁的方式包括但不限于拆除有关设备中包含原告涉案技术秘密的部分)，销毁其持有的记载有原告涉案技术秘密的技术资料。3.刑事案件情况刑事案件情况 3.1 案件数量变化案件数量变化19 图图 3-1 刑事案件数量变化趋势图刑事案件数量变化趋势图 从案件数量变化来看，如图 3-1，20132016 年案件数量较多，2017 年2022年中只有 2020 年有 4 个案件，其余年份案件数量很少，2018 年案件数量为 0。3.2 地域分布地域分布 图图 3-2 刑事案件地域分布图刑事案件地域分布图 19 刑事案件仅统计全文公开的判决案件数量 274467820001920202021案件数量案件数量年份年份543323456浙江 广东 江苏 湖南 重庆 天津 上海 陕西 江西 河南 河北 贵州 北京案件数量 22 从地域分布来看，如图 3-2，当前案例主要集中在浙江省、广东省、江苏省、湖南省。总体来说，案件数量少且分布地域较为分散。3.3 案件种类分布案件种类分布 图图 3-3 刑事案件种类分布图刑事案件种类分布图 从案件种类分布来看，如图 3-3，当前刑事案件主要涉及技术秘密，仅有一个案件只涉及经营秘密，案号为（2013）海刑初字第 2957 号，该案中两被告因侵犯商业秘密罪给其原公司造成重大经济损失。3.4 各审级有罪率各审级有罪率 图图 3-4 商业秘密刑事案件有罪率情况图商业秘密刑事案件有罪率情况图 如图 3-4 所示，虽然目前商业秘密刑事案件数量较少，但是有罪率高，一审有罪率高达 91.67%，仅有 2 个案件一审无罪，二审维持率更是高达 100%，表明公诉机关在起诉商业秘密类案件时较为谨慎。83%4%技术秘密经营秘密技术秘密与经营秘密91.670.00%0.00.00 .000.00.00P.00.00p.00.00.000.00%一审有罪率二审维持率有罪率 23 3.5 罚金数额分布罚金数额分布 图图 3-5 刑事案件判决数额分布图刑事案件判决数额分布图 从罚金数额分布来看，如图 3-5 所示，罚金数额小于 10 万元的案件最多，占比 41%；绝大部分胜诉案件的罚金数额在 50 万元以下，占比 78%；在（2020）渝 0112 刑初 1448 号一案中，罚金高达 1100 万元，原因在于被告之一是单位，属于员工从原公司离职之后自行设立公司并使用原公司商业秘密的情形；在（2019）豫 1502 刑初 250 号一案中，二被告均为自然人，但罚金总计达 570 万元，原因在于二被告利用技术手段侵入被害研究所的内网服务器，获取了大量的技术秘密，并借此进行经营活动，销售额超过 600 万元，二被告获利超 200 万元，造成被害研究所重大损失。3.6.刑期范围分布刑期范围分布 图图 3-6 商业秘密刑事案件刑期范围分布图商业秘密刑事案件刑期范围分布图 41#%4%4%罚金数额/元0-10万10万-20万20万-50万50万-100万100万-500万500万以上182%4%5%0-1年（含1年）1-2年（含2年）2-3年（含3年）3-4年（含4年）4-5年（含5年）5-6年（含6年）24 从判决刑期范围分布来看，如图 3-6 所示，绝大部分案件中被告的判决刑期在 3 年及 3 年以下，占 77%，刑期在 4 年以上的 2 个案件中，（2015）杭临刑初字第 255 号是因其还有破坏生产经营的犯罪行为，而被数罪并罚；（2020）渝0112 刑初 1448 号中，被告单位违法所得巨大，超过 1000 万元，因而属于情节严重。4.典型案例典型案例 4.1“香兰素”案“香兰素”案20 4.1.1 案情简介案情简介 嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司共同研发了乙醛酸法生产香兰素工艺，并将之作为技术秘密保护。该工艺实施安全、易于操作、效果良好，相比传统工艺优越性显著，嘉兴中华化工公司基于这一工艺一跃成为全球最大的香兰素制造商，占据了香兰素全球市场约 60%的份额。嘉兴中华化工公司、上海欣晨公司认为王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅某某、王某某未经许可使用其香兰素生产工艺，侵害其技术秘密，故诉至浙江高院，请求判令停止侵权，赔偿经济损失及合理开支 5.02 亿元。浙江高院认定侵权成立，判令停止侵权、赔偿经济损失 300 万元及维权合理开支 50 万元。浙江高院在作出一审判决的同时，作出行为保全裁定，责令王龙科技公司、喜孚狮王龙公司立即停止使用涉案技术秘密，但王龙科技公司、喜孚狮王龙公司并未停止使用行为。除王某某外，本案各方当事人均不服一审判决，向最高人民法院提出上诉。二审中，嘉兴中华化工公司、上海欣晨公司上诉请求的赔偿额降至 1.77 亿元。最高人民法院知识产权法庭根据权利人提供的经济损失相关数据，综合考虑涉案技术秘密商业价值巨大、侵权规模大、侵权时间长、拒不执行生效行为保全裁定性质恶劣等因素，改判王龙集团公司、喜孚狮王龙公司、傅某某、王龙科技公司及其法定代表人王某某连带赔偿权利人经济损失 1.59 亿元。同时，法庭决定将本案涉嫌犯罪线索向公安机关移送。4.1.2 裁判理由概述裁判理由概述（一）关于王龙集团公司等被诉侵权人是否实施了侵害涉案技术秘密的行为。2017 年反不正当竞争法第九条第一款规定：“经营者不得实施下列侵犯商业秘密的行为：（一）以盗窃、贿赂、欺诈、胁迫或者其他不正当手段获取权利人的商业秘密；（二）披露、使用或者允许他人使用以前项手段获取的权利人的商业秘密；（三）违反约定或者违反权利人有关保守商业秘密的要求，披 20（2020）最高法知民终 1667 号 25 露、使用或者允许他人使用其所掌握的商业秘密。”该条第二款规定：“第三人明知或者应知商业秘密权利人的员工、前员工或者其他单位、个人实施前款所列违法行为，仍获取、披露、使用或者允许他人使用该商业秘密的，视为侵犯商业秘密。”被诉侵权人在生产经营活动中直接使用商业秘密，对商业秘密进行修改或改进后使用，或者根据商业秘密调整、优化、改进有关生产经营活动的，一般应当认定为使用商业秘密。1.被诉侵权技术信息与涉案技术秘密相同 嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司主张的技术秘密包括六个秘密点，涉及58 个非标设备的设备图 287 张和工艺管道及仪表流程图 25 张。被诉侵权技术信息载体为王龙集团公司等被诉侵权人获取的 200 张设备图和 14 张工艺流程图，经比对其中有 184 张设备图与涉案技术秘密中设备图的结构型式、大小尺寸、设计参数、制造要求均相同，设备名称和编号、图纸编号、制图单位等也相同，共涉及 40 个非标设备；有 14 张工艺流程图与嘉兴中华化工公司的工艺管道及仪表流程图的设备位置和连接关系、物料和介质连接关系、控制内容和参数等均相同，其中部分图纸标注的图纸名称、项目名称、设计单位也相同。同时，王龙科技公司提供给杭特公司的脱甲苯冷凝器设备图、王龙科技公司环境影响报告书附 15氧化单元氧化工艺流程图虽然未包含在冯 xx 提交的图纸之内，但均属于涉案技术秘密的范围。鉴于王龙科技公司已在设备加工和环评申报中加以使用，可以确定王龙科技公司获取了该两份图纸。因此，原审法院认定王龙集团公司等被诉侵权人非法获取的技术秘密包括 185 张设备图和 15 张工艺流程图（详见本判决附件 1）并无不当，本院予以确认。2.涉案技术秘密的侵权使用情况 经原审法院比对，各方当事人确认王龙科技公司提供给杭特公司的设备图中有 37 张与涉案技术秘密的设备图相同，且包含在王龙集团公司等被诉侵权人非法获取的图纸范围内，共涉及 8 个非标设备。关于 2015 年环境影响报告书中的工艺流程图，其中附 15 氧化单元氧化工艺、附 16 氧化单元亚铜回收工序、附 17脱羧单元工艺流程图分别与嘉兴中华化工公司的氧化工段、亚铜氧化工段、脱羧工段工艺管道及仪表流程图相同；附 20 香兰素结晶和乙醇回收单元工艺流程图与嘉兴中华化工公司的二结及甲醇回收工段流程图相比，仅缺少计量槽和过滤机，两者构成实质性相似；附 18 香兰素萃取流程图与嘉兴中华化工公司的香兰素萃取工段流程图相比，将原有 3 个萃取塔增加为 4 个，由于该两个工段均为多个设备组成的复杂工艺流程，在其他技术信息相同的情况下，减少个别辅助设备或仅增加一个萃取塔对整个工序的工艺流程不足以产生实质性影响，该两个工段工艺流程图与嘉兴中华化工公司的工艺管道及仪表流程图构成实质性相似；附 13 碱化与缩合酸化单元流程图与嘉兴中华化工公司的缩合工段工艺管道及仪表流程 26 图相比，缺少多个缩合塔串联的技术信息；附 14 木酚萃取单元流程图与嘉兴中华化工公司的木酚萃取工段工艺管道及仪表流程图相比，缺少甲苯回收工艺流程信息；附 19 分馏单元流程图与嘉兴中华化工公司的头蒸工段工艺管道及仪表流程图相比，将原有 3 组蒸馏装置增加为 5 组；附 21 辅助工段流程图与嘉兴中华化工公司的硫酸配置工段工艺管道及仪表流程图具有一定差异。本案中，涉案技术秘密的载体为 287 张设备图和 25 张工艺管道及仪表流程图，王龙集团公司等被诉侵权人非法获取了其中的 185 张设备图和 15 张工艺流程图。考虑到王龙集团公司等被诉侵权人获取涉案技术秘密图纸后完全可以做一些针对性的修改，故上述附 13、14、19、21 与涉案技术秘密中的对应技术信息虽然存在些许差异，但根据本案具体侵权情况，完全可以认定这些差异是因王龙集团公司等被诉侵权人在获取涉案技术秘密后进行规避性或者适应性修改所导致，故可以认定上述附 13、14、19、21 依然使用了涉案技术秘密。原审法院在考虑本案具体情形后，认定王龙集团公司等被诉侵权人使用的技术秘密包括 17 个设备的设计图和 5 张工艺流程图（详见本判决附件 2），本院经审查对上述认定予以认可。在此基础上，本院进一步认定王龙集团公司等被诉侵权人实际使用了其已经获取的全部 185 张设备图和 15 张工艺流程图。具体理由是：第一，香兰素生产设备和工艺流程通常具有配套性，其生产工艺及相关装置相对明确固定，王龙集团公司等被诉侵权人已经实际建成香兰素项目生产线并进行规模化生产，故其必然具备制造香兰素产品的完整工艺流程和相应装置设备。第二，王龙集团公司等被诉侵权人拒不提供有效证据证明其对香兰素产品的完整工艺流程和相应装置设备进行了研发和试验，且其在极短时间内上马香兰素项目生产线并实际投产。王龙集团公司自傅祥根 2010 年 5 月到岗后即启动香兰素项目，随后又从嘉兴中华化工公司招聘了多名与香兰素生产技术有关的员工，到 2011 年 3 月浙江省宁波市环境保护局批准其香兰素年产量为 5000 吨，再到2011 年 6 月王龙科技公司开始生产香兰素，王龙科技公司的香兰素生产线从启动到量产仅用了一年左右的时间。与之相比，嘉兴中华化工公司自 2002 年 11 月与上海欣晨公司签订技术开发合同等合同，到 2007 年 2 月经浙江省嘉兴市南湖区经济贸易局批复同意扩建年产 10000t/a 合成香料（乙醛酸法）新技术技改项目，涉案技术秘密从研发到建成生产线至少用了长达 4 年多的时间。第三，王龙集团公司等被诉侵权人未提交有效证据证明其对被诉技术方案及相关设备进行过小试和中试，且其又非法获取了涉案技术图纸，同时王龙科技公司的环境影响报告书及其在向杭特公司购买设备的过程中均已使用了其非法获取的设备图和工艺流程图。综合考虑技术秘密案件的特点及本案实际情况，同时 27 结合王龙集团公司等被诉侵权人未提交有效相反证据的情况，可以认定王龙集团公司等被诉侵权人使用了其非法获取的全部技术秘密。第四，虽然王龙集团公司、王龙科技公司的香兰素生产工艺流程和相应装置设备与涉案技术秘密在个别地方略有不同，但其未提交证据证明这种不同是基于其自身的技术研发或通过其他正当途径获得的技术成果所致。同时现有证据表明，王龙集团公司等被诉侵权人是在获取了涉案技术秘密后才开始组建工厂生产香兰素产品，即其完全可能在获得涉案技术秘密后对照该技术秘密对某些生产工艺或个别配件装置做规避性或者适应性修改。这种修改本身也是实际使用涉案技术秘密的方式之一。综上，在原审法院认定王龙集团公司等被诉侵权人使用的涉案技术秘密包括17 个设备的设计图和 5 张工艺流程图的基础上，本院根据现有证据进一步认定，王龙集团公司等被诉侵权人从嘉兴中华化工公司处非法获取的涉案技术秘密，即185 张设备图和 15 张工艺流程图均已被实际使用。需要指出的是，在嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司未在举证期限内申请现场勘验的情况下，原审法院未进行现场勘验并无不当，故嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司有关原审法院未进行现场勘验导致事实认定错误的上诉主张不能成立，本院不予支持。但是，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司有关王龙集团公司等被诉侵权人使用了其从嘉兴中华化工公司处非法获取的 185 张设备图和 15 张工艺流程图的上诉主张具有事实和法律依据，本院予以支持。3.王龙集团公司等被诉侵权人侵害涉案技术秘密的行为情况（1）关于傅祥根的被诉侵权行为 傅祥根长期在嘉兴中华化工公司工作，负责香兰素车间设备维修，能够接触到嘉兴中华化工公司的技术秘密。傅祥根与王龙集团公司签订香兰素技术合作协议，承诺提供香兰素新工艺技术及图纸，并收取了 40 万元，随后将存有嘉兴中华化工公司技术图纸的 U 盘经由冯 xx 转交给王国军。傅祥根从嘉兴中华化工公司辞职后即加入王龙科技公司，负责香兰素生产线建设，王龙科技公司在短时间内完成香兰素生产线建设并进行工业化生产，全面使用了嘉兴中华化工公司和上海欣晨公司的设备图和工艺流程图。以上事实足以证明傅祥根实施了获取涉案技术秘密及披露给王龙集团公司、王龙科技公司并允许其使用涉案技术秘密的行为。需要指出的是，虽然傅祥根拒绝与嘉兴中华化工公司签订保密协议，但其理应知晓嘉兴中华化工公司提出的技术秘密保密要求。而且，傅祥根拒签保密协议的理由是其打算辞职，而辞职并非员工拒签保密协议的正当理由。同时，结合傅祥根辞职后进入王龙科技公司香兰素车间工作的事实，可以认定傅祥根蓄意拒签保密协议。嘉兴中华化工公司制定了文件控制程序、记录控制程序等管理性文件，28 对公司重要文件、设备进行管理；由专人对文件的发放、回收进行管理和控制；制定档案与信息化管理安全保密制度，对员工保守商业秘密提出要求。傅祥根知晓或者理应了解并知悉上述管理制度。涉案技术秘密不同于员工在任职期间合法掌握的一般性知识和技能，无论是纸质还是电子版图纸所承载的技术秘密属于嘉兴中华化工公司的财产，未经嘉兴中华化工公司同意，傅祥根无权获取、披露、使用或者许可他人使用。傅祥根对此理应知晓，但其仍实施了被诉侵害涉案技术秘密的行为，具有明显的主观恶意。原审判决认定傅祥根实施了以不正当手段获取、披露、允许他人使用涉案技术秘密的不正当竞争行为。同时，根据中华人民共和国侵权责任法第八条第一款关于“教唆、帮助他人实施侵权行为的，应当与行为人承担连带责任”的规定，原审判决认定傅祥根利用涉案技术秘密为王龙科技公司、喜孚狮王龙公司生产香兰素提供帮助，亦构成使用涉案技术秘密的侵权行为。原审法院上述认定具有事实和法律依据，本院依法予以确认。王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根有关原审法院对傅祥根将存有嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司技术资料的 U 盘交给冯 xx，再由冯 xx 转交给王国军的事实认定错误的上诉主张，以及有关冯 xx 在公安机关的陈述和在原审法院出庭作证的证言不应作为定案证据的上诉主张，均缺乏事实依据，本院不予支持。（2）关于王龙集团公司、王龙科技公司的被诉侵权行为 王龙集团公司、王龙科技公司均系从事香兰素生产销售的企业，与嘉兴中华化工公司具有直接竞争关系，应当知悉傅祥根作为嘉兴中华化工公司员工对该公司香兰素生产设备图和工艺流程图并不享有合法权利。但是，王龙集团公司仍然通过签订香兰素技术转让协议，以向傅祥根、冯 xx 等支付报酬的方式，直接获取嘉兴中华化工公司的涉案技术秘密，并披露给王龙科技公司使用。王龙科技公司雇用傅祥根并使用其非法获取的涉案技术秘密生产香兰素，之后又通过设备出资方式将涉案技术秘密披露给喜孚狮王龙公司并允许其继续使用涉案技术秘密。上述行为均侵害了嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司的技术秘密。同时，王龙集团公司、王龙科技公司系关联企业，主观上具有共同侵权的意思联络，客观上各自分工并共同实施了获取、披露、使用、允许他人使用涉案技术秘密的行为，共同造成了侵害涉案技术秘密的损害后果，构成共同侵权。（3）关于王国军的被诉侵权行为 如果特定法人是其法定代表人或者主要负责人专门为从事侵权而登记成立，客观上该法人的生产经营本身主要就是实施侵权行为，且该法定代表人或者主要负责人自身积极参与侵权行为实施，则该侵权行为既体现了法人的意志又体现了其法定代表人或者主要负责人的意志，该法人事实上成为其法定代表人或者主要 29 负责人实施侵权行为的工具，此时可以认定该法定代表人或者主要负责人与法人共同实施了侵权行为，并应依法承担相应的法律责任。本案中，从查明的事实来看，王龙科技公司系其法定代表人王国军和王龙集团公司专门为侵权成立的企业。首先，从王龙科技公司的成立过程来看，王国军与王龙集团公司成立王龙科技公司主要目的在于生产香兰素。王龙科技公司成立于 2009 年 10 月 21 日，由王国军与王龙集团公司共同出资 10180 万元成立，王国军任法定代表人。王龙科技公司成立后即以香兰素项目为目标，一直寻求机会。经过一系列运作，王国军于 2010 年 4 月 12 日与前来王龙集团公司的冯 xx 等人达成香兰素技术合作协议。傅祥根根据该协议获得 40 万元人民币的对价后立即将记载有涉案技术秘密的 U 盘提供给王国军，并随即向嘉兴中华化工公司提交辞职报告。仅一个月后，傅祥根从嘉兴中华化工公司离职并立即加入王龙科技公司香兰素车间工作。其次，从王龙科技公司香兰素项目生产线的筹建过程来看，王龙科技公司在傅祥根正式加盟后立即启动香兰素生产线的建设工作，大量定购香兰素生产线的各种设备，在此过程中王龙科技公司还从嘉兴中华化工公司挖走多名精通香兰素生产工艺的员工，这些员工的加入客观上为王龙科技公司香兰素生产线的顺利建成和投产起到了不可忽视的作用。王龙科技公司的香兰素生产线建设完成后随即向有关部门报检报备。2011 年 3 月 15 日浙江省宁波市环境保护局批复同意王龙科技公司香兰素建设项目环境影响报告书，批准香兰素年产量为 5000 吨，同年 6 月王龙科技公司开始生产香兰素。最后，从王龙科技公司成立以来的生产活动来看，虽然王龙科技公司营业执照上记载的经营范围不限于香兰素的生产，但现有证据表明其从成立开始的主要活动都是围绕香兰素开展的，包括香兰素生产线的建设、报检报备、投产及产品的市场投放。由此可见，从其成立过程、香兰素项目筹划过程、香兰素生产线建设过程及其成立以来的活动看，王龙科技公司是专门为实施涉案技术秘密生产香兰素而成立的公司，其成立后也主要从事香兰素产品的制售相关活动，实际上构成以侵权为业的侵权人。王国军作为王龙科技公司的法定代表人，积极与冯 xx 等人签订香兰素技术合作协议，用现金、股权等方式引诱冯 xx、傅祥根等人实施泄露涉案技术秘密的侵权行为，并亲自接受傅祥根通过冯 xx 转交的记载有涉案技术秘密的 U 盘。随后，王龙科技公司正式启动了香兰素生产线的建设，在短期内即生产出香兰素产品并投放市场。在这一系列侵权行为实施过程中，王龙科技公司的法定代表人王国军自身积极参与本案被诉侵权行为，其实施的被诉侵权行为既体现了王龙科技公司的意志，也体现了王国军的个人意志。也就是说，王国军个人直接实施了被诉侵权行为，被诉侵权行为也体现了王国军的个人意志。同时，鉴于王国军专门为实施被诉侵权行为成立王龙科技公司，该公司已成为王国军实施被诉侵权行为的工具，且王国军与王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根 30 存在密切的分工、协作等关系，可以认定王国军个人亦实施了被诉侵权行为，具体包括以不正当手段获取、披露、使用及允许他人使用涉案技术秘密，并与王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根构成共同侵权，依法应承担相应的法律责任。因此，原审法院认定王国军不构成共同侵权，存在认定事实及适用法律错误，本院予以纠正。（4）关于喜孚狮王龙公司的被诉侵权行为 喜孚狮王龙公司的前身系 2015 年 11 月 20 日成立的宁波王龙香精香料有限公司。喜孚狮王龙公司确认其自成立起持续使用王龙科技公司作为技术出资的香兰素生产线。基于与王龙科技公司的关联关系，喜孚狮王龙公司应当知悉涉案技术秘密系王龙科技公司通过不正当手段获取，但仍继续使用涉案技术秘密，故其亦构成侵害涉案技术秘密。而且，喜孚狮王龙公司系王龙集团公司、王龙科技公司为侵权实施涉案技术秘密专门成立的公司，其成立及存在的目的就是实施涉案技术秘密生产香兰素产品，故喜孚狮王龙公司实际上亦构成以侵权为业的侵权人。需要说明的是，王龙集团公司等被诉侵权人虽然在原审中主张其香兰素生产技术系自行研发，但是其并未提供任何证据证明该主张。王龙集团公司等被诉侵权人在本案二审过程中提交了硕士论文、化工设备图册、化工设备结构图册、化工制图等证据，拟证明其使用的涉案技术秘密系公知技术。但经审查，上述二审证据均未公开与涉案技术秘密完全相同的技术信息，既不能证明涉案技术秘密已经为公众所知悉，又不能证明被诉技术信息系本领域的公知技术信息。事实上，香兰素生产技术的研发过程需要付出巨大的时间、金钱和人力成本。如果王龙科技公司的技术系自行研发，其应当能够提供设计研发的技术人员、实验数据、设备图纸、费用支出等相关凭证。但是，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军均未提交合法有效的相关证据。而且，非标设备和工艺流程通常由企业自行设计，不同企业之间的图纸内容完全相同的可能性极低。而在本案中，王龙科技公司使用的设备图和工艺流程图上的设备图示、名称、设备号码与嘉兴中华化工公司高度一致，甚至部分图纸标注的设计单位、特有编号完全相同，且其不能对此作出合理解释。因此，原审法院认定现有证据不能证明被诉技术信息系王龙科技公司等自行研发并无不当，本院予以确认。综上，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军实际实施了侵害涉案技术秘密的行为，依法应承担相应的法律责任。王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根有关其未实施侵害涉案技术秘密的上诉主张依据不足，本院不予支持。嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司有关王国军与王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根共同实施了侵害涉案技术秘密的行为并应承担法律责任的上诉主张成立，本院予以支持。（二）原审法院确定损害赔偿责任、维权费用及诉讼费分担是否恰当 31 1.关于责任形式 王龙集团公司、王龙科技公司、傅祥根、王国军以不正当手段获取涉案技术秘密，并披露、使用、允许他人使用该技术秘密的行为，以及喜孚狮王龙公司使用前述技术秘密的行为，均侵害了涉案技术秘密，上述侵权人应当承担停止侵害、赔偿损失的民事责任。中华人民共和国侵权责任法第八条规定：“二人以上共同实施侵权行为，造成他人损害的，应当承担连带责任。”据此，王龙集团公司、王龙科技公司、傅祥根、王国军基于共同实施的侵权行为，应当承担连带责任。喜孚狮王龙公司基于其实施的使用行为，承担部分连带责任。嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司有关王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军停止侵害涉案技术秘密并赔偿损失的诉请于法有据，本院予以支持。王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根有关其不应承担侵权责任的上诉主张缺乏依据，本院不予支持。涉案技术秘密包括六个秘密点，涉及 58 个非标设备的设备图 287 张和工艺管道及仪表流程图 25 张，而王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军非法获取的技术秘密包括 185 张设备图和 15 张工艺流程图。这就是说，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军非法获取了嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司主张的涉案技术秘密载体 287 张设备图和工艺管道及 25 张仪表流程图中的 185 张设备图和 15 张工艺流程图。为防止王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根进一步非法获取嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司主张的涉案技术秘密，原审法院判决王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根立即停止以不正当手段获取嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司的涉案技术秘密等立即停止侵害涉案技术秘密的行为，并无不当。但是，本院认定的王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根侵害的涉案技术秘密范围宽于原审判决认定的被侵害的技术秘密范围。同时，鉴于本院认定王国军亦构成共同侵权，故其亦应立即停止侵害涉案技术秘密的行为。因此，原审判决认定的停止侵害的责任方式虽无不当，但是该责任方式所针对的技术秘密内容和主体范围均过窄，原审判决相应判项显有不妥，本院依法予以纠正。王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根有关原审法院错误判决其立即停止以不正当手段获取涉案技术秘密等立即停止侵害涉案技术秘密的上诉主张缺乏依据，本院不予支持。2.关于赔偿数额（1）嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司主张的三种赔偿数额计算方式 按营业利润计算 根据嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司二审提交的证据所采用的计算方法，嘉兴中华化工公司香兰素 2011-2017 年期间抽样年平均销售单价与其原审证据 32 78 所用方法计算得出的香兰素年销售单价基本持平。如果用王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司生产和销售的香兰素产品数量乘以嘉兴中华化工公司同期香兰素产品销售价格及营业利润率，则嘉兴中华化工公司 2011-2017 年期间因王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司实际利用涉案技术秘密的获利分别为：20223448 元、8011844 元、16906665.60 元、13268102.60 元、13311298元、31360977.60 元、13722073.20 元，合计为 116804409 元。嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司在二审庭审时主张以此为基数，乘以 1.5 倍为惩罚性赔偿，得出本案赔偿数额 175206613.50 元，再加上其为制止涉案侵权行为一审合理支出的2483196 元及二审合理支出的 1009020 元，合计 178698829.50 元，而嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司上诉仅主张 177770227.92 元为赔偿数额。按销售利润计算 根据嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司原审证据 78 表明，2011-2017 年期间嘉兴中华化工公司香兰素的销售利润率分别为：18.46%、16.21%、24.51%、13.28%、13.70%、13.77%、13.29%，如果用王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司同期生产和销售的香兰素产品总量乘以嘉兴中华化工公司同期香兰素产品的销售价格及销售利润率，则嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司20112017 年期间因王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司实际利用涉案技术秘密的获利分别为：28069537.60 元、23961622 元、34880671.20 元、17780060.80 元、18218260 元、16622042.40 元、16297261.20 元，合计为155829455.20 元。按价格侵蚀计算 根据嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司提交的二审新证据 2、2-1、2-2、7、7-1 及原审证据 78、87、89 所采用的计算方法，2011-2017 年期间因王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司的侵权及不正当竞争行为对嘉兴中华化工公司香兰素产品的价格侵蚀导致的损害高达 790814699 元。（2）本案确定损害赔偿责任需要考虑的因素 王龙集团公司等被诉侵权人采用非法手段获取、披露、使用或许可他人使用涉案技术秘密，侵害了嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司主张的涉案技术秘密，造成了严重损害后果，依法应当承担损害赔偿等法律责任。具体而言，在确定本案赔偿数额时，本院考虑如下因素：第一，王龙集团公司等被诉侵权人非法获取涉案技术秘密的手段恶劣。王龙集团公司成立于1995年6月8日，是一家专业从事食品添加剂生产的化工企业，主要产品为山梨酸钾；王龙科技公司成立于 2009 年 10 月 21 日。王龙集团公司、王龙科技公司、王国军未实际进行乙醛酸法生产香兰素相关技术的研发工作，也未能通过合法受让等方式合法有效地取得相关技术，即其原本并未掌握相关技术。33 但是，其明知嘉兴中华化工公司掌握有关乙醛酸法生产香兰素的涉案技术秘密且为全球两大香兰素生产厂家之一，仍采取现金及股权收买等方式，策划、利诱掌握涉案技术秘密的嘉兴中华化工公司员工傅祥根到王龙集团公司工作，并在傅祥根到王龙集团公司工作后立即上马香兰素项目，其在定制香兰素生产设备时使用的图纸与嘉兴中华化工公司的相应图纸完全相同，甚至嘉兴中华化工公司特有的图纸标号也完全一致，故其非法获取涉案技术秘密的手段显属恶劣。同时，傅祥根为个人利益出卖涉案技术秘密，主观恶意极为明显。第二，王龙集团公司等被诉侵权人非法获取及使用的涉案技术秘密数量较多。根据已经查明事实，涉案技术秘密包括了乙醛酸法生产香兰素的 287 张设备图和25 张工艺流程图，王龙集团公司等被诉侵权人非法获取了其中 185 张设备图和15 张工艺流程图，占 64.10%。287 张设备图中含有 60 张设备主图，而王龙集团公司等被诉侵权人非法获取了其中 41 张设备主图，占 68.33%。更为关键的是，王龙集团公司等被诉侵权人非法获取了涉案技术秘密中最为重要的缩合和氧化步骤设备主图，并实际使用了其中最为关键的缩合、氧化和脱羧工段工艺流程图。可见，王龙集团公司等被诉侵权人不仅非法获取了大量记载有涉案技术秘密的图纸，还大量使用了其非法获取的涉案技术秘密，特别是实际使用了其非法获取的涉案技术秘密的关键技术。第三，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司明知其行为构成对涉案技术秘密的侵害，仍然持续、大量使用侵害涉案技术秘密的设备及工艺流程生产香兰素产品，故其显然具有侵害涉案技术秘密的恶意。从王龙集团公司、王龙科技公司、王国军自傅祥根处获取涉案技术秘密以及王龙科技公司、喜孚狮王龙公司使用涉案技术秘密的过程来看，由于其获取涉案技术秘密的手段恶劣，故其应当认识到其获取和使用涉案技术秘密行为的非法性。事实上，傅祥根 2010 年5 月从嘉兴中华化工公司离职后，影响到更多员工离开嘉兴中华化工公司并加入王龙集团公司，帮助王龙集团公司、王龙科技公司筹建了被诉香兰素生产线。同时，嘉兴中华化工公司在意识到其技术秘密可能被侵害后，其采取的系列维权措施也逐渐指向王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军，但王龙集团公司、王龙科技公司及王国军毫无收敛，继续实施侵害涉案技术秘密的行为。特别是，在原审法院作出行为保全裁定，责令立即停止侵害涉案技术秘密后，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司等依然无动于衷，继续实施侵害涉案技术秘密的行为，不仅表明其主观恶意极深，也显属对法律与司法权威的藐视。第四，涉案技术秘密具有较高的商业价值。涉案技术秘密是嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司共同自主研发的乙醛酸法制备香兰素新工艺，创造性地采用了化学氧化法。相对于传统的“催化氧化法”，上述新工艺具有反应条件温和、反 34 应终点更易控制、副反应少的优点，属于创新技术。涉案技术秘密研发完成后，嘉兴中华化工公司于 2005 年完成了 3000 吨产能香兰素项目的投产，2007 年生产规模扩建到年产 1 万吨。可见，涉案技术秘密对嘉兴中华化工公司的香兰素生产贡献巨大。王龙集团公司、王龙科技公司在非法获取并实际使用涉案技术秘密后，才成功实现了以极低成本生产香兰素，且其香兰素生产线的设计年产量和实际年产量已达数千吨，产品遍销全球市场并已占据 10%左右的市场份额，并从中攫取了巨大的商业利益，其中涉案技术秘密的非法使用是其获取巨大商业利益的核心和关键。因此，无论对于嘉兴中华化工公司来说，还是对王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司来说，涉案技术秘密均是其香兰素产品占据全球市场份额并创造巨额利润的重要因素。第五，喜孚狮王龙公司、王龙科技公司均系实际上以侵权为业的公司。自王龙科技公司实施侵害涉案技术秘密生产香兰素以来，嘉兴中华化工公司开始了持续的维权行为。2015 年 11 月 20 日，王龙科技公司以实物方式出资 8000 万元成立宁波王龙香精香料有限公司，主要生产香兰素。2017 年 6 月 22 日，王龙科技公司将其所持有的宁波王龙香精香料有限公司 51%股权出售给凯美菱科学公司、喜孚狮欧洲股份公司，王龙科技公司以设备和专利等出资占注册资本的 49%，宁波王龙香精香料有限公司的经营范围亦变更为香兰素的研发、生产、销售和交易等。随后宁波王龙香精香料有限公司于 2017 年 7 月 26 日更名为喜孚狮王龙公司。无论是名称变更前的宁波王龙香精香料有限公司，还是名称变更后的喜孚狮王龙公司，均系王龙集团公司、王龙科技公司为实施涉案技术秘密生产、销售香兰素而成立的实际上以侵权为业的公司。此外，如本院在认定王国军构成侵权时所述，王龙科技公司亦系实际上以侵权为业的侵权人。第六，王龙集团公司等被诉侵权人侵害涉案技术秘密的行为对全球市场形成严重冲击。在王龙集团公司等被诉侵权人实施侵害涉案技术秘密行为前，全球市场上两大公司占据了 90%左右的市场，香兰素价格也维持了一个相对稳定的水平。王龙集团公司、王龙科技公司等非法获取涉案技术秘密后，从 2011 年 6 月开始生产香兰素并持续至今，其侵害涉案技术秘密的香兰素生产设备具备年产5000 吨以上的生产能力，其实际年生产香兰素至少在 2000 吨左右，可以满足全球 10%的市场需求。同时，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司对标嘉兴中华化工公司争夺客户和市场，以较低价格销售香兰素产品，对国际、国内的香兰素市场特别是嘉兴中华化工公司的原有市场形成了较大冲击。第七，王龙集团公司等被诉侵权人拒绝提交侵权产品销售数量等证据，存在举证妨碍、不诚信诉讼等情节。原审法院在审理过程中，曾通知王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根、王国军提交侵权产品销售数量方面的证据，但其拒不提交相关证据。在本院二审过程中，王龙集团公司等被诉侵权人 35 仍未提交相关证据。无论在原审诉讼还是在二审诉讼中，当法院要求王龙集团公司等被诉侵权人提交其定制生产香兰素产品专用设备的图纸时，其始终声称除了公安机关查获的部分图纸外，其并未向相关设备生产方提供图纸。作为一个年产数千吨香兰素的生产线，如果没有完整的图纸几乎不可能够建成完整的生产线。特别是，考虑到涉案香兰素生产线还涉及大量非标设备及王龙科技公司香兰素生产线在短期内完成制造、安装、报检报备、试运行及正式运行投产的事实，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根、王国军有关即便没有设备图纸仍可在短期内制造香兰素相关生产设备的主张，明显不合常理。同时，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根、王国军虽还主张被诉香兰素生产工艺系其自行研发，但始终亦未提供任何有效证据证明该主张。因此，本院认定王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根及王国军在本案诉讼中存在举证妨碍及不诚信诉讼情节。第八，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根据不执行原审法院的生效行为保全裁定。由于喜孚狮王龙公司已经通过非法手段掌握并实际实施了涉案技术秘密，为及时制止侵害涉案技术秘密的行为，原审法院在作出原审判决的同时，还裁定王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根立即停止涉案侵权行为。王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根在收到该裁定后既未依法申请复议，也未停止侵害涉案技术秘密行为，其在二审庭审时亦承认被诉侵权行为仍在持续。（3）本案因当事人的诉讼请求等原因难以适用惩罚性赔偿 从本院查明事实来看，涉案侵权行为本可适用惩罚性赔偿，但因当事人的诉讼请求及新旧法律适用衔接的原因，本案不宜适用惩罚性赔偿。具体理由是：第一，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司在原审及本案二审中所主张的损害赔偿数额仅计算至 2017 年底，并未包括自 2018 年以来仍在持续的被诉侵权行为给其造成的损失。第二，在嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司所主张计算损害赔偿数额的侵权行为期间之后，我国相关法律才明确规定符合特定条件的侵害技术秘密行为可以适用惩罚性赔偿。2019 年反不正当竞争法明确规定侵害商业秘密案件可以主张惩罚性赔偿，该法于 2019 年 4 月 23 日起施行；中华人民共和国民法典明确规定侵害知识产权案件可以主张惩罚性赔偿，该法于 2021 年 1 月 1 日起施行。基于上述事实和理由，本案不宜适用惩罚性损害赔偿。但需要指出的是，对于 2018 年以来仍在持续的侵害涉案技术秘密行为，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司可以依法另行寻求救济。（4）关于本案赔偿数额的确定 36 本案中，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司主张根据涉案技术秘密被侵害给其造成的损失确定赔偿数额，并提供了三种计算方式分别计算赔偿数额，即按营业利润计算出赔偿数额为 116804409 元、按销售利润计算出赔偿数额为155829455.2 元、按价格侵蚀计算出损害赔偿额为 790814699 元。其中，第一种计算方式和第二种计算方式采用的嘉兴中华化工公司原审证据 78 等证据真实可靠，计算出的赔偿数额均有一定合理性；第三种计算方式中相关数据和计算方法的准确性受制于多种因素，本院仅将其作为参考。根据本院查明的事实，王龙科技公司 2011 年获准投产的年产量为 5000 吨的香兰素，四年后即 2015 年再次申报并获准新建 2 套共 6000 吨香兰素生产装置；王龙集团公司、王龙科技公司曾自述其 2013 年的香兰素产量为 2000 吨；王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司 2018 年 4 月 1 日至 2019 年 3 月 1 日以及 2019 年香兰素产量均超过2000 吨。基于上述情况，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司在本案中主张 2011-2017 年期间王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司实际利用涉案技术秘密每年生产和销售香兰素 2000 吨具有事实依据。本院亦据此认定王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司于 2011-2017 年期间实际利用涉案技术秘密每年生产和销售香兰素至少 2000 吨，并据此计算侵权损害赔偿额。同时，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司提供了其营业利润率、销售利润率和价格侵蚀的基础数据。在上述事实和数据的基础上，本案具备按照实际损失或者侵权获利计算赔偿数额的基本条件。原审法院以嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司提交的证据不足以证明其因侵权行为受到的实际损失为由，以法定赔偿方式计算本案赔偿数额，认定事实和适用法律均有错误。综合考虑前述本案确定损害赔偿责任需要考虑的八项因素，特别是王龙集团公司等被诉侵权人侵权恶意较深、侵权情节恶劣、在诉讼中存在妨碍举证和不诚信诉讼情节，以及王龙科技公司、喜孚狮王龙公司实际上系以侵权为业的公司等因素，本院依法决定按照香兰素产品的销售利润计算本案侵权损害赔偿数额。由于王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司在本案中拒不提交与侵权行为有关的账簿和资料，本院无法直接依据其实际销售香兰素产品的数据计算其销售利润。考虑到嘉兴中华化工公司香兰素产品的销售价格及销售利润率可以作为确定王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司香兰素产品相关销售价格和销售利润率的参考，为严厉惩处恶意侵害技术秘密的行为，充分保护技术秘密权利人的合法利益，本院决定以嘉兴中华化工公司香兰素产品 2011-2017 年期间的销售利润率来计算本案损害赔偿数额，即以 2011-2017 年期间王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司生产和销售的香兰素产量乘以嘉兴中华化工公司香兰素产品的销售价格及销售利润率计算赔偿数额。37 按照上述方法计算，王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司 2011-2017 年期间因侵害涉案技术秘密获得的销售利润为 155829455.20 元。该销售利润数额虽高于按照嘉兴中华化工公司营业利润率计算得出的实际损失，但仍大幅低于嘉兴中华化工公司因被诉侵权行为造成价格侵蚀所导致的损失数额，且与本案各侵权人侵害涉案技术秘密的恶性程度、危害后果等具体情节相适应，具有合理性和适当性。此外，原审法院认定嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司为本案原审诉讼支付律师代理费 200 万元，为完成涉案损害赔偿经济分析报告支付 7 万美元，折算为人民币 483196 元，两项合计 2483196 元。嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司有关其为制止侵害涉案技术秘密行为原审合理支出 2483196 元的主张具有事实依据，本院予以确认。嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司二审主张其为本案支出了律师代理费 100 万元及公证费用 9020 元，合计 1009020 元，并提交了诉讼代理合同、转账凭证及发票等证据。经审查，上述 1009020 元确系嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司为本案二审支出的费用，客观真实，且与本案诉讼标的额、案件复杂程度等相称，具有合理性，本院一并予以确认。综合原审及二审情况，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司为本案支出的合理费用共计 3492216 元。将本院确定的损害赔偿数额 155829455.20 元加上上述合理支出 3492216 元合计为 159321671.2 元，尚未超出嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司上诉主张的 177770227.92 元赔偿总额，故本院确定本案损害赔偿总额为159321671.20 元。同时，鉴于喜孚狮王龙公司成立时间较晚，嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司仅请求其在 7%的范围内承担损害赔偿责任具有一定合理性，本院对此予以支持。基于上述事实和理由，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根有关原审判决确定的赔偿金额明显偏高的上诉理由缺乏依据，本院不予支持。嘉兴中华化工公司与上海欣晨公司有关原审判决确定的赔偿数额不当的上诉理由具有事实和法律依据，本院予以支持并依法予以改判。4.1.3 判决结果判决结果 一、撤销浙江省高级人民法院（2018）浙民初 25 号民事判决；二、王龙集团有限公司、宁波王龙科技股份有限公司、喜孚狮王龙香料（宁波）有限公司、傅祥根、王国军立即停止侵害嘉兴市中华化工有限责任公司、上海欣晨新技术有限公司技术秘密的行为，即停止以不正当手段获取、披露、使用、允许他人使用涉案设备图和工艺管道及仪表流程图记载的技术秘密（详见本判决附件 1），该停止侵害的时间持续到涉案技术秘密为公众所知悉时止；三、王龙集团有限公司、宁波王龙科技股份有限公司、傅祥根、王国军自本判决生效之日起十日内连带赔偿嘉兴市中华化工有限责任公司、上海欣晨新技术 38 有限公司经济损失 155829455.20 元，合理维权费用 3492216 元，共计159321671.20 元，喜孚狮王龙香料（宁波）有限公司对其中 7%即 11152516.98 元承担连带赔偿责任；四、驳回嘉兴市中华化工有限责任公司、上海欣晨新技术有限公司的其他诉讼请求；五、驳回王龙集团有限公司、宁波王龙科技股份有限公司、喜孚狮王龙香料（宁波）有限公司、傅祥根的上诉请求。如果未按本判决指定的期间履行给付金钱义务，应当依照中华人民共和国民事诉讼法第二百五十三条之规定，加倍支付迟延履行期间的债务利息。一审案件受理费 2551800 元，由嘉兴市中华化工有限责任公司、上海欣晨新技术有限公司负担 551800 元；由王龙集团有限公司、宁波王龙科技股份有限公司、傅祥根、王国军负担 2000000 元，喜孚狮王龙香料（宁波）有限公司共同负担其中的 140000 元。二审案件受理费 947951 元，由嘉兴市中华化工有限责任公司、上海欣晨新技术有限公司负担 47951 元；由王龙集团有限公司、宁波王龙科技股份有限公司、傅祥根、王国军负担 900000 元，喜孚狮王龙香料（宁波）有限公司共同负担其中的 63000 元。鉴定人员出庭费用 20000 元（已由嘉兴市中华化工有限责任公司垫付给鉴定机构），由王龙集团有限公司、宁波王龙科技股份有限公司、喜孚狮王龙香料（宁波）有限公司、傅祥根、王国军负担。本判决为终审判决。4.1.4 裁判要旨裁判要旨 第一，权利人举证证明被诉侵权人非法获取了完整的产品工艺流程、成套的生产设备等技术秘密,且被诉侵权人已经实际生产出相同产品的,人民法院可以根据优势证据规则和日常生活经验推定被诉侵权人使用了全部技术秘密。王龙集团公司等被诉侵权人已经实际制造了香兰素产品，故其必然具备制造香兰素产品的完整工艺流程和相应装置设备。王龙集团公司等被诉侵权人拒不提供有效证据证明其对香兰素产品的完整工艺流程和相应装置设备进行了研发和试验或者其通过其他正当途径获得相关技术，且其在极短时间内上马香兰素项目生产线并实际投产，同时考虑王龙科技公司的环境影响报告书及其在向杭特公司购买设备的过程中均已使用了其非法获取的设备图和工艺流程图，足以认定王龙集团公司等被诉侵权人使用了从嘉兴中华化工公司处非法获取的全部涉案技术秘密。第二，被诉侵权人以侵权为业的，人民法院可以以被诉侵权行为相关产品的销售利润为基础计算损害赔偿数额。被诉侵权行为相关产品的销售利润难以确定 39 的,人民法院可以以被诉侵权行为相关产品的销售量乘以权利人相关产品的销售价格及销售利润率计算损害赔偿数额。王龙集团公司等被诉侵权人非法获取并持续、大量使用商业价值较高的涉案技术秘密，侵权恶意较深、侵权情节恶劣，其行为冲击香兰素全球市场，且王龙集团公司等被诉侵权人存在举证妨碍、不诚信诉讼等情节，王龙集团公司、王龙科技公司、喜孚狮王龙公司、傅祥根存在据不执行原审法院的生效行为保全裁定，最高院依法决定按照销售利润计算本案侵权损害赔偿数额。由于王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司在本案中拒不提交与侵权行为有关的账簿和资料，最高院无法直接依据其实际销售数据计算销售利润。考虑到嘉兴中华化工公司香兰素产品的销售价格及销售利润率可以作为确定王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司相关销售价格和销售利润率的参考，为严厉惩处恶意侵害技术秘密的行为，充分保护技术秘密权利人的合法利益，最高院决定以嘉兴中华化工公司香兰素产品 2011-2017 年期间的销售利润率来计算本案损害赔偿数额，即以 2011-2017 年期间王龙集团公司、王龙科技公司及喜孚狮王龙公司生产和销售的香兰素产量乘以嘉兴中华化工公司香兰素产品的销售价格及销售利润率计算赔偿数额。4.2“卡波”案“卡波”案21 4.2.1 案情简介案情简介 广州天赐公司主要从事卡波产品技术的自主研发。2007 年 12 月 30 日，华某与广州天赐公司签订劳动合同及商业保密、竞业限制协议，并签收了公司的员工手册，就商业秘密的保密义务、竞业限制等方面进行了约定。广州天赐公司离职证明显示，华某离职生效日期是 2013 年 11 月 8 日。2012 至2013 年期间，华某利用其卡波产品研发负责人的身份，以撰写论文为由索取了卡波生产工艺技术的反应釜和干燥机设备图纸，还违反广州天赐公司管理制度，多次从其办公电脑里将天赐公司的卡波生产项目工艺设备的资料拷贝到外部存储介质中。华某非法获取天赐公司卡波生产技术中的生产工艺资料后，先后通过U 盘拷贝或电子邮件发送的方式发送给安徽纽曼公司的刘某等人。安徽纽曼公司利用华某从天赐公司非法获取的卡波生产工艺、设备技术生产卡波产品并向国内外销售。在本案之前，2018 年 1 月 19 日江西省湖口县人民法院作出（2017）赣 0429刑初 49 号刑事判决，认定华某、刘某等人的行为构成侵犯商业秘密罪。后江西省九江市中级人民法院作出（2018）赣 04 刑终 90 号刑事判决，确认原审判决认定的事实，除改判其中一人的刑事处罚外，其余维持原判。21（2019）最高法知民终 562 号 40 天赐公司于 2017 年 10 月向广州知识产权法院提起诉讼，主张华某、刘某、安徽纽曼公司等共同侵害了天赐公司卡波配方、工艺、流程、设备的技术秘密，且侵权行为给天赐公司造成了巨大的经济损失，要求华某、刘某、安徽纽曼公司等立即停止侵害技术秘密，销毁生产卡波的原材料、专用生产设备、配方及工艺资料，共同赔偿天赐公司经济损失及维权费用。一审法院根据天赐公司申请向海关调取了安徽纽曼公司自 2016 年 8 月至2019 年 1 月期间出口卡波产品的数据。由于天赐公司已初步举证证明安徽纽曼公司卡波产品获利巨大，为切实查清获利情况，一审法院根据申请于庭审时责令安徽纽曼公司限期提供 2014 年至庭审当日卡波产品获利数据，并附相应财务账册和原始凭证。安徽纽曼公司虽按期提交 2014 年 1 月2019 年 3 月其自行编制的年度及月度资产负债表和利润表，但以数量庞大且路途遥远为由未提交相应财务账册和原始凭证。广州知识产权法院认定被诉侵权行为构成对涉案技术秘密的侵害，考虑侵权故意和侵权情节，适用了 2.5 倍的惩罚性赔偿。广州天赐公司、九江天赐公司和安徽纽曼公司、华某、刘某均不服一审判决，向最高院提起上诉。最高院二审认为，被诉侵权行为构成对涉案技术秘密的侵害，但一审判决在确定侵权赔偿数额时未充分考虑涉案技术秘密的贡献程度，确定惩罚性赔偿时未充分考虑侵权行为人的主观恶意程度和举证妨碍行为等，遂在维持一审判决关于停止侵权判项基础上，以顶格 5 倍计算适用惩罚性赔偿，改判安徽纽曼公司赔偿广州天赐公司、九江天赐公司经济损失 3000 万元及合理开支 40 万元，华某、刘某、胡某某、朱某某对前述赔偿数额分别在 500 万元、3000 万元、100 万元、100 万元范围内承担连带责任。4.2.2 裁判理由概述裁判理由概述 关于是否适用惩罚性赔偿（一）关于损害赔偿的数额 反不正当竞争法第十七条第三款规定，因不正当竞争行为受到损害的经营者的赔偿数额，按照其因被侵权所受到的实际损失确定；实际损失难以计算的，按照侵权人因侵权所获得的利益确定。经营者恶意实施侵犯商业秘密行为，情节严重的，可以按照上述方法确定数额的一倍以上五倍以下确定赔偿数额。赔偿数额还应当包括经营者为制止侵权行为所支付的合理开支。本案中，两天赐公司的实际损失无法查清，故原审法院根据已查明的安徽纽曼公司的部分销售情况进行计算得出其侵权获利，并无明显不当，本院予以确认。关于利润率的选择，安徽纽曼公司认为不应按照广州天赐公司卡波产品利润率确定其产品利润率，但其未根据原审法院要求提供原始会计凭证、账册、利润表，二审阶段也未举证证明其卡波产品的利润率，应承担举证不利的法律后果。原审 41 法院对适用广州天赐公司利润率进行了详细论述，本院对此表示认可，故对于安徽纽曼公司提出的原审判决利润率计算不当的主张，本院不予支持。安徽纽曼公司认为其并非以侵权为业，原审法院以其所有卡波产品销售收入计算获利金额有误。对此，安徽纽曼公司虽在二审阶段向本院提交营业执照等证据佐证其经营范围不止卡波产品的生产。但营业执照记载的经营范围系安徽纽曼公司申请注册成立时的选择，其实际经营范围既可能大于也可能小于营业执照记载的经营范围。且根据已查明的事实，安徽纽曼公司除卡波产品外，并没有生产其他产品，安徽纽曼公司也未进一步举证证明其除卡波产品以外生产其他产品的事实。本案中华慢被诉披露技术秘密的侵权行为发生于 2012 年至 2013 年期间，安徽纽曼公司利用华慢从两天赐公司非法获取的卡波生产工艺、设备技术生产卡波产品，并向国内外销售。此外，其明确陈述其所生产的卡波产品均为相同设备所产。界定行为人是否以侵权为业，可从主客观两方面进行判断。就客观方面而言，行为人已实际实施侵害行为，并且系其公司的主营业务、构成主要利润来源；从主观方面看，行为人包括公司实际控制人及管理层等，明知其行为构成侵权而仍予以实施。本案中安徽纽曼公司以及刘宏等人的行为，即属此类情形。故安徽纽曼公司的该项上诉理由依据不足，本院不予支持。但本院同时注意到，侵权损害赔偿数额按照侵权人因侵权所获得的利益确定时，侵权人的侵权获利应当与侵权行为之间具有因果关系，因其他权利和生产要素产生的利润应当合理扣减，即在计算侵权损害赔偿额时，应考虑涉案技术秘密在被诉侵权产品生产中所占的技术比重及其对销售利润的贡献。根据已查明的事实，安徽纽曼公司在生产卡波系列产品时，其工艺、流程和部分设备侵害了两天赐公司的涉案技术秘密，但其卡波配方并未被认定侵害两天赐公司的技术秘密。原审法院在确定侵权获利时，未考虑涉案技术秘密在卡波整体工艺流程中的作用，同时也未充分考虑除涉案技术秘密信息之外的其他生产要素在卡波产品生产过程中的作用，有所不当，在此本院依法予以纠正。综合考虑涉案被侵害技术秘密在卡波产品生产过程中所起的作用，本院酌情确定涉案技术秘密的贡献程度为50%，因此对于安徽纽曼公司的侵权获利，本院根据原审法院确定的数额并考虑涉案技术秘密所起作用，取整数确定为 600 万元。（二）关于惩罚性赔偿 反不正当竞争法第十七条第三款规定了判决惩罚性赔偿的条件以及惩罚性赔偿的倍数范围。可见，若经营者存在恶意侵害他人商业秘密的行为且情节严重的，权利人可请求侵权人承担赔偿金额相应倍数的惩罚性赔偿。因此，本案应在判断安徽纽曼公司是否存在恶意侵权、情节是否严重的基础上确定是否适用惩罚性赔偿。42 第一，侵权人构成恶意侵权。本案中，华某分别介绍朱某、胡某担任安徽纽曼公司生产安全、环保顾问及负责生产工艺设计；华某利用广州天赐公司卡波研发负责人身份，以撰写论文为由获取九江天赐公司卡波设备图纸，并违反广州天赐公司管理制度，将其掌握的卡波工艺设备资料，披露给刘某、朱某、胡某；华某、刘某、朱某、胡某对卡波生产工艺原版图纸进行了使用探讨，期间朱某和胡某均提出是否侵犯天赐公司相关权利的问题，华某遂指示胡某设计时不要做得跟天赐公司一模一样；胡某按华某要求对图纸进行了修改，并委托案外人设计、制造出相关设备；安徽纽曼公司利用天赐公司工艺设备技术生产出卡波产品并进行销售。从上述事实可以看出，相关被告明知其行为侵害天赐公司涉及卡波产品的技术秘密而仍实施，显然属于故意侵权。第二，侵权情节极其严重顶格判赔。安徽纽曼公司生产规模巨大，自认的销售额已超过 3700 万，销售范围多至二十余个国家和地区；且安徽纽曼公司侵害的天赐公司技术秘密涉及卡波产品生产工艺、流程和设备，这些技术秘密对产品的生产起到关键作用，可见安徽纽曼公司通过侵害技术秘密的行为获利极高，对天赐公司造成极大的损失。安徽纽曼公司自成立以来便以生产卡波产品为经营业务，庭审中其虽辩称生产其他产品，但并未提交证据加以佐证，且所生产的卡波产品名称虽有差别，但均由同一套设备加工完成，足以认定其完全以侵权为业，长期恶意从事侵权活动。当一审法院责令安徽纽曼公司限期提供获利数据并附财务账册和原始凭证时，安徽纽曼公司虽提交资产负债表和利润表，但无正当理由拒不提供财务账册和原始凭证，导致本案最终无法查明全部侵权获利，构成举证妨碍。当安徽纽曼公司前法定代表人刘某因侵害商业秘密行为被追究刑事责任、相关生产工艺、流程及设备涉嫌侵害技术秘密后，安徽纽曼公司仍未停止生产，天赐公司提交的二审证据显示其在一审判决之后并未停止侵权行为，其行为具有连续性，侵权规模巨大，持续时间长。综合以上因素，足见安徽纽曼公司等侵权情节之严重。因此，最高院依据所认定的安徽纽曼公司侵权获利的五倍，即惩罚性赔偿的最高倍数顶格确定了本案损害赔偿数额。本案二审改判主要即体现在惩罚性赔偿的倍数由 2.5 倍提高至五倍。另外，侵权获利应与侵权行为之间具有因果关系，因其他权利及生产要素产生的利润应合理扣减，即确定赔偿数额时应考虑涉案技术秘密的贡献率问题，其逻辑与专利侵权诉讼是类似的，且本案中卡波配方并未被认定构成侵权，本案中综合考虑案情将贡献率确定为 50%，因此虽然惩罚性赔偿倍数提高至五倍，但赔偿总额未变。另应特别指出的是，本案中刘某作为安徽纽曼公司的前法定代表人、实际控制人，其承担连带责任的原因与其他个人相同，均基于共同侵权，而非所谓的“刺破公司面纱”、公司独立人格否认。刘某在被公安机关采取强制措施前一直担任安徽纽曼公司法定代表人，与华某等接洽非法获取涉案技术秘密，全程 43 参与安徽纽曼公司的生产经营活动，其在涉案侵权活动中起主要作用且作用明显大于华某等人，其应对安徽纽曼公司的全部赔偿数额 3000 万元承担连带责任。4.2.3 判决结果判决结果 最高院判决：一、维持广州知识产权法院（2017）粤 73 民初 2163 号民事判决第一项、第三项；二、变更广州知识产权法院（2017）粤 73 民初 2163 号民事判决第二项为：安徽纽曼精细化工有限公司于本判决生效之日起十日内赔偿广州天赐高新材料股份有限公司、九江天赐高新材料有限公司经济损失 3000 万元及合理开支 40 万元，华慢、刘宏、胡泗春、朱志良对前述赔偿数额分别在 500 万元、3000 万元、100 万元、100 万元范围内承担连带责任；三、驳回广州天赐高新材料股份有限公司、九江天赐高新材料有限公司的其他上诉请求。四、驳回华慢、刘宏、安徽纽曼精细化工有限公司的上诉请求。如果未按本判决指定的期间履行给付金钱义务，应当依照中华人民共和国民事诉讼法第二百五十三条规定，加倍支付迟延履行期间的债务利息。二审案件受理费 435600 元，由广州天赐高新材料股份有限公司、九江天赐高新材料有限公司负担 241800 元，安徽纽曼精细化工有限公司负担 193800 元。本判决为终审判决。4.2.4 裁判要旨裁判要旨 商业秘密侵权案件应在判断侵权人是否存在恶意侵权、情节是否严重的基础上确定是否适用惩罚性赔偿。第一，主观要件恶意实施侵权行为。权利人需要提交客观化的证据对商业秘密侵权行为人的故意进行举证，行为人的故意是适用惩罚性赔偿的先决条件。本案中，华某、刘某等主动实施了侵害天赐公司技术秘密的行为并由安徽纽曼公司利用相关技术生产卡波产品，特别是华某原系天赐公司研发人员，刘某系安徽纽曼公司当时的法定代表人、实际控制人，均明知天赐公司对相关技术已采取保密措施，仍采取法律所禁止的手段获取，并投入生产经营谋取利益，积极追求损害结果的发生。华某实施不当获取并向他人披露技术秘密的行为系主动为之，刘某获取涉案技术秘密并投入安徽纽曼公司经营的行为，具有使用并获利的主观动机，安徽纽曼公司作为法人其决策机关知悉前述情况且专门从事利用涉案技术生产卡波产品，属于侵权法上的直接故意，无疑满足依法适用惩罚性赔偿的主观要件。特别需要指出的是，适用惩罚性赔偿的第一前提是侵权人系故意侵权，这是案件审理中首先需要解决的问题，如果这一要件不符合，则谈不上适用惩罚性赔 44 偿的问题，侵权情节严重与否只能成为一般赔偿数额如法定赔偿确定时的裁量因素。第二，客观要件情节严重。故意侵权这一主观要件满足后，确定情节严重与否，是衡量是否适用惩罚性赔偿、惩罚倍数如何确定的主要因素。司法实践中对于“情节严重”的判断由法官根据案件事实进行裁量，作为分析惩罚性赔偿是否适用以及后续惩罚性赔偿的合理数额确定的重要环节，这是一个综合性的因素，应当考虑案件的整体情况，对侵权行为的手段、规模、持续时间、消极影响（包含直接影响与潜在影响），权利人遭受的实际损失或侵权人获得的经济收益，侵权人在整个行为过程中表现出的过错程度以及是否采取补救措施等方面进行综合分析。在本案中，法院通过综合考虑被告公司以侵权为业、技术秘密对于产品形成起到关键作用、给权利人造成极大的损失，侵权人生产规模巨大、侵权获利极高，侵权人在关联刑事案件审理期间甚至法院作出有罪生效判决后未停止侵权、持续时间长，侵权人拒绝提供证据导致法院无法查明全部侵权获利、构成举证妨碍等因素，认定本案侵害商业秘密的情节极其严重。4.3 新发诉鑫富案新发诉鑫富案22 4.3.1 案情简介案情简介 新发药业有限公司与亿帆鑫富药业股份有限公司均是制造和销售 D-泛酸钙（维生素 B5）的企业，在市场上一直处于竞争关系。新发原职工姜某某及 6 名鑫富的原职工，因涉嫌侵犯商业秘密及破坏生产经营被浙江临安市检方提起公诉，一审判决该罪名成立。法院认定，新发公司指派姜红海到临安物色鑫富公司职工非法获取鑫富公司生产技术和信息材料、马吉锋将大量技术信息资料提供给新发公司李新发及姜红海等人、新发公司通过电子邮件向马吉锋提出技术问题、新发公司邀请马吉锋等人前往新发公司进行技术指导等事实。该刑案中 3 被告人上诉，2009 年二审维持原判。2007 年 12 月 3 日，浙江鑫富以山东新发侵害其商业秘密为由将后者告上法庭。2012 年 5 月 21 日，上海一中院做出一审判决，判令被告新发药业立即停止对原告鑫富药业享有的微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合商业秘密的侵犯，并判令赔偿 3100 余万元。新发药业不服判决，上诉至上海高院。2014年 12月上海高院作出终审判决，维持一审中对于被告应停止侵犯原告商业秘密的判决，但原审的判赔金额被变更为 900 万元。22（2012）沪高民三（知）终字第 62 号 45 4.3.2 裁判理由概述裁判理由概述 上海高院认为，本案主要有以下争议焦点：（一）鉴定报告是否应当被采纳；（二）系争技术信息是否构成商业秘密；（三）新发公司、姜红海、马吉锋的行为是否构成侵权；（四）鑫富公司起诉是否已过诉讼时效；（五）如新发公司、姜红海、马吉锋的行为构成侵权，损害赔偿数额如何确定。（一）鉴定报告是否应当被采纳 上海高院认为，技术鉴定报告书系浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事案件中委托鉴定所形成的证据，且该证据已为生效刑事裁判文书所采纳。根据该被采纳的证据，浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358号刑事案件及其上诉案件的生效刑事裁判文书认定“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”系非公知信息。根据上海高院关于民事诉讼证据的若干规定，已为人民法院发生法律效力的裁判所确认的事实，当事人无需举证证明。本案中鑫富公司是将浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事案件及其上诉案件的生效裁判文书作为证据主张权利，现新发公司并无相反证据足以推翻上述已经生效的刑事裁判文书。本案中，法院根据生效的刑事裁判文书认定的事实来认定本案事实，于法有据，上海高院不就技术鉴定报告书的证明力作具体分析认定。如新发公司认为上述生效刑事裁判文书侵害其合法权益，可根据上海高院关于适用中华人民共和国刑事诉讼法的解释第三百七十一条的规定，作为案外人提出申诉，以维护其合法权益。对于中磊专审字（2008）第 9001 号司法会计鉴定报告，上海高院认为，该司法会计鉴定报告在上述刑事案件中形成并被采纳，本案原审中鑫富公司亦作为证据提供且经质证，该鉴定报告可以作为本案证据被原审法院采纳。综上，上海高院对上诉人新发公司关于鉴定报告不应被采纳的上诉意见不予采信。（二）系争技术信息是否构成商业秘密 上海高院认为，技术信息或经营信息能否构成商业秘密，取决于是否满足以下三个要件：一是不为公众所知悉，二是能为权利人带来经济利益、具有实用性，三是经权利人采取保密措施。首先，浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第358 号刑事判决书以及浙江省杭州市中级人民法院（2009）浙杭刑终字第 75 号刑事裁定书，已明确认定“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”为非公知信息。其次，上述非公知信息为鑫富公司的生产技术信息，能够为鑫富公司带来竞争优势和经济利益。最后，上述生效的刑事裁判文书均明确鑫富公司对相关生产技术信息已采取保密措施。因 46 此，系争技术信息符合商业秘密的构成要件，原审法院认定系争技术信息构成商业秘密，具有事实和法律依据。关于上诉人所称的商业秘密中含有公知信息、内容无法证实、具体秘密点不明确的上诉意见，上海高院认为，即使作为非公知技术信息的“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”中含有一定数量的公知信息，亦不妨碍该整体组合成为商业秘密；浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事案件及其上诉案件的生效刑事裁判文书，已经根据鉴定报告等证据明确认定鑫富公司受到侵害的商业秘密的具体内容，本案中鑫富公司依据上述刑事裁判文书主张权利，不存在系争商业秘密内容无法证实的问题；鑫富公司在本案中主张的是“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”构成商业秘密，其并非主张保护该整体组合中的特定技术信息，即使是公知技术信息的特定组合，亦可作为商业秘密受到保护。因而对此上诉意见，上海高院不予采信。关于上诉人所称的一审判决书认定的商业秘密名称与鑫富公司在起诉状中主张的名称不一致的上诉意见，上海高院经核实一审庭审记录，鑫富公司在一审庭审的法庭调查阶段已明确其主张权利的商业秘密为“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”，上海高院认为原审法院根据当事人在庭审中明确的内容确认其诉讼请求，并无不当。且鑫富公司在一审庭审中明确其主张的商业秘密为“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”后，新发公司、姜红海、马吉锋均未提出异议。因此，上海高院对此上诉意见不予采信。（三）新发公司、姜红海、马吉锋的行为是否构成侵权 上海高院认为：（一）浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事判决书以及浙江省杭州市中级人民法院（2009）浙杭刑终字第 75 号刑事裁定书，认定新发公司指派姜红海到临安物色鑫富公司职工非法获取鑫富公司生产技术和信息材料、马吉锋将大量技术信息资料提供给新发公司李新发及姜红海等人、新发公司通过电子邮件向马吉锋提出技术问题、新发公司邀请马吉锋等人前往新发公司进行技术指导，上述行为表明新发公司非法获取了鑫富公司的商业秘密，而且实际使用了非法获取的商业秘密，其行为构成侵权。（二）姜红海受新发公司指派，具体实施了上述非法获取鑫富公司商业秘密的行为，其行为构成侵权。（三）马吉锋将技术信息资料提供给新发公司、通过电子邮件解答新发公司的技 47 术问题、应邀赴新发公司进行技术指导，且非法获利 95，500 元，上述活动属于非法获取、披露鑫富公司商业秘密并协助新发公司进行使用的行为，构成侵权。（四）根据上述生效刑事裁判文书所确认的事实，新发公司、姜红海、马吉锋等在实施上述行为过程中存在共同故意，因此新发公司、姜红海、马吉锋构成共同侵权。（五）本案中姜红海、马吉锋、新发公司的侵权行为，与浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事案件中姜红海、马吉锋等人的侵犯商业秘密犯罪行为属同一行为，其侵权行为损害结果的具体数额虽难以认定，但法院可以综合具体案情对鑫富公司的损失情况进行判断，而此种损失，正是由于新发公司、姜红海、马吉锋的侵权行为导致的，新发公司关于本案侵权行为与损失结果之间没有因果关系的辩解，上海高院不予采信。关于新发公司是否使用了系争商业秘密，上海高院认为，新发公司非法获取系争商业秘密的目的是为了使用并以此提高其生产技术，且其向马吉锋提出技术问题并邀请马吉锋到其公司进行技术指导，结合 2006 年至 2007 年间新发公司经营获利有大幅提升的事实，可以认定新发公司使用了系争商业秘密。因此，新发公司关于其没有使用本案系争商业秘密的上诉意见，上海高院不予采信。关于原审被告姜红海所称的其并非中华人民共和国反不正当竞争法意义上的经营者，因而不是本案适格被告的意见，上海高院认为，中华人民共和国反不正当竞争法意义上的经营者，不仅包括实施了经营行为的法人、其他经济组织和个人，也包括虽未直接从事经营活动，但违背自愿、平等、公平、诚实信用原则和公认的商业道德，损害其他经营者合法权益、扰乱社会经济秩序，对其他市场主体造成损害的法人、其他经济组织和个人。凡从事了不正当竞争行为的行为人，均应受到中华人民共和国反不正当竞争法的规制，否则将违背其立法宗旨。不正当竞争行为人与受侵害经营者之间存在侵害与被侵害的关系，是不正当竞争行为的实质。姜红海直接实施了非法获取本案系争商业秘密的行为，其行为具有破坏他人竞争优势、损害竞争秩序的后果，且其行为已被浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事案件及其上诉案件的生效裁判文书认定犯侵犯商业秘密罪，其在本案中属于侵害行为人，可以作为本案被告。姜红海虽然已经因其行为承担刑事责任，但权利人对其商业秘密受到侵害而请求民事赔偿的权利，并不受侵害行为人已承担刑事责任的限制，姜红海作为侵害行为人仍应承担相应民事责任。（四）鑫富公司起诉是否已过诉讼时效 关于本案诉讼时效问题，根据上海高院关于审理民事案件适用诉讼时效制度若干问题的规定第十五条的规定，刑事案件进入审理阶段，诉讼时效期间从刑事裁判文书生效之日起重新计算。浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第358 号刑事案件中，马吉锋于 2007 年 9 月 24 日被刑事拘留、姜红海于 2007 年 48 12 月 10 日被刑事拘留，该刑事案件于 2009 年 2 月 23 日由浙江省杭州市中级人民法院作出终审裁定。上海高院认为，鑫富公司对新发公司、姜红海、马吉锋的侵权行为的诉讼时效，应自该终审裁定生效之日起重新计算。根据中华人民共和国民法通则第一百三十五条之规定，向人民法院请求保护民事权利的诉讼时效期间为二年，因此鑫富公司于 2010 年提起本案民事诉讼，并未超出诉讼时效。因此，上海高院对新发公司关于鑫富公司起诉已过诉讼时效的上诉意见不予采信。（五）损害赔偿数额如何确定 中华人民共和国反不正当竞争法 第二十条规定：“经营者违反本法规定，给被侵害的经营者造成损害的，应当承担损害赔偿责任，被侵害的经营者的损失难以计算的，赔偿额为侵权人在侵权期间因侵权所获得的利润；并应当承担被侵害的经营者因调查该经营者侵害其合法权益的不正当竞争行为所支付的合理费用”。上海高院关于审理不正当竞争民事案件应用法律若干问题的解释第十七条规定“因侵权行为导致商业秘密已为公众所知悉的，应当根据该项商业秘密的商业价值确定损害赔偿额。商业秘密的商业价值，根据其研究开发成本、实施该项商业秘密的收益、可得利益、可保持竞争优势的时间等因素确定”，根据该规定，即使因侵权行为导致商业秘密为公众知悉的，也应当根据相关商业秘密的商业价值确定损害赔偿额，而商业秘密的商业价值可根据研发成本、实施收益、可得利益、可保持竞争优势的时间等因素综合确定，并非迳行依照研发投入确定损害赔偿数额。现鑫富公司并未提供证据证明本案系争商业秘密因新发公司及姜红海、马吉锋的侵权行为而为公众所知悉，因此原审判决根据中磊专审字（2008）第 9001 号司法会计鉴定报告认定的研发投入 31，557，903.87 元来确定损害赔偿数额确有不妥。综上，新发公司关于不能仅以研发投入数额确定赔偿数额的上诉意见，上海高院予以采信。上海高院认为，本案不能根据鑫富公司的研发投入数额直接确定其因侵权行为而受到的损失数额，鑫富公司又无其他证明其实际损失的证据，因此本案中鑫富公司的损失难以准确计算。鑫富公司虽举证证明新发公司在 2006 年以及 2007年 1-9 月的利润情况，但新发公司的整体利润有各种来源因素，难以认定其经营所获利润全归因于系争商业秘密，因此新发公司因侵权所获利润亦难以准确计算。同时，本案无证据表明有合理的许可费可资参照。但是，本案一审中鑫富公司即已提供新发公司 2005 年度财务报告、新发公司 2006 年度财务报告、新发公司2007 年 1-9 月财务报告等证据并被法院采纳，证明新发公司 2005 年经营亏损，而 2006 年获利达 4，661，478.46 元、2007 年前 9 个月获利达 93，880，684.16元。值得注意的是，2006 年初至 2007 年 9 月期间有本案所涉的侵权行为发生，上海高院认为新发公司 2006 年至 2007 年 9 月间生产经营的获利，与其侵权行为之间存在一定的因果关系。虽然系争商业秘密在新发公司经营中的贡献率难以准 49 确认定，其侵权获利数额亦难以准确计算，但在案证据表明其侵权获利数额远在法定赔偿限额 100 万元之上，因此上海高院认为本案不应适用法定赔偿方法确定赔偿数额，而应在法定赔偿限额 100 万元之上酌情确定赔偿数额。上海高院认为，新发公司及姜红海、马吉锋的侵害行为主观恶意明显、持续时间较长，基于新发公司在侵权期间的高额经营利润，新发公司的侵权获利数额亦应甚为可观，再结合鑫富公司投入的技术研发费用数额高达三千余万元等实际情况，上海高院依法酌情确定损害赔偿额为 900 万元。关于鑫富公司为本案支出的合理费用，原审法院根据案件情况酌情确定为 10 万元，上海高院认为并无不妥，可予维持。4.3.3 判决结果判决结果 上海高院判决如下：一、维持上海市第一中级人民法院（2010）沪一中民五（知）初字第 183 号民事判决第一项，即“被告新发药业有限公司立即停止对原告浙江杭州鑫富药业股份有限公司（现已更名为亿帆鑫富药业股份有限公司）享有的微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合商业秘密的侵犯”；二、变更上海市第一中级人民法院（2010）沪一中民五（知）初字第 183 号民事判决第二项“被告姜红海、马吉锋、新发药业有限公司赔偿原告浙江杭州鑫富药业股份有限公司经济损失人民币 31，557，903.87 元及合理费用人民币 10 万元，三被告对上述债务互负连带责任”为“被告新发药业有限公司、姜红海、马吉锋在本判决生效之日起十日内赔偿原告浙江杭州鑫富药业股份有限公司（现已更名为亿帆鑫富药业股份有限公司）经济损失人民币 900 万元、合理费用人民币10 万元，三被告对上述债务互负连带责任”；三、撤销上海市第一中级人民法院（2010）沪一中民五（知）初字第 183 号民事判决第三项，即“驳回原告浙江杭州鑫富药业股份有限公司的其余诉讼请求”；四、驳回被上诉人亿帆鑫富药业股份有限公司的其余诉讼请求。本案一审案件受理费人民币 226，092 元，由上诉人新发药业有限公司、原审被告姜红海、原审被告马吉锋共同负担人民币 140，956 元，被上诉人亿帆鑫富药业股份有限公司负担人民币 85，136 元；本案二审案件受理费人民币 200，090 元，由上诉人新发药业有限公司负担人民币 128，803 元，被上诉人亿帆鑫富药业股份有限公司负担人民币 71，287 元。本判决为终审判决。4.3.4 裁判要旨裁判要旨 如果权利人主张的商业秘密系公知信息与非公知信息的组合，那么该商业秘密在整体上具有秘密性，属于我国法律所称的商业秘密。50 在本案中，即使作为非公知技术信息的“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”中含有一定数量的公知信息，亦不妨碍该整体组合成为商业秘密；浙江省临安市人民法院（2008）临刑初字第 358 号刑事案件及其上诉案件的生效刑事裁判文书，已经根据鉴定报告等证据明确认定鑫富公司受到侵害的商业秘密的具体内容，本案中鑫富公司依据上述刑事裁判文书主张权利，不存在系争商业秘密内容无法证实的问题；鑫富公司在本案中主张的是“微生物酶法拆分生产 D-泛酸钙工艺中的技术指标、生产操作的具体方法和要点、异常情况处理方法等技术信息、5000T 泛酸钙的工艺流程图中记载技术信息的整体组合”构成商业秘密，其并非主张保护该整体组合中的特定技术信息，即使是公知技术信息的特定组合，亦可作为商业秘密受到保护。4.4“三聚氰胺”案“三聚氰胺”案23 4.4.1 案情简介案情简介 金象公司、烨晶公司系专利号为 201110108644.9、名称为“节能节资型气相淬冷法蜜胺生产系统及其工艺”的发明专利权利人，金象公司亦为采用加压气相淬冷法生产蜜胺的方法及使用该方法的生产系统相关技术秘密权利人。金象公司、烨晶公司针对华鲁恒升公司等四被告侵害涉案专利权的行为向广州知识产权法院提起诉讼。金象公司亦针对上述四被告侵害技术秘密的行为向四川省成都市中级人民法院提起诉讼。两法院一审分别认定，四被告共同实施了专利侵权行为、技术秘密侵权行为，均判决停止侵害，并分别部分支持了有关损害赔偿请求。一审判决后，双方当事人对两案均不服，均提起上诉。最高人民法院二审认为，原审法院综合上述多种计算方式，确定华鲁恒升公司在 2014 年 5 月至 2020年 5 月期间涉案三聚氰胺一期项目生产、销售三聚氰胺产品的合理利润在 2.57亿到 4.36 亿元之间，具有充分的事实依据，予以确认。并且，各被诉侵权人具有侵权的意思联络，主观上彼此明知，先后实施相应侵权行为构成完整的侵权行为链，客观上分工协作，属共同故意实施侵权行为，应当对全部侵权损害承担连带责任。遂改判支持权利人的全部诉讼请求，判令侵权人以包括但不限于拆除的方式销毁侵权生产系统及有关技术秘密载体，共同连带赔偿权利人经济损失合计2.18 亿元（其中，发明专利侵权案24赔偿 1.2 亿元，技术秘密侵权案赔偿 9800 万元）。同时，要求华鲁恒升等企业立即停止其 10 万吨/年三聚氰胺项目（一期）的使用侵害，包括专利权的蜜胺生产方法，立即停止销售相关产品，并销毁现存的侵权蜜胺生产系统。23(2022)最高法知民终 541 号 24(2022)最高法知民终 1559 号 51 4.4.2 裁判理由概述裁判理由概述（一）关于华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某(以下简称华鲁恒升公司等被诉侵权人)是否实施了侵害涉案技术秘密的行为以及四者是否构成共同侵权并应否承担连带责任 2017 年修订的反不正当竞争法第九条第一款规定：“经营者不得实施下列侵犯商业秘密的行为：(一)以盗窃、贿赂、欺诈、胁迫或者其他不正当手段获取权利人的商业秘密；(二)披露、使用或者允许他人使用以前项手段获取的权利人的商业秘密；(三)违反约定或者违反权利人有关保守商业秘密的要求，披露、使用或者允许他人使用其所掌握的商业秘密。”该条第二款规定：“第三人明知或者应知商业秘密权利人的员工、前员工或者其他单位、个人实施前款所列违法行为，仍获取、披露、使用或者允许他人使用该商业秘密的，视为侵犯商业秘密。”本案中，金象赛瑞公司主张华鲁恒升公司等被诉侵权人构成对其涉案技术秘密的共同侵权。因此，首先要判断本案是否存在侵害涉案技术秘密的行为；其次，要判断华鲁恒升公司等被诉侵权人是否构成共同侵权。1.关于华鲁恒升公司等被诉侵权人是否存在侵害涉案技术秘密的行为商业秘密侵权案件中，在权利人已证明被诉侵权人利用的信息与其商业秘密相同或实质相同且被诉侵权人实际接触或具有接触商业秘密的机会、渠道的情况下，可以初步认定被诉侵权人采取不正当手段获取商业秘密的事实成立；如被诉侵权人主张其利用的信息具有正当来源的，则应当承担证明责任。(1)关于被诉侵权技术信息与涉案技术秘密是否相同或实质相同。根据 最高人民法院关于审理侵犯商业秘密民事案件适用法律若干问题的规定 第十三条的规定，被诉侵权信息与商业秘密不存在实质性区别的，人民法院可以认定被诉侵权信息与商业秘密构成实质上相同。人民法院认定是否构成前款所称的实质上相同，可以考虑下列因素：(一)被诉侵权信息与商业秘密的异同程度；(二)所属领域的相关人员在被诉侵权行为发生时是否容易想到被诉侵权信息与商业秘密的区别；(三)被诉侵权信息与商业秘密的用途、使用方式、目的、效果等是否具有实质性差异；(四)公有领域中与商业秘密相关信息的情况；(五)需要考虑的其他因素。原审法院就尹某被扣押笔记本电脑中的被指侵权的图纸和资料所记载的技术信息、宁波设计院公司的 PID 图记载的技术信息以及华鲁恒升公司的设计专篇记载的技术信息与金象赛瑞公司主张权利的涉案技术秘密中的相应技术信息已进行了详细技术比对并就构成实质相同的认定已有充分论述，具有事实与法律依据，本院予以确认，不再赘述。对于原审法院的技术比对认定，华鲁恒升公司上诉仅主张该设计专篇仅是其为满足行政监管机关审查的形式需要而由宁波设计院作出的过程稿，并不足以证明其实际使用了设计专篇上所记载的技术方案。对此，本院不予认可，理由如下：如本院在(2020)最高法知民终 1559 号案判决中所 52 作详细分析论证，首先，从设计专篇的证明力角度分析，该设计专篇足以用以证明其所记载的技术方案被用于华鲁恒升公司的三聚氰胺一期项目。三聚氰胺一期项目从设计、建设施工到实际投入生产使用或是进行任何改建、扩建都应当严格依照法律、行政法规的规定在相关行政管理部门的监管下进行，故经批准备案的材料上所记载的技术方案应当是实际采用的技术方案，即设计专篇上所记载的技术方案理应为华鲁恒升公司实际所实施的技术方案。其次，从华鲁恒升公司的证明责任角度分析，其主张实际使用的技术方案与设计专篇记载的技术方案不相同，则应就此承担证明责任，但华鲁恒升公司并未提供证据予以证明，故对其该主张不予采信。因此，华鲁恒升公司提出设计专篇仅是其为满足行政监管的需要而制作，其并未实际使用设计专篇记载的技术方案的上诉主张，缺乏事实依据，本院不予采信。本案四被诉侵权人中仅宁波厚承公司提出上诉主张认为被诉侵权技术与涉案技术秘密相比存在诸多不同且认为原审法院关于二者实质相同的认定不当，但其并未具体指出其所称的诸多不同，未针对原审判决的认定内容发表具体详细的上诉意见，亦未提交任何证据证明其主张，故宁波厚承公司的该上诉主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。综上，本院经审理认为，原审法院的比对及对被诉侵权技术信息与涉案技术秘密构成实质相同的认定具有充分的事实与法律依据，本院予以确认。(2)关于接触渠道。本案中，金象赛瑞公司主张华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司接触到的涉案技术秘密系来自尹某。根据已查明的事实，尹某曾为北京烨晶公司员工，亦是四川玉象公司的总工程师兼技术中心主任，是四川玉象项目的技术负责人，系涉案技术秘密的主要研发人员之一，能够直接接触到涉案技术秘密。结合尹某在相关刑事案件的供述、眉山市公安局扣押的尹某的笔记本电脑中存有华鲁恒升公司的相关技术资料的事实以及宁波厚承公司、宁波设计院公司与华鲁恒升公司之间签订的工程设计合同的实际履行情况，足以认定宁波厚承公司、宁波设计院公司、华鲁恒升公司通过尹某已实际接触了金象赛瑞公司的涉案技术秘密。对于华鲁恒升公司非法获取的涉案技术秘密的渠道，本院将在后述关于共同侵权的认定部分作出进一步的具体认定。(3)关于华鲁恒升公司等被诉侵权人就被诉侵权技术内容是否具有正当来源。宁波厚承公司抗辩主张其对提供给华鲁恒升公司的技术享有合法权利，该技术与尹某无关，其也从未通过任何方式获取金象赛瑞公司的技术信息。但宁波厚承公司并未提交任何证据证明其如何享有合法权利的事实依据，故对其该主张本院不予采信。宁波设计院公司抗辩主张其所掌握的被诉侵权技术信息来源于宁波厚承公司，故其并不构成侵权。对此，本院认为，根据在案证据，足以证明宁波设计院公司明知宁波厚承公司所提供的技术资料的实际来源并全程参与了非法获取、披露、使用金象赛瑞公司涉案技术秘密的有关行为，本院将在评述其是否共同实 53 施侵权行为中详细展开论述。华鲁恒升公司抗辩主张其通过收购德丰化工公司，合法取得了德丰化工公司及其关联公司成熟的三聚氰胺生产线及技术秘密，且通过自身的多年研发，实现了单一产线年产量增长至 5 万吨的技术改进。对此，根据原审法院已查明的事实，华鲁恒升公司收购德丰化工公司之时仅有一套年产 1万吨三聚氰胺装置，其年产量与本案中被诉侵权的三聚氰胺一期项目的产量相差较大，华鲁恒升公司虽主张其通过研发对所收购的上述技术进行了改进进而达到了年产 5 万吨，但其对此并未提交证据证明，故对其该主张，本院难以采信。2.关于华鲁恒升公司等被诉侵权人是否构成共同侵权。共同侵权，是指数人共同不法侵害他人权益造成损害的行为。中华人民共和国侵权责任法(以下简称侵权责任法)第八条规定：“二人以上共同实施侵权行为，造成他人损害的，应当承担连带责任。”根据本条规定，构成共同侵权需要满足以下要件：一是侵权主体的复数性，即共同侵权行为的主体必须是两个以上。二是共同实施侵权行为。从主观过错角度看，这里的共同实施行为主要包括三种情形：其一，共同故意实施的行为，这属于典型的共同侵权行为。其二，共同过失实施的行为，即基于共同的疏忽大意或者过于自信的过失而造成他人的损害，也可以构成共同侵权行为。其三，故意行为与过失行为结合实施的行为，即数个行为人虽主观过错程度不一，但各自行为相结合而实施的行为，造成他人损害的，也可以构成共同侵权行为。以上三种情形，具备其一，即可认定构成共同实施侵权行为。三是受害人具有损害，且损害具有不可分割性。四是各行为人的侵权行为均与损害后果之间具有因果关系。在共同侵权行为中，有时各个行为人的侵权行为对造成损害后果的原因力可以有所不同，但必须存在法律上的因果关系，如果某个行为人的行为与损害后果之间没有因果关系，则不应与其他行为人构成共同侵权。毋庸赘言，本案侵权主体的复数性显而易见。本院以下重点就本案中的被诉侵权人共同实施侵权行为的主观过错、损害后果以及侵权行为与损害后果之间的因果关系分别予以评述。(1)关于华鲁恒升公司等被诉侵权人共同实施侵权行为的主观过错。根据本案查明的事实，本院认为，华鲁恒升公司等被诉侵权人构成共同故意实施侵权行为，即主观上彼此明知，行为上分工协作。具体分析如下：关于尹某的行为。尹某曾为北京烨晶公司员工，亦是四川玉象公司的总工程师兼技术中心主任，是四川玉象项目的技术负责人，负责技术研发，且根据刑事案件中尹某的讯问笔录可知，其于 2010 年 7 月起兼任新疆玉象公司常务副总经理，主要负责项目图纸设计、监督施工进度，而当时新疆玉象公司正在新建 11 万吨/年三聚氰胺项目。尹某也是金象赛瑞公司、北京烨晶公司享有的“节能节资型气相淬冷法蜜胺生产系统及其工艺”发明专利的发明人之一，亦可佐证尹某直接参与了金象赛瑞公司、北京烨晶公司的气相淬冷法技术的研发。在案证据足以证明尹某系涉案技术秘密的主要研发人员之一，能够直接接触到涉案技术秘密。从原审查明事实以及尹某 54 在相关刑事案件的多份讯问笔录中的供述可知，其与项文裕、项裕桥早在 2002年就已相识；在 2012 年 2 月至 7 月期间，项文裕、项裕桥分别联系尹某，要求尹某提供金象赛瑞公司的三聚氰胺生产技术用于给华鲁恒升公司设计年产 5 万吨三聚氰胺制备装置并许以相应高额报酬，后项裕桥用 U 盘从尹某的笔记本电脑上拷贝了金象赛瑞公司的相关技术资料；项裕桥又于 2013 年将宁波设计院公司设计完成的华鲁恒升公司三聚氰胺项目的设计图纸拷贝给尹某，让尹某帮助检查，并在 2013 年、2014 年安排尹某多次前往华鲁恒升公司进行现场检查指导、操作培训、故障排除等。尹某在 2012 年 1 月未办理离职手续，亦未告知其留存有三聚氰胺生产图纸、资料的情况下，就停止在金象赛瑞公司工作，其在与项文裕、项裕桥接触时亦尚在约定的保密期内，亦明知宁波厚承公司、宁波设计院公司与华鲁恒升公司的合作情况，且其作为涉案技术秘密的主要研发人员之一，明知涉案技术信息属于金象赛瑞公司的技术秘密，仍然将涉案技术秘密披露给华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司使用，收取相应报酬，并使用涉案技术秘密提供后续技术指导。尹某是涉案技术秘密的提供者，亦是华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司实际使用涉案技术秘密过程中的技术指导者。以上事实足以证明尹某实施了违反保密义务披露涉案技术秘密给华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司并允许该三者使用涉案技术秘密的行为，其还违反保密义务自己使用涉案技术秘密为他人使用涉案技术秘密提供技术指导，其行为已构成 2017 年修订的反不正当竞争法第九条第一款第三项规定的侵犯商业秘密行为。尹某主观上明知其披露、允许使用和自己使用的行为是在促成华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司后续实施相关侵权行为，系本案共同实施侵权行为中的关键人物和基础环节。关于宁波厚承公司、宁波设计院公司的行为。宁波厚承公司、宁波设计院公司与华鲁恒升公司签订工程设计合同后，在明知尹某曾是北京烨晶公司员工及涉案技术秘密主要研发人员之一的情况下，仍以高额利诱的非法手段从尹某处获取涉案技术秘密，然后由宁波厚承公司作为名义上的技术提供者向华鲁恒升公司转让涉案技术并由宁波设计院公司进行所谓的工程化设计，用于华鲁恒升公司三聚氰胺一期项目并从中获取经济利益，该二者构成非法收买并转卖涉案技术秘密，实施了以不正当手段获取金象赛瑞公司的涉案技术秘密并披露、使用、允许他人使用金象赛瑞公司涉案技术秘密的行为，已构成2017 年修订的反不正当竞争法第九条第一款第一项、第二项规定的侵犯商业秘密行为，属于本案共同实施被诉侵权行为的始作俑者和中间渠道及名义上的技术提供者。宁波厚承公司、宁波设计院公司上诉主张项文裕、项裕桥的行为系该二人的个人行为，不能因该二人实施的个人行为而认定公司实施了相应行为。对此，本院认为，宁波厚承公司、宁波设计院公司对该二人的行为是明知的，该二人的行为系公司职务行为且体现了两公司的意志，该二公司应对该二人的行为对外承 55 担民事责任。该二人在从尹某处非法获取涉案技术秘密时为宁波厚承公司、宁波设计院公司的高级管理人员，该二人在 2005 年 12 月 16 日至 2019 年 12 月 10 日期间亦为宁波厚承公司的股东。在 2016 年 4 月 26 日眉山中院进行证据保全时，宁波厚承公司、宁波设计院公司共用办公场所，且也正是由项裕桥代表宁波厚承公司参与了保全过程。从尹某在讯问笔录中的供述亦可知，该二人在 2012 年起接触尹某的起因就是宁波厚承公司、宁波设计院公司与华鲁恒升公司签订了工程设计合同后，为履行该合同方从尹某处获取金象赛瑞公司的技术资料并用于华鲁恒升公司三聚氰胺项目的设计、建设。在案证据也已能够证明尹某被扣押笔记本电脑中“华鲁”文件夹内的电子数据是宁波厚承公司、宁波设计院公司为华鲁恒升公司设计被诉侵权项目期间该二公司与尹某之间的往来技术资料。宁波厚承公司作为工程设计合同中的名义技术提供方，显然知晓其自身要提供给华鲁恒升公司的技术的来源以及具体内容，但其一方面否认作为其高级管理人员的项文裕、项裕桥与尹某接触联络、非法获取技术资料等行为与公司有关，一方面又始终未提交证据证明其提供给华鲁恒升公司的与涉案技术秘密构成实质相同的技术资料的正当来源，其抗辩不仅自相矛盾而且明显有违常理。同样，在华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目建设期间，项裕桥、项文裕也是宁波设计院公司的高级管理人员，而且宁波厚承公司、宁波设计院公司在履行与华鲁恒升公司的工程设计合同过程中存在紧密联系。根据本案在案证据显示，尹某的笔记本电脑中存有华鲁恒升公司三聚氰胺项目的相关图纸，结合尹某在刑事案件中关于项裕桥让其修改图纸的供述，足以认定宁波设计院公司在为华鲁恒升公司进行所谓的工程化设计的过程中曾让尹某就相关图纸进行了检查与修改，宁波设计院公司作为其主张的工程化设计方理应知晓其提供给华鲁恒升公司的相应图纸的设计情况。因此，基于在案证据亦足以认定宁波设计院公司对相应的技术来源是明知的。总之，项文裕、项裕桥与尹某多次接触联络并从尹某处非法获取金象赛瑞公司涉案技术秘密，又以宁波厚承公司、宁波设计院公司的名义提供给华鲁恒升公司，该二人的行为显然系代表公司的行为，该二公司应当对此承担相应责任。宁波厚承公司、宁波设计院公司关于其并不知晓项文裕、项裕桥的相关行为的抗辩显然与在案证据不符，本院不予采信。关于华鲁恒升公司的行为。华鲁恒升公司系涉案三聚氰胺一期项目的最终使用者、最大获益者，结合其经备案的设计专篇中的记载，以及其于 2017 年 3 月 28 日发布的 山东华鲁恒升化工股份有限公司关于涉及诉讼的补充公告、宁波设计院公司的在案陈述，足以证明华鲁恒升公司的涉案三聚氰胺一期项目的技术图纸、资料来源于宁波厚承公司和宁波设计院公司。原审法院据此认定，华鲁恒升公司获取并使用了涉案技术秘密，具有事实和法律依据，本院予以确认。华鲁恒升公司在原审中一方面主张其相应技术系善意受让自宁波厚承公司、宁波设计院公司，一方面又主张其具有自主研发被诉侵权生产系统的 56 能力，华鲁恒升公司的上述抗辩本身自相矛盾，亦与本案查明事实明显不符。同时，在案证据亦足以证明华鲁恒升公司对其使用的技术实际来源于金象赛瑞公司是明知的。理由如下：第一，华鲁恒升公司向相关行政管理部门提交备案的设计专篇中明确记载有行业内三聚氰胺生产技术现状以及北京烨晶公司拥有的相关技术情况，故华鲁恒升公司作为同业竞争者，在被诉侵权生产系统设计、建造过程中，明确了解行业内三聚氰胺生产技术的情况，明知北京烨晶公司享有加压气相淬冷法三聚氰胺生产技术且已有 5 万吨/年装置成功运行。第二，华鲁恒升公司并未提交证据证明其自身在被诉侵权行为发生前已掌握单一生产线年产 5 万吨三聚氰胺的相应技术。根据原审法院已查明的事实，华鲁恒升公司在 2011 年之前并无制备三聚氰胺的生产技术及设备，其收购的德丰化工公司也只有一套年产 1 万吨三聚氰胺装置，亦无证据显示其有能力自行完成单一生产线年产量增长至 5 万吨的技术改进。第三，华鲁恒升公司作为大型化工企业并计划建设涉及巨额投资的涉案三聚氰胺大型化工工程项目，其在与宁波厚承公司、宁波设计院公司签订工程设计合同前，理应对行业内三聚氰胺生产技术现状进行相应调查、对项目进行可行性研究，理应知晓其拟签订合同的相对方是否拥有合同所涉及的技术、是否具有相应的设计能力，而非按华鲁恒升公司所主张的其只是与宁波厚承公司、宁波设计院公司签订合作协议，由宁波厚承公司提供技术、宁波设计院公司负责工程设计，对其他事项一概不问不知。本案各被诉侵权人均未提供证据证明宁波厚承公司、宁波设计院公司在与华鲁恒升公司签订合同之前拥有单一生产线年产 5 万吨三聚氰胺技术的研发或项目设计历史或者已经实际合法掌握了单一生产线年产 5 万吨三聚氰胺生产技术。据此，可以推定华鲁恒升公司在与宁波厚承公司、宁波设计院公司签订工程设计合同时，对该二公司自身并不掌握相应技术是应知的。最后，由尹某在相关刑事案件中的供述亦可印证华鲁恒升公司对于宁波厚承公司、宁波设计院公司用于涉案三聚氰胺一期项目的实际技术来源是明知的。根据相关讯问笔录的记载，尹某多次供述其曾多次前往华鲁恒升公司为技术人员提供培训并解决相关技术问题，在与华鲁恒升公司交流过程中尹某发现华鲁恒升公司知晓其曾经是金象赛瑞公司的总工程师。基于本案现有证据，即便华鲁恒升公司在与宁波厚承公司、宁波设计院公司签署工程设计合同时并不知晓该二者并不掌握单一生产线年产 5 万吨三聚氰胺的相应技术或者不知道相应技术的来源，但之后华鲁恒升公司在实际已知悉技术来源于金象赛瑞公司的情况下，仍予接受且并未停止使用，即已构成明知，并不影响对其主观过错和侵权构成及责任承担的认定。总之，华鲁恒升公司主观上亦明知其使用的技术方案的实际来源，已构成 2017 年修订的反不正当竞争法第九条第二款规定的视为侵犯商业秘密行为，其虽处于本案共同实施侵权行为的末端环节，但如前所述，其也是涉案技术秘密的最终使用者和最大获益者。综上，华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁 57 波设计院公司、尹某之间具有侵害涉案技术秘密的共同意思联络，主观上彼此明知，彼此先后实施相应的侵权行为形成了完整的侵害涉案技术秘密的侵权行为链，客观上已形成分工协作，属于共同故意实施被诉侵权行为。需特别指出的是，构成共同故意实施被诉侵权行为并不以各参与者事前共谋、事后协同行动为限，各参与者彼此之间心知肚明、心照不宣，先后参与、相互协作，亦可构成共同实施被诉侵权行为。本案中，华鲁恒升公司等被诉侵权人实施共同侵权行为的过程即属于后者情形，其各自实施的行为均属于实施共同侵权行为的关键环节且为不可或缺的组成部分。退一步讲，本案即便不认定华鲁恒升公司主观上亦明知其使用的技术方案实际来源于金象赛瑞公司，至少也可以认定其明显应知有关技术方案实际来源于金象赛瑞公司。如前所论，故意行为与过失行为结合实施的行为也可以构成共同侵权行为，也就是说，宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某的故意行为与华鲁恒升公司的过失行为结合起来，仍然构成共同侵权行为，对于华鲁恒升公司而言，其作为涉案技术秘密的最终使用者和最大获益者，这并不影响其对外应当承担的共同侵权责任的认定，至于会否影响共同侵权人内部责任的划分，则应另当别论。(2)关于损害后果。无损害，则无救济。损害后果系判断侵权责任的重要因素之一，如没有共同的损害结果，则就缺少共同承担侵权责任的基础。本案中，华鲁恒升公司等被诉侵权人共同故意实施侵害金象赛瑞公司的涉案技术秘密的行为显然已造成了损害后果，即金象赛瑞公司原本因涉案技术秘密而享有的竞争优势被削弱，其潜在或预期可得的市场份额丧失。根据 2017 年修订的反不正当竞争法第十七条第三款的规定，侵权获利可以作为计算损害赔偿的依据，因而华鲁恒升公司等被诉侵权人的侵权获利本身即已构成侵权损害的后果，当然侵权损害后果并不仅限于侵权获利。就华鲁恒升公司等被诉侵权人而言，该四者共同实施侵权行为的获利主要体现为华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品所获得的利益。在判断华鲁恒升公司等被诉侵权人因共同实施被诉侵权行为的获利时，应当从该四者共同实施行为的整体出发予以考量，而不能孤立地从各被诉侵权人在各环节各自实施的侵权行为单独考量进而割裂地判断获利情况，其中宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某在各自实施涉案侵权行为中分别所获得利益可以被华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品所获得的利益所涵盖。华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品的获利增长系该四者共同实施被诉侵权行为时所共同期望达到的结果且在实施之初就已完全预见得到。具体而言，首先，该四者共同故意实施侵权行为的初衷及目的在于使华鲁恒升公司生产三聚氰胺的产量大幅增长进而使其销售获利也因此增长，该四者共同实施侵权行为后实际上也达到了上述目的。因此，虽然该四者在各自实施侵权行为的环节中有着不同的行为方式、不同的获利形式及不同的实际获利份额，但从共同实施侵权行为的整体来看，该四者共同实施被诉侵权行为的 58 获利最终主要是体现在销售三聚氰胺产品的获利上，而且实现此获利亦是该四者共同追求的结果。相应地，金象赛瑞公司潜在或预期可得的市场份额就会丧失，其相关获利必然受到影响，故其经济损失系因华鲁恒升公司等被诉侵权人使用涉案技术秘密制造涉案三聚氰胺一期项目的生产系统、使用该生产系统及涉案技术秘密中的工艺方法生产、销售三聚氰胺产品而产生。其次，华鲁恒升公司等被诉侵权人在实施共同侵权行为之初均已完全预见到因共同故意实施被诉侵权行为的损害后果，以及华鲁恒升公司销售获利大幅增长的结果。就宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某而言，该三者均明知涉案三聚氰胺一期项目的生产规模即单一生产线年产 5 万吨三聚氰胺。尹某在披露涉案技术秘密之初就明知将被用于华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目，宁波厚承公司、宁波设计院公司亦是为了建设该被诉侵权项目而从尹某处获取涉案技术秘密，该三者均明知该项目的建设目的是提高华鲁恒升公司的三聚氰胺年产量且该项目的建成势必会有效提高三聚氰胺产品的年产量，该三者均明知华鲁恒升公司将通过销售涉案三聚氰胺产品营利，更明知华鲁恒升公司与金象赛瑞公司具有竞争关系，涉案技术秘密的披露、使用或者允许他人使用必然会损害金象赛瑞公司原本在该行业内享有的竞争优势。尹某作为涉案技术秘密的主要研发人员之一，明知涉案技术秘密系金象赛瑞公司的重要技术秘密，理应充分了解涉案技术秘密给金象赛瑞公司所带来的竞争优势。宁波厚承公司、宁波设计院公司亦明确知晓涉案技术秘密在行业内的价值。因此，该三者在实施侵权行为之初已完全预见到侵权行为可能造成的损害后果以及华鲁恒升公司销售涉案三聚氰胺产品的获利。就华鲁恒升公司而言，其为提升自身三聚氰胺的年产量，其在明知来源非法的情况下，仍然非法获取、使用涉案技术秘密并用于其三聚氰胺一期项目，涉案技术秘密的使用所带来的三聚氰胺产量的大幅提升、销售三聚氰胺获利的大幅增长不仅是华鲁恒升公司已完全预见的结果，更是其积极追求的目标。综上可见，本案侵权损害后果主要体现在华鲁恒升公司销售涉案三聚氰胺产品的获利，且该损害后果具有不可分割性。(3)关于侵权行为与损害后果之间的因果关系。如前所论，本案中，尹某违反保密约定，披露涉案技术秘密并允许他人使用涉案技术秘密，系共同侵权行为得以实施的基础环节，同时其使用涉案技术秘密为其他被诉侵权人提供技术指导，亦是共同实施侵权行为中的关键人物；宁波厚承公司、宁波设计院公司以高额利诱的非法手段获取并披露、使用、允许他人使用涉案技术秘密，系共同实施侵权行为的始作俑者和中间渠道及名义上的技术提供者；华鲁恒升公司非法获取、使用涉案技术秘密，并通过使用涉案技术秘密生产三聚氰胺产品后进行销售，其为共同实施侵权行为的最终环节和最大获益者。该四者实施的侵权行为环环相扣、缺一不可，与损害后果之间均具有直接的因果关系。59 综上，尹某违反与金象赛瑞公司有关保守涉案技术秘密的约定，在宁波厚承公司、宁波设计院公司的高额利诱下，将涉案技术秘密非法披露给宁波厚承公司、宁波设计院公司、华鲁恒升公司并允许该三公司使用，并自己使用涉案技术秘密为华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目的建设、使用提供技术指导；宁波厚承公司、宁波设计院公司在明知相应的技术信息系金象赛瑞公司的技术秘密且明知尹某为金象赛瑞公司前员工的情况下以不正当手段从尹某处非法获取涉案技术秘密并用于华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目的设计、建造、使用，华鲁恒升公司在明知技术来源非法的情况下获取并使用涉案技术秘密。该四者主观上存在意思联络，客观上形成分工协作，共同实施了侵害涉案技术秘密的行为，造成了不可分割的损害后果，且损害后果与该四者实施的侵权行为之间均具有直接的因果关系，构成共同侵权。3.关于华鲁恒升公司等被诉侵权人应否承担连带责任。如上所论，华鲁恒升公司等被诉侵权人构成共同侵权，根据侵权责任法第八条的规定，华鲁恒升公司等被诉侵权人应当承担连带责任。本案中，华鲁恒升公司等被诉侵权人各自实施的侵权行为均是共同侵权中不可或缺的一环，该四者的行为缺一不可且均造成了同一损害后果，该损害后果与该四者的行为之间均具有直接的因果关系，故各被诉侵权人理应就共同侵权行为所造成的损失全额承担连带赔偿责任。无论是尹某从宁波厚承公司、宁波设计院公司处实际已获取的 95 万元非法获利，还是宁波厚承公司、宁波设计院公司因工程设计合同所获价款均不足以反映该三者与华鲁恒升公司共同实施的侵权行为所造成的最终损害后果，故该三者实际所得获利或所获合同对价并不能作为该三者应承担的连带赔偿限额的依据。原审法院在考虑华鲁恒升公司等被诉侵权人各自的实际获利及各自行为对损害后果影响的基础上，进而确定连带责任比例的认定有所不妥，本院予以纠正。(二)关于本案停止侵害和赔偿损失的责任具体应如何承担。对于侵害商业秘密行为，判决停止侵害的民事责任时，停止侵害的时间一般应当持续到该商业秘密已为公众所知悉时为止。金象赛瑞公司在本案中主张的侵权责任主要为停止侵害、赔偿损失两类，就具体如何承担本院分析如下：1.关于停止侵害的侵权责任。(1)关于停止使用涉案技术秘密的一般责任。华鲁恒升公司等被诉侵权人共同实施了侵害金象赛瑞公司涉案技术秘密的行为，故该四者应当立即停止实施侵害涉案技术秘密的行为。原审判决华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某立即停止披露、使用、允许他人使用的涉案技术秘密，停止侵害的时间持续到涉案技术秘密已为公众知悉之日止，具有事实和法律依据，本院予以确认。(2)关于停止销售使用涉案技术秘密生产的三聚氰胺产品的责任。金象赛瑞公司上诉请求中包括要求华鲁恒升公司停止销售使用涉案技术秘密生产的三聚氰胺产品，经本院当庭询问，华鲁恒升公司等被诉侵权人均 60 确认金象赛瑞公司在原审诉讼期间提出过该诉讼请求，故本院二审对该请求继续审理。作为制造者的侵权人在技术秘密侵权案件中的侵权行为通常表现为使用技术秘密制造产品，反不正当竞争法已明确禁止该种行为。当制造者使用的技术秘密为制造该产品所不可或缺的重要条件且该产品为使用该技术秘密所直接获得的产品时，因其销售该产品的行为显属同一侵权主体实施制造行为的自然延伸和必然结果，故此时该禁止使用的范围应当包括禁止该制造者使用该技术秘密制造产品后进行销售。在此情况下，如将不得使用技术秘密狭隘地理解为仅禁止制造者使用技术秘密的制造行为，而不包括禁止其在制造完成后进行销售，不仅于理不通、自相矛盾，而且有销售即有获利，如不禁止制造者继续销售将必然造成侵权损害后果的继续发生或扩大。当然，制造者使用技术秘密制造的产品被其售出后，使用技术秘密的侵权结果即同时发生，且非属制造者的他人的独立的销售行为并不属于反不正当竞争法所列明的侵害技术秘密的行为，因此，在一般情况下，制造者之外的其他人后续销售使用技术秘密制造的产品并不为法律所禁止。但是，如果该后续销售者系因明显过错而依法与产品制造者构成共同侵权或帮助侵权的，则亦应为法律所不许。本案中，华鲁恒升公司使用涉案技术秘密的行为主要表现为使用涉案技术秘密建设被诉侵权生产系统并在被诉侵权生产系统建成后继续使用承载有涉案技术秘密的该侵权生产系统和使用涉案技术秘密中的生产工艺制造三聚氰胺产品并进行销售。从涉案技术秘密的内容来看，其所包含的设备选择以及相关设备的结构、尺寸、形状、生产工艺参数等技术信息均是华鲁恒升公司建造和使用被诉侵权生产系统所必需的技术信息，涉案技术秘密中包含的相关技术参数对使用被诉侵权生产系统制造三聚氰胺产品亦不可或缺，而且三聚氰胺是使用涉案技术秘密所直接获得的产品，如不使用涉案技术秘密，则华鲁恒升公司无法建造完成被诉侵权生产系统，更无从使用被诉侵权生产系统得以每年生产 5 万吨的三聚氰胺产品。因此，涉案技术秘密既是华鲁恒升公司制造被诉侵权生产系统不可或缺的重要条件，也是其制造涉案三聚氰胺产品不可或缺的重要条件，而且其涉案三聚氰胺产品为使用涉案技术秘密所直接获得的产品。金象赛瑞公司所提出的责令华鲁恒升公司停止销售使用涉案技术秘密生产的三聚氰胺产品的请求实质上已被涵盖在要求其停止使用涉案技术秘密的范畴内，亦是作为制造者的华鲁恒升公司停止使用涉案技术秘密的应有之义，故本院在原审判决华鲁恒升公司停止使用涉案技术秘密的基础上，进一步明确华鲁恒升公司应当立即停止销售使用涉案技术秘密生产出的三聚氰胺产品。需要指出的是，本案认定华鲁恒升公司涉案三聚氰胺产品为使用涉案技术秘密所直接获得的产品与本院在(2020)最高法知民终 1559 号案中认定涉案三聚氰胺产品为使用该案所涉专利方法直接获得的产品并不矛盾，因为制造同一产品所使用的技术，既可以是专利技术，也可以是技术秘密或自由公知技术，还可以是同时使用专利技术、技术秘密 61 和自由公知技术的组合。(3)关于销毁涉案技术秘密载体的责任。最高人民法院关于审理侵犯商业秘密民事案件适用法律若干问题的规定第十八条规定：“权利人请求判决侵权人返还或者销毁商业秘密载体，清除其控制的商业秘密信息的，人民法院一般应予支持。”本案中，金象赛瑞公司诉请判令华鲁恒升公司等被诉侵权人销毁其各自持有的技术秘密载体，原审判决对于宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某应当销毁相应技术秘密载体的认定正确，本院予以确认。金象赛瑞公司同时诉请判令华鲁恒升公司立即销毁侵权的生产设备及设备图纸、技术资料。对此，本院认为，本案中，被诉侵权生产系统即华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目的建成、实际使用均依赖于涉案技术秘密，特别是其中的设备选择、设备尺寸、工艺参数等，故对华鲁恒升公司而言，其持有的记载或包含有涉案技术秘密的载体主要为被诉侵权生产系统以及其向相关行政管理部门备案的图纸或技术资料即本案中的设计专篇，同时，为确保生产设备的正常运行、维护、维修，此类大型生产设备的实际使用者理应持有相应技术资料，故可以推定华鲁恒升公司持有的记载或包含有涉案技术秘密的载体还包括被诉侵权生产系统的相应技术资料。如前所述，华鲁恒升公司实施的使用涉案技术秘密的行为主要体现为使用涉案技术秘密建设被诉侵权生产系统并在被诉侵权生产系统建成后继续使用承载有涉案技术秘密的该侵权生产系统和使用涉案技术秘密中的生产工艺生产三聚氰胺产品并进行销售。可以说，被诉侵权生产系统既是承载涉案技术秘密的重要载体，也是华鲁恒升公司可能继续实施侵权行为的重要工具。销毁承载有涉案技术秘密的被诉侵权生产系统既是停止侵害的应有之义，亦可有效预防华鲁恒升公司继续使用其上所承载的技术秘密以及在该生产系统上使用涉案技术秘密中的生产工艺。因此，本院对金象赛瑞公司提出的要求华鲁恒升公司销毁承载涉案技术秘密的相应设备及设备图纸、技术资料的诉讼请求予以支持。同时，本院亦注意到，被诉侵权生产系统中还涉及其他未承载涉案技术秘密的设备，涉及华鲁恒升公司的合法财产权利，因此，销毁有关设备的方式包括但不限于以拆除的方式实现。此外，考虑到被诉侵权生产系统涉及大型化工项目，华鲁恒升公司在履行上述销毁该生产系统的责任时需一定的合理履行期间，且如前所述，该生产系统还涉及相关危险化学品处理，如其进行改建等仍需经相关行政管理部门进行安全条件审查。同时结合华鲁恒升公司在本院审理的(2020)最高法知民终 1559 号案件中自述花费一个月时间对其生产系统进行了改造可知，对于华鲁恒升公司而言在 90 天期间内对该生产系统进行拆除等并不存在履行障碍。因此，本院给予华鲁恒升公司 90 天的履行宽限期以实现上述停止侵害的目标。华鲁恒升公司所持有的设计专篇等其他记载或包含有涉案技术秘密的相应技术资料也应与被诉侵权生产系统同时销毁。原审法院基于社会资源的浪费以及生产安全的角度考量，希望通过判令停止使用但不销毁生产设备的方式，鼓励华鲁恒升公司与金象赛瑞 62 公司达成技术许可。对此，本院认为，原审法院的此种处理方式的出发点虽好，在于试图促成技术许可和避免资源浪费，但结合本案华鲁恒升公司等被诉侵权人十分明显的主观过错以及较为严重的侵权情节，该处理方式一方面不当限制了权利人对其知识产权的行使，另一方面，在双方不能达成合意时将形成裁判执行的僵局并可能引发新的争议与诉讼，并不能有效保护金象赛瑞公司的知识产权，一定程度上也会增加金象赛瑞公司和华鲁恒升公司的纠纷解决成本。本院认为，人民法院应当依法全面有效保护知识产权，对本案中金象赛瑞公司的该诉讼请求应予支持。唯有如此，方可既有效制止侵权和保护知识产权，又有利于促使当事人在明了彼此权利和行为边界的基础上开展诚信磋商，就未来有关事宜作出妥善处理。2.关于赔偿损失的侵权责。2017 年修订的反不正当竞争法第十七条第三款规定：“因不正当竞争行为受到损害的经营者的赔偿数额，按照其因被侵权所受到的实际损失确定；实际损失难以计算的，按照侵权人因侵权所获得的利益确定。赔偿数额还应当包括经营者为制止侵权行为所支付的合理开支。”(1)关于金象赛瑞公司主张的赔偿数额计算方式。二审中，金象赛瑞公司在原审主张的基础上，进一步明确其在本案中主张的系发生于 2012 年即尹某与宁波厚承公司、宁波设计院公司接触时开始至 2018 年 12 月 30 日止的侵权行为，并主张以华鲁恒升公司的侵权获利计算本案侵权行为的赔偿数额，具体赔偿数额计算期间的起算点为华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目即被诉侵权生产系统投产之日即 2014 年 4 月 30 日，计算至 2018 年 12 月 30 日止；就 2018 年 12 月 30日后的侵权行为所造成的损害保留另案主张的权利。就本案赔偿数额的计算方式，金象赛瑞公司在二审中再次明确，基于其原审提交的相关证据材料，以华鲁恒升公司年报中记载的有机胺毛利率以及同规模企业四川美丰公司的三聚氰胺毛利率为计算基础计算华鲁恒升公司销售三聚氰胺的获利，金象赛瑞公司认为以华鲁恒升公司整体利润率或化工行业利润率为参考计算所得的利润不能完整反映华鲁恒升公司销售涉案三聚氰胺的实际获利，因而参考价值较低。对此，本院认为，根据华鲁恒升公司于 2014 年 4 月 30 日发布的涉案三聚氰胺项目一期生产线投产公告可知，华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目在该发布日期前试车成功且已打通全线流程，生产出合格产品，进入试生产阶段。因此，金象赛瑞公司关于具体赔偿数额计算期间起算点的确定具有事实依据，本院予以采信。原审法院在认定被诉侵权生产系统于 2014 年 4 月 30 日开始运行的基础上，在计算华鲁恒升公司的三聚氰胺营业收入时仍将 2014 年 4 月整个月的数据都纳入计算有所不妥，本院予以纠正。此外，原审诉讼期间，因原审在案证据无华鲁恒升公司 2018 年年报，故原审法院在计算华鲁恒升公司 2018 年的相关数据时均是以往年的数据以及 2018 年第一季度的相关数据为基础进行推算，根据本院二审已另查明的华 63 鲁恒升公司 2018 年年报所记载的相关数据，原审法院推算所得的华鲁恒升公司2018 年有机胺毛利率即 25.0025%明显低于 2018 年年报记载的其实际有机胺毛利率 38.54%，故本院根据二审另查明的相关事实，以金象赛瑞公司主张的两种计算方式，就华鲁恒升公司在 2014 年 5 月至 2018 年期间销售涉案三聚氰胺的获利情况一并予以重新计算。根据原审法院已查明的华鲁恒升公司 2014 年第一季度营业收入及 2014 年全年营业收入 9710121856.35 元，减去第一季度营业收入2269044480.65 元，再以 2014 年的月平均营业收入作为 2014 年 4 月的营业收入予以扣减，计算得出 2014 年 5 月至 12 月的营业收入总额为 6631900554.34 元。结合原审已查明的 2015 年至 2017 年营业收入及华鲁恒升公司在 2017 年自行披露的近三年与涉案工程设计合同相关的三聚氰胺产品占年均营业收入的 2%，并结合本院二审另查明的华鲁恒升公司 2018 年营业收入，计算得出华鲁恒升公司在 2014 年 5 月至 2018 年期间，销售三聚氰胺的营业收入约为 9.5 亿元。以华鲁恒升公司年报披露的有机胺毛利率计算以原审法院已查明的华鲁恒升公司在年报中披露的 2014 年至 2017 年其有机胺毛利率，以及本院二审另查明的其 2018年有机胺毛利率为计算基础，结合上述计算得出的三聚氰胺营业收入，计算得出华鲁恒升公司 2014 年 5 月至 2018 年期间，销售涉案三聚氰胺的毛利润约为 2.8亿元。以案外人四川美丰公司的三聚氰胺产品毛利率计算根据原审法院已查明的四川美丰公司 2014 年至 2017 年的年度报告披露的有关三聚氰胺产品毛利率，计算得出 2014 年至 2017 年的平均毛利率约为 30.76%并以此作为其 2018 年的毛利率。以上述毛利率作为计算基础，得出华鲁恒升公司 2014 年 5 月至 2018 年期间销售涉案三聚氰胺产品毛利润约为 3.03 亿元。(2)本案确定损害赔偿责任需要考虑的因素华鲁恒升公司等被诉侵权人共同侵害了金象赛瑞公司主张的涉案技术秘密，造成了严重损害后果，依法应当承担连带损害赔偿的法律责任。具体而言，在确定本案赔偿数额时，本院考虑如下因素：第一，各侵权人的主观过错。如前所述，华鲁恒升公司等被诉侵权人主观上显然均知晓金象赛瑞公司对涉案技术秘密享有权利，但仍然共同实施侵权行为，该四者的侵权主观过错十分明显。同时，被诉侵权生产系统系用于大型化工项目，侵权规模巨大，华鲁恒升公司等被诉侵权人的侵权情节较为严重。第二，各侵权人对损害后果的可预见性。如前所述，华鲁恒升公司等被诉侵权人对侵权行为所造成的损害后果以及华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品的获利均具有完全的可预见性且在各自实施侵权行为之初即已预见到，特别是对被诉侵权生产系统的生产规模以及华鲁恒升公司相应的生产三聚氰胺的产量、销售三聚氰胺产品获利数额均具有可预见性，且上述生产规模的形成以及产量、销售获利的大幅提高均是该四者实施侵权行为共同所期望达到的结果。第三，权利人就同一被诉侵权生产系统提出其他知识产权主张的情况。金象赛瑞公司就涉案被诉侵权生产系统共提起 64 有包括本案在内的三起侵权诉讼，且在本案审理中已明确其就被诉侵权生产系统主张的知识产权除本案技术秘密外，仅包括“节能节资型气相淬冷法蜜胺生产系统及其工艺”发明专利权及“组合式换热器及其流化床反应器”发明专利权，并确认不再主张其他知识产权。金象赛瑞公司与案外人北京烨晶公司在“节能节资型气相淬冷法蜜胺生产系统及其工艺”发明专利侵权案即(2020)最高法知民终1559 号案(以下简称 1559 号案)中主张的赔偿数额为 1.2 亿元，赔偿数额的计算期间为 2014 年 4 月 30 日起至 2020 年 6 月 10 日，该计算期间与金象赛瑞公司在本案中主张的赔偿计算期间大部分重合。金象赛瑞公司与案外人北京烨晶公司在“组合式换热器及其流化床反应器”发明专利侵权案即(2022)最高法知民终 63号案(以下简称 63 号案)中主张的 1500 万元赔偿额的考量因素系组合式换热器和流化床反应器在行业的售价，也就是专利产品的价格，该主张与本案以及 1559号案中主张的以华鲁恒升公司销售三聚氰胺获利计算损害赔偿数额的计赔方式并不相同。将金象赛瑞公司与北京烨晶公司在 1559 号案中主张的 2014 年 4 月30 日起至 2020 年 6 月 10 日(约 73 个月)期间内的 1.2 亿元赔偿数额平均分摊至本案赔偿数额计算期间即 2014 年 4 月 30 日至 2018 年 12 月 30 日(56 个月)，约为 9200 万元(1.2 亿元/73 个月56 个月)，再将金象赛瑞公司与北京烨晶公司在63 号案中主张的 1500 万元赔偿数额以及本案索赔数额 9800 万元一并相加，合计为 2.05 亿元。应当说，此种按月平均分摊的计算并不十分科学和准确，但假使对该 1.2 亿元赔偿数额不作期间分摊，全部计入本案主张权利期间即 2014 年 4月 30 日至 2018 年 12 月 30 日，则上述三案中权利人主张的索赔数额合计为 2.33亿元。不论是否考虑期间分摊，上述三案中权利人主张的索赔数额均未超过前述以华鲁恒升公司年报披露的有机胺毛利率计算侵权获利数额约 2.8 亿元，更未超过前述以案外人四川美丰公司的三聚氰胺产品毛利率计算侵权获利数额约 3.03亿元。(3)本案赔偿数额的确定本案中，金象赛瑞公司主张根据华鲁恒升公司因使用涉案技术秘密的获利即销售使用涉案技术秘密生产三聚氰胺的获利计算其因本案侵权行为所遭受的损失，并提出了两种方式计算赔偿数额，一是参照华鲁恒升公司有机胺的毛利率计算，二是参照同规模企业四川美丰公司销售三聚氰胺的毛利率计算。原审法院在采纳上述两种计算方式的基础上，另参照华鲁恒升公司的整体毛利率及其年报记载的化工行业毛利率进行了相应计算。对此，本院认为，在金象赛瑞公司主张的上述两种计算方式能够反映华鲁恒升公司在该期间内销售三聚氰胺产品的获利情况的基础上，无需再参考华鲁恒升公司整体毛利率及化工行业毛利率的方式予以计算。主要考虑以下三方面原因：第一，权利人主张的相关数据与目标数据的对应性。三聚氰胺系一种有机胺，华鲁恒升公司有机胺产品的毛利率基本能够反映其销售三聚氰胺产品的利润情况，具有直接参照意义，可以据此确定本案赔偿数额。案外人四川美丰公司系与华鲁恒升公司具有相同生 65 产三聚氰胺产品规模的企业，其同样拥有年产 5 万吨三聚氰胺的装置，与华鲁恒升公司涉案三聚氰胺一期项目的规模相同，故四川美丰公司销售三聚氰胺的毛利率对于计算华鲁恒升公司销售三聚氰胺获利具有可比性，亦可以据此参照确定本案赔偿数额。第二，其他数据与目标数据的对应性。无论是华鲁恒升公司的整体利润率、还是化工行业的毛利率，其计算中均包含了华鲁恒升公司或其他化工企业经营其他业务的获利，与销售三聚氰胺产品的获利不具有直接可比的对应性，与华鲁恒升公司的有机胺毛利率及同规模企业四川美丰公司的三聚氰胺毛利率相比，对计算华鲁恒升公司三聚氰胺的销售获利情况的参考性相对较低。第三，各方当事人的举证情况。在本案原审期间，针对金象赛瑞公司主张的赔偿数额计算方式以及据以计算的证据材料，在金象赛瑞公司已初步证明侵权获利的情况下，华鲁恒升公司等被诉侵权人均未对此提供相反证据予以反驳。二审期间，针对原审法院计算的侵权获利数额、原审判决的赔偿数额以及金象赛瑞公司对赔偿数额的上诉主张，华鲁恒升公司等被诉侵权人亦均未提交证据反驳，更未提交证据证明华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品的获利低于原审法院计算的相关参考数额或判赔数额或者金象赛瑞公司上诉主张的数额。在华鲁恒升公司等被诉侵权人未提交证据反驳的情况下，本院无法精确计算华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品的营业利润，同时华鲁恒升公司等被诉侵权人侵权主观过错十分明显、侵权情节较为严重，本院只能也应当以毛利润计算华鲁恒升公司销售三聚氰胺产品的获利情况。本院根据金象赛瑞公司主张的两种计算方式确定，在 2014 年 5 月至 2018 年期间，参照华鲁恒升公司有机胺毛利率，华鲁恒升公司销售三聚氰胺的获利约为 2.8亿元；参照同规模企业即四川美丰公司的三聚氰胺毛利率，华鲁恒升公司销售三聚氰胺的获利约为 3.03 亿元。上述计算期间与金象赛瑞公司主张的 2014 年 4 月30 日至 2018 年 12 月 30 日相较，计算起始点少核算一天，计算终止点多核算一天，且根据华鲁恒升公司发布的公告显示其三聚氰胺二期项目已于 2018 年 12 月28 日进入试生产阶段，故该计算期间内最后两天的数据中可能包含有该二期项目的相关数据，但整体上已可基本反映华鲁恒升公司在金象赛瑞公司主张的侵权损害赔偿数额计算期间内销售三聚氰胺产品的获利情况。再综合考虑前述本案确定的损害赔偿责任需要考虑的三个因素，即使将金象赛瑞公司与案外人北京烨晶公司在关联案件中的索赔数额一并纳入计算，亦未超出前述计算侵权获利数额的低值 2.8 亿元，更未超过高值 3.03 亿元。金象赛瑞公司在本案中主张的 9800 万元赔偿数额与本案各侵权人侵害涉案技术秘密的主观过错程度、损害后果等具体情节相适应，具有合理性和适当性，本院对金象赛瑞公司主张的 9800 万元赔偿数额全额支持，以切实体现对侵害技术秘密行为的严厉惩处和对技术秘密权利人合法权益的充分保护。据此，华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某应当就其四者的共同侵权行为连带赔偿金象赛瑞公司 9800 万元。鉴于金象 66 赛瑞公司明确在其诉请主张的 9800 万元赔偿数额包括了其为本案维权所支出的合理费用，不再单独主张维权合理费用，本院确认上述认定的赔偿数额中已包含了金象赛瑞公司为本案维权所支出的合理费用。金象赛瑞公司关于华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某连带赔偿 9800 万元的上诉主张具有事实和法律依据，本院予以支持。至于华鲁恒升公司、宁波厚承公司、宁波设计院公司、尹某在承担本案连带赔偿责任后其内部责任划分问题，不属本案审理范围，相关当事人可另行协商或另行依法解决。需指出的是，原审法院在确定本案侵权赔偿数额时明确适用法定赔偿，但最终确定的赔偿数额已明显超出法定赔偿的上限，属于适用法律错误，本院予以指出。此外，在金象赛瑞公司提起本案诉讼之时，华鲁恒升公司三聚氰胺二期项目并未建成投产，金象赛瑞公司亦未在原审诉讼阶段明确对该三聚氰胺二期项目主张权利，因此，本案所审理的范围仅限于华鲁恒升公司的三聚氰胺一期项目，故亦不能将三聚氰胺二期项目投入使用的情况纳入本案侵权赔偿数额的考量和计算范围内。4.4.3 判决结果判决结果 最高院二审判决如下：一、撤销四川省成都市中级人民法院(2017)川 01 民初 2948 号民事判决。二、自本判决生效之日起，山东华鲁恒升化工股份有限公司、宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某立即停止披露、使用、允许他人使用四川金象赛瑞化工股份有限公司的涉案技术秘密，停止侵害的时间持续至涉案技术秘密信息已为公众知悉之日止，其中上述山东华鲁恒升化工股份有限公司的停止使用包括立即停止销售使用四川金象赛瑞化工股份有限公司的涉案技术秘密所生产的三聚氰胺产品。三、山东华鲁恒升化工股份有限公司、宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某以四川金象赛瑞化工股份有限公司确认或者负责本案执行的人民法院可以验证的方式，销毁记载有四川金象赛瑞化工股份有限公司涉案技术秘密的载体，包括：1.自本判决生效之日起十日内，宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某销毁各自所持有的记载有四川金象赛瑞化工股份有限公司涉案技术秘密的技术资料；2.自本判决生效之日起九十日内，山东华鲁恒升化工股份有限公司销毁其 10 万吨/年三聚氰胺项目(一期)中涉及涉案技术秘密的设备(销毁的方式包括但不限于拆除有关设备中包含金象赛瑞化工股份有限公司涉案技术秘密的部分)，销毁其持有的记载有四川金象赛瑞化工股份有限公司涉案技术秘密的技术资料。四、自本判决生效之日起十日内，山东华鲁恒升化工股份有限公司、宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某连带赔偿四川金象赛瑞化工股份有限公司经济损失及合理开支 9800 万元。67 五、驳回山东华鲁恒升化工股份有限公司、宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某的上诉请求。如果未按本判决指定的期间履行给付金钱义务，应当依照中华人民共和国民事诉讼法(2021 年修正)第二百六十条之规定，加倍支付迟延履行期间的债务利息。一审案件受理费 531800 元，由山东华鲁恒升化工股份有限公司、宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某共同负担。山东华鲁恒升化工股份有限公司预交的二审案件受理费 291800 元、宁波厚承管理咨询有限公司预交的二审案件受理费 46800 元、宁波安泰环境化工工程设计有限公司预交的二审案件受理费 46800 元、尹某预交的二审案件受理费 15600 元，分别由四方各自负担；四川金象赛瑞化工股份有限公司预交的二审案件受理费281800 元，由山东华鲁恒升化工股份有限公司、宁波厚承管理咨询有限公司、宁波安泰环境化工工程设计有限公司、尹某共同负担。本判决为终审判决。4.4.4 裁判要旨裁判要旨 本案认定华鲁恒升公司涉案三聚氰胺产品为使用涉案技术秘密所直接获得的产品与本院在(2020)最高法知民终 1559 号案中认定涉案三聚氰胺产品为使用该案所涉专利方法直接获得的产品并不矛盾，因为制造同一产品所使用的技术，既可以是专利技术，也可以是技术秘密或自由公知技术，还可以是同时使用专利技术、技术秘密和自由公知技术的组合。此外，本案关于共同故意侵权及全部连带责任的认定、停止侵害责任中销毁侵权载体的处理方式等，对于类似案件的处理具有参考意义。构成共同侵权需要满足以下要件：一是侵权主体的复数性；二是共同实施侵权行为；三是受害人具有损害，且损害具有不可分割性；四是各行为人的侵权行为均与损害后果之间具有因果关系。最高人民法院关于审理侵犯商业秘密民事案件适用法律若干问题的规定第十八条规定：“权利人请求判决侵权人返还或者销毁商业秘密载体，清除其控制的商业秘密信息的，人民法院一般应予支持。”本案中最高院判决被告以原告确认或者负责本案执行的人民法院可以验证的方式，销毁记载有四川金象赛瑞化工股份有限公司涉案技术秘密的载体，包括：各被告销毁各自所持有的记载有原告涉案技术秘密的技术资料；山东华鲁恒升化工股份有限公司销毁其 10 万吨/年三聚氰胺项目(一期)中涉及涉案技术秘密的设备(销毁的方式包括但不限于拆除有关设备中包含原告涉案技术秘密的部分)，销毁其持有的记载有原告涉案技术秘密的技术资料。68 4.5 新和成诉海欣案新和成诉海欣案25 4.5.1 案情简介案情简介 浙江新和成股份有限公司（以下简称新和成公司）是全球主要的维生素 E 产品生产厂家之一。新和成公司享有维生素 E 及其中间体制备工艺和专用设备的技术秘密。福建省福抗药业股份有限公司（以下简称福抗公司）为开展维生素 E 生产项目，向浙江新和成股份有限公司员工俞某购买技术信息，俞某遂将其在工作期间接触到的维生素 E 中间体橙花叔醇生产技术信息以 60 万元的价格出售给福抗公司。此后，俞某跳槽至福抗公司担任副总经理，并将其从山东新和成公司私自拷贝的 606 车间技术资料以及从该公司车间主任梁百安处偷拷的 603 车间技术资料使用于福抗公司维生素 E 中间体的研发中。海欣公司成立后，福抗公司的维生素 E 项目组转移至海欣公司，俞某也跳槽至海欣公司担任副总经理。海欣公司明知俞某和福抗公司的上述违法行为，仍然使用俞某设计的工艺流程图、设备条件图等进行工程设计，并使用涉案技术秘密生产了大量维生素 E 产品。2013年，新和成公司察觉商业秘密失窃后立即向公安机关报案，先后经一审及二审，绍兴中院于 2016 年 7 月作出刑事终审裁定，认定海欣公司、福抗公司、俞某等各被告构成侵害商业秘密犯罪。新和成公司认为福抗公司、海欣公司、俞某共同侵害其技术秘密，诉请停止侵害，连带赔偿经济损失 5000 万元和合理开支 100 万元。2014 年，新和成公司提起民事侵权诉讼。一审法院认定海欣公司、福抗公司、俞某三被告构成商业秘密侵权，并判令其停止侵权、连带承担惩罚性赔偿3500 万元，赔偿合理支出 22 万元。一审判决作出后，三被告向浙江省高级人民法院提起上诉。2018 年 6 月，二审法院驳回三被告的上诉，维持原判。二审判决后，海欣公司、俞某向最高院申请再审。最高院于 2019 年 9 月作出再审裁定，认为原审判决适用惩罚性赔偿存在法律适用错误，指定江苏高院再审本案。江苏高院审理后，于 2021 年 3 月作出再审判决，维持了原审判决关于三被告构成商业秘密侵权的认定以及判令被告停止侵权、赔偿合理支出 22 万元的判项，仅因法律适用问题，将判赔额调整为 2500万元。4.4.3 裁判理由概述裁判理由概述 关于惩罚性赔偿，江苏高院二审认为：关于损害赔偿的民事责任，三上诉人认为赔偿数额过高，但未提出具体理由。一审法院系根据从马尾海关和福清市国家税务局调取的海欣公司销售数额，乘以 25（2017）浙民终 123 号 69 新和成公司相应年份的产品毛利率，再乘以关联刑事案件评估报告认定的涉案植物酮技术在整个维生素 E 生产工序中的泄密比重 51%，由此计算出海欣公司因侵权所获的营业利润，未去掉发票负数部分约为 25824410 元，去掉发票负数部分约为 15461865 元。其中，泄密比重系所泄露工艺线路在维生素 E 生产步骤中的占比，由于维生素 E 生产工序是一套完整的生产体系，无法用数字准确衡量各工艺步骤在整套工艺中的重要性，而工艺步骤数占比在一定程度上体现了涉案商业秘密在维生素 E 制备过程中的利润贡献率。故上述计算结果所依据的基础证据充分，对利润贡献率的确定亦具有合理性。在此基础上，一审法院又考虑到海欣公司系故意侵权、制造销售规模大、销售地域范围广、持续时间长、使用的技术涉及新和成公司的核心技术秘密且与涉案秘点相同，以及存在不诚信诉讼、拖延诉讼行为等因素，最终确定赔偿数额 3500 万元。本院认为，由于三上诉人侵权恶意明显，侵权情节及后果严重，因此可以在本案中类推适用中华人民共和国商标法第六十三条关于惩罚性赔偿的规定，在充分弥补权利人损失的同时，依法对恶意侵权行为予以制裁。原审法院分析如下：本案不宜适用关于权利人因被侵权所受到的实际损失的认定方法。第一，本案新和成公司提交了两份评估报告采用的是根据评估新和成公司开发成本与假设涉案商业秘密被许可的方法来确定损失数额，而非以权利人因侵权所造成销售量减少的总数乘以每件权利产品的合理利润所得之积计算或以侵权产品在市场上销售的总数乘以每件权利产品的合理利润所得之积计算，不符合法定的计算要求。第二，涉案商业秘密仍为新和成公司所用，新和成公司也没有证据证明该商业秘密因公开失去价值，故本案新和成公司的实际损失不宜认定为商业秘密价值的全部失去，权利人因侵权受到的实际损失数额难以准确认定。本案可以按照侵权人因侵权所获得的利益的方法确定补偿性赔偿的数额。本案新和成公司主张的商业秘密由橙花叔醇生产技术和专用设备与植物酮生产技术和专用设备两部分组成，考虑后者覆盖前者，并比前者范围更大，即以原审被告侵害植物酮的生产技术和专用设备的技术秘密计算侵权获利。一审法院在马尾海关和福清市国家税务局调取的海欣公司出口信息和发票信息显示，海欣公司所售产品几乎全部为维生素E油及粉，其开具的发票显示，其国内销售约111209652元，扣除负数部分的金额约为 61454182 元。海欣公司并未对负数部分予以合理说明。新和成公司提供的天健会计师事务所的 鉴证报告 显示，新和成公司 VE粗油毛利率 2013 年为 49.5%、2014 年为 54.93%、2015 年 34.13%、2016 年 1-8月为55.00%。50%VE粉2013年为60.94%、2014年为55.08%、2015年为33.99%、2016 年 1-8 月为 50.38%。新和成公司作为上市公司，其财务制度必须透明，该报告所列毛利率应低于海欣公司的营业利润率。在海欣公司不提交其营业利润率 70 的情况下，可以以该利率估算原审被告获利的最低数额。经计算（海关部分按相应的人民币与美元汇率计算），未去掉发票负数部分的利润总计约为 50636099元，去掉发票负数部分的利润总计约为 30317384 元（已扣除发票中的非维生素E 产品，因海欣公司不配合，可能计算上略有出入）。按照之前刑事案件认定的植物酮涉密权重 51%计算，海欣公司因侵害商业秘密所获的营业利润分别约为25824410 元、15461865 元。本案应适用惩罚性赔偿方法确定最终的赔偿数额。中共中央、国务院于 2016年 11 月 4 日发布实施的中共中央、国务院关于完善产权保护制度依法保护产权的意见规定，对情节严重的恶意侵权行为实施惩罚性赔偿，并由侵权人承担权利人为制止侵权行为所支付的合理开支，提高知识产权侵权成本。本案符合惩罚性赔偿的构成要件，理由在于：第一，本案海欣公司的行为系故意侵权。海欣公司的多名股东和负责维生素E 项目的成员明知俞科原系新和成公司员工，涉案部分技术秘密系俞科擅自出卖给福抗公司，俞科知悉新和成公司秘密，聘用其为公司副总经理，负责设计带有涉案技术秘密的维生素 E 异植物醇的工艺流程图、设备条件图及操作规程。其通过俞科知晓诚泰公司为新和成公司设计反应釜等专用设备，其亦选择该单位为其设计具有同样功能的专用设备。在本案刑事案件审理乃至生效以后，海欣公司一直未停止销售维生素 E 产品。其销售收入即使扣除开票的负数部分，仍有 6000万元以上，但一审法院查封海欣公司账户显示，其近两年的账户收入仅有几百万元。第二，海欣公司的行为方式是大规模制造、销售，使用的技术涉及新和成公司的核心技术秘密，其销售维生素 E 产品的开票金额超过一亿，扣除负数部分也达到六千多万，对扣除部分海欣公司未提交合理说明。第三，海欣公司销售的地域范围广，甚至在与本案相关的刑事案件审理过程及判决之后仍大量销售到新和成公司所在县，比如国邦医药化工集团有限公司为注册在新昌县的企业，海欣公司于 2014 年、2015 年、2016 年分别向其销售 2762100 元、4061250 元、2549800元的维生素 E 油剂。第四，持续时间长。从其批量生产开始到本案判决前夕，海欣公司一直持续销售。第五，海欣公司所用技术与新和成公司秘点所载明的技术相同。第六，海欣公司采取管辖权异议、多次提出回避申请等手段进行不诚信的诉讼行为，故意拖延诉讼。综合上述因素，一审法院决定海欣公司应承担的赔偿数额为 3500 万元。福抗公司、俞科对海欣公司上述行为的实施存在共同过错，系共同侵权，承担连带赔偿责任。最高院认为原审判决适用惩罚性赔偿存在法律适用错误，指定江苏高院再审本案。江苏高院审理后，作出再审判决，维持了原审判决关于三被告构成商业秘 71 密侵权的认定以及判令被告停止侵权、赔偿合理支出 22 万元的判项，仅因法律适用问题，将判赔额调整为 2500 万元。4.5.3 判决结果判决结果 一审法院判决：一、福抗公司、海欣公司、俞科立即停止侵害新和成公司商业秘密的行为（商业秘密范围见技术附件 A、B），该停止侵害的时间持续到该商业秘密已为公众所知悉时止；二、海欣公司赔偿新和成公司经济损失 3500 万元，福抗公司、俞科承担连带赔偿责任，款限于判决生效之日起三十日内付清；三、海欣公司赔偿新和成公司因本案维权支付的合理费用 22 万元，福抗公司、俞科承担连带赔偿责任，款限于判决生效之日起三十日内付清；四、驳回新和成公司的其他诉讼请求。如三原审被告未按判决指定的期间履行给付义务，应当按照中华人民共和国民事诉讼法第二百五十三条之规定，加倍支付迟延履行期间的债务利息。一审案件受理费 296800 元，财产保全费 5000 元，由新和成公司负担 89040 元，海欣公司负担 212760 元，福抗公司、俞科承担连带清偿责任。二审法院判决：驳回上诉维持原判 再审法院判决维持了原审判决关于三被告构成商业秘密侵权的认定以及判令被告停止侵权、赔偿合理支出 22 万元的判项，将判赔额调整为 2500 万元。4.5.4 裁判要旨裁判要旨 对情节严重的恶意侵权行为，符合惩罚性赔偿要件的，应适用惩罚性赔偿。惩罚性赔偿要件包括主观上的恶意侵权和客观上的情节严重。本案符合构成要件：第一，本案海欣公司的行为系故意侵权。海欣公司的多名股东和负责维生素 E 项目的成员明知俞科原系新和成公司员工，涉案部分技术秘密系俞科擅自出卖给福抗公司，俞科知悉新和成公司秘密，聘用其为公司副总经理，负责设计带有涉案技术秘密的维生素 E 异植物醇的工艺流程图、设备条件图及操作规程。其通过俞科知晓诚泰公司为新和成公司设计反应釜等专用设备，其亦选择该单位为其设计具有同样功能的专用设备。在本案刑事案件审理乃至生效以后，海欣公司一直未停止销售维生素 E 产品。其销售收入即使扣除开票的负数部分，仍有6000 万元以上，但一审法院查封海欣公司账户显示，其近两年的账户收入仅有几百万元。第二，海欣公司的行为方式是大规模制造、销售，使用的技术涉及新和成公司的核心技术秘密，其销售维生素 E 产品的开票金额超过一亿，扣除负数部分也达到六千多万，对扣除部分海欣公司未提交合理说明。第三，海欣公司销售的地域范围广，甚至在与本案相关的刑事案件审理过程及判决之后仍大量销售到新和成公司所在县，比如国邦医药化工集团有限公司为注册在新昌县的企业，72 海欣公司于 2014 年、2015 年、2016 年分别向其销售 2762100 元、4061250 元、2549800 元的维生素 E 油剂。第四，持续时间长。从其批量生产开始到本案判决前夕，海欣公司一直持续销售。第五，海欣公司所用技术与新和成公司秘点所载明的技术相同。第六，海欣公司采取管辖权异议、多次提出回避申请等手段进行不诚信的诉讼行为，故意拖延诉讼。但本案发生于反不正当竞争法规定惩罚性赔偿之前，不能类推适用商标法的惩罚性赔偿规定，也不能以政策文件的规定在本案适用惩罚性赔偿。因此再审未适用惩罚性赔偿，但仍然作出了高额判决。关于大成上海大成上海办公室成立于 2001 年，作为沪上成立最早的一批合伙制律师事务所，其本土化优势、律师执业水平得到不断凸显和提升，已成为上海律师界的一支重要法律服务团队。上海办公室目前拥有员工 700 余人，包括专业人士 500 多位，其中近一半毕业于海外知名法学院或拥有海外工作经验，可多语言工作。凭借优质的法律服务及出色的专业实力，上海办公室被上海市律师协会评为“2015-2018 年上海市十佳律师事务所”；荣膺商法杂志 2020、2022 年度“上海地区卓越综合实力律所”。关注微信公众号“大成上海”关注微信小程序“数字大成”电话： 86（0）21 5878 5888北京大成（上海）律师事务所邮箱：地址：上海市浦东新区世纪大道100号环球金融中心9层/24层/25层

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现代生物技术：一个创新的时代 3新兴生物技术公司：药物研发领域的拓荒者 4新兴生物技术公司面临的的挑战：是什么让您的公司举步维艰？从激烈的行业竞争中突出重围 6 直面高度的不确定性 7 应对筹资难的问题 7 组建合适的团队 7新兴生物技术公司有着诸多考量：新药临床试验申请阶段与首次人体试验之间的时间是一个关键时期 8 制定战略并且按照战略执行 8 与监管机构携手合作 9物色合适的合作伙伴 10 合作伙伴的沟通能力 10 合作伙伴的行业经验 10 合作伙伴的灵活变通性 11 合作伙伴的关系 11 合作伙伴的组织架构 11现代生物技术公司的合作势头 12MEDPACE的解决方案 13参考文献 14目录了解MEDPACE Page 3 of 16生物技术是生命科学行业创新的关键驱动因素。随着免疫肿瘤学、基因疗法、细胞疗法以及微生物疗法的进步，2021年全球生物技术行业的市值为7,940亿美元，到2030年其市值将达到约1.684万亿美元1。全球有 10,000余家生物技术企业，整个行业近百万名员工2。生物技术行业的持续繁荣不仅体现在其市场价值上，还体现在近年来取得的众多成就上。在过去五年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）平均每年批准51种新药，而在十年前，平均每年仅批准24种新药。2021年，共有50种新药获批，其中大部分是针对肿瘤科、神经内科、感染性疾病和心血管疾病等治疗邻域3。同年，第100个抗体药物以及首个用于癌症治疗的KRAS基因和缺氧诱导因子（HIF）-2的靶向疗法 获批上市。2021年还见证了首批mRNA疫苗所取得的里程碑式批准速度。美国辉瑞公司Pfizer）和德国医药公司BioNTech共同研发的新冠疫苗Comirnaty（中文名称为复必泰）于2021年8月获完全批准，从疫苗研发到获批上市历时仅1.5年，开创了疫苗研发的先河。而此前，疫苗的发明到问世平均通常需要经过10.7年3。Comirnaty的销售额高达369亿美元，位居2021年畅 销药榜首4。还有多项荣获诺贝尔奖的发现已应用在生物技术行业。James Allison 和Tasuku Honjo两位免疫学家凭借检查点抑制剂方面的重大发现摘得2018年诺贝尔生理学和医学奖，他们的科研成果促使调节检查点的抗癌药物的研发和批准。2018年诺贝尔物理学奖的一半授予美国科学家Arthur Ashkin，表彰其设计的一种可用于精确操纵细胞内分子的激光镊子；2018年诺贝尔化学奖的一半则授予George Smith和Gregory Winter，奖励两位科学家在噬菌体展示技术用于创建新型抗体领域作出的突出贡献5。更值得注意的是，生物化学家Emmanuelle Charpentier和生物学家Jennifer A.Doudna凭借其在CRISPR-Cas9作为基因编辑工具领域 的突破性研究，斩获2020年诺贝尔化学奖6。生物技术和创新息息相关。自20世纪50年代以来，现代生物技术领域取得了包括单克隆抗体、新型疫苗、免疫疗法在内的多项发展。引领在生物技术行业前沿的是一众大型生物技术和制药企业，如新基公司（Celgene）、吉利德科学公司（Gilead）、安进公司（Amgen）、辉瑞公司（Pfizer）、罗氏（Roche）和诺华集团（Novartis）7。然而，生物技术行业的创新和繁荣也离不开成千上万岌岌无名的新兴生物技术公司的共同努力。现代生物技术：一个创新的时代新兴生物技术公司：药物研发领域的拓荒者纵观现代生物技术的发展史，无数新兴生物技术公司留下了自己的辉煌足迹，一路为大型制药企业提供支持。大名鼎鼎的基因泰克公司（Genentech）起初规模很小，在20世纪70年代末，只有12名员工，但现在却拥有1.4万名员工。Genentech成立的第六年就参与了美国礼来公司（Eli Lilly）开发合成人胰岛素的项目那是首个用于治疗人类疾病的基因工程疗法，并于1982年批准上市8。此外，阿达木单抗（adalimumab）的成功研发也体现了新兴生物技术公司对大型制药企业的支持。20世纪90年代，Greg Winter创办了Cambridge Antibody Technologies公司（简称CAT）。当时仅有6名员工的CAT却与巴斯夫生物研究公司（BASF Bioresearch Corporation）合作研发了首款全人源单克隆抗体9。阿达木单抗于2002年获FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。如今，阿达木单抗已跻身全球畅销药行列，2021年销售额达207亿美元4，仅次于新冠疫苗复必泰。CAT及其突破性发现成为英国最成功的英国生物技术发展史上最伟大的篇章之一9。新兴生物技术公司是指每年研发支出低于2亿美元且收入低于5亿美元的公司。未来，新兴生物技术公司将继续蓬勃发展。目前，研发管线上的大/小分子新药项目中有65%由新兴生物技术公司负责，比2001年增长三分之一。在2021年获FDA批准的新活性物质中，其中一半是由新兴生物技术公司负责研发的10。新兴生物技术公司走在科学前沿，勇于探索缺乏或没有真实世界数据可参照或没有监管框架可依照的未知领域。尽管存在较高风险，但如果成功，将在患者福利和经济收益方面获得高回报。例如，越来越多的公司专注于孤儿药的研发：针对罕见病的药物研发已从2010年的18%增至2019年的31。为满足3000万美国罕见病患者的医疗需求，美国现有700余种在研药物11。在2021年，FDA共批准50种新药上市，其中孤儿药的比例占了一半以上3。目前，研发管线上的大/小分子新药中有65%由新兴生物技术公司负责10，新兴生物技术继续 蓬勃发展。了解MEDPACE Page 4 of 16然而，孤儿药的研发面临许多挑战，包括致病机理复杂、患者基数少、难以收集相关数据和物流运输问题等12。尽管如此，新兴生物技术公司一直是孤儿药领域的先行者，直到最近才有大型制药企业进入罕见病市场。事实上，正是由于罕见病治疗药物缺乏有利可图的商机，导致很少有大型制药企业关注此类药物的研发，才诞生了“孤儿药”的说法13。美国和欧盟监管机构出台的多项激励措施推动了孤儿药领域研发活动的增加，其中包括审批速度快、市场独占权、监管费用低、税收减免等多项针对孤儿药研发公司的激励政策12。然而，新兴生物技术公司关注的不仅仅是孤儿病领域。截至2021年3月，超过95%的抗感染/抗菌在研药物是由新兴生物技术公司负责的，其中70%的公司尚未进入盈利阶段。此前，大型制药企业大多已相继退出市场。2020年，抗生素耐药性行动基金（Anti-microbial Resistance Action Fund，AMR Action Fund）启动，投入10亿美元为研发新抗生素的初创公司提供资金支持14。尽管大型制药企业仍然是新兴生物技术公司的重要合作伙伴，两者经常合作推出降低候选药物的风险，但越来越多的新兴生物技术公司正携手合作：2021年，62%的公司间合作来自新兴生物技术公司；其余38%的公司间合作为新兴生物技术公司与大中型企业的合作，低于2016年的51。上述数据表明，新兴生物技术公司正在逐步形成对药物研发流程和研发资产的自主控制，而不再依赖于大型制药企业4。随着新兴生物技术公司在候选药物的发现、研发直至商业化的过程中发挥着越来越重要的作用，大型制药企业在大/小分子原研药领域的影响力似乎越来越小4。在这个竞争激烈的行业中，新兴生物技术公司面临着各种挑战，特别是在药物开发的早期阶段。本白皮书将讨论生物技术公司面临的诸多挑战，并提供成功从候选药物中脱颖而出的解决方案。了解MEDPACE Page 5 of 16生物技术行业的环境复杂且充满挑战，众多小型新兴生物技术公司难以占据一席之地。这是一种几乎不可避免的命运。毕竟，他们要做的是利用极其复杂而新颖的科学技术开发新疗法，攻克鲜为人知的疾病。尽管如此，了解 新药开发过程中的各种挑战可以帮助新兴生物技术公司避免遭遇毁灭性挫折。新兴生物技术公司在进入市场的过程中面临着众多挑战，药物研发阶段主要涉及四个关键难题：生物技术公司与制药行业的竞争格局、意外并发症的可能性、筹资难问题以及团队对项目结果的影响。从激烈的行业竞争中突出重围谈到生物技术行业的现状时，Medpace医学部高级副总裁Reinilde Heyrman医生表示：“目前，我们使用全新的科学技术，尝试开发以前没有的新药和治疗方法，而使我们对于疾病有更深入的了解”。药物研发成本上涨、具有影响力数据的收集难度增加、对疾病流行病学的不断深入了解、合适的临床试验中心竞争日益加剧以及普遍拥挤的市场状况，共同塑造了生命科学行业的高度竞争格局。尽管相关数据存在争议，但大多数业内人士一致认为，近几十年来药物研发成本大幅增加，抗癌药物的上市价格在过去二十年几乎翻了一倍1617。根据治疗领域的不同，研发一种新药的预估成本可能为1.61亿美元到45亿 美元不等18。这些数据表明，新药研发一旦失败，可能会让一家公司遭受巨大打击。对于新兴生物技术公司来说尤其如此，因为这类公司通常只有一两种在研药物。如果研发不成功，所导致的经济负担可能足以导致公司破产。因此，这些公司不断收集具有影响力的数据，并增加对疾病流行病学的了解。一旦临床前阶段完成，有关寻找合适的临床试验中心的竞赛就开始了。选择临床试验中心的过程可能十分漫长，因为临床试验中心对于试验的成功至关重要。如果草率决定临床试验中心，可能会对研究结果产生负面影响。如果错误选择临床试验中心，可能会造成受试者招募困难、数据质量不佳，从而导致试验进度严重滞后、成本过于高昂19。新兴生物技术公司挑战：是什么让您的公司举步维艰？了解MEDPACE Page 6 of 16在这个竞争激烈的行业中，新兴生物技术公司面临着很大的不确定性。在研发过程中，药物很可能造成意外并发症。由于只有少量在研药物，因此每一步的成功和失败都会产生巨大影响。从药物所依据的科学知识开始，不确定性伴随着新兴生物技术公司的整个药物研发过程。新兴生物技术公司为了试图解决未满足的医疗需求，往往需要涉足医学界尚未有充分认知的领域，因而风险程度和失败概率都随之增高20。在日新月异的环境中，新兴生物技术公司也面临着技术、财务和市场相关的不确定性2021。这些公司严重依赖复杂的利益相关方网络，包括大型制药企业和金融企业。未能在临床前和临床研发阶段实现预定里程碑可能会导 致重要投资方撤资20。应对筹资难的问题资金是新兴生物技术公司的命脉。药物研发的高昂成本迫使新兴生物技术公司需要在药物研发阶段多次筹集资金。科技公司可以在短短几个月内实现产品上市，而生物技术公司则需要花费数年的时间才能实现产品盈利18。即使花费数年时间，产品失败的风险仍然很高18。因此，对于生物技术公司而言，在项目初始阶段就筹集到资金、预测临床研发项目的预算以及制定全面的战略尤其困难。Medpace监管事务部副总裁Caitilin Hamill博士说“通常只有在实现某些里程碑并取得相关数据后，才能获得投资者的资金支持。这往往会给小型新兴生物技术公司的长期发展规划和执行带来挑战。”如果新兴生物技术公司未能实现既定目标或未能制定全面计划，就有可能失去投资者的信任22。根据临床研发阶段的不同里程碑，提前规划和调整筹资时机是一件棘手的事情，只有通过合适的团队协力合作才能实现。组建合适的团队新兴生物技术公司可能缺乏必要的人力来完成药物研发的各个阶段。Heyrman博士说：“新兴生物技术公司通常只有一个小团队，对他们来说，招募并留住人才是一个长期的挑战。”此外，新兴生物技术公司能否取得成功与其管理团队关系密切。因此，管理团队需要与公司股东保持良好关系。这不仅会影响后期的多轮融资，还会影响团队的动态。管理层可以从利益相关方的专业知识中受益，因此他们可以共同建立一个适应生物技术行业快节奏环 境的团队。22 新兴生物技术公司的规模较小，也意味着必须针对适合外包和内部承担的工作类型做出决策。Hamill博士解释道：“由于药物研发受多种因素影响，因此需要吸纳化学、非临床、临床和监管等多个重点领域的专业人才。但不具备 这些资源的小公司只能依赖顾问，这可能会导致小公司在战略层面缺乏一致性，以及项目执行过程中缺乏连续性。”直面高度的不确定性“创新会面临许多不确定因素，运用探索性的科学技术，对于罕见病来开发新的治疗药物，生物技术公司和药企必须制定策略来管理和降低风险。”Reinilde Heyrman博士，Medpace医学部首席医学官了解MEDPACE Page 7 of 16尽管新兴生物技术公司面临上述挑战，但可以采取以下步骤降低相关风险。由于生物技术公司的药物研发项目不仅涉及内部团队成员，还包括外部专家、顾问、投资者和其他合作伙伴，因此制定一个所有利益相关方都可以遵循 和理解的整体战略对于生物技术公司来说至关重要。确定并遵照战略新兴生物技术公司有着诸多考量：新药临床试验申请阶段与首次人体试验之间的时间是一个关键时期在研发的早期阶段确定战略，可以帮助新兴生物技术公司减少潜在的风险和挑战。提前预见这些风险和挑战可以帮助公司提前采取行动。因此，在战略制定阶段，生物技术公司应始终牢记其最终目标，无论是获得某一轮融资还是实现药物注册2324。Hamill博士说：“制定一项战略，并在牢记最终目标的基础上执行这项战略，将实现面向期望患者群体、针对期望适应症、按照期望剂量方案的营销。”此外，确定目标有助于研究团队理解和预测药物研发过程中的不同拐点2324。Heyrman博士补充说：“生物技术公司需要十分睿智，应该慎重考量自己可以实现什么目标，可以获得什么数据，以及在进入下一阶段之前需要提供什么结果。这也需要足够的耐心。”耐心是一个关键词。为了节省时间和成本，许多新兴生物技术公司可能会试图跳过项目的某些阶段，但逐步严谨地获取数据可以降低失败的风险，并减少必须返工并重新开展特定实验的几率，而跳过项目的某些阶段则可能反而会增加时间和成本。Heyrman博士认为：“归根结底，这不仅关系到公司内部制定的战略有多好，还关系到公司执行该战略的能力如何。毕竟，想取得成功，仅仅制定计划是不够的，还需要一定的定力来执行该计划。”“我们经常看到有的公司急于求成，还没学会走就想跑。药物研发需要经历多个不同阶段，多年来，这些阶段已通过反复测试。因此，这些阶段的存在显然是有充分原 因的。”Reinilde Heyrman博士，Medpace医学部首席医学官了解MEDPACE Page 8 of 16“新兴生物技术公司应留出充分的时间用于规划，这一点是非常重要的。许多生物技术公司在规划阶段都面临时间紧迫的问题，匆忙制定出一个勉强的方案，随之而来的是后续多次修改。这种做法浪费时间、精力和金钱。”Nicholas Alp博士，Medpace医学部高级副总裁、英国皇家内科医师学会会员、美国心脏病学学会会员花足够的时间来制定计划和方案是必不可少的。在规划阶段，公司应确保其方案具有科学性和可操作性。公司应与有关当局讨论临床试验方案和临床研发计划，并向行业专家咨询拟议的科学和运营战略。Heyrman博士补充道：“拖慢研究进度的实际上是药物研发阶段。生物技术公司应该问问自己临床试验需要什么？是否已做好充分准备，按计划启动临床试验？临床供应是否充足？产品的保质期是否够长？如果出现轻微延误，产品是否仍可用于试验？所有这些问题都需要在规划阶段提出，以预测和降低风险，从而节省试验时间。”此外，应对比不同版本的临床研发计划，并做好临床研发计与临床前工作的核对工作。于此，重要的是要确保动物数据可与人类数据进行对比并据此得出推论。Heyrman博士表示：“原则上，失败得早，失败的代价就小。如果从动物数据中或者有关此类化合物或此类疾病的文献中发现有任何迹象表明对人类有风险，那么就需要开展适当的人体实验，从而决定是否继续使用此类化合物。”因此，在临床研发计划中纳入意外发现的场景至关重要。与监管机构携手合作对于新兴生物技术公司而言，增加成功几率的另一种方法是在药物研发的早期阶段与监管机构做好沟通，特别是在开发先进疗法时25。这是药物研发过程中的重要一环，方向错误只会浪费时间和金钱。因此，为与FDA或其他监管机构进行沟通，新兴生物技术公司应切实了解其开展特定项目的实力和局限性，包括属于特定监管考量因素的技术领域25。随着越来越多新疾病领域的出现，新药的研发不断增加。然而，虽然针对这些新药的法规正在慢慢完善，但跟进速度可能不及科学和科学界的理解。因此，如何在受监管的环境中开展工作，是非常重要的一环21。对于没有监管专家或刚接触监管流程的公司来说，可能相当具有挑战性。于此，拥有一个经验丰富、熟悉必要监管框架的全球合作 伙伴至关重要。了解MEDPACE Page 9 of 16与正确的合作伙伴合作，找到合适的实验室、试验中心和专家，对于增加新兴生物技术公司的成功率至关重要。合同研究组织(Contract Research Organization,简称CRO)可以帮助这些企业最大限度地利用内部资源，加快开发进程和提高效率26。例如，当新兴生物技术公司专注于他们的下一轮融资时，CRO负责运行和监督当前的研究。两者之间的透明合作可以确保试验的完美执行。物色合适的合作伙伴“合适的合同研究组织（Contract Research Organization，常简称为CRO）可以为生物技术公司提供全方位的合作服务，而不只是 多了一个帮手。鉴于小型新兴生物技术公司的资源有限，因此，寻找合适的合作伙伴对于许多药物研发领域的成功来说尤为重要。”Brad Hansman，Medpace临床试验中心激活与维护部副总裁沟通能力生物技术公司与其CRO合作伙伴之间建立的关系必须以信任为基础。由于新兴生物技术公司规模相对较小，因此他们需要依赖其合作伙伴几乎独立地执行研究，同时专注于其他问题27。为了保持高度的独立性，新兴生物技术公司应坦诚沟通，并确保CRO了解其复合战略和目标。在寻找合作伙伴时，新兴生物技术公司应该重点关注两个团队之间的合作是否具有可行性。Medpace临床试验管理部副总裁Andrew Masih表示：“要寻找一个不会因为您的公司规模小或直接管线有限而降低合作的优先级的合作伙伴。然后，与CRO的关键人员建立合作关系，并确保他们和您一样投入到您产品的科学研究中。”Heyrman博士进一步表示：“确保您的CRO有足够充分的资源顺利开展项目，但规模太大的CRO可能又难以关注并理解一个只有10来个人的小规模公司及其业务中的复合问题。”总体而言，CRO合作伙伴应该成为新兴生物技术团队的外延力量。在特派项目经理（作为两个团队之间的联络人）的帮助下，可以保持公开透明和稳固的组织结构。经验积淀 Hansman表示：“选择与您战略合拍的合作伙伴，您需要与经验丰富的CRO合作，以使您有能力处理富有挑战性的科学技术和复杂的监管框架。选择具有药物研发专业知识和监管经验的合适合作伙伴对于确保稳健的研究设计、促进高效的临床试验执行、有效的机构和临床试验中心互动以及监管文件的提交至关重要。”合作伙伴应具备以下关键优势了解MEDPACE Page 10 of 16在选择合作伙伴时，新兴生物技术公司应确保CRO为其配备了可以在整个药物研发过程中为其提供支持的合适的专家27。CRO的丰厚经验和对科学技术的理解也应在过去完成的项目中有所体现12。事实上，科学相关专业知识还将体现CRO是否会优先考虑新兴生物技术公司的产品开发，并在整个药物研发过程中是否会提 供支持。Hansman补充道：“CRO还应在必要的治疗领域拥有经验，深入了解疾病、研究终点、临床试验中心、患者接触等方面，这一点非常重要。药物研发相关专业知识可以进一步帮助公司制定监管策略、提交监管文件，并促进有影响力的权威互动，从而加速临床研发和授权 过程。”灵活变通Heyrman博士提到：“这些年来，我学到的一件事是要保持开放的心态，重要的是不要一意孤行，义无反顾地坚持一条路，而是要考虑替代方案，以防出现计划外情况。问问自己：你的第一备选计划是什么？你的第二备选计划是什么？”身处不断发展、充满挑战的行业中，懂得灵活变通非常重要27。不仅是自身的灵活变通，合作伙伴也需要灵活变通。CRO必须有能力帮助新兴生物技术公司找到问题的解决方案并应对意外情况。Masih表示：“要寻找能够制定主动应急计划（包括备选的临床试验中心、甚至备选国家在内）的CRO，而不是制定被动应急计划 的CRO。”此外，选择一个可以提供全方位服务而不是功能性服务的合作伙伴可以增加成功的概率。如果您的CRO可以与其医疗、监管和运营团队充分配合，并基于同一套标准操作流程展开工作，应该帮助您可以提升质量、提高 效率。与可以提供全方位服务的合作伙伴意味着所有服务都按照同一标准进行内部协调，并且一个负责任的平台也能避免重复进行管理监督工作。参与的合作伙伴越多，药物研发过程中出现分歧的几率就越大。这可能会影响成本支出和里程碑的实现。但CRO可以兼顾严格执行和灵活变通。良好关系对于新兴生物技术公司来说，选择适宜的临床试验中心以及与合适的关键意见领袖（KOL）建立联系可能存在一定难度24。不过，一个合适的CRO合作伙伴通常与临床试验中心和KOL都保持有长期良好关系和近期往来。此外，合作伙伴应该具备一套切实可行的受试者招募方法，例如了解同时拥有合适受试者和KOL的临床试验中心，以及访问全球真实数据的能力27。Medpace医学部心血管内科高级副总裁、英国皇家内科医师学会会员（FRCP）、美国心脏病学学会会员（FACC）Nicholas Alp博士表示：“在可预见的未来，临床试验将继续依赖于主动参与研究的首席研究员（PI）来招募受试者，确保受试者的健康和安全，并努力执行研究方案。PI是临床研究的关键，如果没有他们的参与，研究根本无法开展。对于与生物技术公司合作的CRO而言，与这些关键专业人士建立并维持关系应该是CRO的核心能力。”组织架构 对于药物研发合作伙伴来说，掌握组织架构和行动灵活性之间的适度平衡至关重要，架构过于复杂会导致时间和资源的损失。于此，CRO需要拥有精简的决策流程，这一点是不可或缺的27。Masih补充说道：“寻找能够使其项目管理团队专注于研究里程碑而不是创收的CRO，确保CRO领导层充分参与您的研究并将您的研究作为其首要任务。”了解MEDPACE Page 11 of 16预计到2023年，49%的临床研发工作将外包给CRO。2018年以来，CRO的市场渗透率增长了12(。同年，全球CRO市场价值预计将达到877亿美元28。这些数据并不令人意外，因为小型新兴生物技术公司正在努力应对紧迫的成本问题和快速上市带来的压力，同时尽力扩大其研发管线、追踪新的科学发现并提高药物疗效和安全性26。凭借在临床研究和设计领域的专业知识、专家网络、KOL、临床试验中心以及对最新技术的投资，CRO可以在药物研发过程中为新兴生物技术公司提供支持26。此外，当CRO负责组织和执行各项研究时，新兴生物技术公司可以专注于解决其他紧迫问题，例如筹集更多资金和实现不同的 里程碑。尽管新药研发的失败率仍居高不下，但新兴生物技术公司与CRO之间的通力合作可以增加新药研发成功的几率29。CRO可以通过预测潜在陷阱，并利用自身经验引导新兴生物技术公司完成与药物研发和监管事务有关的复杂流程，从而达到帮助新兴生物技术公司降低相关风险的目标29。毫无疑问，未来生物技术行业内部的合作将会不断增加。现代生物技术公司的合作势头“与您的CRO密切合作，对他们进行投资，为他们提供研发项目的相关知识。知识就是力量。尽可能保持事项公开透明，让所有关键利益相关方参与与其相关的流程，并协同开展工作。”Andrew Masih，Medpace临床试验管理副总裁了解MEDPACE Page 12 of 16MEDPACE的解决方案作为排名前十的CRO，Medpace的使命是在全球范围内推动安全有效的医学疗法的快速发展。公司在过去三十多年里不断发展壮大，确保其领导力、流程、技术和专业知识的稳定性。Medpace拥有强大的专业知识，以独特的上海品茶为中心，致力于营造良好的合作氛围，这对于资源有限、在某些领域经验有限的新兴生物技术公司来说非常重要。Heyrman博士表示：“Medpace的独特之处在于，我们真正热衷于为有需要的患者提供新疗法。我们专攻我们有信心能够带去真正附加价值的领域，我们所有的执行工作都是从医学领域出发。我们秉持责任感，具有主人翁意识。我们真切希望成为生物技术公司的合适的合作伙伴，为申办方团队提供流畅的外部支持，帮助他们将新疗法推向市场。”Medpace提供全方位服务，在特定治疗领域拥有广泛的专业知识，可以优化试验设计、加速临床研发。Medpace拥有一支监管专家团队，可以在沟通协调、文件编写和备案流程等所有涉及监管机构的事项上为新兴生物技术公司提供支持。此外，Medpace的全球影响力和丰富经验在解决各国文化和监管差异方面发挥着重要的作用。涉及先进疗法和转基因生物临床试验时，这一点尤为重要，因为先进疗法和转基因生物涉及复杂程序，而且各区域间通常 缺乏协调。“我们的上海品茶和组织结构能助力快速解决意外情况。此外，我们在医学领域积累了深厚经验，我们秉持责任感、具有主人翁意识，可以为生物技术公司带来显著的优势，”Heyrman博士补充道。“我们与申办方同心协力，不断努力实现重要里程碑。这种伙伴关系赋予我们更强执行力的同时，也帮助我们在同行中脱颖而出。”Medpace致力于实现“化繁为简、无缝执行（Making the Complex Seamless）”，以不折不扣的坚定承诺，最高道德标准和专业表现开展工作，助力您的临床试验按时、按预算完成。了解MEDPACE Page 13 of 16参考文献1.Global Newswire.Biotechnology Market Size,Share,Growth,Forecast 2021-2030 Internet.18 Jan 2022.Available:https:/ 2.IBIS World.Global Biotechnology Industry:Market Research,Report Internet.25 May 2021.Available:https:/ A.2021 FDA Drug Approvals.Nat Rev Drug Discov.2022;21:8388.4.50 of 2021 s Best-Selling Pharmaceuticals.In:Drug Discovery&Development Internet.29 March 2022.Available:https:/ J.This Year s Nobel Prizes Highlight Advances in Biotechnology.In:Labiotech.eu Internet.4 Oct 2018.Available:https:/labiotech.eu/medical/nobel-prizes-biotechnology/6.Kotsev V.2020 Chemistry Nobel Prize Awarded to CRISPR-Cas9 Pioneers.In:Labiotech.eu Internet.9 Oct 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第九批集采常态化推进第九批集采常态化推进 采购周期延至采购周期延至4 4年年 医药行业集采专题跟踪报告医药行业集采专题跟踪报告 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话：021-6.  

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 生物制品生物制品 请务必参阅正文后面的信息披露和法律声明 1/29 生物制品生物制品 2023 年 12 月 28 日 投资评级：投资评级：看好看好（维持维持）行业走势图行业走势图 数据来源：聚源 带.

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2 0 2 3 年深度行业分析研究报告20102失眠化药市场具有巨大成长空间失眠新药研发热情高涨，新品有望陆续获批目 录CONTENTS03相关标的301失眠化药市场具有巨大成长空间4失眠分为短期和慢.

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0失眠药行业：失眠化药成长空间巨大，新品放量可期证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S01邮箱：证券研究报告|行业专题生物医药2023年12月28日1请务必阅读正文之后的信息披露及法.

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本报告版权属于国投证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。1 20232023 年年 1212 月月 3131 日日 医药医药 行业专题行业专题 合成生物学行业专题系列一：建物致合成生物学行业专题. 

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2 0 2 3 年深度行业分析研究报告目录一、政策推动+模式创新，中医药大健康产业迎黄金发展期二、中医药大健康产业投融资趋于活跃三、“中医药+”发展未来可期四、投资策略及风险提示2qVgUcZpXjU.

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1 “迅猛新分子”白皮书 药明康德内容团队出品 2023 年 11 月 2 卷首语卷首语 当新分子浪潮汹涌而至当新分子浪潮汹涌而至 以细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物以及 RNA 疗法等为代表的新分子治疗模式，正迎来快速发展期。对于整个医药行业的研发格局，这些疗法无疑带来颠覆性的变革。从近年来已获批准新药和生物医药公司最新研发管线来看，新分子类型（New Modality）疗法的研发步伐越发疾进。全球监管机构也认识到其潜能，为其开发进程提供了众多指导及促进措施。毫无疑问，新分子疗法在疾病治疗中的优势备受瞩目。首先，如基因疗法、反义寡核苷酸（ASO）及 RNAi疗法等，能够靶向传统疗法无法靶向的疾病，为应对疾病提供更广泛治疗选择。即使对传统疗法可靶向的疾病，新分子类型疗法也有望提供更安全、更有效的治疗方式，造福更多患者。另一个优势在于，新分子治疗模式可以进行模块化设计，且其模块可根据不同靶点进行更换。这就意味着，随着技术平台的成熟，新疗法可以在相对较短时间内开发出精准的治疗方案。更重要的是，基因疗法与细胞疗法为“治愈”难治疾病提供了可能性，如通过一次治疗即有可能“治愈”疾病。例如，全球首位接受 CAR-T 治疗的患者 Emily Whitehead 已健康 10 年，另两名接受 CAR-T 治疗的成年患者也已健康十载。我们相信，随生物医药技术日新月异，各种创新治疗模式层出不穷，将对生物医药行业产生深远影响。不难预见，细胞和基因疗法发展迅猛，正在引领新一轮产业浪潮。同时，包括寡核苷酸疗法、蛋白降解剂、肽类药物等创新疗法也在同时积极发展，有望为患者提供更丰富的治疗选择。在此“迅猛新分子”白皮书中，我们将展现来自全球领域 50 多位新分子疗法先锋的独家访谈。他们将带来对于新分子类型药物研发现状、挑战和趋势的深刻洞见。让我们掀开新的篇章，并一道期盼，在创新力量的驱动下，生物医药产业的未来会更加蓬勃发展，也将更好地造福人类健康！3 目录目录 卷首语卷首语 .2 2 当新分子浪潮汹涌而至.2 综述综述 .5 5 一图看懂：新分子治疗大潮汹涌而来.5 攻克“不可成药”，这些进展你都知道吗？.9 批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势.15 RNA 疗法时代，谁能成为产业“新宠儿”？.20 奇迹 or 契机？细胞与基因疗法的破局之道.24 人物访谈人物访谈 .2929 俞立教授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何特色？.29 姜伟东博士创立，Pre-A 轮融资超 1 亿元，这家新锐有何特色？.34 立凌生物王文博博士：未来十年，TCR 疗法有望百花齐放！.38 领诺医药韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途是光明的！.43 吸引罗氏子公司超 1.9 亿美元合作，神曦生物有何特色？.48 邦耀生物郑彪博士：未来细胞可变成“微型药房”.53 让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略是？.58 3 年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃？.63 新景智源彭松明博士：两年内将推动 24 款 TCR-T 产品进入临床.71 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家 RNA 新锐如何增强基因表达？.76 AAV 也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？.80 利用深度学习技术挑战“不可成药”界限，这家新锐打算怎么做？.83 首款基因疗法获批临床，C 轮融资达数亿元，辉大基因有何特色？.87 当 XDC 遇上纳米技术，将碰撞出怎样的火花？丨专访张富尧博士.92 泽生科技周明东博士：专注 23 年，只为患者开发中国原研新药！.96 柏全生物创始人许杰博士：抗肿瘤新靶点的探寻需要敬畏生命之心.101 聚焦“难以成药”靶点，3 款产品已进入临床，勤浩医药有何独特之处？.105 A 轮融资超亿元，首款产品即将申报上市，宁丹新药有何特色？.111 A 轮融资超 2 亿元，开发创新 rAAV 基因疗法，至善唯新有何特色？.116 贝斯生物徐天宏博士：立足碱基编辑等底层技术，开发突破性 CGT 疗法！.121 手握基因组“铅笔和橡皮”，我们能为患者带来什么？.126 可瑞生物谢兴旺博士：未来 10 年，TCR 疗法有望迎来这些里程碑进展！.131 更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？.136 融资近一亿美元攻克“不可成药”，这家新锐打算怎么做？.139 用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？|迅猛新分子.141 癌症为什么难治？要怪就怪这种 DNA.144 标新生物杨小宝博士：未来 10 年，蛋白降解药物将进入百花齐放的时代.147 重建人体免疫平衡，这种“活疗法”能如何治愈疾病？.151 利用表观遗传调控技术，打造新一代基因编辑疗法！.154 能啃下实体瘤这块硬骨头，新型细胞疗法有哪些独到之处？.159 坚持“源头创新，靶点前移”，做真正有临床价值的新药！.162 从根源治疗脱发！这家新锐正在开发让毛囊再生的独特方法.166 启明创投等看好，超 10 款 CAR-T 产品在开发，原启生物有何独特之处？.169 4 探索“无法治愈”疾病治愈可能性，开发新一代化学诱导通用型细胞药物.174 近 10 款新药在开发，旨在改写肿瘤免疫治疗，汉康生技的底气是什么？.179 可延长动物模型寿命 4 倍！听大咖说这种基因疗法有什么不同？.183 开发全球首创 Bi-XDC，这家公司的底气是什么？|专访黄保华博士.186 另辟蹊径，全新策略能否突破实体瘤细胞治疗挑战？|专访孙敏敏博士.190 单一疗法覆盖多种癌症抗原，“全能型”肿瘤 NK 细胞疗法是如何诞生的.195 半年内连获两轮融资，这家新锐如何攻坚核药“硬骨头”？.198 拓领博泰尹航教授：加速实验室成果转化，开发全新机制自免疾病药物.203 穿越“寒冬”，迎接基因治疗的光辉未来|专访微光基因 CEO 胡洋博士.209 克服递送难关，这种基因疗法如何针对疾病源头？.214 格博生物 CEO 卢刚博士：蛋白降解药物研发道阻且长，但未来可期.217 如何完全发挥基因疗法潜力？新锐公司创始人这么看.222 如何突破核酸药物递送瓶颈？听听大咖怎么说.225 下一代免疫疗法即将问世，体内细胞重编程技术有望引领潮流.228 环码生物王泽峰教授：环形 RNA 技术还“年轻”，未来“大有可为”！.231 治疗神经退行性疾病，基因疗法成功的关键是什么？.235 每年批准上百款基因疗法，关键是什么？.238 对话赛岚医药 CEO 吴海平博士：改变细胞“命运”，表观遗传药物开发未来可期！.240 加速干细胞疗法产业化，我们还需要做些什么？|对话血霁生物创始人.246 解决细胞疗法来源瓶颈，这家新锐打算这么做.252 礼来亚洲基金、启明创投、红杉中国等看好，士泽生物有何独特之处？.255 A 轮融资近一亿美元，这家新锐如何突破核酸药物递送瓶颈？.259 映恩生物朱忠远博士：以三代 ADC 为起点，在创新药物开发路上用心奔跑.262 5 综述 一图看懂：一图看懂：新分子治疗大潮汹涌而来新分子治疗大潮汹涌而来 日前，一张来自行业媒体 BioCentury 的图片在朋友圈里传开，引起广泛关注。这张图总结了细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物等新兴的新分子治疗模式，自 2011 年以来的获批趋势。趋势表明这些全新类型疗法问世的速度正不断加快，更好地造福全球病患。图片来源：BioCentury 官网（https:/ 地递送到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞的影响。早在 2000 年，首款 ADC 疗法 Mylotarg 就获得 FDA 加速批准上市，用于治疗急性髓系白血病患者。然而由于毒副作用，它在获批 10 年之后退市。抗体偶联药物的开发也一度陷入沉寂。这是因为，这个概念看似简单，但是在实际操作中面临多重挑战。其中将细胞毒性药物与抗体偶联在一起的连接子的作用至关重要。如果连接子太早释放药物，就会在血液中产生脱靶毒性；如果在靶细胞区域不能够有效释放载荷药物，又会影响对癌细胞的杀伤作用。因此，一个优秀的连接子要做到，对于载荷药物“不该释放时绝不放手，该释放时当机立断”。近年来，业界投入了大量的研发精力和资源用于优化抗体偶联药物的结构。随着关键技术的突破，抗体偶联药物终于破茧成蝶，接连获批。双特异性抗体的开发也需要面对疗法稳定性、递送模式和制造工艺方面的挑战。首款获批的双特异性 T细胞衔接蛋白 Blincyto 需要患者长时间持续接受静脉输注。随着双特异性抗体结构设计的完善，具有更长半衰期的双特异性抗体疗法不断出现，已经有上百款双抗疗法进入临床开发阶段。这些新分子治疗模式问世速度的加快，不但得益于研发瓶颈方面的突破，也体现了它们在治疗疾病上的优势。新分子治疗模式如何更好地造福病患？新分子治疗模式如何更好地造福病患？新分子治疗模式在治疗疾病方面上的优势体现在多个方面。首先，它们可以用于靶向传统治疗模式无法靶向的靶点，比如基因疗法，反义寡核苷酸（ASO）和 RNAi 疗法治疗的疾病中，致病基因突变虽然已经被发现很久，但是它们无法用传统小分子或者抗体疗法进行靶向，新治疗模式提供了靶向这些靶点的新手段。即便是针对可以被传统治疗模式靶向的靶点，新治疗模式也可以提供更安全、有效、造福更多患者的疗法。这在 HER2 靶向疗法上得到充分的体现，靶向 HER2 的多款 ADC 表现出卓越的疗效。近日，阿斯利康和第一三共联合开发的 Enhertu 首次给 HER2 低表达的乳腺癌患者提供了 HER2 靶向治疗选择。其次，多种新分子治疗模式具有可编程的模块式设计方式，这意味着随着技术平台的成熟，它们可以在较短的时间里根据不同的靶点，替换疗法设计中的模块，迅速开发出具有针对性的疗法。比如 RNAi 疗法和ASO 疗法都通过与 mRNA 序列的互补结合来产生治疗效果。只要改变寡核苷酸的序列，就可以针对不同的靶点，开发出全新的疗法。在今年的药明康德全球论坛上，Laronde 公司首席执行官 Diego Miralles 博士表示，这种可编程的疗7 法开发是提高生物医药产业研发效率的重要驱动力之一。这些可编程的新治疗模式，也给罕见病患者带来了希望。很多罕见病是由于基因中出现了罕见的基因突变，它们的患者人数稀少，甚至世界上只有一名患者。ASO 疗法可以通过与特定 RNA 结合，防止有毒蛋白的表达，或者改变 mRNA 的剪接，生成具有功能的蛋白。致力于开发 ASO 疗法的 Ionis 公司创始人 Stanley T.Crooke 博士已经成立了 n-Lorem 基金会，与学术机构和行业合作伙伴携手开发治疗超级罕见病患者的个体化 ASO 疗法。细胞疗法和基因疗法还提供了通过一次性治疗，“治愈”疾病的可能性。今年，首位接受 CAR-T 疗法治疗的儿童患者 Emily Whitehead 已经 10 年无癌了。今年在学术期刊 自然 上发表的论文中，全球知名 CAR-T 疗法专家 Carl June 教授领衔的团队发现，接受 CAR-T 治疗的两名成人患者也已经 10 年无癌。他表示：“基于这些结果，我们现在能总结说，CAR-T 疗法真的可以治愈癌症患者。”近日获得欧盟批准的基因疗法 Upstaza 的临床试验数据也显示，接受一次治疗后，患者的运动和认知功能改善可以持续 10 年之久。它们让“一次治疗，终身获益”的理想成为可能。展望未来展望未来 目前，多款双特异性抗体疗法处于 3 期临床开发阶段，不少双特异性抗体已经进入监管审评阶段，有望近日获得批准。比如，杨森公司的双特异性抗体 Tecvayli（teclistamab）已经获得欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）的推荐，有条件上市用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。罗氏的 Lunsumio（mosunetuzumab）已在欧盟获得批准，今年年底之前有望获得美国 FDA 的批准。艾伯维也计划在今年递交与 Genmab 合作开发的双特异性抗体疗法 epcoritamab 的上市申请。在基因疗法方面，未来一年中多款疗法可能获批上市，包括用于治疗 Leber遗传性视神经病变的 Lumevoq（lenadogene nolparvovec），治疗 地中海贫血的 betibeglogene autotemcel，治疗血友病 B 的etranacogene dezaparvovec，治疗血友病 A 的 valoctocogene roxaparvovec 等。更多的新分子治疗模式也在不断涌现，比如 CRISPR 基因编辑作为摘得诺奖桂冠的突破性发现，催生的体外基因编辑疗法 CTX001 有望今年递交监管申请，成为首个获批的基因编辑疗法。Intellia Therapeutics开发的体内编辑疗法也已经表现出治愈潜力。mRNA 技术在新冠疫苗开发领域获得成功之后，正在扩展到其它传染病和肿瘤学领域。全球的监管机构也认识到新分子治疗模式的潜力，并就其开发提供了多重指导和加速开发措施。比如，日前欧盟发布的优先药品（PRIME）认定 5 年分析报告显示，包含基因疗法和细胞疗法在内的先进治疗药物8 获得 PRIME 认定的比例最高。根据药明康德数据库的统计，最近 3 年里，基于新分子治疗模式的 23 款疗法和疫苗获得美国 FDA 的批准，约为 2019 年以前 FDA 批准的所有这类疗法总数的 150%。这些数据显示了新分子治疗浪潮汹涌而来的趋势。期待更多创新疗法早日问世，造福广大病患。（本文于 2022-08-10 发表于药明康德微信公众号）参 考 资 料：1 Letter from the Editor:new modalities to decorate your wall.Retrieved August 9,2022,from https:/ 9 攻克攻克“不可成药不可成药”，这些进展你都知道吗？，这些进展你都知道吗？纵观新药开发历史，“难以成药”的靶点始终是科学家们想要挑战的圣杯。随着首个 KRAS 抑制剂在去年获批上市，这一领域又掀起了一波新的热潮。在这篇文章中，我们将为大家回顾 2022年在解决“难以成药”难题上的诸多进展和突破，并展望这一领域的未来发展趋势。值得一提的是，今年这一领域共有 43 家新锐获得约 28.5 亿美元的早期融资。FDAFDA 新药：共价或别构抑制新药：共价或别构抑制 2022 年，FDA 批准了多款与“难以成药靶点”相关的新药，其中不乏一些具有里程碑式的创新疗法。考虑到这些疗法多为“first-in-class”新药，或是治疗某类疾病的“首款”疗法，这也表明一些“不可成药”或“难以成药”的靶点已成为过去，许多原先“无药可用”的患者的困境也将得到改善。20222022 年获年获 FDAFDA 批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药（药明康德内容团批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药（药明康德内容团队制图）队制图）今年 9 月，Sotyktu（deucravacitinib）成为首款获 FDA 批准上市的 TYK2 抑制剂。这款疗法在去年就被预测是今年的诸多重磅疗法之一，一方面，这是因为它是中重度银屑病口服疗法上，近 10 年来的首个创新；另一方面，这也是因为 TYK2 这个靶点的特殊性。10 作为 JAK 家族成员之一，TYK2 是一种介导 IL-23、IL-12 和 I 型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。由于激酶催化蛋白域结构上的相似性，靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。先前，科学家们就发现针对 TYK2 的抑制剂，也会抑制 JAK 家族的其他激酶，带来额外的副作用。而 deucravacitinib 则表明通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特异地抑制激酶活性，并生成具有临床效益的新药。这一全新的药物开发思路有望用于其他激酶，解决其他同样“难以成药”靶点的药物开发难题。今年 12 月，FDA 也批准了第二款直接抑制 KRAS 突变体活性的靶向疗法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Krazati（adagrasib）。这一疗法的问世不仅为携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者提供新的治疗选择，也进一步宣告 KRAS 抑制剂的成功不是偶然。未来针对 KRAS 其他突变，乃至其他传统上“不可成药”靶点的疗法同样值得期待。除了这两款药物外，今年 FDA 批准的新药中还有数款药物同样使用共价抑制或别构抑制的机制（详见上表）。展望未来，辉瑞（Pfizer）开发的一款用于治疗斑秃的共价双激酶抑制剂ritlecitinib，以及 Sage Therapeutics 和渤健（Biogen）开发的用于治疗产后抑郁症和抑郁症的 GABAA 受体阳性别构调节剂 zuranolone 均已在美国递交上市申请，有望在 2023 年获得回复。这些疗法的进展，也从侧面反映了当下产业开发小分子药物的一些策略。蛋白降解疗法，未来的生力军蛋白降解疗法，未来的生力军 在共价抑制剂和别构抑制剂之外，以 PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法在近年来取得飞速发展，也成为了未来攻克“难以成药”靶点的新希望。今年，此类技术朝着攻克“难以成药”靶点的目标迈出了勇敢的步伐，比如 Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式进入临床，挑战知名的难成药靶点 STAT3。根据该公司最新信息，这款疗法已在剂量递增试验中显示出了实质性的靶点敲低作用，且未观察到剂量限制毒性。又比如 Plexium 公司今年获得 1.02 亿美元的融资开发新一代靶向蛋白降解疗法，而其中就包括一款选择性降解 IKZF2 转录因子的分子胶传统意义上说，转录因子是一类难成药的靶点。除了这些进展外，其他一些蛋白降解疗法主要集中于已知可成药的靶点，以做概念的进一步验证。譬如 Arvinas 开发的靶向降解雌激素受体（ER）的 PROTAC 蛋白降解剂 ARV-471 日前公布了最新数据，在治疗晚期或转移性 ER /HER2-乳腺癌患者的 2 期临床试验中取得了 38%的临床获益率（CBR）。Nurix Therapeutics 的 BTK 靶向降解剂 NX-2127 在接受过多种前期治疗的复发/难治11 性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，也显示可以强力而且持久地降解 BTK，让多名患者获得有意义的临床获益。多项科学突破引人关注，未来可期多项科学突破引人关注，未来可期 2022 年，对于诸如 p53、Myc、WEE1 等“老大难”的不可成药靶点，多个科研团队设计出了可靠的针对性策略，并获得了令人欣喜的初步成果，为后续类似靶点的药物开发提供了可借鉴的路径。在靶向 p53 上，加州大学旧金山分校（UCSF）的 Kevan M.Shokat 教授团队开发了一款能够与 p53 Y220C 突变体结合的小分子共价化合物，并实现了把其热稳定性恢复到和野生型 p53 相当的程度。这一突破性研究有望打开靶向 p53 这一历史上“不可成药”靶点的大门。这一进展正是源自 KRAS 抑制剂带来的启示Shokat 教授的课题组已在靶向 KRAS 领域深耕多年。考虑到 RAS 蛋白本身缺乏可供药物结合的活性口袋，其团队在 2013 年的一篇自然论文中描述了将 KRAS G12C 突变体“锁死”在失活构象的“口袋”，为特异性抑制 KRAS G12C 突变体的活性提供了潜在靶标。这一思路有望同样应用于 p53 这个靶点。由 Shokat 教授联合创建的Nested Therapeutics 公司也在今年获得 9000 万美元助力，朝着这个目标发起冲击。与 RAS 蛋白类似，Myc 蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情况下甚至没有固定的构象，很难被小分子药物靶向。耶鲁大学的蛋白降解先驱 Craig M.Crews 教授团队在其之前开发的PROTAC 蛋白降解技术基础上，又开发了一种靶向降解目标蛋白的新策略。由于 Myc 蛋白是一种转录因子，该团队将 Myc 结合的保守 DNA 序列与能够招募 E3 泛素连接酶的化学基团连接在一起，以求通过这种方式降解 Myc。体外实验显示，此种蛋白降解剂能够有效降低细胞内的 Myc 水平。研究人员表示，这种新技术不但可以降解 Myc 蛋白，同样也很容易拓展到靶向其它难以成药的转录因子。除了靶点抑制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，稳定靶标蛋白也是一种极具潜力的成药策略。加州大学伯克利分校的 Daniel Nomura 教授团队与诺华生物医学研究所（NIBR）的研究人员合作开发了一种称为去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）的新治疗模式，该方法能利用去泛素化酶，去除会被降解的靶标蛋白表面的泛素链，从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。基于该机制，研究人员已开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白 WEE1 激酶的 DUBTAC。今年 7 月，一家名为 Vicinitas Therapeutics 的新锐公司获得 6500 万美元的 A 轮融资，拓展这一技术。12 投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药 今年，针对解决“不可成药”靶点，投资人们也展现出了相当的热忱。对新锐公司的早期（B轮及 B 轮前）投融资活动分析表明，投资人关注该领域的多种发展方向2022 年，这一领域共计有 43 家新锐获得了约 28.5 亿美元的融资。从早期投资结果我们可以发现，专注于开发赋能性技术的公司或平台更受亲睐。这些新锐公司的创新药物发现技术可能更好地模拟生物系统，提高研发速度和规模，让对化学空间的探索更为有效和广泛。2022 年，多家“平台型”或“发现引擎”公司获得了投资人的关注，以下列举几家典型的公司：Odyssey Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1.68 亿美元。通过结合人工智能和机器学习，该公司期望能更好地设计分子，并挑战那些已被验证但尚无上市的解决方案的靶点；OMass Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1 亿美元。它则利用天然质谱技术（Native MS）观察天然状态下的膜蛋白生物学，发现这些蛋白靶点上的天然变构结合位点，从而筛选可用于经过高度验证但难以成药的靶点的先导化合物；由诺奖得主 Robert Lefkowitz 教授共同创建的 Septerna 在 A轮融资中获得了 1 亿美元。该公司基于其独有的 Native Complex 技术平台，能够在细胞环境之外重现 GPCR 的天然结构、功能和动力学，并基于结构进行药物筛选和设计。除了创新药物开发平台，使用新方式抑制或降解具挑战性靶点的公司也是投融资的热点。Triana Biomedicines 公司在 A 轮融资中获得了 1.1 亿美元。该公司致力于开发基于 E3 泛素连接酶的分子胶，其药物发现引擎能够搜索 600 多种不同的 E3 连接酶，根据适应症和靶点挑选最佳E3 连接酶进行药物开发；Bonum Therapeutics 是一家专注于开发基于其专有别构调节平台的条件性活化药物的公司，在 A 轮融资中获得了 9300 万美元。其新闻稿称，其开发的创新抗癌药物能在接触到肿瘤靶点后主动“变形”，精准抗癌的同时还能避免药物的副作用；GluBio Therapeutics 也在今年完成了两次 A 轮融资，总计获得近 7200 万美元。该公司正在开发分子胶和双特异性靶向蛋白降解剂。结语结语 2022 年，朝着攻克“难以成药”靶点的难题，医药产业们迈出了多个坚实的步伐无论是新药获批、临床进展、学术研究，都有一些可圈可点的进展。此外，多家具有潜力的公司也获得了资金的积极支持，有望为未来带来崭新的活力。我们相信，这些阶段性的进展，仅仅只是开始，13 还有太多”不可成药“的靶点等着我们去攻克。我们也期待在 2023 年能看到更多在这一领域上的好消息！（本文于 2022-12-28 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日发布投融资新闻，且针对“难以成药”靶点的新锐公司（定义为针对 KRAS 等知名不可成药靶点，或使用共价抑制、别构抑制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术开发主要管线），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。参考资料：1 U.S.Food and Drug Administration Approves Sotyktu(deucravacitinib),Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.Retrieved September 9,2022,from https:/ 2 Mirati Therapeutics Announces U.S.FDA Accelerated Approval of KRAZATI(adagrasib)as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)with a KRASG12C Mutation.Retrieved December 12,2022,from https:/ 3 FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizers Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.Retrieved September 9,2022 from https:/ 4 Sage Therapeutics and Biogen Present Further Analyses from Phase 3 SKYLARK Study of Zuranolone in Postpartum Depression at the European College of Neuropsychopharmacology(ECNP)Congress.Retrieved October 17,2022 from https:/ 5 Kymera Therapeutics Doses First Patients in Phase 1 Oncology Trials of STAT3 and IRAKIMiD Degraders KT-333 and KT-413.Retrieved June 15,2022 from https:/ 6 Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38%in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial(VERITAC).Retrieved November 22,2022 from https:/ 7 Nurix Therapeutics Announces Positive Dose Finding Data in Chronic Lymphocytic Leukemia and Advances NX-2127 to Next Phase of Clinical Development.Retrieved May 26,2022,from https:/ 8 Guiley and Shokat,(2022).A small molecule reacts with the p53 somatic mutant Y220C to rescue wild-type thermal stability.Cancer Discovery,https:/doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0381 14 9 Nested Therapeutics Launches With$125 Million Financing.Retrieved October 7,2022,from https:/ 10 Samarasinghe et al.,(2022).OligoTRAFTACs:A generalizable method for transcription factor degradation.RSC Chemical Biology,DOI:10.1039/d2cb00138a 11 Henning et al.,(2022).Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization.Nature Chemical Biology,https:/doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2 12 Vicinitas Therapeutics Launches With$65 Million in Series A Financing to Advance Precision Medicines to Stabilize Key Proteins to Treat Disease.Retrieved July 28,2022 from https:/ 13 ODYSSEY THERAPEUTICS ANNOUNCES OVERSUBSCRIBED$168 MILLION SERIES B FINANCING.Retrieved October 13,2022,from https:/ OMass Therapeutics Raises$100 Million in Series B Financing to Progress Drug Pipeline in Immunology and Rare Diseases.Retrieved December 26,2022，from https:/ Septerna Launches With$100 Million Series A Financing to Expand the Frontier of GPCR-Targeted Medicines Using the Native Complex Platform.Retrieved January 27,2022,from https:/ TRIANA Biomedicines Launches With$110M to Unlock the Full Potential of Molecular Glues.Retrieved April 7,2022,from https:/ 17 Bonum Therapeutics Announces a$93M Series A Financing to Advance a Novel and Validated Class of Conditionally Active Therapies.Retrieved November 15,2022 from https:/ 18 GluBio Completes Series A Financing of$22 Million to Advance the Development of Novel TPD Drugs.Retrieved December 26,2022,from https:/ 15 批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势 2022 年对于全球生物医药产业来说并不容易。如果要从这特殊的一年中寻找闪光点，则一定有细胞和基因疗法的一席之地。今年在全球范围内，共有至少 8 款创新的细胞和基因疗法获批，为历年来新高。多家新锐在 2022 年获得风投融资，致力于解决细胞和基因疗法领域创新疗法开发面对的挑战。在今天的这篇盘点中，药明康德内容团队也将和大家一道回顾这一领域近期的进展，并展望这一领域的未来发展趋势。目标：每年批准目标：每年批准 2020 款细胞和基因疗法款细胞和基因疗法 作为一类新兴的治疗模式，细胞和基因疗法自诞生起就得到了产业的厚望。几年前，美国 FDA曾预计到 2025 年，每年批准的细胞和基因疗法能达到 10-20 个！而今年，全球共有 8 款细胞和基因疗法获批，朝着这个目标迈出了坚实的一步。从获批的适应症上看，今年问世的基因疗法大多以治疗罕见病为主。其中不少基因疗法在各自疾病领域实现零的突破，成为针对这些疾病批准的首款基因疗法，这包括了首款直接注入大脑的基因疗法，以及首款治疗血友病 B 成人患者的基因疗法等。值得一提的是，今年也有一款治疗膀胱癌的基因疗法获批，昭示着这一疗法类型有望突破罕见病的局限，造福更多病患。根据 FDA 的新闻稿，它也是治疗这一适应症的首款基因疗法。再将视线切换到细胞疗法。本年度，全球首个“现货型”同种异体 T 细胞免疫疗法获批，代表了细胞疗法领域的新突破。另一款获批的细胞疗法则由传奇生物与 Janssen 共同带来。它靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。后浪已至，未来已来后浪已至，未来已来 未来的突破，源自今日的创新。当前，细胞和基因疗法仍面临着递送、治疗效力、以及安全性等多个方面的挑战。针对这些瓶颈，医药产业也从未停止创新的脚步。今年取得硕果的多项进展，有望在未来转化为击败病魔的利器。今年在这一领域最受关注的新闻之一，莫过于个体化 TCR-T 疗法的曙光了。利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术，科学家们成功改造了免疫细胞，使其能特异性识别每名患者的癌细胞，并发动集中攻击。该研究在顶级学术期刊自然上发表，其官方新闻也指出，这是个体化基因编辑和抗16 癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇，有望给癌症治疗带来深远的影响。88 款细胞和基因疗法在款细胞和基因疗法在 20222022 年得到年得到 FDAFDA 或欧盟委员会的批准（药明康德内容团队制或欧盟委员会的批准（药明康德内容团队制图）图）17 另一项发表在科学上的研究同样值得关注。该研究使用创新的 mRNA 技术，直接在小鼠体内生成 CAR-T 细胞。这也有望解决离体细胞疗法在制造工艺方面的挑战。同期的一篇观点文章指出，它使得个体化免疫疗法向着易获取、廉价的方向，迈出了重要一步。此外在今年底，细胞疗法也与单碱基编辑擦出了完美的火花。一名患有 T 细胞急性淋巴细胞白血病的小女孩在用尽了所有的治疗方案后，接受了一种特殊 CAR-T 疗法的治疗。这种疗法采用了单碱基编辑技术，去除了 T 细胞表面的一些特定蛋白，使其能在精准攻击癌细胞的同时不会“自相残杀”。截至目前，这名幸运的小患者已经半年不受癌症的侵扰。主导这项疗法背后的团队也期望将其疗法尽快应用于临床。除了让细胞疗法“如虎添翼”，基因编辑疗法在 2022 年也迎来了临床应用的新机遇。今年，一款治疗高血脂的单碱基编辑疗法进入临床，完成首名患者给药。这不仅是单碱基编辑疗法的突破，也是使用这一工具治疗常见疾病的新尝试。正如不少行业媒体所言，这是基于 CRISPR 的基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步。布局未来，投资人看好哪些方向？布局未来，投资人看好哪些方向？细胞和基因疗法的未来发展趋势将是如何？在今年的投融资趋势中，我们或许可以管中窥豹，得见一二。在 2022 年，细胞和基因疗法领域共有 95 起融资事件，涉及 94 家新锐公司（有一家公司同年获得两轮融资），总计获得 43.6 亿美元融资。从这些新锐公司的技术平台上看，其核心技术均剑指制约领域发展的诸多瓶颈。在所有的公司中，数目最多的当属专注于开发专有载体的新锐，体现基因疗法的递送依然是行业中最为关注的问题。在传统的 AAV、腺病毒、慢病毒和脂质纳米颗粒之外，这些新锐有的在开发全新的病毒载体，以求实现精准的组织递送，或是大幅扩大递送的载荷；而有的在打造创新的非病毒载体，使用超声等手段实现基因疗法的特异性递送。另外一些新锐则期望突破细胞疗法制造的瓶颈。比如 Capstan Therapeutics 利用前文中提到的技术，正在致力打造体内细胞疗法。该公司的平台利用脂质纳米颗粒（LNP）将 RNA 递送至生物体内的细胞中，实现体内细胞重编程，并将它们转化为治疗性细胞产品（如 CAR-T）。今年 9 月，该公司获得 1.02 亿美元的 A 轮融资。除此之外，还有一些新锐公司期望拓展细胞疗法的治疗范围，治疗癌症之外的自身免疫等疾病，或使用逻辑门控增强细胞疗法的效力以及疗法的持久性。它们同样获得了投资者们的青睐。18 结语结语 以细胞和基因疗法为代表的创新疗法，变革了传统的医学模式，让许多罹患致命性疾病的患者看到了新的希望。经过数年间的发展，这一领域的发展已初具规模，但依旧面临着多方面的挑战。2022 年，细胞和基因疗法领域风起云涌，各方新秀轮番登场：细胞和基因疗法在监管获批，以及科学转化方面取得了不俗的进展，其发展创新活力也吸引了不少投资者的看好。我们也期待这些新锐公司凭借各自的技术创新来解决领域内现有的挑战，带来崭新未来。（本文于 2022-12-27 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日发布投融资新闻的细胞和基因疗法新锐公司（细胞疗法，基因疗法，基因编辑技术为主要管线），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。参考资料：参考资料：1 FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B,Retrieved Dec 25th,2022,from https:/ Bluebird Bio Receives EC Approval For SKYSONA(Elivaldogene Autotemcel,Lenti-D)Gene Therapy For Patients Less Than 18 Years Of Age With Early Cerebral Adrenoleukodystrophy(CALD)Without Matched Sibling Donor.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 3 bluebird bio Announces FDA Approval of ZYNTEGLO,the First Gene Therapy for People with Beta-Thalassemia Who Require Regular Red Blood Cell Transfusions.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 4 CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel)Granted Conditional Approval by the European Commission for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 5 First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A,BioMarins ROCTAVIAN(valoctocogene roxaparvovec),Approved by European Commission(EC).Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 6 Upstaza Granted Marketing Authorization by European Commission as First Disease-Modifying Treatment for AADC Deficiency.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 7 FDA Approves First Gene Therapy for the Treatment of High-Risk,Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 8 Atara Biotherapeutics Ebvallo(tabelecleucel)Receives European Commission 19 Approval as First Ever Therapy for Adults and Children with EBV PTLD.Retrieved Dec 24th,2022 from https:/ 9 CRISPR cancer trial success paves the way for personalized treatments,Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 10 Base editing:Revolutionary therapy clears girls incurable cancer.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 11 Verve Therapeutics begins human tests of first base editor,aiming at heart disease.Retrieved Dec 24th,2022,fromhttps:/ Edits to a cholesterol gene could stop the biggest killer on earth.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ Vaccine-like mRNA injection can be used to make CAR T cells in the body.Retrieved Dec.24th,2022 from https:/www.eurekalert.org/news-releases/939267 14 Capstan Therapeutics Launches with$165 Million to Deliver on the Clinical Promise of Precise In Vivo Cell Engineering，Retrieved Dec.24th,2022 from https:/ R RNANA 疗法时代，谁能成为产业疗法时代，谁能成为产业“新宠儿新宠儿”？最近几年，RNA 疗法领域呈现爆发趋势仅在过去的 5 年里，就有 11 款 RNA 疗法获得 FDA批准，这一数字甚至超过了此前获批 RNA 疗法的总和！与传统疗法相比，RNA 疗法只要知道目标靶点的基因序列，就能以较高的成功率快速开发出针对性的疗法。而另一方面，大部分 RNA 疗法仍然只能用于治疗罕见疾病，且此类疗法的开发依旧面临疗法持久性、安全性和递送等方面的多重挑战。多家新锐在 2022 年获得风投融资，致力于解决 RNA 领域新药开发面对的挑战。在今天这篇文章里，药明康德内容团队将回顾 RNA 疗法领域在过去一年中的进展，并与读者一起展望这一新兴领域的未来。1111 款款 RNARNA 疗法或疫苗在过去疗法或疫苗在过去 5 5 年里得到年里得到 FDAFDA 的批准（药明康德内容团队制图）的批准（药明康德内容团队制图）从罕见病到常见病，多点开花从罕见病到常见病，多点开花 新冠疫情中，mRNA 疫苗横空出世，得到了产业的广泛关注。而在传染病疫苗的开发上获得突破之后，横亘在 mRNA 技术面前的另一大挑战便是扩大应用范围，用于更多疾病的治疗和预防。其中，个体化癌症疫苗是 mRNA 技术的重要应用领域，我们也在今年看到了多款癌症疫苗的积极临床结果。就在这个月，Moderna 和默沙东联合开发的个体化癌症疫苗与 PD-1 抑制剂 Keytruda联用，将 III、IV 期黑色素瘤患者在肿瘤完全切除后的复发或死亡风险降低 44%（相较 Keytruda单药治疗）。新闻稿指出，这是 mRNA 癌症疫苗首次在随机临床试验当中展现治疗黑色素瘤的效力，是 mRNA 癌症疫苗开发的标志性事件。21 此外，mRNA 疫苗也能提升细胞疗法的治疗效果。譬如 BioNTech 的一项研究指出倘若先给患者输注低剂量的 CLDN6 靶向 CAR-T 疗法 BNT211，再注射编码 CLDN6 的 mRNA 疫苗，就能通过在抗原呈递细胞表面表达 CLDN6，刺激体内 CAR-T 细胞的扩增，从而增强抗癌效果。初步结果表明，在 5 名接受联合治疗的患者中，4 名患者获得部分缓解，比例达 80%。mRNA 疗法之外，寡核苷酸疗法和 RNAi 疗法也在拓展疾病范围中取得了不俗的结果。在慢性乙肝的治疗上，有近 30%的患者在使用 GSK 与 Ionis 联合开发的反义寡核苷酸疗法 bepirovirsen达 24 周后，体内检测不出乙肝表面抗原和乙肝病毒 DNA。甚至有些患者在停止接受治疗后 24 周时，体内仍然检测不到这些乙肝的标志物。无独有偶，Vir Biotechnology 和 Alnylam 联合开发的 RNAi 疗法 VIR-2218 与干扰素 联用，在 2 期临床试验中，同样让约 30%的慢性乙肝患者体内检测不到乙肝表面抗原（HBsAg）。此外，这些患者体内产生了抗乙肝蛋白的抗体，显示出免疫系统的积极反应。综合这些结果，业界指出 RNA 疗法可能是功能性治愈乙肝的关键。这可能只是 RNA 疗法用于常见疾病的一个开端。依照 Alnylam 公司的研发管线，其还在开发治疗高血压、阿尔茨海默病，非酒精性脂肪性肝炎的 RNAi 疗法，未来值得期待。突破突破 RNARNA 疗法递送瓶颈疗法递送瓶颈 RNA 疗法的递送是限制其应用的瓶颈之一，科学家们也在开发多种技术，以求将 RNA 疗法特异性递送到肝脏以外的器官和组织。潜在的方法之一是将治疗用的 RNA 与具有组织特异性的分子“绑定”在一起，譬如近日Avidity Biosciences 宣布其技术平台可将单克隆抗体与寡核苷酸进行偶联，将 siRNA 有效地送到骨骼肌中。新闻稿指出，这是首次 siRNA 能够成功靶向递送至人类的肌肉组织内，是 RNA 治疗领域的一大突破。抗体偶联技术之外，多家开发脂质纳米颗粒（LNP）的公司也在对此类载体“升级换代”。比如 ReCode Therapeutic 使用其独有的选择性器官靶向 LNP 技术（SORT），将多种不同 RNA 疗法类型递送到肺部、脾脏、肝脏等器官中。今年，该公司宣布完成 2 亿美元的 B 轮融资，辉瑞、拜耳、安进、赛诺菲等多家大药企的风投部参投。同样在今年获得 2500 万美元 A 轮融资的 Kernal Biologics 也在开发不在肝脏中累积，而是能将 mRNA 递送到大脑或特定肿瘤等靶标细胞所在组织的 LNP。22 今年闪亮登场的 Orbital Therapeutics 也将 RNA 疗法的递送作为重点开发方向。通过将 RNA技术和递送机制进行整合，该公司期待构建一个独特的 RNA 技术平台，延长创新 RNA 疗法的持久性和半衰期，并且将它们递送到多种不同的细胞和组织类型中。全新全新 RNARNA 疗法类型应运而生疗法类型应运而生 依据药明康德内容团队的数据库，截至今年 12 月 21 号，在 RNA 疗法领域，已经有 31 起早期融资事件（详见文末方法论），涉及 30 家新锐公司（有一家公司先后获得两次融资），总融资金额达到 17.4 亿美元。对于这些公司的分析表明，投资者们更看好那些有望解决 RNA 疗法诸多挑战的新锐，以求充分实现 RNA 疗法的潜力，造福更多病患。而那些开发全新 RNA 疗法类型的新锐公司们应运而生。与传统的寡核苷酸、RNAi 或是 mRNA不同，这些公司所开发的新型 RNA 分子类型，有望突破现有疗法的瓶颈。环形 RNA 是产业关注的热点之一。一家名为 Orna Therapeutics 的新锐公司所开发的环形RNA 技术与线性 mRNA 相比，能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，不但显著降低了免疫原性，而且具有更高的稳定性。此外，与线性 RNA 相比，环形 RNA 折叠产生的构象更为小巧，使用同样的 LNP 可以装载更多的环形 RNA，提高 RNA 疗法的递送效率。这些特点有助于提高 RNA 疗法的效力和持久性。今年，该公司完成 2.21 亿美元的 B 轮融资，还与默沙东达成高达 35 亿美元的研发合作。此外，Orna 还利用环形 RNA，在动物体内直接生成 CAR-T 疗法，完成了概念验证。环状 RNA 之外，自扩增 mRNA（samRNAs）技术也受到了投资者的青睐。这种技术基于 RNA 病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导 samRNA 序列的复制，延长 mRNA 疗法的表达动力学，从而降低给药的频率。与传统线性 mRNA 相比，samRNA 能够在剂量降低约 10 倍的情况下维持相似的蛋白表达水平。今年，侧重这一领域发展的 RNAimmune 获得 A 轮 2700 万美元的融资。tRNA 技术同样值得期待。基于 tRNA 的疗法可以在细胞生成蛋白质的时候，“无视”错误出现的终止密码子，从而生成正常的全长蛋白。由于终止密码子的类型远不如相关疾病那么多，tRNA疗法具有开发一种疗法，就能治疗多种疾病的潜力。今年，主打 tRNA 疗法的 hC Bioscience 在 A轮融资中累计获得 4000 万美元。结语结语 23 作为一种新兴治疗模式，RNA 疗法在近年来取得了快速发展，多款疗法获批。从产业的最新进展可以看出，RNA 疗法新锐们正在拓展此类疗法所能治疗的疾病范围，攻克靶向递送的种种瓶颈，并开发出新型 RNA 分子，克服现有疗法在效力和持久性等方面的多重挑战。在这个崭新的 RNA疗法时代，这些新锐公司可能成为未来几年的产业焦点。（本文于 2022-12-26 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 23 日发布投融资新闻的 RNA 新锐公司（定义：主要研发对象为基于 RNA 的药物），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。24 奇迹奇迹 oror 契机？细胞与基因疗法的破局之道契机？细胞与基因疗法的破局之道 长达十多年的无癌生存，意味着已经完全临床治愈，这是广大患者所期待的生命奇迹。作为世界上第一个接受 CAR-T 细胞疗法的孩子，曾患致命性白血病的 Emily 现已无癌生存 11 年，成为生物医药里程碑的真实印证。而以 CAR-T 为代表的细胞与基因疗法（CGT）也在近年来迅速发展为医药健康产业炙手可热的领域：它使人类能够以一种全新的范式，有效治疗乃至治愈非常棘手的疾病，让成千上万像 Emily一样的患者改写自己的生命故事，也一次又一次鼓舞了全世界为攻克疾病不断寻找新疗法的研发人员们。在可预见的未来，仅 2023 年就有多达 16 款全新的细胞或基因疗法有望在全球获批，将为更多患者带来“长久治愈”的可能。聚力合作，推动产业创新聚力合作，推动产业创新 一项突破性疗法从诞生走向成熟，往往会改写生物医学的发展脉络。但不容忽视的是，细胞与基因疗法在技术、产能、商业化等方面仍存在拖慢进展的因素，克服现存的挑战，才能催生真正的变革。细胞与基因疗法是“活的药物”，对生产环境的细微变化高度敏感，其工艺开发的难度也相应地比传统药物高出几个数量级。以 CAR-T 疗法为例，该技术要从患者的血液中分离出免疫 T 细胞，经过工程化改造和数量扩增，重新输回患者体内，让 T 细胞通过识别并攻击特定的癌细胞，达到治疗肿瘤的目的。这一提取-改造-回输的过程，便涉及质粒、病毒、细胞三个不同对象，所需的培养、纯化、测试等工艺均不尽相同。对很多创新生物医药企业而言，将 CGT 研发成果推向市场是一项艰巨的工作，既要满足繁复的工艺流程、居高不下的生产成本，还面临法规监管、工艺放大的稳定性和一致性、风险控制等诸多方面的挑战。可喜的是，产业正向着一个更高效的模式努力。在新一代 CGT 疗法开发中，CTDMO（Contract Testing,Development and Manufacturing Organization）平台已成为产业合作创新的重要力量。25 细胞和基因疗法公司 CTDMO 强强联合的模式，使得研发企业能够保持相对轻量型的运营管理，更专注于核心药物的研发和创新，而规模化的测试、部分生产环节可以交给更加专业的 CTDMO 合作伙伴，以形成产业化优势，提升效率，降低成本，提升患者可及性。作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的 CTDMO 平台药明生基（WuXi ATU）是全球少数“一站式”实现不同检测开发、生物安全、病毒清除和最终药物放行等测试环节的平台之一，不仅可以提高研发和工艺放大优化的效率，降低样品消耗率和多次转运所造成的不稳定性，更有利于完善把控工艺放大各环节的风险点，帮助开发者大幅缩短整个上市周期。针对个体化治疗极高的质控要求，CGT 疗法不但需要 QbD（Quality by Design）的理念，同样依赖于独特的评估体系进行测试和表征。值得一提的是，药明生基在多年前就建立了内部分析和测试能力，能够表征复杂的病毒、细胞和生物用品，致力于攻克业界公认的难题。药明生基内部搭建了 4 种测试能力，包括放行测试、脉冲控制测试和生物安全测试等，既可为全球合作伙伴提供平台化、标准化的测试服务，也可满足定制化测试的需求。在药明生基，单个基地内就能完成开发、生产、测试工作，避免了物料转运带来的不稳定性，有利于完善把控工艺放大各环节的风险，更大幅缩短了 vein-to-vein（静脉到静脉）的时间周期，满足全球合作伙伴 CGT 药物快速放行的实际需求。对此，药明生基首席商务官陈琪博士有着深刻的行业见解：“在 CGT 行业，检测及放行能力深度影响着创新疗法开发的进程和最终药物的安全性与有效性。药明生基自身拥有的完备检测体系，是我们非常核心的技术优势之一。”突破瓶颈，赋能研发之梦突破瓶颈，赋能研发之梦 大规模生产是创新疗法应用的关键，却也是整个行业亟待攻克的瓶颈。在“自体型”细胞疗法中，单个批次的生产只能用于一位患者的治疗，耗时也较久，通常需要 18-30 天，进一步限制了患者的可及性。然而，有很多病情严重的患者，其体内健康的免疫细胞数量本就已不多，身体状况也不适合进行进一步的工程化改造。即便完成了改造，也有很多患者等不起长达数周的生产过程。许多生物技术公司正在研究“通用型”（也叫“现货型”）细胞疗法。这种疗法由健康人的免疫细胞制造，通用于更加广泛的特定人群，且如同常规的注射药品一样，能够预先大批量生产。26 患者一旦需要，可以及时进行治疗，不必经历漫长等待。如药明生基赋能的美国生物技术公司Wugen 的新型免疫细胞疗法 WU-NK-101 近日也进入人体临床试验，该疗法已经被美国 FDA 授予了用于治疗 AML（复发或难治性急性髓系白血病）的孤儿药资格。当“通用型”的理想场景照进现实，CGT 领域无疑会迎来一个新的高速增长。那么，如何在保证品质的前提下，实现单批次产能的有效提升？聚焦合作伙伴不同的研发生产需求，药明生基一方面在细胞疗法的开发上前瞻性布局了自动化和生产过程的一体化集成，提高细胞产品的稳定性、一致性，降低生物污染风险，推动细胞产品生产更加高质量、低成本和个性化。“自体细胞疗法面临较长的等待和治疗周期，如果没有自动化，一家细胞治疗公司每年可能只能至多惠及 1 万名患者，但有了自动化，这一数字将有望提升至超过 10 万。”药明生基总裁兼首席技术官 David Chang 表示。另一方面，药明生基不断拓展平台的技术能力，以攻克大规模生产病毒载体的挑战。其所拥有的新一代载体生产工艺TESSA技术（Tet Enabled Self Silencing Adenovirus），可以将AAV（腺相关病毒）载体产率提升 30-40 倍，实心率可以达到 95%，从 DNA 到 IND 开发流程能够在12 个月内完成，且生产规模可以革命性地跃升至 2000L，有望通过一个批次生产，可供更多患者治疗。截至目前，药明生基能够提供三种技术平台 TESSA Hybrid、TESSA Pro 和 TESSA Single，满足全球合作伙伴不同的 AAV 生产需求。此外，Lenti Stable 细胞系则能够助力 LVV（慢病毒载体）的大规模生产。通过不断探索创新科技，药明生基不仅能够帮助全球创新合作伙伴，使其距离“现货型”细胞与基因疗法的问世更近一步，也持续助力全球 CGT 开发者突破病毒载体的产能瓶颈，降低 CGT生产成本，从而改善患者可及性。27 全球布局，释放无限潜能全球布局，释放无限潜能 通常，CGT 药物临床阶段供应量在几十至一百人左右，但进入商业化阶段，其需求量可增加数十倍，对生产端造成很大压力。与此同时，CGT 药物对调配时效性有着很高要求。单从运输角度来看，大多数 CGT 药物需要在-80至-180C 的温度下储存，否则存在降解的风险。以自体 CAR-T 药物为例，必须在极短时间内严控温度运输，并确保身份链和监管链完整。如果涉及不同国家及地区的远距离运输，成本又会大幅增加。面对合作伙伴日益增长的需求，药明生基积极布局，在过去几年高效推进产能的全球化，分别在美国、英国、中国以及新加坡 4 个国家设立了基地。David Chang 博士表示，“这些基地各有独特的价值定位，又能够紧密协同，赋能全球客户加速细胞与基因治疗产品的研发和生产进程，最终造福全球病患。”其中，位于英国牛津的 OXGENE 是“创新中心”，专注于创新研发，特别是在病毒载体设计优化，以及开发新的生产技术方面，已经取得了诸多突破性成果。位于美国和中国的基地专注于开发和生产（D&M），美国费城基地可以提供独立的细胞和基因治疗测试服务，中国无锡基地更专注于提供 CGT 产品，并能提供独特的质粒载体。费城基地首席运营官 RJ Fitch 对各基地的协同合作感受深刻，“通过全球合作网络的联动，我们能够以更快的速度为客户提供更优质的服务。即使客户有更紧急的需求，但某个基地一时腾不出产能，我们也能快速将生产安排在全球其他基地进行，避免由于场地原因造成项目延迟。”就在去年，药明生基先是在 4 月与新加坡科技研究局（A*STAR）开展合作，以促进细胞和基因疗法领域的科研创新，同时建立联合人才发展计划，为行业培养下一代 GMP 生产领域的科学家和工程师；又于 7 月宣布在新加坡建立研发和生产基地，进一步夯实全球化运营网络。据陈琪博士介绍，“新加坡的细胞治疗 GMP 中心会以商业化生产为主，预期在 2026 年建好首期。新加坡的产能建造以及落地将会更好地帮助我们在亚太地区赋能客户和病患的需求，将完全与我们美国、中国基地一样，在同一个质量体系下，执行生产以及检测放行，成为我们全球生产网络中重要的组成部分。”畅想未来，引领产业变革畅想未来，引领产业变革 近日，药明生基战略合作伙伴德国基因治疗公司 ViGeneron GmbH（ViGeneron）一款潜在的28 革命性基因疗法产品 VG901 通过欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）临床试验申请。药明生基 CTDMO 平台赋能 VG901 从开发直至临床获批，该产品适应症为 CNGA1 相关的视网膜色素变性症（Retinitis Pigmentosa，RP），目前业内尚无相关治疗药物获批上市。作为一类全新的治疗模式，细胞和基因疗法大批进入临床应用的时间并不久。但就是在这短短几年里，许多生物医药公司勇敢涉足这一少有人走过的领域，为患者们带来了生命的希望。现已问世的 CGT 主要集中于血液肿瘤或罕见病领域，而实际上，“实体瘤患者的数量是非实体瘤的几十上百倍，如果有可靠、可及的疗法，这将对每年数十万的患者群体产生巨大的价值。”David Chang 博士指出，“为了助力这些疗法的研发和生产，药明生基也在提前准备，建立面积更小、周转更快、自动化程度更高的生产平台，赋能实现针对实体瘤或自身免疫性疾病的细胞疗法的突破，让创新疗法的生产稳定可靠、且更加可及。”对药明生基而言，2023 年会是里程碑式的一年，有四个潜在的商业化项目正在推进。这意味着药明生基将实现从赋能临床产品到赋能商业产品的重大跨越。科学突破不仅影响着新兴疗法的下一步，更可能重塑治疗格局。畅想不远的未来，陈琪博士对 CGT 的前景充满信心：“行业的发展很可能会超出我们的想象。”在她看来，该领域 35 年内可能会发生很多的合作，促进创新技术更加可及。比如，基于 AAV/LVV 相关的体内治疗，有望走向商业化。“药明生基会拥抱新技术，更多地和客户进行一些项目早期的合作，不断对市场一些新技术进行前期的切入。”我们期待，细胞与基因疗法终将逾越现有的障碍，发挥全部的潜能，让一次治疗、长久有效、潜在治愈的未来，真正来到每一位患者的身边。（本文于 2023-09-06 发表于药明康德微信公众号）29 人物访谈 清清华大学俞立教华大学俞立教授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何特色？特色？2023 年 7 月 25 日，创新药初创公司北京迈格松生物科技有限公司（Migrasome Therapeutics，下称“迈格松生物”）宣布完成超亿元天使轮融资。天使加轮融资由中关村协同创新基金、中关村启航基金共同领投，融资所得资金将用于推动基于迁移体生物学的药物递送平台及迁移体相关药物开发。这一消息引起了业界对迈格松生物这家新锐公司的关注。公开资料显示，迈格松生物成立于 2022 年 4 月，由清华大学生命科学院俞立教授领衔创立。该公司的主要研究对象是迁移体，这是俞立教授团队在 2012 年首次发现并命名的一种全新细胞器。迁移体的发现于 2015 年在 Cell Research 上发表后，俞立教授团队系统性地研究了迁移体的形成机制和生理功能。目前，迈格松生物正在基于俞立教授团队在该领域的创新发现，开发基于迁移体生物学的药物递送平台和基于迁移体生物学的创新药物。2023 年 5 月，迈格松生物宣布加入罗氏中国加速器，以加速推动迁移体相关的药物研发。图片来源：迈格松生物提供，药明康德内容团队制作 那么，迁移体到底是什么？它与疾病的发生有着怎样的关联？基于迁移体开发的药物递送平台和药物都有哪些潜力？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了清华大学生命科学学院教30 授、迈格松生物科学创始人俞立教授。俞立教授在北京大学取得博士学位，后在美国国立卫生研究院从事博士后研究工作，于 2008 年授聘为清华大学生命科学学院教授。他作为通讯作者在Science、Cell、Cell Research、Nature Cell Biology、Dev Cell 等国际顶尖科学杂志发表多篇文章。俞立教授团队围绕迁移体的形成机制和生物学功能进行了深入、系统地研究，这也是迈格松生物创立的科学基础。药明康德内容团队药明康德内容团队：首先祝贺迈格松生物完成超亿元天使轮融资。在您看来，迈格松：首先祝贺迈格松生物完成超亿元天使轮融资。在您看来，迈格松生物的哪些核心优势吸引了投资机构的关注？生物的哪些核心优势吸引了投资机构的关注？俞立教授：俞立教授：我个人觉得是原创性。迈格松生物致力于推动基于迁移体生物学的药物递送平台和迁移体相关的药物开发。迁移体生物学是我的实验室率先发现，在过去十年中我们对迁移体进行了系统、深入地研究，认识到迁移体生物学的转化潜力。迈格松生物是一家真正拥有底层生物学发现能力的公司，我们做的都是一些原创性的研究工作，我个人认为这是投资人看好我们的一个核心因素。药明康德内容团队：药明康德内容团队：“迁移体生物学迁移体生物学”是个很新的概念，能否介绍下迁移是个很新的概念，能否介绍下迁移体在人类疾体在人类疾病发生中的作用？以及这项新发现在药物开发领域有哪些潜在的应用场景？病发生中的作用？以及这项新发现在药物开发领域有哪些潜在的应用场景？俞立教授：俞立教授：迁移体是我们团队经过十余年的研究发现的一种全新的细胞器。具体而言，它是细胞迁移过程中产生出的一种膜性细胞器。在显微镜下，快速移动的细胞身后拖动着大量长长的丝状线条，被称为“收缩丝”。收缩丝末端和交叉点上不断地会生长出一些大型囊泡结构，这些囊泡结构就是迁移体。理论上，会动的细胞基本都有迁移体。例如，迁移能力很强的中性粒细胞就会产生大量的迁移体。随着细胞类型、状态的差异，迁移体会包含不同丰富多样的内含物，介导包括胚胎发育、免疫反应、癌症转移等在内的多种关键的生理过程，是体内天然信号递送系统。信号递送系统通常都和疾病的发生、发展过程密切相关。我们已开展的研究显示，在正常生理条件下和病理条件下，迁移体的表达水平是不一样的，迁移体的过多产生会导致一些疾病的发生。基于这些发现，我们认为可以把迁移体当作一个靶点，利用小分子或者大分子来抑制迁移体的产生的水平，就有望治疗一些疾病。目前，基于迁移体的药物开发还处于早期。从已有的生物学研究来看，这类药物比较有潜力用于治疗免疫系统疾病和肿瘤。另一方面，由于迁移体是细胞进化出来的一个天然的信号传递系统，因此也可以把它当作药物递送系统。31 药明康德内容团队：基于迁移体生物学的创新药开发面临的挑战主要有哪些？迈格药明康德内容团队：基于迁移体生物学的创新药开发面临的挑战主要有哪些？迈格松生物的整体开发策略是什么？目前都取得了哪些进展？松生物的整体开发策略是什么？目前都取得了哪些进展？俞立教授：俞立教授：主要的挑战在于迁移体生物学比较新，没有相关经验可以借鉴。从 2015 年首篇关于迁移体的文章面世到现在也才 8 年时间，虽然目前已有很多实验室加入到迁移体的研究队列，但我们对该领域的了解还只是冰山一角，还有很多未知的东西等着我们去探索。因此，我们在开发迁移体靶向药物的过程有点像“一边造飞机，一边开飞机”，挑战还是蛮大的。迈格松生物整体的开发策略可以归纳为“3R”。第一个“R”是 READ，即基于迁移体的疾病解析。迁移体是机体正常生理的一部分，但在病理条件下，它的数量、组成都会变化。因此，我们希望通过对迁移体进行分析，找到与一些重要疾病相关的生物标记物。在这方面，我们进展的还比较顺利。目前团队已找到了从血液里高度纯化迁移体的方法，并已开始和多家医院开展合作，通过病人的样品寻找生物标记物。第二个“R”是 RECTIFY，即纠正迁移体异常。在过去 10 年中，我们对迁移体的产生机制进行了深入、系统地研究，目前我们已经找到了一些调控迁移体产生的关键分子，并揭示了相关的分子机制。这些工作为开发抑制或促进迁移体产生的化合物奠定了基础。相关工作正在推进中，但整体还处于比较早的阶段。第三个“R”是 REBUILD，即改造迁移体进行药物递送。这是迈格松生物目前进展最快的一个方向。药物递送系统是用于控制药物的释放、靶向以及体内吸收的材料或装置。新一代药物递送系统旨在解决不同细胞种类的靶向给药、克服复杂生物屏障（如血脑屏障）以及提高复杂药物（如核酸）递送效率。迈格松生物基于迁移体这一自然界的高效递送系统的生物学特性设计开发了工程化迁移体递送技术平台，该平台具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生产难度低、产量高等特点，可用于递送小分子药物、大分子药物、抗原等物质。目前我们正在基于工程化的迁移体疫苗平台开发肿瘤疫苗，并观察到了一些初步的积极数据。药明康德内容团队：创业以来，您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划药明康德内容团队：创业以来，您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？如何解决？俞立教授：俞立教授：创业的确不是一件容易的事。我觉得自己比较幸运，在创业过程中遇到了罗川先生，他是迈格松生物的共同创始人兼首席运营官，在创立公司及上市公司运营、产品商业化方面拥有 20 多年经验，因此迈格松生物的运营和管理工作主要由他负责。我作为公司科学创始人，主32 要负责公司科研方面的工作。一年多来，我也是颇有感触。管理公司的团队要比管理实验室复杂的多，我目前也是正在学习、调整过程中，希望自己以后可以做得更好。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？俞立教授：俞立教授：我对中国医药未来的创新趋势是非常看好的。我将从大学教授的视角来分享一点个人的看法。过去这些年，得益于政策的引导和支持，中国高校和科研院所对基础生物学研究也越来越重视，不仅培养了许多优秀的科研人才，也在基础研究领域取得了许多进展，这些都为创新药的开发奠定了基础。另外，从我与投资人接触的过程来看，投资界对于原创新药的开发还是很支持的。因此，我认为中国未来的创新药研发会是百花齐放的景象，同时原创新药的比例会越来越高。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到贵公司致力于的原创新药研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需具体到贵公司致力于的原创新药研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？要怎样的合作，以更好地促进创新？俞立教授：俞立教授：合作是非常重要的。对于原创新药的研发，尤其需要产学研间的相互合作。在迈格松生物，我们也非常重视合作。例如：在科学研究方面，我们已和清华大学的相关实验室进行合作；在产业化方面，我们已加入了罗氏中国加速器，希望可以借助罗氏中国加速器的资源和力量来加速开发基于迁移体的药物递送平台和免疫及肿瘤领域的创新药物。展望未来，我们也可能会考虑和大型药企等合作。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？俞立教授：俞立教授：我觉得 10 年后可能会谈论的话题有很多。一是基础研究的发展和人才的培育，届时我们应该会讨论中国的基础研究在过去十年里都发生了哪些变化，取得了哪些研究成果，培育了哪些人才，以及有哪些研究真正转化成了造福病患的新药等等。二是生物医药产业界的变化，是否有与科研界发展相配套的产业体系。三是投融资环境的变化。四是监管政策的变化。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的科学家和创业者，您还有哪些观点和声音药明康德内容团队：作为中国创新药领域的科学家和创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？希望向业界传递？俞立教授：俞立教授：从促进创新的角度，我认为目前的科研体系还需要一些改善。近两年政策上一直33 在提倡有组织的科研，这当然非常重要。例如，当某些领域的研究取得了“点”的突破后，如何再在“面”上取得更多进展，这时有组织的科研体系和结构就显得格外重要。但同时我也想强调的是，很多时候所谓的“01”的原创发现并不是计划出来的，而是科学家们的偶然性发现。所以，我觉得自由探索式的科研也非常重要，它和有组织的科研可以齐头并进，相辅相成。另外，期待高校和科研院所科学家们可以有更好的创业环境，以更好地推动基础生物学领域研究成果的产业化。（本文于 2023-08-14 发表于医药观澜微信公众号）参考资料：1 迈格松生物官网.From http:/ 2 迈格松加入罗氏中国加速器，加速推动迁移体相关的药物研发.Retrieved May 12,2023 from http:/ 3 探 秘 细 胞“新 大 陆”超 级 显 微 镜 看 到“超 快”迁 移 体.Retrieved May 28,2021 from https:/ 4 Liang Ma,Ying Li,etal(2015).Discovery of the migrasome,an organelle mediates release of cytoplasmic contents during cell migration.Cell Research.doi:10.1038/cr.2014.135 34 姜伟东博士创立，姜伟东博士创立，PrePre-A A 轮融资超轮融资超 1 1 亿元，这家新锐有何特色？亿元，这家新锐有何特色？2021 年，医药行业资深人士姜伟东博士在职业生涯上再次转身，创立了一家初创型生物医药公司康抗生物（KangaBio），以研发更安全、更有效的创新药，解决肿瘤患者临床治疗中的未满足需求。康抗生物致力于开发免疫激动剂和多特异性抗体的创新型前药分子，以降低药物毒性、提高药物疗效。成立两年来，康抗生物已自主开发多款创新候选药物，拟用于治疗实体瘤，其中首款产品已递交 pre-IND 申请，有望在今年年底进入临床试验阶段。今年 6 月，康抗生物宣布完成超1 亿元人民币 Pre-A 轮融资，本轮融资由道远资本领投，泰达科投、泰鲲基金、鼎赋投资参投。这一进展再次引起了行业对这家新锐公司的关注。康抗生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了康抗生物创始人、首席执行官（CEO）姜伟东博士。姜伟东博士在医药领域具有丰富的蛋白药物研发经验，曾于 2009 年联合创立了复宏汉霖，期间担任复宏汉霖首席科学官（CSO），主导研发了多款生物药并成功上市。图片来源：康抗生物提供，药明康德内容团队制作 药明药明康德内容团队：祝贺康抗生物近期完成超亿元康德内容团队：祝贺康抗生物近期完成超亿元 PrePre-A A 轮融资。在您看来，贵公司轮融资。在您看来，贵公司的哪些核心优势吸引了投资机构的青睐的哪些核心优势吸引了投资机构的青睐？姜伟东博士：姜伟东博士：我认为公司主要有这两方面的优势：一是从业经验，公司团队拥有丰富的生物药研究和开发经历，我在之前的公司曾参与将 5 款生物药推向市场，并参与了许多创新生物药35 产品管线的建设；二是创新的研究方向，康抗生物致力于开发免疫激动剂和多特异性抗体的创新型前药分子，这两类药物非常有潜力为肿瘤患者带来全新的治疗选择。药明康德内容团队：康抗生物的新技术和研发管线有何特色？它们有助于解决目前药明康德内容团队：康抗生物的新技术和研发管线有何特色？它们有助于解决目前肿瘤治疗领域的哪些痛点？肿瘤治疗领域的哪些痛点？姜伟东博士：姜伟东博士：康抗生物的研发策略非常清晰，就是基于公司创新的前药蛋白分子技术开发新一代免疫激动剂和多特异性抗体，以降低药物毒性、提高药物疗效，从而满足肿瘤治疗领域未能满足的临床需求。当前，限制免疫激动剂广泛应用的关键因子是毒性问题。通过前药蛋白分子技术，我们可以把免疫激动剂开发成前药，先用一个屏蔽分子或者一个帽子把激动剂遮起来，然后再用肿瘤特异性的蛋白酶把这个帽子切下来，发挥激动剂本身的效果，这样不仅可以避免全身的毒性，也保留了激动剂的抗肿瘤疗效，这也是康抗生物的一个优势。成立两年来，公司已开发了包括多款候选药物的产品管线。其中，KGX101 是一种改造优化的细胞因子 IL12 前药分子，拟用于治疗实体瘤。该候选药可通过融合掩蔽蛋白，降低细胞因子的系统性毒性，提高在肿瘤区域的富集程度。同时，KGX101 前药分子通过融合 Fc 区域，延长了半衰期。临床前研究数据显示，KGX101 前药分子具有较好的体内抗肿瘤药效和降低的系统毒性。KGX103 是定位治疗实体瘤和转移瘤的细胞因子前药分子，可在肿瘤微环境中发挥抗肿瘤作用。作为一个肿瘤偏向型的激动剂，KGX103 可以拯救肿瘤微环境中耗竭的 CD8 T 细胞、NK 细胞，促进它们的增殖、激活和长期存活。此外，对免疫检查点抑制剂如抗 PD-L1 抗体无效的“冷肿瘤”，KGX103 也具有将它们变为有响应的“热肿瘤”的潜力。此外，我们还开发了一款 T 细胞双特异性抗体的前药分子 KGX105，它可通过肿瘤相关抗原（TAAs）抗体臂识别肿瘤，通过 T 细胞表面 CD3 抗体臂针对肿瘤微环境中进行 T 细胞重定向和激活，进而触发 T 细胞对肿瘤的细胞毒性，最终提高 T 细胞衔接器疗法的安全性和特异性。药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？何解决？姜伟东博士：姜伟东博士：最大的外部挑战就是融资。虽然我们刚完成一轮融资，但还是计划尽快启动下一轮。创新药研发的周期特别长，只有持续的资金投入，才能快速推动这些创新药物的研发进入临床，并最终造福病患。现在我们能做的就是专心做好目前的项目，用行动和数据来获得投资人的认可。至于内部挑战，关键还是团队建设。由于我以前有过创业经历和团队管理经验，所以36 在人才招聘上相对来说还比较顺利。药明康德内容团药明康德内容团队：展望未来几年，预期康抗生物在研发管线方面会迎来哪些里程碑队：展望未来几年，预期康抗生物在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？进展？姜伟东博士：姜伟东博士：我们第一款候选药物已经申报 pre-IND，有望在今年年底进入临床试验阶段，这将是公司短期内的一个重大里程碑。接下来，我们希望公司每年都能有 1-2 个项目进入临床阶段，同时有些重要项目可以进入到关键临床试验阶段。除了研发方面的进展，我们也希望公司能在 35 年后在资本市场上市。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到贵公司专注的抗肿瘤药物研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需具体到贵公司专注的抗肿瘤药物研发领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的要怎样的合作，以更好地促进创新？合作，以更好地促进创新？姜伟东博士：姜伟东博士：在生物医药创新中，合作是必不可少的，尤其是在目前的大环境下，合作的重要性更加凸显。在康抗生物，我们也非常重视合作，除了下游的 CDMO 公司，我们也会和一些上游的早期公司在新靶点的发现等方面合作。在合作中，我觉得大家应该坦诚相待，真正了解彼此的需求，只有良好的合作模式才能真正推进整个生物医药领域的进步。药明康德内容团队：在肿瘤治疗领域，您认为未来药明康德内容团队：在肿瘤治疗领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法？年会迎来哪些变革性疗法？姜伟东博士：姜伟东博士：10 年后的变革性疗法大概率会出现在目前行业正在研究的一些热门领域，例如 mRNA、基因疗法、新型抗体偶联药物等等，它们在肿瘤领域至少需要 10-20 年的时间研发才能成熟。但是，我并不认为这些新的技术和疗法会替代掉小分子、抗体等这些已经相对比较成熟的疗法。没有一种疗法可以治疗所有的疾病，新的疗法和过往疗法之间更多的是一种互补关系，而非替代关系。以小分子为例，它仍是目前肿瘤领域的一个主要治疗手段。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？姜伟东博士：姜伟东博士：我认为创新的机会还是很多的。从药物研究领域来看，一个可能的方向是如何将新技术和旧技术结合起来，例如如何将生物药与 mRNA、基因治疗等结合起来，去更好地治疗患者。另外一个方向是人工智能（AI）。目前 AI 在小分子领域取得了很多进展和突破，但在生物药领域还不够成熟，如何利用 AI 来提升生物药的开发成功率也会是个潜在的机会。从疾病领域来看，除了肿瘤，衰老领域以及神经系统疾病领域也蕴含着很多机会，因为人口老龄化程度的增加37 也会带来更大的需求。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？界传递？姜伟东博士：姜伟东博士：目前中国乃至全球的生物医药市场都处于一个调整期，这是行业发展所必需经历的阶段。至于这个周期会持续多长时间，我们暂无法确定。对于这个领域的从业者，我认为我们目前能做的就是把该做的事情做好，待低潮过去，下一个产业发展高峰期来临时，我们随时可以全力奔跑！（本文于 2023-07-17 发表于医药观澜微信公众号）38 立凌生物创始人王文博博士：未来十年，立凌生物创始人王文博博士：未来十年，TCRTCR 疗法有望百花齐疗法有望百花齐放，引领下一波新药浪潮！放，引领下一波新药浪潮！近年来，基于 TCR（T cell receptor）的疗法在历经多年的技术积淀后，开始逐渐迎来研究成果。尤其是 2022 年 1 月，全球首款 TCR 疗法同时也是首款 TCR 蛋白药物获美国 FDA 批准上市，为科学家们探索 TCR 疗法的更多治疗潜力开启了大门。TCR 是存在于 T 细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有 T 细胞的特征性标志。TCR 疗法因具有治疗 CAR-T 难以攻克的实体瘤等疾病的潜力，已被行业寄予厚望。当前，一些中国创新药公司也在开发 TCR 疗法，立凌生物就是其中一家。立凌生物成立于 2020 年，聚焦于细胞内靶点，致力于研发个体化 TCR-T 细胞疗法和 TCR 双抗药物。2022 年 11 月，立凌生物宣布完成数千万元人民币天使轮融资，由薄荷天使基金和元生创投共同投资。立凌生物的研发管线和技术平台有哪些优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？未来 10 年，TCR 疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队于近日专访了立凌生物创始人兼首席执行官（CEO）王文博博士。王文博博士曾在德国癌症研究中心（DKFZ）、美国 Jackson Lab、CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June 教授实验室、上海瑞金医院等科研、临床机构及 Biotech 公司任职，在生物医药领域拥有十余年的研究经验。图片来源：立凌生物提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：您为什么会选择在药明康德内容团队：您为什么会选择在 TCRTCR 疗法领域创业？疗法领域创业？王文王文博博士：博博士：我在博士后期间有幸去了宾夕法尼亚大学 Carl June 教授实验室，从事 TCR39 相关研究工作。后来，我又在上海瑞金医院国家转化医学研究中心和创业公司主导了多项 TCR-T细胞和 TCR 工程改造的基础和应用研究。我自己非常看好 TCR 疗法的前景，加上自己这些年在 TCR相关领域拥有比较深厚的积累，所以就决定在 TCR 疗法领域创业。选择个体化 TCR-T 细胞疗法和 TCR 双抗作为公司的主要研发方向主要是基于以下两方面的考量：众所周知，TCR 疗法研发的一大瓶颈是可选择的靶点有限，因此立凌生物选择从事个体化 TCR-T 细胞疗法，简单说就是为每个患者构建自己独特的 TCR-T 细胞，不再受靶点限制，同时有望应用于更多的肿瘤患者；至于 TCR 双抗或者说 TCR 蛋白药物，这类产品具有通用、现货、成本低等诸多优点，有望解决 TCR-T 疗法的可及性问题。药明康德内容团队：立凌生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前实体药明康德内容团队：立凌生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前实体瘤临床治疗中的哪些难题？瘤临床治疗中的哪些难题？王文博博士：王文博博士：开发 TCR 疗法首先需要能够筛选到特异性 TCR，而 TCR 筛选和克隆对技术的要求很高。我在创业之初就带领团队搭建了 TCR 筛选和克隆技术平台。目前，立凌生物已经开发了一套快速、高效且精准的 TCR 筛选平台和克隆技术，能够将筛选周期由常规的约两个月缩短至约 3 周，有效解决序列筛选和克隆耗时长和通量低的问题，为后续 TCR 药物研发奠定坚实的基础。其次，与常见的膜蛋白类新药研发相比，TCR 新药研发对模型评价体系要求更高，且更复杂和困难。立凌生物也建立了 TCR 相关药物模型评价体系，包括不同的体外和体内模型，能很好地判断 TCR 的亲和力、专一性和生物学功能。这些评价体系已经过我们的项目验证，具有很好的重复性和稳定性。以此为基础，立凌生物还延伸出下游产品端多个核心技术平台，支撑和加速公司个体化 TCR-T、TCR 相关蛋白药物以及下一代 TCR 疗法等的研发进程。基于上述技术平台，立凌生物已搭建差异化且具有优势的研发管线。目前，针对头颈部肿瘤的个体化 TCR-T 细胞疗法已经完成体外和动物体内概念验证，即将进入研究者发起的临床研究（IIT）。该疗法没有靶点限制，并且可以实现多靶向。在 TCR 蛋白药物方向，我们也开发了多款候选药物，包括：靶向 PRAME 的 TCR 蛋白药，该产品具有治疗卵巢癌等多种实体肿瘤的潜力；以及治疗病毒感染性疾病的多条 TCR 蛋白药管线，有望让慢性病毒感染患者实现功能性治愈。药明康德内容团队：要实现贵公司在研药明康德内容团队：要实现贵公司在研产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？哪些潜在的解决方案？王文博博士：王文博博士：开发 TCR 新药的挑战还有很多。针对我们的在研产品，总的来说有以下两方40 面挑战。1）打开个体化 TCR-T 细胞疗法的“肿瘤盲盒”。我们知道，肿瘤患者体内存在可以杀伤肿瘤的肿瘤反应性 T 细胞，然而对于这种 T 细胞有多少、它们都在哪里，以及它们的 TCR 是什么等，我们目前仍未完全研究清楚。因此，创新药公司需要结合基础研究，打开“肿瘤盲盒”，总结出规律，筛选出标志物，从而更好地理解和利用肿瘤反应性 T 细胞杀伤肿瘤。立凌生物目前已和中国多家三甲医院建立肿瘤功能免疫组库技术平台，旨在找到更好的标志物、新 TCR、新靶点，同时也能开发下一代 TCR 相关药物。同时，我们还需要更加深刻地理解肿瘤免疫微环境。晚期实体肿瘤往往都构建了复杂的肿瘤微环境，导致包括细胞在内的药物无法进入，需要借助其它手段攻克这一难题。未来个体化 TCR-T 疗法需要探索如何和其它疗法联合使用，才能在临床应用中实现更好的治疗效果。2）找到合适的 TCR 蛋白药物的“合金弹头”和有效载荷（payload）。TCR 利用 和 肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面的多肽片段（pMHC）。由于 pMHC 靶点表达丰度很低，且靶点结构具有很强的相似性，因此开发亲和力合适并且专一性强的“弹头”非常关键，而这就需要经验丰富的蛋白质工程专家开展更多更复杂的工作，对初筛分子进行结构优化。立凌生物的做法是组建在 TCR 和蛋白质工程改造领域拥有丰富经验的核心团队，在临床前候选化合物（PCC）分子确定上精益求精，确保找到最好的分子，避免在错误的方向上研发。此外，目前 TCR 蛋白药物主流的有效载荷是靶向 CD3 的抗体，后者对 CD3 一端的结合不会区分 CD4 和 CD8 细胞，也不会区分 T 细胞亚型，理论上抑制性 T 细胞也会被招募和激活。这类疗法未来的趋势是对 T 细胞的选择更加特异，只识别效应 T 细胞，同时也可以采用一些策略提前将抑制性 T 细胞下调。当然，有效载荷部分在未来还可以探索使用介导抗体依赖细胞介导（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）的 Fc 片段，或化学毒素等。药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？何解决？王文博博士：王文博博士：主要的挑战是融资，这也是很多初创型 Biotech 公司的共同挑战。对此，我们目前的解决方案主要有四点：首先是提高研发效率，以尽可能少的投入获得尽可能多的产出；第二，开源节流，争取各种政策支持，同时努力创造一些现金流；第三是加强合作，通过项目授41 权合作获得一些收入；最后也是最重要的，还是要积极融资。我相信只要做的事情真正有价值，公司一定会得到投资人的支持。药明康德内容团队：未来几年，预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展？药明康德内容团队：未来几年，预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展？王文博博士：王文博博士：立凌生物个体化 TCR-T 细胞疗法的首个适应症头颈部肿瘤已经在合作医院准备提交临床研究伦理审核，未来几年将进入 IIT 和 IND 阶段。后续，我们还会将该疗法拓展到更多的适应症，最终目标是使个体化 TCR-T 成为一种标准的癌症治疗手段；在 TCR 蛋白药物领域，立凌生物未来几年将迎来 12 个 IND 批件，同时有望在中国患者中得到积极的药效数据。同时我们将继续探索有价值的靶点，建立更加丰富 TCR 蛋白药物研发管线。此外，我们还希望能够和大型医药公司建立研发合作，进行技术和项目授权。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到具体到 TCRTCR 疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？好地促进创新？王文博博士：王文博博士：随着中国生物医药创新生态圈的成熟，涌现出了越来越多的 Biotech 公司。而合作的重要性也愈发凸显，合作甚至并购都将是大势所趋，尤其是 Biotech 公司和大型药企之间。我认为好的合作需要相互理解和信任，同时双方都将重点放在项目本身，而不是怎样去讲一个美好的故事。对于创新型 Biotech，要拿出创新且差异化的候选产品，并展示相关的临床数据。对于大型药企，面对 TCR 等技术门槛高、专业从业人员数量少的领域，也需要多投入精力寻找并识别好的项目。立凌生物自身定位是小型 Biotech 公司，我们擅长利用自己的优势研发出原创且具差异化的PCC 分子，后续需要借助大型医药公司的力量共同开发出成熟的药物，惠及患者。药明康德内容团队：在药明康德内容团队：在 TCRTCR 疗法领域，您认为未来疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法？年会迎来哪些变革性疗法？王文博博士：王文博博士：TCR 最大的优势就是每个患者体内都有，利用患者体内自身的 TCR 治疗患者是一种非常有临床价值的疗法。我相信未来该领域一定会出现成熟的、可及性高的个体化 TCR 疗法。而 TCR 相关的蛋白药物已经获得批准上市并实现商业化，我预计这类药物一定能在未来 10 年迎来快速发展，会有至少 23 个产品获 FDA 批准上市。此外，TCR 双抗、类 TCR 双抗、TCR ADC、类TCR ADC 以及其它多种多样的 TCR 相关蛋白药都有可能异军突起。我希望未来十年，TCR 能够像抗体一样形成多种多样的成药形式，百花齐放，引领下一波创新药浪潮。42 药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？王文博博士：王文博博士：未来，开发“first-in-class”新药或者“best-in-class”新药是必然趋势，而真正好的创新机会将变得非常少且门槛很高，同时对初创公司团队和技术平台的要求也将越来越高。至于创新机会，我个人认为应该是在医院、临床和转化医学研究中，这些地方有大量尚未被充分利用的临床资源。当然，在此基础上，创始人自己的想法和眼界也很重要，如此方能发现独特且差异化的创新机会。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？界传递？王文博博士：王文博博士：在中国创新药领域，几年前的投资热度和浪潮已经结束了，投资逻辑在变，创业逻辑也在变。未来我认为创业者们需要更多的创业模式，比如“低成本”创业模式，即通过种子轮资金、入驻条件完备的孵化器、低成本早期测试等方式尽快验证一些早期想法。如果已经证明此路不通，那就需要果断结束项目，及时总结成果，避免资源浪费。我们需要适应新的逻辑，并回归理性和初心，踏实专注在创新本身。同时我坚信创新药是朝阳产业，这个领域会在未来一波又一波的浪潮中逐渐向前发展，会有低潮，但也一定会有很多弄潮儿踏着下一波浪潮而来。（本文于 2023-07-10 发表于药明康德微信公众号）43 领诺医药创始人韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途领诺医药创始人韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途是光明的！是光明的！“虽然当前行业处于调整期，但我认为前途是光明的，因为医药市场对创新药的需求永远存在。对于中国生物医药行业，我认为这是一个建立创新文化、大幅提升医药创新能力的契机，核心就是需要大家携手共建一个勇于创新、善于创新、支持创新、理解创新的新药研发文化！”韩照中博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。领诺医药成立于 2019 年 8 月，致力于开发新靶点、新技术，为包括罕见病在内的严重慢性疾病患者提供疗效和安全性更好、可及性更高的创新疗法。目前，该公司已建立补体药物研发和大分子药物透脑递送两大创新技术平台，并基于这些技术开发了 5 款潜在“first-in-class”候选药物，拟用于治疗 IgA 肾病、单基因遗传性脱髓鞘病（MLD）、老年性黄斑变性、神经炎症等目前严重缺乏有效治疗手段的疾病，其中 2 款产品即将进入临床试验阶段。成立近 4 年来，领诺医药已完成两轮融资，投资方包括张科领弋创投基金、浙江普华资本等。领诺医药的技术和产品管线究有何优势？它们可以解决创新药研发领域的哪些关键挑战？未来几年，中国医药领域的创新机会又将会出现在哪里？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了领诺医药创始人、首席执行官（CEO）韩照中博士。韩照中博士在生物医药领域有 30 余年的经验，特别是在补体生物学、大分子透脑递送技术、罕见病孤儿药开发等领域拥有丰富的产业化经验和深刻的行业洞察。图片来源：领诺医药提供，药明康德内容团队制作 44 药明康德内容团队：领诺医药的一个主要研究领域是罕见病，当前罕见病治疗方式或药明康德内容团队：领诺医药的一个主要研究领域是罕见病，当前罕见病治疗方式或临床解决方案面临临床解决方案面临的关键挑战有哪些？的关键挑战有哪些？韩照中博士：韩照中博士：罕见病是指患病率很低的疾病，它在不同国家和地区的定义也有所差异，比如在美国是指病例少于 20 万的疾病。虽然单种罕见病的患者数量相对较少，但罕见病的种类多，所有的罕见病患者加在一起数量还是很庞大的。根据 2022 年发表于 自然 子刊 Nature Genetics的一篇文章，在全球范围内，有超过 3 亿人患有罕见病，然而 90%以上的罕见病没有有效的治疗手段，罕见病患者的临床需求由此可见一斑。同时，对于一些有治疗选择的罕见病患者，临床中也往往面临着治疗成本高的难题。所以，如何开发出有效、安全且可及性高的药物，是当前罕见病领域从业人员亟待解决的难题。药明康德内容团队：贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与现药明康德内容团队：贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？韩照中博士：韩照中博士：领诺医药主要基于公司自主开发的技术平台来赋能创新药物研发，提升产品的有效性和安全性、降低产品开发风险和成本，并提升药品可及性。我们基于大分子药物透脑递送平台技术开发的酶替代疗法（ERT）LIN-2003 就是一个很好的示例。LIN-2003 是一种重组酶，拟用于治疗异染性脑白质病（MLD），这是一种由芳基硫酸酯酶 A（ARSA）酶学活性缺失导致的罕见遗传病，目前没有有效的治疗手段，大部分病人在婴幼儿期死亡。由于主要的发病部位为中枢神经系统，传统的酶替代疗法因无法穿越血脑屏障而在临床试验中表现不佳。我们开发的 LIN-2003 能将 ARSA 酶有效递送到脑部组织，并已在临床前动物模型中展现出能有效逆转 ARSA 酶缺失导致的底物积聚、动物行为能力受损的效果。根据和美国 FDA 的沟通结果，公司目前正在开展该药的孤儿药资格（ODD）申请和临床试验的准备工作。同时，我们也基于公司的补体技术平台开发了补体靶向药物 LIN-2102，拟用于 IgA 肾病、干性老年性视神经黄斑等目前缺乏有效治疗手段的大病、慢病治疗。与现有或者在研的补体药物相比，LIN-2102 分子在靶点选择、分子结构设计方面已表现出明显的优势，包括：补体活化路径的选择性抑制使其具有良好的有效性和安全性；基于单域抗体 VHH-Fc 的结构形式不仅使其具有高度的特异性、较好的补体抑制活性、较稳定的药物代谢动力学特征或较长的给药周期，也使其具有皮下给药的方便性或者更高的药品可及性、较好的组织渗透性。开发这些药物面临的挑战和大多数罕见病药物一样，就是如何在提升产品安全性和有效性的同时降低药物开发成本，提高可及性。在领诺医药，我们主要通过科学平台、技术平台赋能新药45 研发的方式来解决相关挑战。一方面，我们会选择那些病理机制相对比较清楚，但由于技术限制目前仍无药可治、临床需求相对比较大的疾病作为适应症，比如对于针对中枢神经系统单基因遗传病的 LIN-2003 就是一个示例，我们会通过自己的大分子药物透脑递送技术来提高其药物开发的成功率。另一方面，对于补体相关的患者需求比较大的疾病，公司的科学家团队也会从靶点、药物分子的结构或者药学特征等多维度对产品进行优化，从科学与技术层面入手，力争使产品能做到同类最优。药明康德内容团队：您为什么会选择在补体和大分子透脑技术领域创业？创业以来药明康德内容团队：您为什么会选择在补体和大分子透脑技术领域创业？创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？韩照中博士：韩照中博士：我选择在补体和大分子透脑技术方向创业主要基于以下几方面的考量：一是相关领域患者未满足的需求大，我们希望通过自己的优势来开发创新疗法，解决患者的临床急需；二是无论是补体领域，还是大分子透脑技术，它们均已在科学层面、技术层面和商业化层面得到一定程度的验证，是切实可行的；三是，我们团队在这些领域有较长时期的学术积累和工业研发经验，对相关新药的研发基本规律比较熟悉，可以有效规避或控制新药研发风险，提升成功率。创业以来遇到的挑战还是挺多的，最主要的还是理想和现实之间的巨大差距。我创业的初心是希望开发出安全、有效且可及性高的创新药物，让相关患者可以回归到正常的生活。这一目标的实现并不容易：首先，中国有新药研发生态圈的人才还是比较缺乏，不仅包括基础研究、产业研发、临床试验领域的人员，还包括监管机构、投资人员等；其次，研发资金相对分散、短缺，研发企业、投资机构都面临短期效益的压力，很难对真正创新、革命性的技术或产品提供长期的支持。目前我们主要通过内部培训和海外引进来解决人才方面的挑战。资金方面，我们现阶段主要利用有限的资金去专注开发某个非常有潜力的特定项目，然后用药物的积极数据来向投资人证明公司的开发策略和技术路线是切实可行的、我们的技术或产品是有潜力的，以获取后续的支持。药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？展？韩照中博士：韩照中博士：如前所述，目前我们已基于公司的技术平台开发了多款在研产品。补体抑制剂 LIN-2102（针对 IgA 肾病）已在前期研究中展示出积极的效果，我们预计将在 2023 年年底或2024 年初启动该药的临床试验。酶替代疗法 LIN-2003（针对治疗异染性脑白质病）目前处于 IND-enabling 阶段，计划于 2024 年年中启动临床试验。46 同时，我们还有几款部分得到临床前概念验证或者已经分子定型的管线产品，包括：LIN-2006，一款同时靶向异常血管增生和补体活化的双特异性抗体，拟用于治疗干、湿性老年黄斑变性（AMD）；LIN-2004，一种重组 GALC 酶，基于我们的大分子透脑递送平台技术开发而来，拟用于治疗半乳糖脑苷脂酶（GALC）缺乏症（又称 Krabbe 病），这也是一种中枢神经系统单基因遗传病，病人婴幼儿阶段死亡率极高，目前没有任何有效治疗手段；LIN-2005，一种能够透脑递送的补体抑制剂，拟用于治疗阿尔茨海默病、中风后神经损伤等病理过程中的神经炎症。这几款药物也有望在接下来几年申报 IND 或者进入临床试验。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么未来几年的预判是什么 韩照中博士：韩照中博士：当前生物医药行业确实进入了调整期，但社会对于药物的需求永远存，并且随着经济的发展、人口的老龄化，这种需求日益迫切。创新药是推动生物医药行业进步的主要力量，所以我认为生物医药行业和创新药的前景都是光明的。对于目前的调整，我反而认为它是一个机会。对于医药行业的从业人员，大家可以借机去更加冷静地思考：患者到底需要什么样的药物、我们的创新是否真的能够解决患者的未满足临床需求、创新的路线是否具有可行性等等。因此，对于真正做创新药的企业这是一个很好的机会。通过调整，可以使有限的资金、人才等资源逐渐集中到一些真正有创新性、能切实解决患者临床需求的企业，从而更有利于行业的发展。同时，对于政策或社会创新文化层面，可以让监管机构、投资机构、研发生产或销售企业、病人群体或整个社会面进一步理解医药创新的本质与意义，以及如何面对医药创新过程中的种种问题，更好地促进中国创新药的发展。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药生态中的作用和影响？具在当下生物医药生态中的作用和影响？具体到领诺医药所在的创新药领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的体到领诺医药所在的创新药领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？合作，以更好地促进创新？韩照中博士：韩照中博士：在创新药研发领域，很少有公司可以凭一己之力完成所有的工作，合作是必需的。合作的范围也是方方面面，除了在产品、资金、技术等层面的合作，我们也要增加与监管机构、临床医生、患者组织等各个层级的交流与合作。同时，我认为社会还要培育一个开拓进取、勇于创新、合作共赢的创新文化，我们应该鼓励创新、容忍失败，特别是有效汲取已有的成功经验和失败的教训，理性面对创新或者新事物的方方面面。这个创新文化的培育需要生态圈各领域、各层次、全方位的合作。47 药明康德内容团队：对于罕见病的治疗，您认为未来药明康德内容团队：对于罕见病的治疗，您认为未来 1010 年会迎来哪些重要的改变？年会迎来哪些重要的改变？韩照中博士：韩照中博士：我认为罕见病治疗可能会发生的改变还是挺多的。首先，我觉得未来整个社会对罕见病的关注度和重视程度都会越来越高。同时，随着科学的进步和相关研究的进展，资源和技术等方面的整合，未来肯定会有更多的药物出现，解决许多罕见病患者目前无药可医的困境。此外，各种创新技术的不断涌现也有助于行业提高药物的研发效率，降低研发成本，提高罕见病药物的可及性。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？韩照中博士：韩照中博士：10 年后的话，我们可能会讨论 10 年前也就是现在大家对于行业趋势的判断是否正确，有没有在 10 年前抓住一些机会、选对了方向、做了正确的决定，实现中国创新特别是医药创新的跨越式发展。这 10 年中，我们都踩了哪些坑，获得了哪些经验和教训。对于生物医药行业，我认为现在的机会是创新药，10 年后应该会有更多的中国原创新药在全球范围内获批上市。至于领诺医药，我希望公司正在开发的补体抑制剂和酶替代疗法到时候能够获批上市。同时，我们也能够基于现有的大分子透脑递送等技术平台开发出更多好的创新药，启动商务合作，应用于更多的疾病治疗，造福更多患者。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？向业界传递？韩照中博士：韩照中博士：对于创新药研发，我认为道路是曲折的，前途是光明的。医药市场的需求永远存在。对于 Biotech 公司，应该珍惜这次调整机会，对自己的产品从科学性、可行性、创新性等维度进行评估，同时也要多倾听外界的一些反馈和意见，尽可能地确保公司的开发策略和方向是正确的。我希望大家抱着且行且珍惜的态度，既要在合理评估的基础上谨慎行动，也要能够大胆向前，勇于创新！（本文于 2023-06-13 发表于药明康德微信公众号）48 吸引罗氏子公司超吸引罗氏子公司超 1.91.9 亿美元合作，亿美元合作，PrePre-A A 轮融资超亿元，神轮融资超亿元，神曦生物有何特色？曦生物有何特色？|专访盛健博士专访盛健博士 “在既往的认知里，神经元一旦死亡就不可再生，而细胞和基因治疗（CGT）技术的飞速发展突破了这一医学难题。人们可以通过体外或者体内的方式再生神经元，从而有望在根本上延缓甚至治愈那些与神经元死亡相关的疾病，如脑中风、亨廷顿舞蹈症、渐冻症、阿尔茨海默病、帕金森病等神经损伤和神经退行性疾病，而不再是单纯对这些疾病的残存功能进行修修补补。这也是神曦生物的原位神经再生技术最重要的一个特点。”盛健博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。神曦生物成立于 2016 年，专注于开发新型神经再生疗法。基于创始人陈功教授团队的科研成果，神曦生物已建立原位神经再生技术平台，并基于此开发了涵盖主要神经损伤和神经退行性疾病的在研管线。在完成上千万美元 Pre-A 轮融资后，今年 5 月神曦生物又宣布完成超亿元 Pre-A 轮融资，以加速其原位神经再生技术向临床的转化。此外，该公司的核心技术也获得了罗氏（Roche）子公司 Spark Therapeutic 的青睐，双方已达成一项超过 1.9 亿美元的合作，共同开发亨廷顿舞蹈症基因疗法。图片来源：神曦生物提供，药明康德内容团队制作 神曦生物的原位神经再生技术和产品管线究竟有何优势？它们可以解决 CGT 领域的哪些关键挑战？未来 10 年，CGT 领域将迎来哪些突破性进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了神曦生物（NeuExcell 中国）首席执行官（CEO）盛健博士。盛健博士本科专业是临床医学神经49 病学和精神病学，后在复旦大学上海医学院获得药理学博士学位，从事学习记忆、表观遗传学、神经精神药理学研究。此外，他还曾在多家跨国制药公司和生物技术公司担任医学、研发和商业部门负责人，有十余年医药行业研究和管理经验。药明康德内容团队：您为药明康德内容团队：您为什么什么会选择加入神曦生物？会选择加入神曦生物？盛健博士：盛健博士：一直以来，我都有意识地关注新的治疗领域，尤其对神经领域的创新有着内生的兴趣和动力，并且希望将自己掌握的知识更多地应用到这个方向上。加入神曦生物主要有下面几点考量：一是公司的原位神经再生技术非常前沿，有望在神经损伤和退行性疾病治疗方面带来重大突破；二是神曦生物优秀的核心团队吸引了我，如创始人陈功博士是神经再生领域资深科学家，董事长尹旭东博士是生物医药行业优秀管理者等；三是公司针对脑卒中等适应症的研发管线非常有潜力，可能为包括我父亲在内的广大脑卒中患者群体带来新的治疗希望。药明康德内容团队：神曦生物的原位神经再生技术和基因治疗产品管线有何独特的药明康德内容团队：神曦生物的原位神经再生技术和基因治疗产品管线有何独特的优势？它们有望解决目前神经损伤和退行性疾病治疗中的哪些痛点？优势？它们有望解决目前神经损伤和退行性疾病治疗中的哪些痛点？盛健博士：盛健博士：原位神经再生技术是通过病毒或非病毒载体将神经转录因子递送到病变部位，使得受损神经元周围的星形胶质细胞向神经元进行转分化。转分化的是应激性星形胶质细胞，这些细胞在病变过程中处于应激增生状态，其中部分细胞转分化成神经元后，剩余的胶质细胞可以进行自我分裂补充不足，从而实现新的稳态。除非局部内环境不利于神经元生长，否则这些转分化的新神经元理论上可以长期存活，我们的技术有望实现“Once for all”的治疗效果。基于原位神经再生技术开发的产品优势包括：1）可以再生新的神经元而不是单纯的保护作用，再生的效率可以达到 80%以上；2）相比细胞治疗成本更低，更容易成为一种现货型产品，而且可以避免通过异体细胞移植带来的潜在免疫排斥和肿瘤等风险；3）具有较好的特异性，可以在不同部位再生不同类型的神经元，例如在大脑皮层再生新的兴奋性谷氨酸能神经元、在纹状体再生抑制性的 GABA 能神经元等，因此有应用于多个不同场景的潜力；4）安全性好，相比当下大多数通过静脉给药的基因治疗产品，我们是通过局部给药的方式将产品递送到病变部位，病毒载量要低得多，不良反应的风险也会随之下降。药明康德内容团队：要实现神曦生物基因治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？药明康德内容团队：要实现神曦生物基因治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？以及有哪些潜在的解决方案？盛健博士：盛健博士：神曦生物基因治疗产品管线覆盖脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等常见病，以50 及亨廷顿舞蹈症、渐冻症、胶质瘤等罕见病。要发挥这些在研产品的全部潜力，首先需要有更多的资金投入，以确保不同管线产品顺利推进到临床，并支持后期多个临床研究的开展。对此，我们在融资的同时也会考虑未来与药企合作开发一些管线。同时，在产品研发方面我们也面临一些挑战。其中一个是基因治疗行业的共性问题载体递送。如何进一步提高感染效率及转分化效率，如何将载体精准地递送到靶器官甚至是靶细胞而不影响其他的细胞，这些都是当下团队正在想办法解决的问题。我们会用一些已知的、被验证过的病毒载体来进行相关研究，同时也在考虑其它的血清型改造、非病毒载体以及小分子诱导转分化等。另外，产品研发还面临的一个挑战是小动物、大动物与人体之间的差异性，这会使得早期在动物实验上取得的研究成果应用到人体时具有不确定性，这个也是行业面临的共性问题。药明康德内容团队：在未来几年，预期神曦生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑药明康德内容团队：在未来几年，预期神曦生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？进展？盛健博士：盛健博士：首先，脑卒中基因治疗产品会相继在美国和中国递交新药临床试验申请（IND），继而开展 1/2 期临床研究。其次，公司与罗氏旗下 Spark Therapeutics 合作开发的亨廷顿舞蹈症基因疗法取得积极进展，目前 Spark 公司利用我们的技术已在实验室成功转分化出新的神经元，这将加速推进产品进入临床阶段。另外，我们还将在中国着重推进渐冻症、胶质瘤和眼科疾病管线的进展，在开展研究者发起的临床试验（IIT）并取得初步疗效和安全性数据后，加速推进 IND申报和临床试验工作。药明康德内容团队：就细胞和基因疗法整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇药明康德内容团队：就细胞和基因疗法整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些？分别有哪些？盛健博士：盛健博士：在挑战方面，刚才已提到 CGT 领域普遍面临载体递送问题。在兼顾疗效和安全性的前提下，人们都在探索一个最佳剂量。AAV 载体递送是目前最普遍的方式，但有没有更好的载体是行业正在探索的方向。该领域另一大挑战是某些产品疗效具有不确定性，比如肝脏靶向 AAV药物给儿童患者用药后，随着他们年龄的增长，产品疗效可能会随着细胞新陈代谢而逐渐下降。此外，未来 CGT 产品商业化过程中的可及性和支付也将是一大难题，但相信随着技术迭代，降本增效会是该领域一个重要发展方向。在机遇方面，首先是 CGT 产品可覆盖的治疗领域存在巨大的未被满足的医疗需求，尤其是中枢神经系统（CNS）领域的一些罕见病和常见病，其中包括神经退行性疾病和神经损伤等；其次是51 政策、资本和产业等各方面的加持，将使得 CGT 的运用和商业化持续深入；此外，加速创新药的开发和上市已成为全球共识，创新是生存发展之道，在这种创新背景和势头下，CGT 领域将迎来更大发展。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到神曦生物所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最具体到神曦生物所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？需要怎样的合作，以更好地促进创新？盛健博士：盛健博士：在生物医药行业，很少有谁能够单打独斗获得成功，合作是必须的。例如：前述的那些关键技术挑战需要借助行业的力量才能解决；资金方面的支持也需要与投资机构合作；研发、生产等方面更是离不开与产业链上下游的合作。当下，行业已经形成了较好的生态，不一定每个公司都要把事情做全，通过合作加速产品开发已经成为很多 Biotech 公司的战略。总的来说，我认为合作中要遵循“道”与“术”。“道”就是怎么能够让一种治疗产品/理念更快地惠及患者。其它都是“术”的范畴，包括研发、生产等方面的合作。在合作中大家要能换位思考，通过优势互补来加速产品的开发进程。药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法？法？盛健博士：盛健博士：首先，随着创新疗法不断迭代，从体外治疗到体内治疗是一个重要趋势。比如细胞疗法，将从原先体外个体化疗法发展出可治疗多位患者的体内基因编辑；再如神经元再生疗法，以往只能从体外进行转分化再回输给患者，但随着技术进步，相信这类疗法 10 年内也将发展成为一种变革性的体内疗法。其次，不同治疗模式的联合将进一步加强，例如再生疗法解决了“种子”的问题，它在一些场景下需要和其他改善“土壤”的疗法进行联合，这样可能会产生更好的疗效，由此也可能带来一二线治疗推荐的更迭。最后，CGT 产品的应用范围可能会从单基因疾病拓展到多基因疾病，从罕见病扩展到常见病，如心脑血管疾病和代谢类疾病。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几未来几年的预判是什么？年的预判是什么？盛健博士：盛健博士：创新是大势所趋，只有足够的创新才能更好的解决未被满足的临床需求。近年来创新的机会除了肿瘤领域之外广受关注的就是 CNS 疾病领域，肿瘤治疗经过大家的努力已取得了很大进展，有些肿瘤已变成了慢性病，但 CNS 疾病仍然存在巨大的未满足需求，且随着人口老龄52 化会进一步加剧。当下，CNS 领域已进入黄金时代，尤其是 CGT 的快速发展为很多疾病治疗带来了希望的曙光，一些大型药企也在通过自主研发、并购、合作等不同方式投身这一领域。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？盛健博士：盛健博士：可能有几个方面：1）探索神经再生领域在疾病治疗之外更广泛的运用场景，比如抗衰老，因为老化的一个重要特点就是神经元死亡和相关细胞凋亡，中国即将步入老龄化社会，如何利用这项新技术让人们更健康、更有质量的工作和生活非常有社会意义；2）随着神经再生技术的成熟，神经损伤和退行性疾病等 CNS 疾病领域会迎来较大的治疗突破，并且完全不同的治疗模式之间的合作将进一步加深，比如神经再生疗法与脑-肠轴、脑机接口等的协同；3）继续讨论如何降低基因治疗的成本、提高产品疗效的话题；4）大众对健康管理的理念前移，而不再停留于疾病治疗上，比如怎样更好地预防疾病和早筛早治。药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？传递？盛健博士：盛健博士：我想补充三点。首先是感谢广大投资人的认可，在资本寒冬得到超亿元的资金支持，这也是给行业和相关赛道以信心，我们添了一把柴，增加一份暖意，也希望大家能顺利。其次是在面对挑战的时候要坚定信念，CGT 领域和 CNS 赛道的发展是大势所趋，谁无暴风劲雨时，守得云开见月明，希望大家在这个领域继续钻研和深耕，一起开拓出广阔的前景和美好未来。另外，希望大家对于新事物的诞生秉承理性、科学和思辨的态度，只有在这样的氛围下，更多的创新想法和理念才能最终转化为造福患者的技术或产品，静待花开终有时。（本文于 2023-05-31 发表于医药观澜微信公众号）53 邦耀生物邦耀生物 CEOCEO 郑彪博士：未来细胞可变成郑彪博士：未来细胞可变成“微型药房微型药房”，为疾，为疾病治疗带来革命性突破！病治疗带来革命性突破！“联合疗法已成为很多疾病的主要治疗策略，而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。未来，我们可以把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面，将其变成微型药房，用一款细胞药物实现其它几款药物联合治疗的效果。如果成功，这将给许多疾病治疗带来革命性突破！”郑彪博士在近日接受药明康德内容团队专访时如是说道。邦耀生物成立于 2013 年，致力于细胞和基因治疗领域突破性创新疗法的开发。基于在基因编辑领域多年的深厚积累，该公司已开发了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台、增强型 T 细胞平台。依托这些关键技术平台，邦耀生物已搭建了包含多款创新细胞和基因疗法的产品管线，拟开发适应症涵盖罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等领域。其中，邦耀生物开发的造血干细胞基因疗法（管线代号：BRL-101）、非病毒定点整合 PD1-CAR-T 细胞产品（管线代号：BRL-201）均已获批临床，相关研究成果已在国际权威期刊 Nature、Nature Medicine 上发表。2022 年 11 月，在融资环境充满挑战的情况下，邦耀生物依然完成逾 2 亿元人民币 B 轮融资，投资方包括上海自贸区基金、东方富海、天士力资本、贝达基金、歌斐资产等。图片来源：邦耀生物提供，药明康德内容团队制作 在细胞和基因疗法领域，邦耀生物的技术和产品有何独特之处？当前，细胞和基因疗法领域面临的关键挑战有哪些？要想充分释放细胞和基因疗法的潜力，行业还需要做些什么？带着这些54 问题，药明康德内容团队日前专访了邦耀生物首席执行官（CEO）郑彪博士。郑彪博士拥有丰富的创新药研发和产业化经验，特别是在免疫治疗领域深耕超过 30 年，对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻的洞察。药明康德内容团队：贵公司的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势？它们有望药明康德内容团队：贵公司的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？解决目前疾病治疗中的哪些痛点？郑彪博士：郑彪博士：邦耀生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，一个核心优势就是在细胞和基因疗法领域积累了深厚的技术基础。早在 2013 年，公司科学家团队就在Nature Biotechnology 上发表文章，描述了用 CRISPR/Cas9 系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去几年间，邦耀生物科学家不断地改进基因编辑系统，并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。现阶段我们在单碱基编辑领域也取得了不少进展。公司开发的基因编辑技术创新平台（CRISTARS）致力于开发国际领先的基因编辑工具，以实现更广泛、更精确的基因编辑。目前我们已基于该平台成功开发了双碱基编辑器和超高活性的 HyCBE 碱基编辑器，它们能实现两种碱基的高效转换，提高编辑活性及拓宽靶点范围，相关研究成果已发表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等国际权威期刊上。公司的首个产品 BRL-101 是基于我们的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的一款基因治疗产品，拟用于治疗输血依赖型-地中海贫血。该疗法的原理主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。由于使用非病毒载体，BRL-101 具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果好、可及性高等优势。在前期的研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品已展示出良好的安全性和有效性，有潜力为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择，相关研究成果已在 Nature Medicine 上发表。到今年 5 月份，有几例接受 BRL-101 治疗的儿科病人已“治愈”3 年，完全脱离输血依赖。在中国，该药已于 2022 年正式进入注册临床试验。我们的第二个产品 BRL-201 是一款靶向 CD19 非病毒 PD1-CAR-T 细胞产品。当前 CAR-T 产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大的弊端，我们的 BRL-201 产品就是为了解决这些痛点。PD-L1/PD-1 信号通路是抑制 T 细胞功能的重要免疫检查点，研究显示敲除 PD-1 可有效增强 CAR-T 细胞的功能。BRL-201 直接用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对 T 淋巴细胞中 PD-1 位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向 CD19 的 CAR 分子，因此效果比一般 CAR-T 更好。同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产55 成本。而且非病毒定点整合可以让每个 CAR 序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了 CAR-T 产品的安全性。在已开展的 IIT 研究中，BRL-201 表现出了令人瞩目的数据。在 8 例复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）病人中，客观缓解率（ORR）达到 100%，完全缓解（CR）率达到 87.5%，显示出了出色的临床有效性。而且患者的中位无进展生存期（PFS）提高到了 20 个月，中位反应持续时间（DOR）达到了 18 个月，长期获益显著高于现有以病毒为载体的产品。由于不使用病毒载体，BRL-201 的安全性也得到极大提高。在患者接受治疗后，未发现三级以上的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些都是非常大的进步。2022 年 8月，这项研究数据已在 Nature 上发表。除了 CD 19，我们还将基于公司的非病毒定点整合 CAR-T平台开发针对 BCMA 等其它靶点的新一代产品，为患者提供更加安全、有效的 CAR-T 疗法。我们的第三个平台是通用型细胞平台（TyUCell）。该平台可利用基因编辑技术改造异体免疫细胞以消除免疫排斥，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，实现免疫细胞治疗产品的通用化。基于该平台开发的细胞产品具有成本低、适用范围广、生产周期短、制备工艺稳定、治疗效果好等诸多优点，可极大提高患者对产品的可及性。目前，公司基于该平台开发了两款靶向 CD19的 UCAR-T 产品BRL-301、BRL-301A。其中，我们拟开发 BRL-301 用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，拟开发 BRL-301A 用于治疗自身免疫性疾病。值得一提的是，今年 5 月 6 日，CDE 已受理了这两款产品的临床试验申请。未来我们还将以基因编辑技术为核心，围绕患者需求对产品管线作进一步拓展。例如，我们正在探索体内基因编辑，希望在病人体内直接对 T 细胞编辑，将其转化为 CAR-T，这样就不需要体外操作，使患者在门诊就能接受 CAR-T 的治疗。药明康德内容团队：要想充分实现细胞和基因疗法产品的潜力，您认为当前面临哪些药明康德内容团队：要想充分实现细胞和基因疗法产品的潜力，您认为当前面临哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？郑彪博士：郑彪博士：首先是有效性，虽然包括 CAR-T 在内的细胞和基因疗法（CGT）产品已在临床中取得不错的效果，但有效性仍有进一步提升，以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者。安全性是CGT 产品的第二大挑战。目前大部分 CGT 产品使用的还是病毒载体，这会有长期致癌的风险，正如前面提及的，邦耀生物基于非病毒定点整合 CAR-T 技术开发的 BRL-201，就可以解决这种问题。CGT 产品的第三大挑战则是可及性，行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。56 此外，与小分子、大分子相比，细胞和基因疗法产品行业面临的另一个关键挑战是 CMC。虽然我们公司现在有自己的 CMC 平台，而且做的也非常好，但如果将来产品商业化，这个产能规模是不够的，因此我们可能会考虑和 CDMO 合作，进行商业化生产。虽然充满挑战，CGT 未来的发展前景还是很令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望，这是其它疗法所无法企及的。以 CAR-T 为例，它们会逐渐从现在的末线治疗发展到前线、一线治疗，最后甚至可以实现门诊治疗，造福更多的患者。药明康德内容团队：具体到贵公司所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现药明康德内容团队：具体到贵公司所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？郑彪博士：郑彪博士：和小分子、大分子等其它创新疗法一样，细胞和基因疗法领域也需要监管机构、科研院所、Biotech、大型医药公司、CDMO、资本等生态圈之间的密切合作。大家之所以觉得细胞和基因治疗行业比较特殊，是因为细胞和基因疗法行业整体尚处于起步阶段，仍存在很多的未知，发展空间大。所以要想充分释放这类产品的潜力，还需要产业链上下游相关方一起努力，大家既要各司其职，也要有足够的交流和合作，共同推动细胞和基因疗法行业的发展和产业化进程。药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法？法？郑彪博士：郑彪博士：对于目前的一些“难以成药”靶点，我们有望通过基因敲入、敲除、插入等基因编辑手段，为传统小分子、大分子药物无法治疗的一些疾病带来新的治疗选择。而且随着基因编辑工具的升级换代，基因疗法可以治疗的疾病范围也会越来越广。虽然小分子、大分子等药物也会持续发展，但我认为细胞和基因疗法未来将会成为很多疾病治疗的一个主要手段。尤其目前联合疗法已成为许多疾病的主要治疗策略，而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。我们其实可以把细胞看成一个载体，把两种或者两种以上的作用机制整合在同一个细胞上面。例如，前述邦耀生物开发的靶向 CD19 的非病毒 PD1-CAR-T 产品BRL-201，就相当于在 CAR-T 上又加了一个抗 PD-1 抗体，整合了不同作用机制。这只是一个例子，我们在细胞上面还可以加细胞因子、一些受体等。在未来，细胞可以变成一个所谓的“微型药房（micro-pharmacy）”，把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面，这样用一款细胞药物就可以实现其它几款药物联合治疗的效果。简言之，细胞和基因治疗具有许多其它药物所无法比拟的优势，加上它们具有“治愈”患者的潜力，应用前景非常令人期待。57 药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？郑彪博士：郑彪博士：当前，中国创新药行业进入了调整周期，不少人说是寒冬来了，但我并不这么认为。在我看来，“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业，当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。长远来看，这于行业是有利的。至于创新机会，我认为还是在原创新药。万丈高楼平地起，对于创新药行业的发展也一样。大家只有踏踏实实做源头创新，未来才可能涌现出越来越多的“first-in-class”新药，当然这一目标的实现也需要生态圈所有相关方的一起努力。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？郑彪博士：郑彪博士：十年之后，就我个人而言，我期望看到体内基因编辑疗法能有突破，除了能治疗罕见病外，也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病，以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。对于邦耀生物，我希望、也有信心可以看到它十年后成长为细胞和基因疗法领域国际领先公司之一。届时，我们的多款产品应该已经上市，可以造福罕见病、肿瘤、自身免疫疾病等广大患者。药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？传递？郑彪博士：郑彪博士：我希望行业相关方能够一起完善中国的创新药生态圈建设，让产业上下游的分工更明确。大家既要做各自擅长的事情，同时也要相互信任，相互合作。通过创新为患者提供更加有效、安全、可及性更高的药物，这也是所有制药人的目标和梦想！（本文于 2023-05-22 发表于医药观澜微信公众号）58 让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略是是 嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Jeffrey Bluestone 博士是 Sonoma Biotherapeutics 的首席执行官和联合创始人。该公司成立于 2019 年，是一家专门利用经工程化改造的调节性 T 细胞（Treg）开发治疗自身免疫和炎症性疾病疗法的生物技术公司。成立之初，Sonoma Bio 公司便获得了 4000万美元 A 轮融资，并在 2021 年完成高达 2.65 亿美元的 B 轮融资。美国 FDA 于 2022 年批准了该公司旗下产品 SBT-11-5301 的 1 期临床试验，这是一种在研生物制品，专门用于消除高度活化的效应 T 细胞（Teff），这些细胞在自身免疫性和炎症性疾病中很普遍。Jeffrey Bluestone 博士在免疫学领域有着深厚的研究积累，担任过多家知名学术机构的领袖。在 40 余年的职业生涯中，他发表了 500 多篇论文，他的工作为多种免疫疗法的开发提供了依据。药明康德内容团队：您好，祝贺贵公司的产品获得了药明康德内容团队：您好，祝贺贵公司的产品获得了 INDIND 许可！您能介绍一下您公司许可！您能介绍一下您公司的新技术和治疗模式吗，以及贵公司如何利用它们来解决与细胞和基因治疗相关的难题？的新技术和治疗模式吗，以及贵公司如何利用它们来解决与细胞和基因治疗相关的难题？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：好的。Sonoma Bio 是基于我和共同创始人在学术领域的工作，我们的研究利用了一种名为调节性 T 细胞的新型细胞群来探索治疗一系列疾病的可能性，如自身免疫疾病、器官移植排斥反应和其他炎症性疾病。该治疗模式实际上是基于细胞疗法，细胞疗法已经在癌症领域开辟了新的道路。我们使用一个非常不同的细胞群，这些 Tregs 细胞旨在关闭免疫反应或诱导一个耐受性环境，这样患者就不会继续遭受持续的自身炎症疾病的困扰。这无疑是尖端技术。到目前为止，许多细胞疗法在很大程度上局限于治疗癌症，而使用新型细胞群来治疗自59 身免疫性疾病的想法，已经在临床前和早期学术性临床研究中得到了测试。作为一家公司，我们认为我们的差异性与平台本身和我们所使用的细胞有关。基于数十年与这些细胞打交道的经验，我认为我们拥有一流的能力来识别、分离纯化的细胞群体，有选择地扩增它们，并赋予它们针对特定自身免疫性疾病和炎症性疾病的特异性。我们希望这将是一种一劳永逸的治疗方法，作为活体疗法的细胞将能够进入炎症部位，增殖、激活，并在很长的一段时间内治疗疾病。药明康德内容团队：您预计贵公司的方法将对哪些自身免疫性疾病产生最显著的影药明康德内容团队：您预计贵公司的方法将对哪些自身免疫性疾病产生最显著的影响，以及这将如何转化为患者的实质性获益？响，以及这将如何转化为患者的实质性获益？Jeff BlueJeff Bluestonestone 博士：博士：世界上有很多很多自身免疫性疾病，已经有超过 80 种疾病被报道。我们有目的性地选择了其中几种，以便将我们的首批疗法应用于这些疾病领域。首先是我们的产品 SBT-77-7101，它是一种 CAR-Treg。CARs 是嵌合抗原受体，已被用于癌症治疗，它结合了一种能识别组织上某个靶点的抗体，并与激活 Tregs 的信号传导结构域构成融合蛋白。这种疗法针对的是类风湿性关节炎患者关节中存在的一种蛋白质，即所谓的瓜氨酸化蛋白，这是这种疾病患者中典型的生物标志物，因为瓜氨酸化蛋白是一种在自身免疫组织和炎症组织中积累的新抗原，实际上会诱发这些患者产生自身抗体。该产品目前正准备进入临床，它将被用于治疗那些经其他药物治疗后失败并且疾病仍处于活动状态的类风湿性关节炎患者。我们对其他适应症也非常感兴趣，其中最突出的是炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，我们计划尝试开发独特的 CARs 和 TCRs，并将其设计进我们的 Tregs 中，使这些细胞能够识别存在于那些炎症组织中的蛋白质，以此实现免疫调节和免疫耐受。我们希望通过这些疗法能够针对性地治疗那些表达特定抗原的疾病患者，从而实现高度特异性和选择性的免疫抑制。最后，免疫系统是一个高度平衡的系统，一些挑战不仅与 Tregs 的缺失或丧失有关，而且还与难以控制的效应细胞扩增有关。因此，我们也在开发一种名为 SBT-11-5301 的药物，旨在消除这些过度激活的效应细胞，从而使免疫系统重新达到平衡。我们设想了一种连续的组合疗法，在这种疗法组合中，SBT-11-5301 被用于患者的预治疗（pre-condition），随后再采用 Treg 进行治疗。药明康德内容团队：在您看来，在充分发挥贵公司新技术的潜力方面还有哪些主要挑药明康德内容团队：在您看来，在充分发挥贵公司新技术的潜力方面还有哪些主要挑战，您认为潜在的解决方案又有哪些？此外，在此过程中，您预计会有什么重大里程碑吗？战，您认为潜在的解决方案又有哪些？此外，在此过程中，您预计会有什么重大里程碑吗？60 Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为在我们的领域，现在的关键挑战是机制验证。证明这些细胞能够被开发为产生持久缓解的疗法，成为了我们的最高目标。其中最重要的挑战是挑选合适的疾病和患者群体，以便我们能观察到临床效果。正如我所说，这些细胞是数量较少且独特的细胞群，需要一些高度有效的纯化策略。如何分离这些高纯度的细胞并将其制造到具有治疗能力的水平，同时确保它们的稳定性不会转化为效应细胞，使得它们能够行使 Tregs 所表达的多种功能包括免疫抑制活性和组织修复活性等，在这些方面仍然存在着挑战。最后，执行冷冻保存方案，使我们能够以一种可运输到世界各地去救治患者的方式来冻存这些细胞。我相信我们已经在这些挑战中取得了进展，这非常关键。对我们来说，关键的里程碑是让这些细胞进入病患体内，并证明这种疗法能够缓解疾病进展，而且能以安全和持久的方式做到这一点。到目前为止，我们确实取得了重要进展。我们的效应 T 细胞调节生物制品 SBT-11-5301 已经进入临床阶段，我们最新的研发和制造中心已经破土动工，这都是公司的重要里程碑。我们还提交了早期数据，凸显了我们的 Treg 疗法在类风湿性关节炎中的潜力，并期望这一主导项目将在今年进入临床阶段。药明康德内容团队：除了技术进步之外，您认为阻碍细胞和基因治疗领域取得进展的药明康德内容团队：除了技术进步之外，您认为阻碍细胞和基因治疗领域取得进展的最主要障碍是什么？最主要障碍是什么？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：这是一种新的治疗模式。因此，我们高度专注于进入临床阶段并证明其有效性。我们所面临的障碍是该领域每个人都面临的障碍如何制造出一种强大的、持久的、具备功能性的活体疗法。我们使用的是自体细胞，这意味着细胞来自接受治疗的患者本身，因此，需要了解在构建这种新疗法时将面临哪些监管方面的挑战。此外，确保如果我们在治疗像类风湿性关节炎患者这样的慢性病患者时，疗效确实能够持久维持下去。我们也像细胞和基因治疗领域的其他公司一样，非常专注于早期的发现工作和更多的基础科学工作，以确保我们不仅能够开发出一种功能性的疗法，而且能够让全世界的人都能获得这种疗法，以此在治疗中实现平等。我们的首批适应症之一很可能是针对那些因为难以获得药物而受到忽视的少数群体的疾病，所以我们对未来的发展方向感到兴奋，我们知道障碍是存在的，但我们有信心，我们将能够实现这些细胞的治疗应用。药明康德内容团队：您对未来五年细胞和基因治疗领域的发展有什么期望？药明康德内容团队：您对未来五年细胞和基因治疗领域的发展有什么期望？61 Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我真的相信，我们正处于一种新疗法诞生的前夕，这是一种平台式的疗法，将改变我们对于治疗这些慢性疾病患者的思考方式。这让我想起了 20 世纪末的工业革命，在那次工业革命中，我们处理事物的方式发生了根本性的变化。我认为过去几十年间的生物革命将使 21 世纪医学的发展方式类似于我们在上个世纪改变工业流程的方式。正因为如此，我认为细胞和基因治疗是将要引领潮流的领域。我相信，如果成功的话，我们将开发出让那些病情最重的患者一次治疗，终身获益的治疗方法，这些治疗方法将具有持久性并且能够实现治愈。药明康德内容团队：在您看来，关于生物技术和医药行业的研发效率和药明康德内容团队：在您看来，关于生物技术和医药行业的研发效率和生产力等方生产力等方面，目前的状况如何，您认为是否有提升的空间？如果有，可以采取什么措施来实现提升？面，目前的状况如何，您认为是否有提升的空间？如果有，可以采取什么措施来实现提升？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为研发效率和行业生产力在总体上取决于两个方面在研的治疗模式是什么、以及它是如何被测试的。我认为，对我们来说，让我们的研究人员、早期发现科学家、以及制造团队之间进行密切合作，将是我们建立团队的关键。因为研发效率实际上是研究和开发之间的联系。事实上，我们越是能够密切合作，我们就越能开发出有效和可靠的治疗方法。显然，疫情对合作产生了很大影响，我认为随着我们走出疫情，我们将有希望不仅在我们公司内部建立合作关系，还要提高研发效率，在提供互补技术和洞见的公司之间建立更强大的关系，这将使我们真正以更积极的方式推动这些疗法的发展。药明康德内容团队：您认为在哪些方面有降低成本的机会，为患者提供更大的益处？药明康德内容团队：您认为在哪些方面有降低成本的机会，为患者提供更大的益处？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为有很多方法可以降低成本。首先，最重要的是了解我们在这里谈论的疗法，即细胞和基因疗法，它们有可能成为一劳永逸的疗法。我认为我们还可以考虑在确诊前更早地介入这些疾病，例如，当有证据表明存在自身免疫性疾病迹象，但还没有发生完全的组织破坏时，在这种情况下，如果我们能够在疾病早期就有效地使用这些疗法，就可以避免慢性疾病的长期成本，如关节置换、移植或组织重建。这意味着真正了解如何确诊这些疾病并识别那些面临患病风险的人，因为这些人群才是你想要尽早介入治疗的人。最近，我参与了一种刚刚被批准用于治疗 1 型糖尿病的药物 teplizumab 的开发。这种药物实际上是在患者真正在临床上被确诊之前就对他们进行治疗，尽管他们已经患有自身免疫性 1 型糖尿病。因此，这类机会将改变成本结构，因为它将避免这些破坏性疾病所带来的一些最昂贵的下游后果。药明康德内容团队：您预计药明康德内容团队：您预计 20232023 年及以后，会年及以后，会有哪些对患者的生活产生重大影响的有哪些对患者的生活产生重大影响的62 激动人心的进展？激动人心的进展？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我想我们都意识到，细胞疗法的进展可能首先出现在癌症领域，当我们开始了解如何通过这些细胞直接针对不同的癌症，包括实体瘤和其他液体肿瘤，我认为这将改变我们对这种新疗法的思考方式。此外，胚胎和成人干细胞、用于治疗的 T 细胞等方面也可能会取得进展，其他的细胞类型如自然杀伤（NK）细胞也可能参与其中。在操纵基因组的新方法方面也可能取得进展，使这些细胞具有更强大的功能、稳定性和有效性。我认为这些都将在 2023 年发生，我们将看到这些进展对人们的生活产生影响。在调节性 T 细胞方面，关于我们的专业领域和我们的产品，我认为我们将再次能够利用细胞的多功能组织修复治疗特性，我想，在 2023 年你将看到一些公司（包括我们自己），真正展示这些细胞的力量，作为新一代的细胞疗法来治疗癌症以外的疾病。我真的很高兴看到在这个领域的所有人都在努力开发这些新治疗方法。我认为在非癌症领域的细胞治疗正处于一个非常激动人心的时刻。药明康德内容团队：鉴于新治疗模式的出现，您预计药明康德内容团队：鉴于新治疗模式的出现，您预计 FDAFDA 审批程序在未来十年会有审批程序在未来十年会有什么变化？什么变化？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我认为美国 FDA 已经在前瞻性地思考如何将细胞和基因疗法作为药物来考虑，以及如何考虑批准问题。他们已经组织了一个名为 OTAT 的新小组，该小组雇用了很多人员来审查这些方案或思考如何制定 IND（用于获得批准进行人体试验的申请文件），其方式是灵活的，可以随着时间的推移进行调整。理解细胞治疗领域，它作为一种药物意味着什么？拥有一种可以进行化学分析并确保每次生产都相同的小分子药物是另一回事。细胞来自不同的人，当它来自不同的人时，它们不会完全一样。我看到美国 FDA 正在开发各种方法来了解这些细胞的关键属性，以便每次都能可靠地进行化验或分析，并让患者相信他们获得的细胞将发挥作用。这对监管机构和我们这些试图开发这类疗法的人来说，都将是一个挑战，要确保批准的范围足够广泛，既能够应对该领域的创新，同时还能保持疗法的安全性和有效性。药明康德内容团队：感谢您的精辟见解！药明康德内容团队：感谢您的精辟见解！（本文于 2023-05-10 发表于药明康德微信公众号）63 3 3 年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Marcelo Bigal 博士是 Ventus Therapeutics 的总裁兼首席执行官。Ventus Therapeutics 是一家生物技术公司，利用结构生物学和计算工具来发现和开发广泛疾病领域的小分子治疗药物，最初的焦点放在免疫学、炎症和神经学上。2022 年 2 月，Ventus完成了 1.4 亿美元的 C 轮融资，以加速其产品管线的开发，并进一步推进其平台，以期解决当前小分子药物发现的局限性。Bigal 博士是神经病学领域的杰出科学家，拥有超过 15 年的药物开发经验。在加入 Ventus 之前，他曾担任 Teva Pharmaceuticals 的首席运营官兼首席科学官，领导团队开发了用于治疗严重偏头痛的 fremanezumab（商品名：Ajovy），以及用于亨廷顿病和迟发性运动障碍的 deutetrabenazine（商品名：Austedo），还有其他在美国、加拿大和欧盟获得批准的用于治疗神经病、精神病、疼痛和呼吸系统疾病的药物。在进入医药行业之前，Bigal 博士是阿尔伯特爱因斯坦医学院神经病学系的教员，以及新英格兰头痛中心的研究主管。此外，他发表了超过 330 篇经同行评议的论文和五本书籍，并被美国神经病学学会（American Academy of Neurology）授予了 Harold G.Wolff 奖，以表彰他在神经学研究领域的卓越成就。药明康德内容部：您对可成药明康德内容部：您对可成药性的理解是怎样的？对于近期生物医药行业重新定义的药性的理解是怎样的？对于近期生物医药行业重新定义的可成药性您有什么样的想法？可成药性您有什么样的想法？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：可成药性确实可以用很多方式来解释。我认为这是我们需要退后一步，并尝试理解我们试图解决的问题的关键所在。我对可成药性的理解是为了避免不希望出现的妥协。那什么是不希望出现的妥协？这种妥协迫使我们使用未经测试的方法来攻克那些我们想要64 的靶点。我们相信这些靶点在生物学上已经被证实对疾病非常重要，但是由于已经测试过的方法（如小分子或抗体）无法靶向这些靶点，我们不得不使用未经测试的方法。因此，重新定义我刚才所说的，这意味着一切靶点都可以成药通过修改基因、处理 RNA，细胞工程等方式。对我来说，不可成药性意味着靶点是如此难以靶向，以至于最终我们不得不把资源用于未经测试的方法，或者换句话说，为了攻克最佳靶点，我必须承受不希望出现的风险。因此，对我来说，解决可成药性问题意味着要追求这些非常好的靶点，这些靶点经过生物学验证，可以用同样经过验证的方式理解，用人们信任的方式，用我们知道的生产候选分子的方式。换句话说，就是让小分子以及抗体在某种程度上无法触及的靶点变得可触及。这就是可成药性对我的意义。药明康德内容部：您能描药明康德内容部：您能描述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗？这些方法述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗？这些方法如何能具有开创性、独特性或变革性？如何能具有开创性、独特性或变革性？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：当我们用我刚才提出的话来理解药物的可成药性和不可成药性时，这意味着这个靶点很好，但我们没有找到我们知道或信任的方式来靶向它。有一个根本的问题需要明确，为什么会发生这种情况？为什么我们在用小分子靶向令人难以置信的靶点时会遇到困难？最常见的原因是，容易成药的靶点已经成药了。而那些没有开发出相应小分子药物的蛋白质很多时候没有供小分子结合的口袋小分子药物需要找到进入蛋白质的途径，它们需要与目标蛋白结合在一起。当我们没有发现目标蛋白的口袋的时候，我们会假设它没有口袋，然后去寻找不需要口袋的方法。然而很多时候，这些蛋白质其实是有口袋的，只是我们看不见它们。通过我们的 ReSOLVE 技术可以解决造成这种现象的两个主要问题。第一个问题是，蛋白质不是静止的它们会移动，并呈现出多种构象。我们开发了一种工具，可以以完全无偏见的方式将这么多构象分为 10、20、40 这 3 组。我们不接触它，这意味着软件将使用物理学的第一原理来定义蛋白质具有多少种构象。为什么这很重要？因为说实话，我们一无所知。对于我们来说，告诉计算机我想看到三种构象是无关紧要的，因为假设实际上蛋白质的构象有 12 种，而只有一些构象会存在口袋，那么如果我们不能看到所有的构象，我们就会错过发现口袋的机会。其次，这是我们技术中最重要的部分，也是我们的专利技术。如果蛋白质有口袋，由于它在细胞里，它的口袋里会装满水。这些水不是静止的，水在流动，提供化学键、接受化学键，表现得像油脂。借助 ReSOLVE 技术，我们可以找到蛋白质靶点上结合口袋里的这种溶剂化结构我们把它称之为水基团（hydrocophore）。那么当我们提取水基团并训练虚拟筛选库只寻找以它为设计蓝图的化学物质时，我们就能得到共享水的属性的几十种化学物质，这意味着这些化学物质具65 有结合能力。有了这些信息，我们现在可以在实验室合成这些虚拟筛选的结合剂，从而产生新的化学物质，然后使用相同的技术再次迭代来优化、优化、再优化。从生产力的角度来看，这种方法的效率令人难以置信。我们在 2020 年筛选出了第一个靶点，到 2023 年已经产生了三个临床阶段的项目。这些靶点中有一个到目前为止还属于“不可成药”的靶点，这就是技术的力量。药明康德内容部：您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大？患者将如何从药明康德内容部：您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大？患者将如何从中获益？中获益？MarcMarcelo Bigalelo Bigal 博士：博士：我们的技术方法适用于任何结构已知的蛋白质，或使用 AlphaFold、根据学术期刊报道能够推断出结构的蛋白质，并且这些蛋白质经验证是重要的疾病靶点。我们对免疫学和神经免疫学疾病特别感兴趣，并决定先锁定两个靶点。在我们目前针对的五个靶点中，现已披露了两个，如果没有这项技术，它们就不可能存在。其中一个被称为 cGAS。cGAS 是细胞细胞质中 DNA 的感受器DNA 本不应该存在于细胞质中，如果 DNA 出现在细胞质中，它可能是来自于线粒体、细胞核或外部。当 cGAS 检测到 DNA 时，它会触发干扰素释放引起干扰素相关疾病，从而导致狼疮、硬皮病、皮肌炎、Aicardi-Goutires 综合征等单基因疾病，这正是我所说的会引起人们极大兴趣的靶点。许多人尝试过，但也有许多人失败了，因为口袋无法被明确界定。即使可以明确界定口袋，优化化学物质的标准也非常难以捉摸。而使用我刚才提到的这项技术，我们界定了 cGAS 可能具有的所有构象。我们提取了水基团，将在 2023 年把这个候选疗法推进到临床。该疗法是一种片剂的小分子药物，也是迄今为止用于治疗狼疮和硬皮病的潜在“first-in-class”的药物，这些疾病具有巨大的未竟需求。我们感兴趣的另一个靶点名为 NLRP3。NLRP3 也是一个位于细胞内的感受器。它会感知细胞pH 值的变化、淀粉样蛋白的积累、突触核蛋白的积累，然后产生能够杀死细胞的炎症级联反应。但很多时候，这些细胞是神经元细胞，所以在免疫驱动的神经退行性疾病中，我们基本上是在牺牲神经元。为了去除淀粉样蛋白、突触核蛋白等蛋白质，我们杀死了细胞。有了这项技术，我们现在发现了一种可渗透入脑的化合物，该候选分子有望在今年年中或稍晚的时候进入临床，为神经退行性疾病患者带来希望。66 药明康德内容部：您能否详细说明阻碍您公司技术全药明康德内容部：您能否详细说明阻碍您公司技术全方位应用的关键障碍，以及建议方位应用的关键障碍，以及建议的解决方案？在推进技术进步方面，您的目标是实现哪些重要里程碑？的解决方案？在推进技术进步方面，您的目标是实现哪些重要里程碑？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：我会排除障碍。每一项新技术都会遇到障碍，尤其是在可成药性问题上。我们的技术有两个障碍，一个是开发新技术所固有的，另一个是我们自己给自己设立的。让我们从固有的障碍开始说起。当你是第一个开发技术的人时，你会发现供应商没有适配你技术的产品。例如当有人第一次带着电动车出现的时候，主要的问题是电池在哪里？每个人都有汽油，但没有电池可卖。以我们的案例举一个具体的例子，我们是第一家能够提取我所说的水基团的公司，为了从虚拟库中筛选出候选分子，我们必须与筛选公司合作。而这些公司从未开发过自己的工具来解决水基团问题，因为水基团并不存在。因此，他们最终不得不借助于其他工具，比如药效基团（pharmacophores）。这些工具是为了解决其他问题而创建的，但它们对于我们的新发明来说已经是最接近的了。这基本上意味着我现在有一辆可以以每小时 200 英里的速度行驶的汽车，但发动机只能将其推至每小时 30 英里。我们解决这个问题的方法是与其中一些供应商合作，建立真正的合作伙伴关系来开发新工具。所以现在我们有了水基团工具，而不是为其他东西创建的近似工具。这是一个我觉得很好的障碍。没有任何技术能够解决每一个问题，因此需要定义什么是技术的最佳用途，什么是最佳目标。我们现在知道，如果蛋白质的移动程度很大，我们的技术会有无与伦比的工作性能，因为这种蛋白质会呈现多种构象，而且变换的速度很快，很难成药。如果蛋白质是静态的，尽管我们的技术是非常好的，但并不会比其他技术更好，因为这类蛋白质不需要这么多的技术。因此，第二个障碍是需要定义工具的正确使用范围。并不是什么检查都需要用到核磁共振成像，有时也可以使用 CAT 扫描。当我们第一次提出核磁共振成像时，定义核磁共振成像的最佳用途是一件好事。但随之而来的是自我设置的障碍，即炒作。例如“机器学习可以解决一切问题”、“有了人工智能，我将在三年内完成以前要花 10 年时间做的一些事情”、“我甚至不再需要化学家了，一群计算机人员就足够了”等等言论多有出现。这使发现变得微不足道，并为大规模的失败埋下了伏笔。尤其是在这个使不可成药靶点成药的问题上，炒作让我无法忍受。万物皆可成药，一切都可以以非常快的速度完成这个过程。有人说，所有过程都可以削减成本，我们甚至不需要传统的资源，而事实上，使不可成药靶点成药只意味着让药物开发人员能够获得好的蛋白质，因为我们的目标不是机器学习，而是人类要吞下的药物。我们应该回到现实并说，让我告诉你它能做什么以及它不能做什么，这是一种很好的做法，67 但我们完全错过了。药明康德内容部：目前为止，您公司的技术是否有任何进展？还有哪些障碍需要克药明康德内容部：目前为止，您公司的技术是否有任何进展？还有哪些障碍需要克服？即将到来的里程碑是什么？服？即将到来的里程碑是什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：老实说，我们的技术还有进一步开发的空间。不过，我为我们已经取得的成就感到无比自豪，我也清楚地看到了需要实现的目标。我们已经取得了什么成就？正如我所提到的，一种一直处于免疫过程中心的蛋白质，如 cGAS。大型制药公司尝试把它作为靶点，一直在努力开发新疗法，而我们取得了进展，这是对我们技术的验证。因为我们能够做到这一点，我们筹集到了 2.9 亿美元。我们能够与诺和诺德就其中一个靶点达成合作协议，并收到了 7000 万美元的预付款。该合作也验证了我们进展的有效性。我们现在正在锁定另外 10 个靶点，希望能将更多的靶点带到现在的药物清单上。我们实现了这一点，即绘制构象图的技术、水基团的技术，这毫无疑问是里程碑性的工作。那我们现在正在努力实现什么？现在的情况比较复杂。我们技术的核心就是提取水基团，也就是我们之前看不到的口袋的蓝图。这个蓝图有时很大，比一个小分子所能处理的要大得多。那么，我们现在正在探索的下一步是，这个水基团中最重要的部分是什么？所以我们增加了可能性。这是一种叫做水基团修剪的工具，它涉及到分配骨架和物理驱动的机器学习组件。第二点是，由于我们的工具极大地提高了虚拟筛选的准确性，目前的虚拟库对我们来说太小了。现在，我们可以把它做得更大。从某种意义上说，虚拟库可以形成的分子数量有望相当于宇宙中原子的数量。这就是我们感兴趣的化学物质宇宙。但是现在最大的库里面只有二三十亿种虚拟化学物质，也就是说宇宙中可以探索的地方只有很小很小的一部分。这意味着，尽管我们的技术是非凡的，但有时我们会因为库太小而错过机会，因为这些物质不在里面。因此，我们正在自己开发虚拟库。由于我们的技术的准确性非常高，所以我们最终不会产生成千上万的化合物，我们只产生几十个。这也使得我们可以在不产生大量干扰的情况下进入万亿复合虚拟库。我们下一步要解决的障碍就是确保这项迷人的技术不受化学物质库的规模的限制。药明康德内容部：除了技术进步之外，您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么？药明康德内容部：除了技术进步之外，您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：除了技术发展之外，还有很多其他障碍需要解决，这些障碍需要通过意识到我们做这些事情的根本目的来解决。水基团、技术就是一种工具。比这些工具更重要的东西是我的的职业目标，例如开发出对我、我的妻子、我的孩子、我的父母和社会都有用的药物。68 然而，药物开发仍然不够精确，其他公司也在努力解决这一问题，以减少临床试验中适应症的不精确性。我认为，技术将帮助我们更快、更智能地进行临床试验。同时，监管机构也必须不断发展，这样我们才能推出具有创意的设计和成本不那么高的替代设计。尽管药物确实非常昂贵，但盈利能力也不能作为唯一的最终目标。因此，我们最好能够证明患者能从中获益。我认为这些都是除技术以外的障碍。药明康德内容部：展望未来五年，您希望在药物领域看到什么？药明康德内容部：展望未来五年，您希望在药物领域看到什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：我期待看到结果。很容易看出我想要使那些不可成药的靶点成药。这么说很容易，但在未来五年，我们需要对我们所说的话负责。如果它能实现的话，一种针对不可成药靶点的药物应该已经诞生。我希望看到药物诞生、进入 3 期临床试验、获得批准，以及通过技术解决的不可成药的靶点。所以第一，验证。第二，我希望在重大疾病中看到这种验证。我想看看这项技术是否不仅能产生结果，还能将结果外推到更大的项目中去。这基本上就是我期望在五年后看到的。五年前，没有人敢说，“肥胖真的很重要，我想开发治疗肥胖的药物。抗肥胖药物会拯救生命。”现在，我们有很多伟大的进展和批准的治疗肥胖的药物，这些药物有可能改变很多人的生活。这确实证实了我刚刚提出的观点，重大疾病很重要，这也是我希望五年后会看到的。药明康德内容部：您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何？您能提出一些提药明康德内容部：您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何？您能提出一些提高生产力的策略吗？高生产力的策略吗？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：这个问题的回答是，效率很低，但我们可以做得更好。这是一个诱人的答案。然而，这并不公平。有三种力量推动着研发的生产力。其中的首要任务是获得好的靶点、重要的蛋白质、重要的受体，并找到技术。我们正在解决这个问题，同样许多公司都在解决这个问题。影响研发效率的第二股力量是监管和支付环境。在我看来，美国 FDA 在近几年内发生了相当大的变化，以至于受到了不公平的批评。但看看药物获批的速度有多快，尽管我说的是美国 FDA，但这同样适用于欧洲的机构、加拿大的机构、日本的机构。这些机构在 COVID 危机期间很快就批准了药物。他们努力工作、接受替代终点。但是，如果各机构能够确信药品的作用，同样的方法在非疫情情况下也很有价值。此外，付款方也需要受到约束，不要利用缺乏创新的机会。因为从69 付款方的角度来看，仿制药是可取的，虽然没有创新，但它们很便宜。这就是第二种力量，这种力量在很大程度上不受研发组织的控制。这更像是一场政策讨论，一场监管讨论。第三股力量，现在又回到了研发。研发有研究，也有开发，我这次指的是开发的力量。通常，“研究”非常有创造力。我们发现了水基团、开发了技术、使用机器学习、创造了不存在的东西。我们了解蛋白质是如何运动的，我们敢于梦想拥有万亿或更多化合物的库。而“开发”部分不是。我是一名开发人员，开发部分相当没有创意，但也有一些明显的例外。总而言之，研发生产力提升的压力会来自这三个方面。一个是行动得更快，这是技术部分。第二，我觉得很有希望的是监管部分，因为在 COVID 期间这些监管机构都做到了。第三个是我们在开发中固有的保守。药明康德内容部：我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会？药明康德内容部：我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：为了解决这个问题，我们需要首先要谈到一些令人不安的话题，包括提出以下问题或做出以下确认。当我们推出一种药物时，我们需要支付该药物的费用，支付所有失败药物的费用并盈利。但从利润的角度来看，根本问题是，多少才足够？我们必须问这个问题，这意味着真正的极限是什么。或者这么问，当一些人无法获得水时，可以对水无限收费吗？这是一个道德问题，我们需要解决这个问题。首先，要理解目前的情况对许多国家或许多患者来说并不是完全可持续的。然后，一旦我们与之和解，停止捍卫对我们来说站不住脚的东西，那么我们就可以进入核心问题进行纠正。我们能提供什么帮助？回到定义研发的三种研发力量，我们能做得更快吗？正如我所说，在三年内从一无所有到进入临床并没有那么贵。我们的技术帮助我们省了很多钱，也帮助我们扭转了局面。此外，需要解决监管问题并对此负责。药明康德内容部：您认药明康德内容部：您认为未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展为未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展有哪些？对这些进展有何看法？有哪些？对这些进展有何看法？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：心血管代谢疾病领域。诺和诺德治疗肥胖的药物获批，礼来也正推动其治疗肥胖药物的获批，这是第一个真正大胆的举动，迈向了现在不健康社会的核心。看看进步有多大。在过去的 15 年里，人们在癌症方面做了很多工作，我们在免疫学、痴呆症和阿尔茨海默病方面也付出了很多努力。但事实上，我们一直在回避将心脏病发作、动脉粥样硬化和肥胖作为所有这些疾病的风险因素。首先，我非常希望我们在肥胖方面看到的发展浪潮能转化为在心脏70 代谢方面取得非凡进步的时代。第二件事是精神病学，神经精神病学必须回到舞台的中心。因为目前有大量吸毒成瘾、或有创伤后应激障碍的患者需要新的治疗方法。此外，我们生活在一个抑郁症高发的社会，尤其是在COVID 时期之后，年轻人的抑郁症患病率翻了一番。这些疾病缺乏吸引力，但我们需要为这些患者开发药物。这些疾病同样重要，在许多方面同样不可成药，但却被忽视了，这让情况变得更糟。我希望在心脏代谢疾病之后，神经精神病学将成为药物研发的中心，然后我希望成为解决方案的一部分，因为我们有能力从这些疾病的中的一些角度做些事情。药明药明康德内容部：您认为美国康德内容部：您认为美国 FDAFDA 的审批流程在未来十年将如何发展，以适应药物的审批流程在未来十年将如何发展，以适应药物开发新模式的出现？开发新模式的出现？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：美国 FDA 的批准流程将发生变化。世界上的监管机构都是由像我这样的人组成的，他们想解决问题，想把药物带到社会上，但很大程度上是由他们的使命驱动的，这是一种保护人民安全的使命。因此，机构总是面临着平衡、创新和安全的取舍。我们开发人员也面临着同样的困境，我们也不想制造不安全的药物。我认为，回到我们有时在研发的“开发”部分没有创造性的问题上，只要我们产生了监管机构需要看到的数据，该机构就会对改变他们批准方式的讨论持开放态度。FDA 并没有告诉我们不要使用传感器或生物标志物。事实上，FDA 有规范的传感器和生物标志物使用的监管文件，它意思是：“向我们展示你们的药物的效果和我们现在使用的一样好。带着数据来，我们就会持开放态度。”在我作为一名开发人员的生活中，我有很多例子，我提出了治疗疾病的创新方法，基本上所有讨论都是建设性的。有时我说服了监管机构，并按自己的方式行事，这是一个非常好的方式。有时，监管机构并不信服，那我们就采用最传统的方法，这也很好。沟通必须不断进化。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-08 发表于药明康德微信公众号）71 新景智源创始人彭松明博士：两年内将推动新景智源创始人彭松明博士：两年内将推动 2424 款款 TCRTCR-T T 产品进产品进入临床入临床 “随着科学界对免疫系统和 TCR-T 作用机理的理解越来越深入，T 细胞受体（TCR）疗法领域已呈现出蓬勃发展的态势。目前已有多款 TCR-T 疗法展现出积极的临床疗效并接近获得美国 FDA批准。相信未来 10 年，TCR-T 疗法领域将得到长足发展，甚至诞生体内基因编辑的 TCR-T 疗法，造福广大病患。”新景智源创始人彭松明博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。TCR-T 和 CAR-T 类似，都是对患者自身的 T 淋巴细胞在体外进行改造，然后将它们回输到患者体内，以杀伤肿瘤。与 CAR-T 相比，TCR-T 的优势在于可以识别肿瘤表达的细胞内抗原，从而增加可靶向的抗原数目。然而，如何精确高效地发现高亲和力的抗原特异性 TCR 是当下行业面临的一大难题。目前已有多家公司正在开发创新技术以解决这一挑战，新景智源就是其中之一。新景智源由彭松明博士创立于 2020 年，专注于开发实体瘤 TCR-T 免疫细胞治疗药物。目前，该公司已开发了多款候选药物，拟用于治疗卵巢癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤。近期，该公司刚完成了近 2 亿元 A 轮融资，以加速实体瘤 TCR-T 细胞治疗药物的研发。新景智源的 TCR-T 技术有何优势？它可以解决当前实体瘤治疗中的哪些关键挑战？未来 10 年，TCR-T 领域将迎来哪些突破性进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了彭松明博士。彭松明博士在生物医药领域具有多年的学术界与工业界经验，对于整个 TCR-T 产业有较为深刻的认知与洞见。图片来源：新景智源提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：在新景智源所致力的实体瘤领域，当前治疗方式或临床解决方案药明康德内容团队：在新景智源所致力的实体瘤领域，当前治疗方式或临床解决方案72 还面临哪些关键挑战？还面临哪些关键挑战？彭松明博士：彭松明博士：近年来，针对实体肿瘤的新型疗法取得了飞速发展，尤其以抗 PD-1/PD-L1 抗体等免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法显著延长了很多实体瘤患者的生命。然而，免疫检查点抑制剂疗效较好的大多是突变负荷高的肿瘤，究其原因在于，只有患者体内提前存在大量的“武器”即可以特异性识别肿瘤的 T 细胞，免疫检查点抑制剂才能够起作用。而对于那些突变负荷低的肿瘤患者，如消化道肿瘤、妇科肿瘤等，仅靠免疫检验点抑制剂类药物并不能为免疫系统提供足够的“武器”来攻击肿瘤，这类患者仍存在巨大的未满足需求。药明康德内容团队：新景智源的新技术和研发管线有助于解决这些挑药明康德内容团队：新景智源的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与战吗？它们与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？案？彭松明博士：彭松明博士：新景智源致力于为患者的免疫系统提供新的“武器”，开发针对实体瘤的 TCR-T 免疫细胞治疗药物。TCR-T 细胞疗法将大量经改造后可以特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞输入患者体内，相当于为患者的免疫系统直接提供了可以持续攻击肿瘤的“武器”；同时，这类疗法作用机理相对明确，解决了免疫检查点抑制剂的局限性，潜在可应用的适应症得到极大拓展。在海外开展的早期临床研究中，对于滑膜肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等通常对免疫检查点抑制剂治疗无效的“冷”肿瘤，TCR-T 细胞疗法已初步展现出令人惊喜的疗效。开发 TCR-T 药物的一个重大挑战在于可成药 TCR 的发现。TCR 对抗原靶点的识别是多对一的关系：多个不同的 TCR 可能识别相同的靶点，但其亲和力、杀伤力可能大相径庭，因此并非所有识别同一靶点的 TCR 都可成药。目前，针对有临床价值的靶点，如何精确高效地发现高亲和力的TCR 是行业面临的一大难题。为此，新景智源自主开发了具有高通量、高灵敏度的靶点抗原-TCR 发现平台。在两年多的时间里，公司已应用该平台发现了超过 4000 组靶点抗原-天然 TCR 配对数据，覆盖超过 200 个不同靶点，建立了公司独有的靶点抗原-TCR 数据库。这意味着新景智源有能力针对同一靶点，发现多个识别该靶点的天然抗原特异性 TCR，进而从中选出具有高亲和力和强杀伤力的 TCR 进行临床转化开发，这有望大大提高临床试验成功率。同时，使用优选的天然 TCR 开展临床试验，可以避免对 TCR 进行亲和力优化改造可能带来的潜在脱靶风险，最大程度保证了受试者的安全。药明康德内容团队：您为什么会选择在药明康德内容团队：您为什么会选择在 TCRTCR-T T 免疫细胞治疗药物领域创业？创业以免疫细胞治疗药物领域创业？创业以73 来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？彭松明博士：彭松明博士：我博士期间开始研究免疫治疗，后来工作也是一直在细胞治疗领域深耕，有着多年的学术界和产业界经验，看到过很多因此受益的患者，因此对 TCR-T 的前景非常有信心。当下，TCR-T 疗法领域整体处在发展初期，存在许多未被开发的机会。因此，我选择创立新景智源，希望将自己在 TCR-T 细胞治疗药物领域多年的积淀转化为可以真正造福患者的创新疗法。创业以来，我们遇到的最大的内部挑战是人才团队搭建。TCR-T 细胞治疗领域技术壁垒较高，目前中国在这方面具有丰富经验的高端研发人才相对紧缺。为此，公司在创立早期就通过各种渠道积极吸引招聘各层次的优秀人才，并着重进行人才培养和发展。在外部挑战方面，最大的还是投融资环境的变化。这种背景下，公司的对策就是对外拓展融资渠道，并积极开展可能的商业合作，对内通过创新提高产品的质量并打造产品的差异化优势，稳扎稳打把候选药物临床前的各项研究尽可能做得全面、翔实，包括充分论证项目靶点与适应症的合理性、未来商业化的空间和潜力等，针对性地发现可特异性识别该靶点的 TCR，对这些 TCR 进行功能、安全和成药性等多方面评估，以提高所开展临床试验获得良好疗效的可能性。药明康德内容团队：展望未来几年，预药明康德内容团队：展望未来几年，预期新景智源在研发管线方面会迎来哪些里程碑期新景智源在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？进展？彭松明博士：彭松明博士：未来 12 年内，预期新景智源的研发管线中会有 24 个产品进入临床试验，完成研究者发起的临床试验（IIT）阶段的临床试验，并获得初步疗效。同时，我们将推动其中 12个产品获得临床批件，开始新药临床试验申请（IND）阶段的临床试验。另外，对于公司独有的抗原-TCR 数据库，我们会进一步拓展其规模，并探索其在 TCR 双抗药物和 AI 预测蛋白质相互作用领域的应用。药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？未来几年的预判是什么？彭彭松明博士：松明博士：创新是第一动力，各行各业均如此，生物医药尤甚，随着政府、高校、企业等多方的持续投入，我相信未来会有越来越多的中国原创新药走向全世界。在疾病领域，肿瘤仍是当前以及未来的一个主要研究方向，我认为细胞与基因治疗（CGT）行业有着巨大的机会。得益于中国有力的政策支持，庞大的肿瘤患者基数与市场需求，以及更多专业人才的加入，预期不久的将来会有越来越多 CGT 类产品获得临床疗效的验证。此外，随着人们生活水平的提高、人均寿命74 的延长，我个人还比较看好肿瘤早筛、人工智能辅助诊断等方向。药明康德内容团队：您如何看待药明康德内容团队：您如何看待“合合作作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到您所在的具体到您所在的 TCRTCR-T T 疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？合作，以更好地促进创新？彭松明博士：彭松明博士：生物医药创新的过程往往涉及多个领域的专业知识和技能，从早期的基础研发、中期的产业化、后期的商业化，每一步都极具挑战，合作是至关重要的，只有专业的人做专业的事才能提高成功的可能性。具体到 TCR-T 领域，一方面，我们会专注于核心平台的建设，搭建新景智源独有的靶点抗原-TCR 数据库，优选出功能好的 TCR 序列并实现其临床价值。同时，在研究中所用到的相对成熟的技术与服务，我们会尽可能与专业的 CRO 或 CDMO 公司开展合作。此外，我们也将积极探索与大型药企之间合作的可能性，这种合作模式既可以降低创新药开发的风险，也可以丰富大型药企的产品管线，通过资源互补实现双赢的局面。药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？患，您还有哪些个人建议？彭松明博士：彭松明博士：要想行业共同提高研发效率，最重要的是创造一个百花齐放的良好局面。首先，科研机构需要在基础研究上取得更多突破，发现新靶点、新机制等。其次，创新药公司要不忘初心，充分挖掘并发挥自身优势，开发出有创新、差异化的产品。最后，研发效率的提升也需要资本方的持续投入，并具备承担更大风险的勇气。目前，细胞疗法的可及性仍是一个挑战，但我认为随着现货通用型细胞治疗产品的到来，细胞疗法产业的规模化，以及医保、商业保险等支付体系的完善，未来细胞疗法的可及性将会得到大幅提高。药明康德内容团队：在您所在的药明康德内容团队：在您所在的 TCRTCR-T T 领域，您认为未来领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法？法？彭松明博士：彭松明博士：我认为，在未来 10 年，TCR-T 领域有望迎来多方面进展：1）针对肿瘤相关抗原、致瘤病毒抗原和肿瘤新生抗原这几类抗原靶点，一定都会有 TCR-T 疗法取得积极临床结果并获批上市；2）能同时针对多靶点、多 HLA 的 TCR-T 疗法将得到长足的发展，通过 mix-and-match的组合方式开发定制化的 TCR-T 药物可以最大限度地杀伤肿瘤细胞，降低获得性耐药的发生，使75 多种不同适应症的广大患者群体受益；3）基于异体细胞的 TCR-T 药物开发将进入比较成熟的临床阶段，甚至可能会有直接在体内通过基因编辑改造患者自身 T 细胞来实现治疗的新型疗法进入临床试验，从而避免体外扩增和基因编辑所带来的生产流程复杂、成本高等问题。药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？彭松明博士：彭松明博士：可能谈论的话题包括：如何通过各种方式和技术路线进一步降低 TCR-T 类药物的成本，如何使这类药物从临床末线治疗提前到更早线的治疗，以及从监管的角度如何进一步提高 TCR-T 类药物的临床试验开发速度等。（本文于 2023-05-06 发表于医药观澜微信公众号）76 1 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家 RNARNA 新锐如何用它增强新锐如何用它增强基因表达？基因表达？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Josh Mandel-Brehm 先生是 CAMP4 Therapeutics 的总裁兼首席执行官。CAMP4 Therapeutics 是一家创新的生物医药公司，其开发的调节 RNA（regRNA）驱动平台技术能够在所有细胞种类中，发现与控制蛋白表达基因相关的 regRNA 图谱，并开发可编程的反义寡核苷酸（ASO）靶向这些 regRNA，以协助基因的上调，最终达到治疗疾病的效果。2022 年 7月，CAMP4 Therapeutics 完成了 1 亿美元的 B 轮融资，以协助推进公司的 regRNA 主要项目，并加速其 regRNA 驱动平台的扩张。Mandel-Brehm 先生之前在 Polaris Partners 担任企业家合伙人，并在多家生物技术公司担任业务发展和运营负责人的职务。此前，他曾经是渤健（Biogen）业务发展小组的一员，领导了多项战略活动和相关的交易。在加入渤健之前，Mandel-Brehm 先生在 Genzyme 公司担任过多个职位，其中包括作为该公司罕见病业务部门业务发展小组的一员。Mandel-Brehm 先生拥有华盛顿大学圣路易斯分校生物学学士学位和密歇根大学的 MBA 学位。药明康德内容部：首先祝贺您公司最近完成的药明康德内容部：首先祝贺您公司最近完成的 B B 轮融资。您能否与我们分享一下，您轮融资。您能否与我们分享一下，您是如何应对是如何应对 RNARNA 疗法开发过程中的机遇和挑战的呢？疗法开发过程中的机遇和挑战的呢？Josh MandelJosh Mandel-B Brehmrehm 先生：先生：CAMP4 公司利用 ASO 技术或化学方法来增强 mRNA 表达，与Alnylam 公司和 Ionis 公司倾向于降低 mRNA 表达的策略正好相反。我们通过我们的 regRNA 平台来实现 mRNA 的上调，这意味着调节 RNA 的影响将开创一个全新时代。regRNA 是由非编码基因组产生的 RNA。它们产生于增强子和/或启动子，并能作为变阻器（rheostat）控制蛋白质编码基因。77 也就是说，它们可以以一种非常特殊的方式影响蛋白质编码基因的表达，导致 mRNA 数量的增加或减少。药明康德内容部：您预计您公司的方法会在哪些治疗领药明康德内容部：您预计您公司的方法会在哪些治疗领域产生最显著的影响？如何域产生最显著的影响？如何将其转化为对患者的显著益处？将其转化为对患者的显著益处？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我们正在研究生物学的一个基本领域基因的表达方式，也就是说我们基本上有无限的机会来影响基因的表达，这也意味着我们可以同时治疗罕见病和非罕见病。由于我们是一家平台型的公司，我们的确倾向于优先考虑那些与基因有密切联系的疾病。我们非常确定，对于某些疾病，如果我们少量增加基因表达，就会产生治疗效果。我们正在寻找可以在临床中快速获得早期清晰结果的方法，也考虑了很多患者的未竟需求。我们随后考虑的一点是技术，我们正在从递送风险相对较低的组织开始使用 ASO。从这一过程中我们知道了这些化学物质可以以安全有效的方式被递送。目前，我们正在着手解决代谢性疾病，这意味着我们需要通过皮下给药到达肝脏，以及通过腰椎穿刺进行鞘内给药，然后到达中枢神经系统疾病所在的大脑中的某些区域。药明康德内容部：在充分发挥新方法的潜力方面，您认为存在着哪些重大挑战？您的药明康德内容部：在充分发挥新方法的潜力方面，您认为存在着哪些重大挑战？您的公司是否有即将达到的重大里程碑？公司是否有即将达到的重大里程碑？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我们正在研究一个新的生物学领域，基本上可以说是为一个已经被充分研究和理解的化学领域又打开了新的大门。不过，CAMP4 也面临着一些和其他公司一样的挑战，例如递送问题。我们能把这种化学物质输送到身体中那些具有未竟需求的区域吗？例如肺、肾脏、心脏、组织等等。理论上可以发挥作用的药物真的可行吗？我认为医药公司和疗法递送公司都在积极研究这些领域，但就这类疗法的应用范围的广度而言，这无疑是一个挑战。话虽如此，我们正在递送风险较低的组织（例如之前提到过的肝脏和中枢神经系统）中进行很多尝试，这是一个新的领域。另一个限速步骤是生产。尽管我认为这一问题已经开始得到解决，但到目前为止，还是只有少数主要的外部 CDMO 公司能够以高质量的方式生产大量的产品，这就成为了一个瓶颈。但我认为，有许多不同类型的公司正在努力实现这一目标，在这方面可以稍微松一口气。CAMP4 至今已走过了大约六个年头，我们取得了相当大的进步，并为此感到非常自豪。今年，我们打算提交针对多个疾病的 IND 申请，例如 Dravet 综合征（一种罕见的中枢神经系统遗传性78 癫痫），以及一些代谢性疾病。我们的第一个肝脏罕见病项目是尿素循环障碍，这是一种由氨的积蓄造成的各类合并症，如神经系统问题、呕吐、恶心和其他类型的问题。对于 CAMP4 来说，这真的是非常重要的一年，因为我们希望从一家发现阶段的公司转变为一家临床阶段的生物技术公司。因此，这是 CAMP4 的一个重要里程碑，也是我们第一次有机会证明我们这种能够上调基因的技术的力量它们可以产生非常有意义的治疗效果。药明康德内容部：除了技术进步，您认为阻碍药明康德内容部：除了技术进步，您认为阻碍 RNARNA 治疗领域进步的最大障碍是什么？治疗领域进步的最大障碍是什么？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我已经提到过递送的问题了，这是一个巨大的问题，但我认为这是在疗效和安全性的治疗窗口的背景下会产生的问题。一切都能够归结到一个问题上你能以对患者安全的方式产生足够大的影响吗？药明康德内容部：您对药明康德内容部：您对 RNARNA 治疗领域在未来五年中的治疗领域在未来五年中的发展有什么样的期望？发展有什么样的期望？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：更多的生产选择、针对不同的组织有更多的递送选择，最后是化学方面的创新。递送问题可以追溯到我之前提出的观点，这实际上是在平衡治疗窗口，即能够递送尽可能少的药物以产生最大的影响，从而将安全风险降至最低。药明康德内容部：感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域，药明康德内容部：感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域，您认为我们现在的研发效率和生产力处于什么水平？如何才能做得更好？您认为我们现在的研发效率和生产力处于什么水平？如何才能做得更好？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：总而言之，还不够好。我认为，在大多数情况下，我们并没有真正提高成功的概率。虽然已经提出了解决问题的新技术，但我们仍然受制于漫长的药物审批时间表，而且费用越来越高，这在很大程度上是由成功率决定的。因此，这是我们行业需要解决的一个重要问题。我认为对新问题有新的解决方案是很好的，但最终会花费更多的资源和时间，并可能会导致重大问题。所以我认为这是我们需要做得更好的地方。药明康德内容部：考虑到目前的情况，我们有什么途径能降低成本并改善患者的预药明康德内容部：考虑到目前的情况，我们有什么途径能降低成本并改善患者的预后？后？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我认为时间和成本之间的相互作用影响着成功的可能性。试想一种药物的发现和开发，首先需要从靶点出发制造一种药物，然后在尽可能多的模型中测试它，最后进入临床验证你的假设。因此，我认为更好的临床前模型的出现，无论是类器官或器官芯片，还是与人体关系更密切、更能预测药物在人体环境中的作用的东西，都将是非常有价值的。如果我们第一次就能做好，那就意味着不需要回头去开发第二代、第三代、第四代产品。79 我认为更好的临床试验设计和更明智的方法可能会有所帮助。因此，更好的信息将有助于确保我们在对的时间找到对的患者并使用对的药物。我认为任何有助于简化临床试验和利用数据集的东西都是非常有价值的，它从增加成功的概率开始，我们在这一过程中所能做的任何缩短时间线、增加效率的事情都是非常有价值的，可以让我们有钱在其它药物上做更多的事情。药明康德内容部：药明康德内容部：20232023 年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破？年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我认为令人兴奋的编辑技术浪潮、mRNA 和环状 RNA 技术在几年后可能会产生重大影响。从近期来看，我们可以在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中看到类似于我们在 GLP-1 药物中看到的情况，在这数百万患者中，我们可以只使用一种药物来治疗许多不同类型的患者。我认为，卫材新的阿尔茨海默病药物的大力推出可能会为未来的治疗打开大门，以应对全球在痴呆症等方面的巨大未竟需求。另一个例子是精神分裂症药物，它触动了许多人的生命，并为未来的创新打开了大门。因此，在临床中取得更多的成功，特别是对于那些不罕见、实际患病人数达数百万患者的疾病，我认为这可能非常重要，一旦证明有一条途径、一个目标或一种模式可以解决患者的生活问题，这可能会带来进一步的创新。药明康德内容部：考虑到新模式的出现，您认为美国药明康德内容部：考虑到新模式的出现，您认为美国 FDAFDA 的审批在未来十年会如何的审批在未来十年会如何发展？发展？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我认为美国 FDA 的工作将非常艰巨。如果他们过于保守，就会遭到攻击。如果他们行动太快，患者就会有生命危险。因此，我认为 FDA 不一定会改变现在的保守立场，但这也与疾病有关。我们看到了一些针对肌萎缩侧索硬化（ALS）和其他疾病的治疗方法获得了更宽容的对待，在这些疾病中，这些患者真的没有什么别的治疗选择。而在有标准护理和未竟需求没有那么迫切的疾病领域，你可能会看到一种更保守的做法。这将始终是一种平衡的举动，视不同疾病和模式的具体情况而定。因此，我认为不一定会出现重大转变。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-05 发表于医药观澜微信公众号）80 AAAAV V 也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Caroline Xu 博士是 ViGeneron 的联合创始人兼首席执行官。ViGeneron致力于开发创新的基因疗法，以治疗具有高度未竟医疗需求的眼科疾病。早在2019年，ViGeneron 完成了 A 轮融资，以加速其基于病毒载体的专有基因治疗平台和产品开发。Caroline Xu 博士具有领导全球和区域跨职能团队的丰富经验，在诺华公司工作的 10 年中，她负责神经科学、眼科和肿瘤学领域新产品的全球工作。在加入诺华之前，她是麦肯锡公司的高级管理顾问，专注于医药/生物技术战略、研发、并购、营销和运营。药明康德内容部：很高兴您能接受我们的访谈，祝贺贵公司最近在开发眼底黄色斑点药明康德内容部：很高兴您能接受我们的访谈，祝贺贵公司最近在开发眼底黄色斑点症（症（StargardtStargardt 病）候选药物方面取得的进展！总的来说，您公司有哪些技术和方法有助病）候选药物方面取得的进展！总的来说，您公司有哪些技术和方法有助于应对基因治疗领域的机会和挑战？这些技术和方法是如何实现差异化或变革的？于应对基因治疗领域的机会和挑战？这些技术和方法是如何实现差异化或变革的？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：ViGeneron 有三个下一代技术平台，它们的设计旨在克服现有基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法的限制。第一个平台是 vgAAV。这是一个局部 AAV 衣壳平台，我们设计这个平台的目的是为了使这种衣壳具有卓越的转导效率，并具有潜在的穿越生物屏障的能力。这种 AAV 衣壳实际上已经显示出能够有效地递送到更多的视网膜细胞，这使得基因治疗能够真正通过玻璃体内注射来递送药物，这对患者来说是一种侵袭性较小的治疗方式。此外，由于这种衣壳的特点，它们也有可能被应用于其他组织，如中枢神经系统、心脏。我们公司的第二个技术平台被称为 REVeRT，该平台是通过 mRNA 反式剪接进行转录本重组。REVeRT 的设计是为了克服 AAV 递送的载荷限制大约是 4.7 Kb。技术的差异化实际上指的是81 我们利用 REVeRT 所开发的突破性工具是通过双 AAV 载体途径在 mRNA 水平上进行重组。从根本上说，我们将一个基因分解为两个部分。实际上，这两部分是在 mRNA 水平上重组的，这些 mRNA 可编码产生较大蛋白质的其中一部分。因此，这种双 AAV 载体可以混合在一起并共同递送到目标组织，然后这种 mRNA 水平上的重组使得基因治疗产品能真正有效和精确地重组并递送到目标组织。我们已经展示了 REVeRT 在各种不同组织中重组大于 5 Kb 的大基因或者大基因编辑模块的非常有希望的数据，如视网膜、中枢神经、肝脏或心脏。第三个技术平台是基因反式激活平台，这实际上是为了设计和递送基于 CRISPR/Cas 的 AAV 基因疗法，以同时调控一个或多个基因。重要的是，通过我们已经进行的体内实验，我们证明了使用我们的 REVeRT 技术可以真正实现反式激活，其中包括 CRISPR Cas 模块基因。我们的研究表明，这可以实现反式激活，并在各种组织中递送基因，并产生功能效应。药明康德内容部：在您看来，贵公司的方法在哪些治疗领域可能产生最大的影响，这药明康德内容部：在您看来，贵公司的方法在哪些治疗领域可能产生最大的影响，这将如何转化为患者的获益？将如何转化为患者的获益？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：ViGeneron 致力于将基因治疗领域的创新成果带给患者或有需要的人。我们有两个战略重点领域。其中一个领域是我们正在开发内部全资项目来治疗眼科疾病。第二个领域是通过我们的创新技术平台和合作伙伴，开发基于 AAV 的基因疗法，用于各种疾病领域，譬如眼科疾病领域，或是中枢神经系统、心脏、肝脏疾病领域等等。药明康德内容部：到目前为止，贵公司的方法取得了哪些进展，达到了哪些里程碑？药明康德内容部：到目前为止，贵公司的方法取得了哪些进展，达到了哪些里程碑？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：在 ViGeneron，有两个内部管线项目正在开发中，用于治疗遗传性视网膜疾病。我们的第一个项目是使用 vg 载体治疗色素性视网膜炎（RP）。这是一个通过玻璃体内注射的基因疗法项目，该项目使用了我们的新型病毒衣壳来有效地把药物递送到光感受器靶细胞。这是可以通过我们的新型病毒衣壳来克服的障碍。我们正在开发的第二个项目是使用我们的两个技术平台vgAAV 衣壳和 REVeRT 重组广泛性 mRNA 反式剪接平台，来开发一个治疗 Stargardt 病的项目。Stargardt 病是最普遍的遗传性视网膜疾病，目前仍然没有可行的治疗方案。我们利用自身创新技术的优势在于，我们可以有效和安全地为患者提供这些治疗方案，也有可能通过玻璃体内注射的方式实现药物递送。我们相信，这也可能是一个很好的方法，在为患者取得疗效的同时，也能保持良好的安全性。82 我想在此补充的是，关于将我们的主要产品用于治疗色素性视网膜炎的产品推进至临床的过程中的里程碑，我们已经完成了支持 IND 申请的临床前研究（IND-enabling），我们正朝着尽快将其推向临床、带给患者的目标努力。我们的第二个项目也针对 Stargardt 病，正处于 IND-enabling 阶段，我们有非常有前景的临床前数据，我们也会将其推向临床。药明康德内容部：在您看来，您希望看到基因治疗领域在未来五年有什么发展？药明康德内容部：在您看来，您希望看到基因治疗领域在未来五年有什么发展？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：基因治疗已经成为一个临床现实。然而，该技术仍处于早期阶段，对于创新仍有巨大的需求没有得到满足，特别是在递送技术创新和制造创新领域。我们希望在未来五年内，与我们的学术伙伴、医药界同仁和制造商合作，真正发挥我们的潜力，验证下一代技术在临床中的进展，为患者提供真正高效、有效和安全的产品。另一方面，我们也看到，创新确正在更广泛的范围内发生。伙伴关系对我们将创新带给患者非常关键，这个过程涉及到学术界、生物技术行业、医药行业和制造业。我们认为，这也是我们合作的真正潜力所在，共同努力为全球患者提供更多的新疗法。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-03 发表于医药观澜微信公众号）83 利用深度学习技术挑战利用深度学习技术挑战“不可成药不可成药”界限，这家新锐打算怎么界限，这家新锐打算怎么做？做？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Laksh Aithani 先生是 CHARM Therapeutics 的创始人、CEO 兼总裁。CHARM Therapeutics 是一家发现和开发变革性药物的 3D 深度学习研究公司，利用其端到端的基于 3D 深度学习的蛋白质-配体共折叠技术 DragonFold，能够开发针对癌症和其他治疗领域以前难以靶向的小分子治疗药物。2022 年 6 月，该公司宣布获得 5000 万美元 A 轮融资，以帮助进一步开发这项创新技术。在创立 CHARM 之前，Aithani 先生是人工智能药物发现公司 Exscientia的核心成员，在他们的机器学习平台工作。Aithani 先生在剑桥大学就读期间就开始了他的创业之旅，在那里，他与合作伙伴共同创立了人工智能公司 Genei，该公司后来被 Y Combinator 孵化，并从硅谷的投资者那里筹集了一轮种子资金。药明康德内容部：感谢您今天和我们交流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于药明康德内容部：感谢您今天和我们交流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于您在您在 CHARM TherapeuticsCHARM Therapeutics 的关注点，可成药性对您来说意味着什么？从您的角度看，我的关注点，可成药性对您来说意味着什么？从您的角度看，我们的行业该如何重们的行业该如何重新定义可成药性？新定义可成药性？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：对我来说，可成药性意味着蛋白质靶点被某种治疗方法调节的容易程度和潜力。在我们公司的话，就是小分子药物。在生物医药行业，过去几十年里我们在很多药物靶点上取得了进展。其中大部分靶点都是具有可成药性口袋的，比如一个活性位点，这实际上是由于大自然的多次进化导致的，旨在结合天然配体。我认为对于那些没有天然结合位点的蛋白质（实际上大约占所有蛋白质的 85%），针对其变构84 口袋开发疗法对我们的行业来说更具挑战性，这将是我们在未来十年里能够取得很多进展的领域。药明康德内容部药明康德内容部：您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战：您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战吗？这些方法与其他方法有哪些不同或变革性？吗？这些方法与其他方法有哪些不同或变革性？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：深度学习已经在许多领域显示出很大的影响力，生命科学就是其中之一。在蛋白质折叠领域已有一些开创性的成果了，例如 AlphaFold 和 RoseTTAFold。RoseTTAFold实际上是由CHARM的创始人之一David Baker教授发明的。因此CHARM的平台被称为DragonFold，它可以实现蛋白质配体共折叠。换句话说，它可以将蛋白质序列和配体化学结构同时折叠成预测的蛋白质配体晶体 3D 结构。我们认为这种方法有助于找到能够调节蛋白质中变构口袋的分子，它完全从数据中学习而来，并有潜力推广到从未见过的蛋白质口袋。药明康德内容部：药明康德内容部：DragonFoldDragonFold 平台对哪些治疗领域的影响最大？它将如何为全球患平台对哪些治疗领域的影响最大？它将如何为全球患者带来获益？者带来获益？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我们的平台可以说是不受治疗领域限制的。当然，任何治疗领域涉及的蛋白质都有可能被我们的平台调节。我们的平台还可以对分子进行选择性分析。例如把一种先导化合物在计算机中模拟其与整个蛋白质的结合方式以确保它不会与任何非靶标的东西结合。因此，这在需要高度选择性以避免特异性毒性的治疗领域可能非常有用。药明康德内容部：在您看来，在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈药明康德内容部：在您看来，在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈是什么？有哪些解决方案和关键里程碑？是什么？有哪些解决方案和关键里程碑？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为我们的平台以及所有临床前平台公司面临的瓶颈之一是找到一种临床候选分子，然后将其推进到临床试验，证明其有效性并获得临床概念验证。我认为与临床前的一些方面相比，这是一个技术或者说至少是 AI 技术能够产生的影响力相对较小的领域。所以我认为我们真正面临的关键挑战之一是用临床概念验证试验来验证我们的分子。药明康德内容部：谢药明康德内容部：谢谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展？谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为我们的平台已经在针对难以成药靶点，产生高质量的化学药物方面取得了很好的进展。我们尚未披露我们的目标靶点，希望我们能尽快做到这一点。下一个里程碑将是为我们正在研究的某个靶点确定一种开发候选药物。药明康德内容部：除了技术发展外，您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么？药明康德内容部：除了技术发展外，您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么？85 Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为对于许多靶点，它们不仅难以成药，而且我们确实不了解它们的生物学作用。因此我们甚至不知道如果调节了这个靶点，它在不同类型的疾病中会产生什么样的效果。这是我认为在未来五年内，这个行业将面临的挑战。药明康德内容部：您对可成药性领域未来五年的发展空间有什么期望？药明康德内容部：您对可成药性领域未来五年的发展空间有什么期望？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：对于计算机模拟方法，我希望能找到不仅能与传统上被认为难以成药的靶点结合，还能对它们进行功能调节的分子。我认为如果能实现这一点，那将是该行业的一个巨大进步。此外，如果我们能更多地了解这些靶点的生物学，那将会很有帮助。因为正如我提到的，大多数难以成药的靶点的生物学还没有被完全理解。药明康德内容部：目前，在研发效率和生产力方面我们处于什么水平？我们可以药明康德内容部：目前，在研发效率和生产力方面我们处于什么水平？我们可以做得做得更好吗？如何做到？更好吗？如何做到？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为我们在研发效率和生产力方面都取得了很大的进展。我的意思是，在我们的行业中，有关药品研发投入产出率的 Eroom 定律（即尽管有高通量筛选、生物科技、组合化学和电脑辅助药物设计等科技进步，但新药发展还是会随著时间经过而变慢且变贵的一个观察定律。）经常被提及，但我认为我们做得更好了，特别是从 2000 年代中期以来，每年批准的新分子实体数量有了相当大的改善。我认为对于这个行业来说，真正重要的是提高临床试验的成功率。这主要归结为确保我们在临床前模型中获得的结果能够很好地转化到真正的人类身上，这有时可能是一个巨大的挑战。不过，有时也会出现 1 期临床试验成功，但 2 期临床不成功，或者 2 期临床试验成功，但 3 期临床却不成功的情况。我们应该更好地了解这些情况出现的原因，因为进行临床开发时，成本会越来越高。此外，在临床前阶段，更好地收集数据，并将之整理、标准化、整合，然后在不同公司和学术界之间共享数据也可以提高研发效率。药明康德内容部：当我们把患者考虑进来时，您认为在什么环节可以降低成本然后更药明康德内容部：当我们把患者考虑进来时，您认为在什么环节可以降低成本然后更好地使患者获益？好地使患者获益？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为对于肿瘤领域来说，选择正确的生物标志物非常重要，患者分层也非常重要。所以，如果我们能开始更好地了解哪些患者将从这种类型的药物中受益最大，那么这显然对每个人来说都会更有效率。在过去 10 到 20 年间，该领域已经取得了很大的进展，但我认为还有很多可以做的。例如，如果某个患者携带的特定的基因突变产生的蛋白质是驱动癌86 细胞生长的关键，那么他们将更容易受到该蛋白质被抑制的影响，就像在多种肺癌中发生突变的ALK 基因，这就是一个例子。我还认为，目前有许多令人兴奋的合成致死靶点正在临床试验中进行测试，未来五到十年我们将看到许多这样的临床试验结果。所以，我认为这将是其中一个重要的方面，即具有合适的生物标志物。药明康德内容部：您期待在药明康德内容部：您期待在 20232023 年及以后看到哪些令人兴奋的进展？年及以后看到哪些令人兴奋的进展？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：这是一个非常广泛的问题，我想说，如果我们真的能够开始了解许多不同靶点的生物学作用，然后开始制作化学探针，并最终为这些靶点开发药物候选物、在临床中测试这些假设，那么这将最终推动小分子药物发现领域的进步。药明康德内容部：随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感，您预测在未来十年药明康德内容部：随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感，您预测在未来十年内，内，FDAFDA 的批准将如何改变？的批准将如何改变？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我认为，对于任何新的治疗方式，FDA 和其他监管机构可能需要更改针对该治疗方式的监管流程。多年来，已有许多治疗方法获批，有小分子药物、抗体、细胞疗法和基因疗法。我认为监管机构已经很好地适应了这些模式，而且还会继续适应。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！药明康德内容部：感谢您的真知灼见！（本文于 2023-05-01 发表于医药观澜微信公众号）87 首款基因疗法获批临床，首款基因疗法获批临床，C C 轮融资达数亿元，辉大基因有何特轮融资达数亿元，辉大基因有何特色？色？|专访姚璇博士专访姚璇博士 近一年来，专注于基因治疗药物研发的新锐公司辉大基因迎来诸多里程碑进展：2023 年 1 月和 4 月，该公司开发的首个基因治疗候选药物 HG004 先后获得美国 FDA 和中国国家药监局（NMPA）批准开展临床试验，标志着该公司正式迈入临床研究阶段；同年 4 月，HG004 获得 FDA 授予孤儿药资格，用于治疗由 RPE65 突变引起的遗传性视网膜疾病；2022 年 5 月，在行业融资环境充满挑战的情况下，辉大基因依然获得数亿元 C 轮融资这一系列进展再次引起了行业对这家初创公司的关注。辉大基因成立于 2018 年，由杨辉博士、姚璇博士与施霖宇博士联合成立。该公司致力于基因编辑技术与基因治疗药物的研发，希望利用基因编辑技术开发创新疗法用于治疗威胁人类健康的遗传病以及慢性疾病。成立四年多来，辉大基因已建立完整的基因治疗药物全生命周期开发平台，并已开发多款基因治疗候选药物的产品管线，涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个疾病领域。此外，该公司科学家团队在基因编辑领域的多项研究成果也先后在国际权威学术期刊发表。图片来源：辉大基因提供，药明康德内容团队制作 作为一种新兴技术，基因编辑疗法在开发中还面临哪些挑战？辉大基因的技术和产品有何独特之处？未来 10 年，基因编辑疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了辉大基因联合创始人兼首席执行官（CEO）姚璇博士。姚璇博士于中科院神经科学研究所获博士学位，曾任中科院神经科学研究所副高级研究员。他在新型基因编辑技术的开发88 和应用领域拥有丰富的经验，曾在国际权威期刊发表多项研究。药明康德内容团队：您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业？药明康德内容团队：您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业？姚璇博士：姚璇博士：我在中科院神经科学研究所攻读的博士，当时的主要研究方向是优化、改进基因编辑技术，同时在动物疾病模型中开展针对一些疾病治疗的研究，并取得了一些积极的临床前研究结果。这些研究数据在国际权威期刊发表后，就引起了一些患者群体的关注，在与患者及家属的交流中，他们表达出希望我们能够将这些研究从实验室的动物模型推广到临床上的愿望。在科研院所的实验室，研究方向更多是偏早期的基础研究，离产业转化比较远。我自己本身也非常希望能将这些早期的科研成果转化为造福患者的创新疗法，所以就选择了在基因疗法领域创业。药明康德内容团队：在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域，当前治疗方式或药明康德内容团队：在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？临床解决方案还面临哪些关键挑战？姚璇博士：姚璇博士：据统计，大约 70%以上的罕见遗传病都是单基因突变或变异。对于大部分罕见单基因遗传病，目前尚无有效的治疗方案。对于体内基因治疗而言，需要将治疗基因直接输送至靶器官或者靶细胞，而递送就是传统基因替代疗法和基因编辑疗法面临的关键挑战之一。体内基因治疗最常用的载体是 AAV（腺相关病毒），AAV 载体目前仅可以递送A 突变，使其发生外显子跳跃，从而恢复了抗肌萎缩蛋白的表达。相比于上一代碱基编辑技术，这种技术通过调控拼接位点达到外显子跳跃，不仅效率更高，且周围同时发生碱基突变的“旁观者编辑效应”（bystander mutation）不会被带到成熟的 mRNA 和翻译蛋白上，极大降低了脱靶风险。129 2020 年的时候，虽然碱基编辑技术尚处于实验室阶段，但已经展现出值得期待的未来潜力。所以，我和常兴教授在当年一起创立了新芽基因，希望能尽早把早期实验室的创新发现转化为造福患者的产品。令人兴奋的是，TAM 碱基编辑器很快就在 DMD 治疗上取得了非常好的体外研究结果。2021 年，常兴教授团队在 Circulation 期刊发文。这项研究首次在全新的小鼠 DmdE4 模型上复现了人类 DMD 患者的扩张性心肌病和心脏纤维化等心脏异常表型。利用该小鼠模型一次性全身注射 TAM 编辑器，使 DmdE4 小鼠心脏的抗肌萎缩蛋白恢复了 90%的表达，且心肌和骨骼肌功能明显改善，小鼠的生存期显著延长。药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？何解决？何春艳博士：何春艳博士：最大的挑战还是人才问题。基因编辑治疗是一个非常新的领域，绝大多数的技术掌握者都是近年培养的硕士、博士，既懂基因编辑又懂药物开发的人才绝对是空白地带。一般而言，有新药开发经验的研发人员对技术不了解，而刚刚毕业的研究生又通常缺乏药物开发经验，因此公司内部人才的培养非常重要。其次，项目本身开展中也面临挑战。新芽基因致力于开发针对罕见病的潜在“first-in-class”基因治疗药物，而且绝大多数研究工作都是在公司内部完成，这意味着大多数情况下，我们都在“摸着石头过河”，诸多细微的因素都可能会影响实验的结果。幸运的是，我们吸引到了一些非常优秀的人才，他们不但富有学习、创新和探索精神，还有很强的执行能力，大家遇到问题时都会迎难而上，齐心协力来解决。最后我还想强调的是，在基因编辑治疗这种新兴技术领域，一定要选择优秀的合作伙伴。DMD基因治疗为全身性给药，用量极大，加之碱基编辑器尺寸接近 AAV 包装极限，生产挑战极大，所以选择富有经验的合作伙伴非常重要。自成立以来，新芽基因就和药明生基密切合作。经过双方的共同努力，我们已经攻克了大尺寸基因的 AAV 生产瓶颈，取得了令人满意的产量。药明康德内容团队：在您所在的基因与细胞治疗（药明康德内容团队：在您所在的基因与细胞治疗（CGTCGT）药物领域，您认为未来）药物领域，您认为未来 1010 年年会迎来哪些变革性疗法？会迎来哪些变革性疗法？何春艳博士：何春艳博士：在 CGT 领域，我认为未来 10 年会迎来多项令人兴奋的进展，例如：我们可能会看到更小、更安全的碱基编辑器；更大包装容量和更高选择性的病毒载体；成本更低的 AAV 生产方式；能够低成本实现反复注射的 AAV 或者其它类型病毒载体；以及特异性、选择性更强的脂质纳米颗粒（LNP）递送方式等。此外，大规模、通用型干细胞移植技术的发展，原位诱导细胞转分化技术等也有望取得突破性成果，为患者带来变革性治疗方式。130 药明康德内容团队：如果我们药明康德内容团队：如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？哪些话题或已经取得的成果？何春艳博士：何春艳博士：我们知道，2022 年是单碱基编辑疗法开发具有里程碑意义的一年，首个产品进入临床开发阶段，这距离单碱基编辑技术的首篇科学论文发表只有 6 年时间，显示了前沿科技的迅速转化速度。因此，我非常憧憬十年后这个领域的创新图景。届时我们将有望讨论更高效、低脱靶的新型碱基编辑技术，高选择性的 AAV 载体和更多的新型载体。同时，在整个基因治疗行业，针对更多适应症的创新产品也会陆续进入临床或获批上市，基因治疗的成本也会大幅降低，更多的患者将从中获益。（本文于 2023-02-13 发表于医药观澜微信公众号）131 可瑞生物可瑞生物 CEOCEO 谢兴旺博士：未来谢兴旺博士：未来 1010 年，年，TCRTCR 疗法有望迎来这些里程碑疗法有望迎来这些里程碑进展！进展！2022 年 1 月，TCR 疗法领域迎来重大突破：美国 FDA 批准首款 TCR 蛋白药物上市，用于治疗黑色素瘤。值得一提的是，这也是全球范围内首款获批的 TCR 疗法，它的到来让业界对 TCR 疗法拥有了更多的信心。T 细胞受体（TCR）是存在于 T 细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有 T 细胞的特征性标志。TCR 疗法因具有治疗 CAR-T 难以攻克的实体瘤等疾病的潜力，已被行业寄予厚望。当前，一些中国创新药公司也在开发 TCR 疗法，以期将这一前沿疗法带给中国患者，可瑞生物就是其中一家。可瑞生物成立于 2016 年，致力于开发基于 TCR 的创新药物，包括 TCR-T 细胞治疗产品和 TCR蛋白药物。目前，该公司正在开发多款具有“first-in-class”潜力的 TCR 疗法，希望用于治疗肿瘤、慢性感染等疾病。成立以来，可瑞生物已完成近亿元 Pre-A 轮融资和亿元级 Pre-A 轮融资，投资方包括阳光融汇、馨瑞医疗、隆门资本、辰德资本、陕投成长、阳光融汇、昌发展、安龙基金等等。作为一种新兴技术，TCR 疗法在开发中还面临哪些挑战？行业该如何通过合作，来加速 TCR疗法的产业化进程？在接下来的 10 年，TCR 疗法又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了可瑞生物创始人、董事长兼首席执行官（CEO）谢兴旺博士。谢兴旺博士在肿瘤免疫学、肿瘤基因组学等领域拥有 10 多年的研究经验。图片来源：可瑞生物提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：在可瑞生物所致力的药明康德内容团队：在可瑞生物所致力的肿瘤等疾病领域，当前治疗方式还面临哪些肿瘤等疾病领域，当前治疗方式还面临哪些132 关键挑战？关键挑战？谢兴旺博士：谢兴旺博士：过去几十年，虽然肿瘤的治疗取得了巨大进步，但依然面临诸多挑战：例如，小分子药物、PD-1/L1 抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效；CAR-T 细胞治疗产品只在血液癌症领域取得了突破，尚未惠及到实体瘤患者；癌症患者在接受已有药物治疗后，很多会不可避免地出现复发、耐药性问题，许多晚期癌症患者仍然缺乏有效的治疗选择等等。这些挑战都亟需全行业去共同解决。药明康德内容团队：可瑞生物正在开发的药明康德内容团队：可瑞生物正在开发的 TCRTCR 疗法有助于解决这些挑战吗？它与现疗法有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？要实现其全部潜有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？谢兴旺博士：谢兴旺博士：可瑞生物致力于开发基于 TCR 的创新药物。TCR 是免疫 T 细胞表面的一种受体蛋白，对于免疫功能有着重要意义。TCR 疗法的潜在优势包括：第一，靶点选择范围更大，它不仅可以识别细胞表面抗原，同时也可以识别一些抗体、小分子难以靶向的细胞内抗原；第二，作为一种免疫疗法，TCR 疗法的杀伤性细胞激活和肿瘤浸润能力更强，有潜力提升实体瘤患者的生存时间和生活质量。因此，我认为 TCR 疗法有望成为未来肿瘤治疗的一个重要手段。当前，TCR 疗法的药物开发形式主要包括 TCR-T 细胞治疗产品和 TCR 双特异性抗体。要想充分释放它们的潜力，我认为首先要解决一些底层的关键技术挑战，包括靶点的选择、TCR 序列的克隆和优化等。未来，行业还需要通过研究来进一步明确哪些靶点更适合开发为 TCR 疗法，以及所确定的靶点更适合开发为 TCR 细胞疗法还是 TCR 蛋白药物。同时，我们还需要研究清楚，除了已知的亲和力、特异性外，还有哪些与 TCR 序列有关的关键属性能够显著影响产品的后续疗效。此外，行业还需要开发一些效率更高、效果更好的工程方法，来提高 TCR 的优化和克隆效率。除了上述共性挑战，对于 TCR-T 细胞疗法，在开发方面，它还需要解决在细胞回输之后如何更好地克服肿瘤微环境中的免疫抑制性、如何更好地归巢到实体肿瘤内部等难题。从中长期发展来看，业界还要攻克开发通用型 TCR-T 细胞疗法的难关。在 TCR-T 细胞疗法生产工艺方面，也有很大的提升空间。例如，有没有效率更高、成本更低的基因递送方式？能否进一步迭代上下游产业链，提供一些低成本、高质量的试剂耗材和设备，进一步降低细胞疗法的成本？至于 TCR 双抗，它可能会面临一些和双抗药物开发相类似的问题。例如，如何使生产更稳定，成本更低，提升疗效和安全性等。针对这些挑战，可瑞生物也在探索解决方案。目前公司已开发了 TCR 亲和力优化技术“SMART-133 TCR”平台，该技术可大幅提升 TCR 亲和力优化的成功率和效率。同时，我们也在尝试通过自己的平台去更好地定义什么样的 TCR 更有可能在后续的产品开发中获益。除了亲和力，我们还确定了一些其它的评价指标，以期从多维度筛选最优的 TCR。在 TCR 蛋白药开发方面，公司也建立了 AI辅助的开发平台，加上高通量筛选和优化流程，我们有望以更短的时间筛选和优化出成药性和疗效更有潜力的分子。药明康德内容团队：您为什么会选择在药明康德内容团队：您为什么会选择在 TCRTCR 疗法领域来创业？创业以来您和疗法领域来创业？创业以来您和团队遇团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我从研究生时期开始接触免疫治疗。期间，我就接触到 TCR-T 细胞疗法研究，并对它产生了浓厚兴趣，感觉它在肿瘤领域会非常有潜力。但彼时受各方面资源的限制，我们当时的团队难以做更多尝试。到 2015 年，整个生物医学领域迎来了很多关键技术的进展，包括单细胞测序技术、以 CRISPR 为主的基因编辑技术等，这让我们有了全新的技术去构建新的研发体系。于是，我和蒋栋博士在 2016 年联合创立了可瑞生物，希望将 TCR 技术产业化。创业以来遇到的挑战挺多的，不同时期所面临的主要挑战也不同。在公司刚成立的前几年，挑战主要来自于早期技术平台的一些概念验证。2019 年，公司在成功完成几个关键概念验证试验后获得了融资，团队规模开始逐渐扩大，管理方面的挑战也随之而来。此外，把 TCR-T 这一早期技术产业化也并不容易。针对技术方面的挑战，公司的整体策略是以技术平台为基石，去支持持续的创新和产品开发。所以，我们非常重视技术研发方面的投入。同时，我们也不断拥抱新技术，团队先后引入了基因编辑技术、单细胞测序技术、AI 辅助技术以及计算生物学技术等等。此外，我们还从外部引入了在细胞基因治疗领域有丰富研究经验和产业经验的专家，成立了科学顾问团队。目前，公司已建立一套适配可瑞生物自己技术的产品开发体系。外部挑战方面，针对整个创新药研发领域融资环境的变化，我们会根据实际情况相应地调整内部研发战略和方向，总的策略是先谋生存，再求发展。此外，公司也会通过加强外部合作来应对外部挑战。药明康德内容团队：展望未来，您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪药明康德内容团队：展望未来，您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？些里程碑进展？谢兴旺博士：谢兴旺博士：可瑞生物的研发方向包括 TCR-T 细胞疗法和 TCR 蛋白药，我们目前已开发了134 多款具有“first-in-class”潜力的候选产品，包括靶向 HPV16 E7、KRAS G12 突变的 TCR-T 细胞疗法和靶向 KRAS G12 突变的 TCR 蛋白药。在 TCR-T 细胞疗法方面，公司已有两个研究者发起的临床试验（IIT），并取得了一些初步的人体试验数据。2023 年公司预计会取得首个 TCR-T 细胞疗法 IND 许可，并启动首个注册性临床试验。同时，我们也在积极地和一些公司洽谈合作，希望基于 iPSC 技术开发通用型 TCR-T 细胞疗法。在 TCR 蛋白药方面，2023 年我们预计会有 1-2 个候选分子完成临床前候选化合物（PCC）筛选，至少有一个产品能够进入到 IND-enabling 研究阶段，并希望在 2024 年能够递交首个 TCR 蛋白药的 IND 申请。药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判是什么？是什么？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我持谨慎、乐观、长期看好的态度。近年来，中国的医药监管政策给创新药研发提供了很好的支持。与此同时，随着经济形势不断向好，创新药支付体系有望得到进一步改善。此外，中国生物医药领域的基础研究也取得了非常大的进步，登上国际舞台的研究越来越多，这为创新药的研发奠定了很好的基础。所以，我认为中国的创新药研发会越来越向原创、高质方向迈进。药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到可瑞生物所在的具体到可瑞生物所在的 TCRTCR 疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？样的合作，以更好地促进创新？谢兴旺博士：谢兴旺博士：在生物医药领域，各种新技术在不断涌现。没有一家公司可以掌握新药研发链条中各个环节的新技术，创新药公司应该积极地拥抱新技术，通过合作来加速进展。与此同时，由于单一疗法在很多疾病领域的提升空间已非常有限，所以联合用药会是未来的一个主要方向，这也会促使更多的合作。另外，与以前相比，现在产品的生命周期更短，所以我们更应该通过合作提升新药研发效率。具体到可瑞生物，对于 TCR-T 细胞疗法，我们希望在以下三方面开展合作：一是，希望与和我们产品所开发的适应症具有协同作用的企业合作推进产品商业化；第二，希望与具有细胞基因疗法 CMC 和临床开发能力的海外公司合作，共同推进产品的海外开发；第三，希望与一些具有 iPSC技术平台的公司合作，开发通用型 TCR-T 疗法。至于 TCR 蛋白药物，我们计划重点专注在药物的135 早期发现，通过合作来推进产品的后续开发。药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些患，您还有哪些个人建议？个人建议？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我认为，首先需要更加重视基础研究并加大投入，解决一些关键的科学问题。其次，要更加重视转化研究。比如，在临床试验中不能只关注产品的疗效和安全性，还要关注一些生物标记物的筛选。第三，在临床开发过程中需要更加关注一些可能对提升产品性能非常关键的探索性研究，将基础研究、转化研究形成一个有整体规划的体系，并不断迭代。另外，行业也需要进一步思考如何用新技术达到降本增效的效果。药明康德内容团队：在药明康德内容团队：在 TCRTCR 疗法领域，您认为未来疗法领域，您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法？年会迎来哪些变革性疗法？谢兴旺博士：谢兴旺博士：我认为 TCR 疗法领域有很多令人期待的进展。首先，我预计 2023 年有望迎来首个获批的 TCR-T 细胞治疗产品。在未来 3-4 年，我认为行业会看到一些具备新的增强功能元件的 TCR-T 细胞治疗产品的临床试验数据，这些增强功能元件可进一步提升产品疗效。中长期来看，我们还有望看到基于 iPSC 等技术开发的通用型 TCR-T 细胞治疗产品，而且它们也会含有一些增强功能的元件，起到“降本增效”的效果。总之，我认为 10 年后，通用型的细胞治疗产品很可能会成为主流。此外，无论是 TCR-T，还是 CAR-T，当前更多的是单克隆。未来，我认为多克隆会是一个趋势，通过靶向多个抗原来进一步增强治疗效果，降低逃逸风险。对于 TCR 蛋白药，目前开发的主要是TCR 双抗，未来可能会有一些 TCR 多特异性抗体。在适应症方面，TCR 疗法也会从肿瘤拓展到慢性感染、自身免疫性疾病等领域。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？向业界传递？谢兴旺博士：谢兴旺博士：首先，我还是希望大家都能够坚持创新精神，去做具有核心竞争力的平台或产品，实现差异化发展。其次，我希望大家对 CAR-T、TCR-T 等这样的创新疗法保持足够的耐心和对未来的信心。对于细胞基因治疗产品目前面临的一些可及性挑战，我认为在行业各方的齐心协力下，未来一定会解决。最后，对于中国的创新药新锐，我觉得还是应该立足中国，瞭望世界，通过合作让我们的优质产品造福全球病患。（本文于 2023-02-06 发表于医药观澜微信公众号）136 更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士博士是 Envisagenics 公司的首席执行官和联合创始人，该公司是世界知名研究机构冷泉港实验室（CSHL）的衍生公司，专注于研究由 RNA剪接异常驱动的疾病。Envisagenics 在 2021 年获得了 A 轮融资，以继续开发和改进其基于机器学习的药物发现平台 SpliceCore，以发现和开发创新 RNA 剪接疗法。2022 年 11 月，Envisagenics与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）达成一项多年期研究合作协议，以加速发现和开发肿瘤治疗候选药物。药明康德内容部：您好，很高兴您今天能来参加这次访谈。能否请您向我们的读者介药明康德内容部：您好，很高兴您今天能来参加这次访谈。能否请您向我们的读者介绍一下绍一下 EnvisagenicsEnvisagenics 的平台？贵公司试图解决的最主要的行业性挑战是什么？的平台？贵公司试图解决的最主要的行业性挑战是什么？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：作为一家 AI 驱动的生物技术公司，我们最大限度地利用测序数据的力量和潜力来发现可用于疗法开发的靶点。传统的药物发现途径漫长且花费巨大，往往无法惠及患者。Envisagenics 正在利用 RNA 测序数据的价值，通过计算机模拟（in silico）确定新颖的 RNA 剪接衍生靶点，并在下游实验验证生物学原理之前了解每个靶点的作用机制。另一个行业性的挑战则是对新的治疗靶点的需求。随着技术的进步，像 Envisagenics 这样的公司可以通过采取以外显子为中心的方法，在基因水平上超越靶点、看得更远。通过这种经过验证的方法，我们已经创建了一个巨大的搜索空间，容纳了大约 700 万个剪接事件，包括全新的、选择性剪接蛋白质产物。药明康德内容部：在您看来，与现有的方法相比，贵公司的方法有多大程度的独特性药明康德内容部：在您看来，与现有的方法相比，贵公司的方法有多大程度的独特性137 和差异性？和差异性？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：Envisagenics 的 SpliceCore 软件平台利用机器学习和人工智能，以一种经过验证的以外显子为中心的方法来重新认识人类基因组，从而发现那些以基因为中心的方法所无法发现的创新靶点。Envisagenics 的技术结合了高性能计算和专有的机器学习（ML）算法，可以处理大量的 RNA-seq 数据，以加速识别相关治疗领域的新靶点，从而缩短有前景新药的上市时间。除此外，此技术还可以解决临床试验中治疗药物的高失败率问题，通过利用其在 RNA剪接方面的专长，并结合 SpliceCore 平台的能力来识别和开发高度特异性的治疗方法，从而调节参与肿瘤、神经退行性疾病和代谢性疾病发病机制的 RNA 剪接事件。通过这些创新技术和专业素养，我们准备以前所未有的速度来帮助患者。药明康德内容部：您认为在实现贵公司新技术的全部潜力方面还面临着哪些关键挑药明康德内容部：您认为在实现贵公司新技术的全部潜力方面还面临着哪些关键挑战，您的解决方案又是什么？您预计在不久的将来是否会有关键的里程碑事件？战，您的解决方案又是什么？您预计在不久的将来是否会有关键的里程碑事件？Maria Luisa PMaria Luisa Pinedaineda 博士：博士：主要的挑战是克服对 RNA 疗法和人工智能过时的、先入为主的偏见，以及对变革的普遍抵制。从历史上看，RNA 疗法领域也遇到过挫折，部分原因是递送方法和开发过程中对疗效的担忧。然而，随着 COVID-19 大流行期间成功的 mRNA 疫苗的出现，业界不愿意接受 RNA 疗法的想法也就不复存在。现在，RNA 技术已经显示出巨大的前景，我们为成为这场变革中的一部分而感到振奋和兴奋。随着公司的不断成熟，Envisagenics 的目标是看到其 RNA治疗产品比以往更快地帮助有需求的患者。还有其他基于人工智能的生物技术公司正在申报 IND、并将药物推向临床。因此，我们的目标代表了 Envisagenics 渴望在未来几年内达到的一个关键的、可实现的里程碑。药明康德内容部：药明康德内容部：AI/MLAI/ML 是是 EnvisagenicsEnvisagenics 平台的核心。您如何看待这些新型数据技平台的核心。您如何看待这些新型数据技术在未来几年内成为研发领域的常态？术在未来几年内成为研发领域的常态？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：最近，生物医药行业内最大的转变之一是，AI/ML 在科学家和有商业头脑的高管中都获得了更多的支持。Envisagenics 很荣幸能够成为这一创新的一部分。我们于 2022 年 11 月 29 日宣布与百时美施贵宝公司合作。这项多年期的合作旨在利用我们专有的人工智能技术 SpliceCore 来确定选择性剪接的衍生靶点，以便在百时美施贵宝公司的肿瘤学管线中进行疗法开发。我们希望继续看到大型药企和人工智能生物技术公司之间达成类似的结构化合作伙伴关系，与此同时，新的数据技术继续被引入市场，以提高研发的洞察力、效率和速度，来追求更好的治疗。无法接受 AI/ML 的公司在未来将会落后，而行业已经注意到了这一点。因此，138 在未来几年，AI/ML 将成为生物医药研发管线的一个标准组成部分。许多生物医药公司已经与灵活、专业的 AI/ML 公司合作，以获得下一代技术，同时这些公司也建立了小型的内部数据科学团队。大型药企也已经开始为追求内部的计算机模拟技术能力而储备资本和基础设施，以最大限度地提高内部专有数据库的价值。虽然我们仍处于生物医药 AI/ML 的早期阶段，但我们已经看到整个生物医药行业内外都在接受新技术。我们预计这些应用趋势将继续追求创新，我们预测研发管线将发生永久性的转变，使世界各地的患者受益。药明康德内容部：感谢您的真知灼见。您提到大型药企和生物技术公司之间的合作，药明康德内容部：感谢您的真知灼见。您提到大型药企和生物技术公司之间的合作，您认为全球合作对贵公司意味着什么？您认为全球合作对贵公司意味着什么？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：疾病影响着世界各地的患者，有效的疗法开发需要全球化的视野。对于 Envisagenics 来说，“全球合作”意味着与志同道合的公司合作，采取一种广阔的、包容性的方法来解决问题。在内部，这意味着我们必须寻求和开发不同的数据集以训练 ML 模型，并且与不同的科学专业知识相协调，同时我们从世界各地招募最好的人才为我们工作。这也意味着，我们必须支持并争取让患者平等地获得治疗。对外，我们需要从世界各地寻求资源投入、想法和数据来源，并推动我们自己不带偏见地采用新方法，无论这些想法源自何处。因此，Envisagenics 一直专注于为患者创造最大的影响。对 Envisagenics 来说，幸运的是，我们的软件平台 SpliceCore 可以部署在任何地方，以安全和合规的方式与任何人进行合作。这使得我们能够与一些杰出的全球生物医药公司合作，如百时美施贵宝、强生（Johnson Johnson）和渤健（Biogen）。药明康德内容部：再次感谢您！药明康德内容部：再次感谢您！（本文于 2023-01-30 发表于药明康德微信公众号）139 融资近一亿美元攻克融资近一亿美元攻克“不可成药不可成药”，这家新锐打算怎么做？，这家新锐打算怎么做？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 SJ Lee 博士是 Orum Therapeutics 公司的总裁及首席执行官，该公司在 2021 年完成了 8400 万美元的 B 轮融资，以推动该公司的主要候选治疗药物进入临床试验。Orum 的专有平台融合了蛋白质降解剂的效力和抗体的精确细胞递送机制。SJ Lee 博士拥有丰富的新药研发经验，在创办 Orum Therapeutics 之前，他曾担任赛诺菲公司亚太区研发主管。药明康德内容部：祝贺贵公司在临床项目上取得的进展，感谢您接受我们的访谈。药明康德内容部：祝贺贵公司在临床项目上取得的进展，感谢您接受我们的访谈。OrumOrum正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来，目前的治疗干预，或者说目前的治疗模式有哪正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来，目前的治疗干预，或者说目前的治疗模式有哪些挑战？些挑战？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：整个行业所面临的一个挑战是如何针对“不可成药”靶点进行药物开发。靶向蛋白降解剂是一种强大的治疗模式，有望解决“不可成药”靶点难题。然而，正如所有的小分子药物，由于蛋白降解剂无法区分健康和病变细胞中的靶点，这种疗法也存在着安全问题。此外，异源双功能降解剂在扩大目标蛋白质的范围方面尽管具有很大的前景，但可能会被诸如低细胞渗透性、生物利用度问题、药代动力学和钩状效应（hook effect）等问题所扼杀。抗体偶联药物（ADCs）使细胞毒性药物变得更为安全有效，因而在肿瘤学上取得了成功，但该领域最大的挑战是高毒性有效载荷同时也消灭了表达关键性靶细胞抗原（如 CD33）的正常细胞。这限制了 ADCs 在某些肿瘤类型和病症中的应用。药明康德内容部：请您谈谈药明康德内容部：请您谈谈 OrumOrum 的平台是如何帮助解决这些挑战的，它与现有的方的平台是如何帮助解决这些挑战的，它与现有的方法相比有哪些不同？法相比有哪些不同？140 SJ LeeSJ Lee 博士：博士：我们已经开发了一种方法，我们称之为 TPD又名双精度靶向蛋白降解，将抗体和靶向蛋白降解剂结合到一起。我们正在合并这些治疗模式的各个方面。Orum 的 TPD候选药物提供了新的有效载荷，基于新的细胞杀伤作用机制，针对那些被认为是无法成药的蛋白质发挥作用。此外，通过将蛋白降解剂与抗体结合，TPD候选药物被设计为专门针对病变细胞，以提高疗效和安全性，从而克服小分子降解剂固有的挑战。降解剂有效载荷本身具有依赖种系的活性。例如，GSPT1 降解剂可以杀死白血病细胞，而不影响正常造血干细胞。药明康德内容部：药明康德内容部：OrumOrum 的主要候选药物已经在的主要候选药物已经在 20222022 年完成首例患者给药。为了充分年完成首例患者给药。为了充分发挥贵公司新平台的潜力，您认为还有哪些关键挑战有待解决？发挥贵公司新平台的潜力，您认为还有哪些关键挑战有待解决？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：发挥我们 TPD方法的全部潜力所面临的挑战是，细胞表面抗原和 TPD 目标蛋白的配对，几乎有无限种组合的可能。我们正在与那些在某一疾病领域有专长，或者拥有可以与其目标配体结合的降解剂或抗体产品的合作伙伴展开合作。虽然我们目前专注于肿瘤学，但 Orum的 TPD方法的治疗领域仍是未知。我们有一个独特的机会，与那些在非肿瘤适应症（如免疫学）方面有深厚专业知识的人合作探索 TPD项目，我们可以设计降解剂来递送给特定的免疫细胞。药明康德内容部：药明康德内容部：OrumOrum 仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵公司而言意味着什么？公司而言意味着什么？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：Orum 是一家全球性公司，在美国和韩国都有实验室，我们可以获得多样化的技术人才库。我们还与高质量的合作伙伴合作，如中国华东地区的药明康德，它距离首尔仅有两、三个小时的飞行距离，这使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。药明康德内容部：感谢您的真知灼见！如果我们在药明康德内容部：感谢您的真知灼见！如果我们在 1010 或或 1515 年后再次相聚在这里，年后再次相聚在这里，您认为就我们在行业内已经取得的成就方面，我们会谈论些什么？您认为就我们在行业内已经取得的成就方面，我们会谈论些什么？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：我们将看到既定的治疗模式出现更多创造性融合。ADCs 是抗体和化疗药剂结合而形成的，而 CAR-Ts 则是抗体片段与 T 细胞的组合。更多的创新将来自于这些有效成分的新颖融合。一个很好的例子是 Enhertu，它是有效疗法之间的一种创新融合拓扑异构酶 1 抑制剂与一种已获批的抗体组合。我们认为抗体和 TPDs 的融合将在 15 年后成为主流，并且我们相信Orum 会是这个领域的领导者。（本文于 2023-01-09 发表于药明康德微信公众号）141 用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？嘉宾简介：嘉宾简介：本期访谈的嘉宾 Christopher Thanos 博士是 Actym Therapeutics 公司的联合创始人、董事长兼首席执行官。ActymTherapeutics 是一家专注于发现和开发新型癌症疗法的生物技术公司，该公司已经开发了一个通过全身性给药，克服抑制 T 细胞作用的实体瘤免疫微环境的治疗平台。这个名为 STACT 的平台是基于一种经基因编辑改造的微生物，可以逃避免疫系统的监测并且在实体瘤中富集。不久前 Actym 公司完成了 3400 万美元的 A 轮融资，以推进基于这一平台的免疫疗法的开发。药明康德内容部：感谢您拨冗接受我们的访谈，祝贺您被评为“年度最佳药明康德内容部：感谢您拨冗接受我们的访谈，祝贺您被评为“年度最佳 2525 位生物位生物技术技术 CEO”CEO”！对于癌症治疗药物的发现和开发，您认为目前的治疗干预，或者说目前的新！对于癌症治疗药物的发现和开发，您认为目前的治疗干预，或者说目前的新治疗模式存在哪些挑战？治疗模式存在哪些挑战？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：谢谢赞誉！遗憾的是，实体瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战，FDA 批准的免疫检查点疗法只为一小部分患者带来好处。要想产生持久的缓解，新的治疗模式必须克服几个挑战。首先，它们必须是全身性给药，但要兼具肿瘤特异性效果，这在癌症已经转移的情况下尤为关键。因此这需要运用肿瘤特异性靶点，以减少全身性免疫毒性。第二，新的治疗方式必须能安全地发挥更大的治疗作用。多通路靶点作用可能是扭转肿瘤微环境（TME）内已知的免疫抑制级联的先决条件，这些免疫抑制级联阻碍了抗肿瘤免疫力。最后，新的治疗方法必须在技术和经济上是可行的，可以进行开发、制造和分销，并且不会给患者和护理人员带来越来越多的负担。我们专门设计了 STACT 平台以解决这些挑战。142 药明康药明康德内容部：能否请您分享一下贵公司的新治疗模式德内容部：能否请您分享一下贵公司的新治疗模式STACTSTACT 平台的更多细节？平台的更多细节？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：STACT 是一种经静脉给药、可编程、无严重毒性、基于微生物的治疗模式，它可以在肿瘤中自然富集，可以作为单一载体特异性递送有效载荷组合。为了便于全身给药，我们用基因编辑技术消除了 STACT 表面的一些炎症成分，通过减少炎症细胞因子的反应极大地提高了该疗法的耐受性。我们已经在非人灵长类动物中静脉注射了 30 亿菌落形成单位（CFU），没有观察到对耐受性的影响。STACT 的设计让它们需要依靠多种属于腺苷代谢途径的肿瘤特异性代谢物才能存活，这些代谢物在许多类型的肿瘤中都会升高。这种对 STACT 的改造使其能够在 TME 的细胞外环境中自然增殖，这种环境对于各种细菌的生长都很有利。许多类型的肿瘤都具有腺苷代谢通路上调的特征，因此该疗法可能具有广泛的用途。一旦在肿瘤中富集，STACT 就会通过细胞的吞噬作用被肿瘤内驻留的髓系细胞，如巨噬细胞和树突状细胞自然地、选择性地内化。内化后，STACT 迅速被破坏，并在细胞质内促进有效载荷的递送。我们正在利用这一独特的机制，通过 STACT 在肿瘤局部递送那些如果通过传统方式进行全身性给药，则会产生过多炎症和毒性的有效载荷。我们计划明年将主打 STACT 候选药物 ACTM-838 推进临床，该药物编码了 IL-15 细胞因子和一种工程化的 STING 变体。IL-15 和 STING 通路都经过临床验证，这大大降低了我们疗法的风险。在临床前难以治疗、免疫检查点疗法耐药的肿瘤模型中，STACTIL-15 STING 的组合产生了持久的抗肿瘤免疫力，改变肿瘤驻留的髓系细胞的特征，并与抗 PD-1 疗法产生协同作用。药明康德内容部：贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用药明康德内容部：贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用机制的治疗模式有何不同？机制的治疗模式有何不同？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：STACT 有别于其他实验性疗法，如依靠蛋白酶激活的前体药、工程改造的 T 细胞和含有 mRNA 的阳离子脂质纳米颗粒。作为一种微生物，STACT 可以在肿瘤中自然富集，并被巨噬细胞和树突状细胞内化，促进有效载荷组合的肿瘤特异性递送。为了实现肿瘤特异性，STACT 不依赖于蛋白酶激活前体药的方法，在这种方法中，被裂解的活性治疗药物可以进入血液循环并诱发毒性，而且难于递送多种载荷。虽然基于 T 细胞的疗法可以编码多重有效载荷，但它们很难渗入肿瘤，容易被 TME 抑制，可能对健康组织产生毒性，而且在制造上存在着重大挑战。此外，T 细胞疗法需要清除患者体内的淋巴细胞，但这一过程的耐受性很差；或者需要大剂

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胶原蛋白专题系列之一：为什么看好重组胶原蛋白赛道？Table_Industry 商业贸易 2023年12月27日 请阅读最后一页免责声明及信息披露 2 证券研究报告 行业研究 行业专题研究（普通）商.

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