《药明康德:2023“迅猛新分子”白皮书(265页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药明康德:2023“迅猛新分子”白皮书(265页).pdf(265页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、1 “迅猛新分子”白皮书 药明康德内容团队出品 2023 年 11 月 2 卷首语卷首语 当新分子浪潮汹涌而至当新分子浪潮汹涌而至 以细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物以及 RNA 疗法等为代表的新分子治疗模式,正迎来快速发展期。对于整个医药行业的研发格局,这些疗法无疑带来颠覆性的变革。从近年来已获批准新药和生物医药公司最新研发管线来看,新分子类型(New Modality)疗法的研发步伐越发疾进。全球监管机构也认识到其潜能,为其开发进程提供了众多指导及促进措施。毫无疑问,新分子疗法在疾病治疗中的优势备受瞩目。首先,如基因疗法、反义寡核苷酸(ASO)及 RNAi疗法等,能够靶向传统疗法无法靶向的
2、疾病,为应对疾病提供更广泛治疗选择。即使对传统疗法可靶向的疾病,新分子类型疗法也有望提供更安全、更有效的治疗方式,造福更多患者。另一个优势在于,新分子治疗模式可以进行模块化设计,且其模块可根据不同靶点进行更换。这就意味着,随着技术平台的成熟,新疗法可以在相对较短时间内开发出精准的治疗方案。更重要的是,基因疗法与细胞疗法为“治愈”难治疾病提供了可能性,如通过一次治疗即有可能“治愈”疾病。例如,全球首位接受 CAR-T 治疗的患者 Emily Whitehead 已健康 10 年,另两名接受 CAR-T 治疗的成年患者也已健康十载。我们相信,随生物医药技术日新月异,各种创新治疗模式层出不穷,将对生
3、物医药行业产生深远影响。不难预见,细胞和基因疗法发展迅猛,正在引领新一轮产业浪潮。同时,包括寡核苷酸疗法、蛋白降解剂、肽类药物等创新疗法也在同时积极发展,有望为患者提供更丰富的治疗选择。在此“迅猛新分子”白皮书中,我们将展现来自全球领域 50 多位新分子疗法先锋的独家访谈。他们将带来对于新分子类型药物研发现状、挑战和趋势的深刻洞见。让我们掀开新的篇章,并一道期盼,在创新力量的驱动下,生物医药产业的未来会更加蓬勃发展,也将更好地造福人类健康!3 目录目录 卷首语卷首语 .2 2 当新分子浪潮汹涌而至.2 综述综述 .5 5 一图看懂:新分子治疗大潮汹涌而来.5 攻克“不可成药”,这些进展你都知道
4、吗?.9 批准数创新高,一文看懂细胞和基因疗法最新趋势.15 RNA 疗法时代,谁能成为产业“新宠儿”?.20 奇迹 or 契机?细胞与基因疗法的破局之道.24 人物访谈人物访谈 .2929 俞立教授领衔创立,天使轮融资超亿元,迈格松生物有何特色?.29 姜伟东博士创立,Pre-A 轮融资超 1 亿元,这家新锐有何特色?.34 立凌生物王文博博士:未来十年,TCR 疗法有望百花齐放!.38 领诺医药韩照中博士:创新药研发道路虽曲折,但前途是光明的!.43 吸引罗氏子公司超 1.9 亿美元合作,神曦生物有何特色?.48 邦耀生物郑彪博士:未来细胞可变成“微型药房”.53 让细胞疗法成为一劳永逸的
5、治愈性疗法!这家新锐的策略是?.58 3 年攻克不可成药靶点进入临床,新锐凭何快速实现飞跃?.63 新景智源彭松明博士:两年内将推动 24 款 TCR-T 产品进入临床.71 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法,这家 RNA 新锐如何增强基因表达?.76 AAV 也能递送大型基因,这家新锐如何突破载体局限?.80 利用深度学习技术挑战“不可成药”界限,这家新锐打算怎么做?.83 首款基因疗法获批临床,C 轮融资达数亿元,辉大基因有何特色?.87 当 XDC 遇上纳米技术,将碰撞出怎样的火花?丨专访张富尧博士.92 泽生科技周明东博士:专注 23 年,只为患者开发中国原研新药!.96 柏全生物创始人
6、许杰博士:抗肿瘤新靶点的探寻需要敬畏生命之心.101 聚焦“难以成药”靶点,3 款产品已进入临床,勤浩医药有何独特之处?.105 A+轮融资超亿元,首款产品即将申报上市,宁丹新药有何特色?.111 A+轮融资超 2 亿元,开发创新 rAAV 基因疗法,至善唯新有何特色?.116 贝斯生物徐天宏博士:立足碱基编辑等底层技术,开发突破性 CGT 疗法!.121 手握基因组“铅笔和橡皮”,我们能为患者带来什么?.126 可瑞生物谢兴旺博士:未来 10 年,TCR 疗法有望迎来这些里程碑进展!.131 更快发现新靶点,这种技术能打开研发新大门吗?.136 融资近一亿美元攻克“不可成药”,这家新锐打算怎
7、么做?.139 用微生物攻克肿瘤微环境,他们是怎么做到的?|迅猛新分子.141 癌症为什么难治?要怪就怪这种 DNA.144 标新生物杨小宝博士:未来 10 年,蛋白降解药物将进入百花齐放的时代.147 重建人体免疫平衡,这种“活疗法”能如何治愈疾病?.151 利用表观遗传调控技术,打造新一代基因编辑疗法!.154 能啃下实体瘤这块硬骨头,新型细胞疗法有哪些独到之处?.159 坚持“源头创新,靶点前移”,做真正有临床价值的新药!.162 从根源治疗脱发!这家新锐正在开发让毛囊再生的独特方法.166 启明创投等看好,超 10 款 CAR-T 产品在开发,原启生物有何独特之处?.169 4 探索“
8、无法治愈”疾病治愈可能性,开发新一代化学诱导通用型细胞药物.174 近 10 款新药在开发,旨在改写肿瘤免疫治疗,汉康生技的底气是什么?.179 可延长动物模型寿命 4 倍!听大咖说这种基因疗法有什么不同?.183 开发全球首创 Bi-XDC,这家公司的底气是什么?|专访黄保华博士.186 另辟蹊径,全新策略能否突破实体瘤细胞治疗挑战?|专访孙敏敏博士.190 单一疗法覆盖多种癌症抗原,“全能型”肿瘤 NK 细胞疗法是如何诞生的.195 半年内连获两轮融资,这家新锐如何攻坚核药“硬骨头”?.198 拓领博泰尹航教授:加速实验室成果转化,开发全新机制自免疾病药物.203 穿越“寒冬”,迎接基因治
9、疗的光辉未来|专访微光基因 CEO 胡洋博士.209 克服递送难关,这种基因疗法如何针对疾病源头?.214 格博生物 CEO 卢刚博士:蛋白降解药物研发道阻且长,但未来可期.217 如何完全发挥基因疗法潜力?新锐公司创始人这么看.222 如何突破核酸药物递送瓶颈?听听大咖怎么说.225 下一代免疫疗法即将问世,体内细胞重编程技术有望引领潮流.228 环码生物王泽峰教授:环形 RNA 技术还“年轻”,未来“大有可为”!.231 治疗神经退行性疾病,基因疗法成功的关键是什么?.235 每年批准上百款基因疗法,关键是什么?.238 对话赛岚医药 CEO 吴海平博士:改变细胞“命运”,表观遗传药物开发
10、未来可期!.240 加速干细胞疗法产业化,我们还需要做些什么?|对话血霁生物创始人.246 解决细胞疗法来源瓶颈,这家新锐打算这么做.252 礼来亚洲基金、启明创投、红杉中国等看好,士泽生物有何独特之处?.255 A 轮融资近一亿美元,这家新锐如何突破核酸药物递送瓶颈?.259 映恩生物朱忠远博士:以三代 ADC 为起点,在创新药物开发路上用心奔跑.262 5 综述 一图看懂:一图看懂:新分子治疗大潮汹涌而来新分子治疗大潮汹涌而来 日前,一张来自行业媒体 BioCentury 的图片在朋友圈里传开,引起广泛关注。这张图总结了细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物等新兴的新分子治疗模式,自 2011
11、年以来的获批趋势。趋势表明这些全新类型疗法问世的速度正不断加快,更好地造福全球病患。图片来源:BioCentury 官网(https:/ 地递送到肿瘤细胞中,在发挥抗癌作用的同时,又避免对健康细胞的影响。早在 2000 年,首款 ADC 疗法 Mylotarg 就获得 FDA 加速批准上市,用于治疗急性髓系白血病患者。然而由于毒副作用,它在获批 10 年之后退市。抗体偶联药物的开发也一度陷入沉寂。这是因为,这个概念看似简单,但是在实际操作中面临多重挑战。其中将细胞毒性药物与抗体偶联在一起的连接子的作用至关重要。如果连接子太早释放药物,就会在血液中产生脱靶毒性;如果在靶细胞区域不能够有效释放载荷
12、药物,又会影响对癌细胞的杀伤作用。因此,一个优秀的连接子要做到,对于载荷药物“不该释放时绝不放手,该释放时当机立断”。近年来,业界投入了大量的研发精力和资源用于优化抗体偶联药物的结构。随着关键技术的突破,抗体偶联药物终于破茧成蝶,接连获批。双特异性抗体的开发也需要面对疗法稳定性、递送模式和制造工艺方面的挑战。首款获批的双特异性 T细胞衔接蛋白 Blincyto 需要患者长时间持续接受静脉输注。随着双特异性抗体结构设计的完善,具有更长半衰期的双特异性抗体疗法不断出现,已经有上百款双抗疗法进入临床开发阶段。这些新分子治疗模式问世速度的加快,不但得益于研发瓶颈方面的突破,也体现了它们在治疗疾病上的优
13、势。新分子治疗模式如何更好地造福病患?新分子治疗模式如何更好地造福病患?新分子治疗模式在治疗疾病方面上的优势体现在多个方面。首先,它们可以用于靶向传统治疗模式无法靶向的靶点,比如基因疗法,反义寡核苷酸(ASO)和 RNAi 疗法治疗的疾病中,致病基因突变虽然已经被发现很久,但是它们无法用传统小分子或者抗体疗法进行靶向,新治疗模式提供了靶向这些靶点的新手段。即便是针对可以被传统治疗模式靶向的靶点,新治疗模式也可以提供更安全、有效、造福更多患者的疗法。这在 HER2 靶向疗法上得到充分的体现,靶向 HER2 的多款 ADC 表现出卓越的疗效。近日,阿斯利康和第一三共联合开发的 Enhertu 首次
14、给 HER2 低表达的乳腺癌患者提供了 HER2 靶向治疗选择。其次,多种新分子治疗模式具有可编程的模块式设计方式,这意味着随着技术平台的成熟,它们可以在较短的时间里根据不同的靶点,替换疗法设计中的模块,迅速开发出具有针对性的疗法。比如 RNAi 疗法和ASO 疗法都通过与 mRNA 序列的互补结合来产生治疗效果。只要改变寡核苷酸的序列,就可以针对不同的靶点,开发出全新的疗法。在今年的药明康德全球论坛上,Laronde 公司首席执行官 Diego Miralles 博士表示,这种可编程的疗7 法开发是提高生物医药产业研发效率的重要驱动力之一。这些可编程的新治疗模式,也给罕见病患者带来了希望。很
15、多罕见病是由于基因中出现了罕见的基因突变,它们的患者人数稀少,甚至世界上只有一名患者。ASO 疗法可以通过与特定 RNA 结合,防止有毒蛋白的表达,或者改变 mRNA 的剪接,生成具有功能的蛋白。致力于开发 ASO 疗法的 Ionis 公司创始人 Stanley T.Crooke 博士已经成立了 n-Lorem 基金会,与学术机构和行业合作伙伴携手开发治疗超级罕见病患者的个体化 ASO 疗法。细胞疗法和基因疗法还提供了通过一次性治疗,“治愈”疾病的可能性。今年,首位接受 CAR-T 疗法治疗的儿童患者 Emily Whitehead 已经 10 年无癌了。今年在学术期刊 自然 上发表的论文中,
16、全球知名 CAR-T 疗法专家 Carl June 教授领衔的团队发现,接受 CAR-T 治疗的两名成人患者也已经 10 年无癌。他表示:“基于这些结果,我们现在能总结说,CAR-T 疗法真的可以治愈癌症患者。”近日获得欧盟批准的基因疗法 Upstaza 的临床试验数据也显示,接受一次治疗后,患者的运动和认知功能改善可以持续 10 年之久。它们让“一次治疗,终身获益”的理想成为可能。展望未来展望未来 目前,多款双特异性抗体疗法处于 3 期临床开发阶段,不少双特异性抗体已经进入监管审评阶段,有望近日获得批准。比如,杨森公司的双特异性抗体 Tecvayli(teclistamab)已经获得欧洲药品
17、管理局的人用药品委员会(CHMP)的推荐,有条件上市用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。罗氏的 Lunsumio(mosunetuzumab)已在欧盟获得批准,今年年底之前有望获得美国 FDA 的批准。艾伯维也计划在今年递交与 Genmab 合作开发的双特异性抗体疗法 epcoritamab 的上市申请。在基因疗法方面,未来一年中多款疗法可能获批上市,包括用于治疗 Leber遗传性视神经病变的 Lumevoq(lenadogene nolparvovec),治疗 地中海贫血的 betibeglogene autotemcel,治疗血友病 B 的etranacogene dezaparvovec,
18、治疗血友病 A 的 valoctocogene roxaparvovec 等。更多的新分子治疗模式也在不断涌现,比如 CRISPR 基因编辑作为摘得诺奖桂冠的突破性发现,催生的体外基因编辑疗法 CTX001 有望今年递交监管申请,成为首个获批的基因编辑疗法。Intellia Therapeutics开发的体内编辑疗法也已经表现出治愈潜力。mRNA 技术在新冠疫苗开发领域获得成功之后,正在扩展到其它传染病和肿瘤学领域。全球的监管机构也认识到新分子治疗模式的潜力,并就其开发提供了多重指导和加速开发措施。比如,日前欧盟发布的优先药品(PRIME)认定 5 年分析报告显示,包含基因疗法和细胞疗法在内的
19、先进治疗药物8 获得 PRIME 认定的比例最高。根据药明康德数据库的统计,最近 3 年里,基于新分子治疗模式的 23 款疗法和疫苗获得美国 FDA 的批准,约为 2019 年以前 FDA 批准的所有这类疗法总数的 150%。这些数据显示了新分子治疗浪潮汹涌而来的趋势。期待更多创新疗法早日问世,造福广大病患。(本文于 2022-08-10 发表于药明康德微信公众号)参 考 资 料:1 Letter from the Editor:new modalities to decorate your wall.Retrieved August 9,2022,from https:/ 9 攻克攻克“不可
20、成药不可成药”,这些进展你都知道吗?,这些进展你都知道吗?纵观新药开发历史,“难以成药”的靶点始终是科学家们想要挑战的圣杯。随着首个 KRAS 抑制剂在去年获批上市,这一领域又掀起了一波新的热潮。在这篇文章中,我们将为大家回顾 2022年在解决“难以成药”难题上的诸多进展和突破,并展望这一领域的未来发展趋势。值得一提的是,今年这一领域共有 43 家新锐获得约 28.5 亿美元的早期融资。FDAFDA 新药:共价或别构抑制新药:共价或别构抑制 2022 年,FDA 批准了多款与“难以成药靶点”相关的新药,其中不乏一些具有里程碑式的创新疗法。考虑到这些疗法多为“first-in-class”新药,
21、或是治疗某类疾病的“首款”疗法,这也表明一些“不可成药”或“难以成药”的靶点已成为过去,许多原先“无药可用”的患者的困境也将得到改善。20222022 年获年获 FDAFDA 批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药(药明康德内容团批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药(药明康德内容团队制图)队制图)今年 9 月,Sotyktu(deucravacitinib)成为首款获 FDA 批准上市的 TYK2 抑制剂。这款疗法在去年就被预测是今年的诸多重磅疗法之一,一方面,这是因为它是中重度银屑病口服疗法上,近 10 年来的首个创新;另一方面,这也是因为 TYK2 这个靶点的特殊性。10 作为
22、JAK 家族成员之一,TYK2 是一种介导 IL-23、IL-12 和 I 型干扰素(IFN)信号转导的细胞内信号激酶。由于激酶催化蛋白域结构上的相似性,靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。先前,科学家们就发现针对 TYK2 的抑制剂,也会抑制 JAK 家族的其他激酶,带来额外的副作用。而 deucravacitinib 则表明通过靶向结合假激酶(pseudokinase)蛋白域,可以更特异地抑制激酶活性,并生成具有临床效益的新药。这一全新的药物开发思路有望用于其他激酶,解决其他同样“难以成药”靶点的药物开发难题。今年 12 月,FDA 也批准了第二款直接抑制 KRAS 突变体活
23、性的靶向疗法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Krazati(adagrasib)。这一疗法的问世不仅为携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者提供新的治疗选择,也进一步宣告 KRAS 抑制剂的成功不是偶然。未来针对 KRAS 其他突变,乃至其他传统上“不可成药”靶点的疗法同样值得期待。除了这两款药物外,今年 FDA 批准的新药中还有数款药物同样使用共价抑制或别构抑制的机制(详见上表)。展望未来,辉瑞(Pfizer)开发的一款用于治疗斑秃的共价双激酶抑制剂ritlecitinib,以及 Sage Therapeutics 和渤健(Biogen)开发的用于治疗产后抑郁症和
24、抑郁症的 GABAA 受体阳性别构调节剂 zuranolone 均已在美国递交上市申请,有望在 2023 年获得回复。这些疗法的进展,也从侧面反映了当下产业开发小分子药物的一些策略。蛋白降解疗法,未来的生力军蛋白降解疗法,未来的生力军 在共价抑制剂和别构抑制剂之外,以 PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法在近年来取得飞速发展,也成为了未来攻克“难以成药”靶点的新希望。今年,此类技术朝着攻克“难以成药”靶点的目标迈出了勇敢的步伐,比如 Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式进入临床,挑战知名的难成药靶点 STAT3。根据该公司最新信息,这款疗法已在剂量递增试验
25、中显示出了实质性的靶点敲低作用,且未观察到剂量限制毒性。又比如 Plexium 公司今年获得 1.02 亿美元的融资开发新一代靶向蛋白降解疗法,而其中就包括一款选择性降解 IKZF2 转录因子的分子胶传统意义上说,转录因子是一类难成药的靶点。除了这些进展外,其他一些蛋白降解疗法主要集中于已知可成药的靶点,以做概念的进一步验证。譬如 Arvinas 开发的靶向降解雌激素受体(ER)的 PROTAC 蛋白降解剂 ARV-471 日前公布了最新数据,在治疗晚期或转移性 ER+/HER2-乳腺癌患者的 2 期临床试验中取得了 38%的临床获益率(CBR)。Nurix Therapeutics 的 BT
26、K 靶向降解剂 NX-2127 在接受过多种前期治疗的复发/难治11 性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中,也显示可以强力而且持久地降解 BTK,让多名患者获得有意义的临床获益。多项科学突破引人关注,未来可期多项科学突破引人关注,未来可期 2022 年,对于诸如 p53、Myc、WEE1 等“老大难”的不可成药靶点,多个科研团队设计出了可靠的针对性策略,并获得了令人欣喜的初步成果,为后续类似靶点的药物开发提供了可借鉴的路径。在靶向 p53 上,加州大学旧金山分校(UCSF)的 Kevan M.Shokat 教授团队开发了一款能够与 p53 Y220C 突变体结合的小分子共价化合物,并实现了把其
27、热稳定性恢复到和野生型 p53 相当的程度。这一突破性研究有望打开靶向 p53 这一历史上“不可成药”靶点的大门。这一进展正是源自 KRAS 抑制剂带来的启示Shokat 教授的课题组已在靶向 KRAS 领域深耕多年。考虑到 RAS 蛋白本身缺乏可供药物结合的活性口袋,其团队在 2013 年的一篇自然论文中描述了将 KRAS G12C 突变体“锁死”在失活构象的“口袋”,为特异性抑制 KRAS G12C 突变体的活性提供了潜在靶标。这一思路有望同样应用于 p53 这个靶点。由 Shokat 教授联合创建的Nested Therapeutics 公司也在今年获得 9000 万美元助力,朝着这个目
28、标发起冲击。与 RAS 蛋白类似,Myc 蛋白也缺乏典型的活性口袋,而且在有些情况下甚至没有固定的构象,很难被小分子药物靶向。耶鲁大学的蛋白降解先驱 Craig M.Crews 教授团队在其之前开发的PROTAC 蛋白降解技术基础上,又开发了一种靶向降解目标蛋白的新策略。由于 Myc 蛋白是一种转录因子,该团队将 Myc 结合的保守 DNA 序列与能够招募 E3 泛素连接酶的化学基团连接在一起,以求通过这种方式降解 Myc。体外实验显示,此种蛋白降解剂能够有效降低细胞内的 Myc 水平。研究人员表示,这种新技术不但可以降解 Myc 蛋白,同样也很容易拓展到靶向其它难以成药的转录因子。除了靶点抑
29、制和蛋白降解,反向利用泛素化酶,稳定靶标蛋白也是一种极具潜力的成药策略。加州大学伯克利分校的 Daniel Nomura 教授团队与诺华生物医学研究所(NIBR)的研究人员合作开发了一种称为去泛素化酶靶向嵌合体(DUBTACs)的新治疗模式,该方法能利用去泛素化酶,去除会被降解的靶标蛋白表面的泛素链,从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。基于该机制,研究人员已开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白 WEE1 激酶的 DUBTAC。今年 7 月,一家名为 Vicinitas Therapeutics 的新锐公司获得 6500 万美元的 A 轮融资,拓展这一技术。12 投资赋能技术,别开蹊径解决不可成药投资赋
30、能技术,别开蹊径解决不可成药 今年,针对解决“不可成药”靶点,投资人们也展现出了相当的热忱。对新锐公司的早期(B轮及 B 轮前)投融资活动分析表明,投资人关注该领域的多种发展方向2022 年,这一领域共计有 43 家新锐获得了约 28.5 亿美元的融资。从早期投资结果我们可以发现,专注于开发赋能性技术的公司或平台更受亲睐。这些新锐公司的创新药物发现技术可能更好地模拟生物系统,提高研发速度和规模,让对化学空间的探索更为有效和广泛。2022 年,多家“平台型”或“发现引擎”公司获得了投资人的关注,以下列举几家典型的公司:Odyssey Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1.68 亿
31、美元。通过结合人工智能和机器学习,该公司期望能更好地设计分子,并挑战那些已被验证但尚无上市的解决方案的靶点;OMass Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1 亿美元。它则利用天然质谱技术(Native MS)观察天然状态下的膜蛋白生物学,发现这些蛋白靶点上的天然变构结合位点,从而筛选可用于经过高度验证但难以成药的靶点的先导化合物;由诺奖得主 Robert Lefkowitz 教授共同创建的 Septerna 在 A轮融资中获得了 1 亿美元。该公司基于其独有的 Native Complex 技术平台,能够在细胞环境之外重现 GPCR 的天然结构、功能和动力学,并基于结构进行药物
32、筛选和设计。除了创新药物开发平台,使用新方式抑制或降解具挑战性靶点的公司也是投融资的热点。Triana Biomedicines 公司在 A 轮融资中获得了 1.1 亿美元。该公司致力于开发基于 E3 泛素连接酶的分子胶,其药物发现引擎能够搜索 600 多种不同的 E3 连接酶,根据适应症和靶点挑选最佳E3 连接酶进行药物开发;Bonum Therapeutics 是一家专注于开发基于其专有别构调节平台的条件性活化药物的公司,在 A 轮融资中获得了 9300 万美元。其新闻稿称,其开发的创新抗癌药物能在接触到肿瘤靶点后主动“变形”,精准抗癌的同时还能避免药物的副作用;GluBio Therap
33、eutics 也在今年完成了两次 A 轮融资,总计获得近 7200 万美元。该公司正在开发分子胶和双特异性靶向蛋白降解剂。结语结语 2022 年,朝着攻克“难以成药”靶点的难题,医药产业们迈出了多个坚实的步伐无论是新药获批、临床进展、学术研究,都有一些可圈可点的进展。此外,多家具有潜力的公司也获得了资金的积极支持,有望为未来带来崭新的活力。我们相信,这些阶段性的进展,仅仅只是开始,13 还有太多”不可成药“的靶点等着我们去攻克。我们也期待在 2023 年能看到更多在这一领域上的好消息!(本文于 2022-12-28 发表于药明康德微信公众号)分析方法论:本次统计包括 2022 年 1 月 1
34、日12 月 19 日发布投融资新闻,且针对“难以成药”靶点的新锐公司(定义为针对 KRAS 等知名不可成药靶点,或使用共价抑制、别构抑制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术开发主要管线),仅统计融资轮次在 B 轮及之前,且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元,则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化,融资总数仅做参考,详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司(如获得融资,但未公布金额)未被纳入列表。参考资料:1 U.S.Food and Drug Administration Approves Sotyktu(deucravacitinib),Ora
35、l Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.Retrieved September 9,2022,from https:/ 2 Mirati Therapeutics Announces U.S.FDA Accelerated Approval of KRAZATI(adagrasib)as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)w
36、ith a KRASG12C Mutation.Retrieved December 12,2022,from https:/ 3 FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizers Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.Retrieved September 9,2022 from https:/ 4 Sage Therapeutics and Biogen Present Further Analyses from Phase 3 SKY
37、LARK Study of Zuranolone in Postpartum Depression at the European College of Neuropsychopharmacology(ECNP)Congress.Retrieved October 17,2022 from https:/ 5 Kymera Therapeutics Doses First Patients in Phase 1 Oncology Trials of STAT3 and IRAKIMiD Degraders KT-333 and KT-413.Retrieved June 15,2022 fro
38、m https:/ 6 Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38%in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial(VERITAC).Retrieved November 22,2022 from https:/ 7 Nurix Therapeutics Announces Positive Dose Finding Data in Chron
39、ic Lymphocytic Leukemia and Advances NX-2127 to Next Phase of Clinical Development.Retrieved May 26,2022,from https:/ 8 Guiley and Shokat,(2022).A small molecule reacts with the p53 somatic mutant Y220C to rescue wild-type thermal stability.Cancer Discovery,https:/doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-038
40、1 14 9 Nested Therapeutics Launches With$125 Million Financing.Retrieved October 7,2022,from https:/ 10 Samarasinghe et al.,(2022).OligoTRAFTACs:A generalizable method for transcription factor degradation.RSC Chemical Biology,DOI:10.1039/d2cb00138a 11 Henning et al.,(2022).Deubiquitinase-targeting c
41、himeras for targeted protein stabilization.Nature Chemical Biology,https:/doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2 12 Vicinitas Therapeutics Launches With$65 Million in Series A Financing to Advance Precision Medicines to Stabilize Key Proteins to Treat Disease.Retrieved July 28,2022 from https:/ 13 ODYSS
42、EY THERAPEUTICS ANNOUNCES OVERSUBSCRIBED$168 MILLION SERIES B FINANCING.Retrieved October 13,2022,from https:/ OMass Therapeutics Raises$100 Million in Series B Financing to Progress Drug Pipeline in Immunology and Rare Diseases.Retrieved December 26,2022,from https:/ Septerna Launches With$100 Mill
43、ion Series A Financing to Expand the Frontier of GPCR-Targeted Medicines Using the Native Complex Platform.Retrieved January 27,2022,from https:/ TRIANA Biomedicines Launches With$110M to Unlock the Full Potential of Molecular Glues.Retrieved April 7,2022,from https:/ 17 Bonum Therapeutics Announces
44、 a$93M Series A Financing to Advance a Novel and Validated Class of Conditionally Active Therapies.Retrieved November 15,2022 from https:/ 18 GluBio Completes Series A+Financing of$22 Million to Advance the Development of Novel TPD Drugs.Retrieved December 26,2022,from https:/ 15 批准数创新高,一文看懂细胞和基因疗法最
45、新趋势批准数创新高,一文看懂细胞和基因疗法最新趋势 2022 年对于全球生物医药产业来说并不容易。如果要从这特殊的一年中寻找闪光点,则一定有细胞和基因疗法的一席之地。今年在全球范围内,共有至少 8 款创新的细胞和基因疗法获批,为历年来新高。多家新锐在 2022 年获得风投融资,致力于解决细胞和基因疗法领域创新疗法开发面对的挑战。在今天的这篇盘点中,药明康德内容团队也将和大家一道回顾这一领域近期的进展,并展望这一领域的未来发展趋势。目标:每年批准目标:每年批准 2020 款细胞和基因疗法款细胞和基因疗法 作为一类新兴的治疗模式,细胞和基因疗法自诞生起就得到了产业的厚望。几年前,美国 FDA曾预计
46、到 2025 年,每年批准的细胞和基因疗法能达到 10-20 个!而今年,全球共有 8 款细胞和基因疗法获批,朝着这个目标迈出了坚实的一步。从获批的适应症上看,今年问世的基因疗法大多以治疗罕见病为主。其中不少基因疗法在各自疾病领域实现零的突破,成为针对这些疾病批准的首款基因疗法,这包括了首款直接注入大脑的基因疗法,以及首款治疗血友病 B 成人患者的基因疗法等。值得一提的是,今年也有一款治疗膀胱癌的基因疗法获批,昭示着这一疗法类型有望突破罕见病的局限,造福更多病患。根据 FDA 的新闻稿,它也是治疗这一适应症的首款基因疗法。再将视线切换到细胞疗法。本年度,全球首个“现货型”同种异体 T 细胞免疫
47、疗法获批,代表了细胞疗法领域的新突破。另一款获批的细胞疗法则由传奇生物与 Janssen 共同带来。它靶向BCMA,用于治疗多发性骨髓瘤。后浪已至,未来已来后浪已至,未来已来 未来的突破,源自今日的创新。当前,细胞和基因疗法仍面临着递送、治疗效力、以及安全性等多个方面的挑战。针对这些瓶颈,医药产业也从未停止创新的脚步。今年取得硕果的多项进展,有望在未来转化为击败病魔的利器。今年在这一领域最受关注的新闻之一,莫过于个体化 TCR-T 疗法的曙光了。利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术,科学家们成功改造了免疫细胞,使其能特异性识别每名患者的癌细胞,并发动集中攻击。该研究在顶级学术期刊自然上发表
48、,其官方新闻也指出,这是个体化基因编辑和抗16 癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇,有望给癌症治疗带来深远的影响。88 款细胞和基因疗法在款细胞和基因疗法在 20222022 年得到年得到 FDAFDA 或欧盟委员会的批准(药明康德内容团队制或欧盟委员会的批准(药明康德内容团队制图)图)17 另一项发表在科学上的研究同样值得关注。该研究使用创新的 mRNA 技术,直接在小鼠体内生成 CAR-T 细胞。这也有望解决离体细胞疗法在制造工艺方面的挑战。同期的一篇观点文章指出,它使得个体化免疫疗法向着易获取、廉价的方向,迈出了重要一步。此外在今年底,细胞疗法也与单碱基编辑擦出了完美的火花。一名患有 T
49、 细胞急性淋巴细胞白血病的小女孩在用尽了所有的治疗方案后,接受了一种特殊 CAR-T 疗法的治疗。这种疗法采用了单碱基编辑技术,去除了 T 细胞表面的一些特定蛋白,使其能在精准攻击癌细胞的同时不会“自相残杀”。截至目前,这名幸运的小患者已经半年不受癌症的侵扰。主导这项疗法背后的团队也期望将其疗法尽快应用于临床。除了让细胞疗法“如虎添翼”,基因编辑疗法在 2022 年也迎来了临床应用的新机遇。今年,一款治疗高血脂的单碱基编辑疗法进入临床,完成首名患者给药。这不仅是单碱基编辑疗法的突破,也是使用这一工具治疗常见疾病的新尝试。正如不少行业媒体所言,这是基于 CRISPR 的基因编辑技术用于治疗常见病
50、迈出的重要一步。布局未来,投资人看好哪些方向?布局未来,投资人看好哪些方向?细胞和基因疗法的未来发展趋势将是如何?在今年的投融资趋势中,我们或许可以管中窥豹,得见一二。在 2022 年,细胞和基因疗法领域共有 95 起融资事件,涉及 94 家新锐公司(有一家公司同年获得两轮融资),总计获得 43.6 亿美元融资。从这些新锐公司的技术平台上看,其核心技术均剑指制约领域发展的诸多瓶颈。在所有的公司中,数目最多的当属专注于开发专有载体的新锐,体现基因疗法的递送依然是行业中最为关注的问题。在传统的 AAV、腺病毒、慢病毒和脂质纳米颗粒之外,这些新锐有的在开发全新的病毒载体,以求实现精准的组织递送,或是
51、大幅扩大递送的载荷;而有的在打造创新的非病毒载体,使用超声等手段实现基因疗法的特异性递送。另外一些新锐则期望突破细胞疗法制造的瓶颈。比如 Capstan Therapeutics 利用前文中提到的技术,正在致力打造体内细胞疗法。该公司的平台利用脂质纳米颗粒(LNP)将 RNA 递送至生物体内的细胞中,实现体内细胞重编程,并将它们转化为治疗性细胞产品(如 CAR-T)。今年 9 月,该公司获得 1.02 亿美元的 A 轮融资。除此之外,还有一些新锐公司期望拓展细胞疗法的治疗范围,治疗癌症之外的自身免疫等疾病,或使用逻辑门控增强细胞疗法的效力以及疗法的持久性。它们同样获得了投资者们的青睐。18 结
52、语结语 以细胞和基因疗法为代表的创新疗法,变革了传统的医学模式,让许多罹患致命性疾病的患者看到了新的希望。经过数年间的发展,这一领域的发展已初具规模,但依旧面临着多方面的挑战。2022 年,细胞和基因疗法领域风起云涌,各方新秀轮番登场:细胞和基因疗法在监管获批,以及科学转化方面取得了不俗的进展,其发展创新活力也吸引了不少投资者的看好。我们也期待这些新锐公司凭借各自的技术创新来解决领域内现有的挑战,带来崭新未来。(本文于 2022-12-27 发表于药明康德微信公众号)分析方法论:分析方法论:本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日发布投融资新闻的细胞和基因疗法新锐公司(细胞
53、疗法,基因疗法,基因编辑技术为主要管线),仅统计融资轮次在 B 轮及之前,且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元,则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化,融资总数仅做参考,详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司(如获得融资,但未公布金额)未被纳入列表。参考资料:参考资料:1 FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B,Retrieved Dec 25th,2022,from https:/ Bluebird Bio Receives EC Approva
54、l For SKYSONA(Elivaldogene Autotemcel,Lenti-D)Gene Therapy For Patients Less Than 18 Years Of Age With Early Cerebral Adrenoleukodystrophy(CALD)Without Matched Sibling Donor.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 3 bluebird bio Announces FDA Approval of ZYNTEGLO,the First Gene Therapy for People with
55、Beta-Thalassemia Who Require Regular Red Blood Cell Transfusions.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 4 CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel)Granted Conditional Approval by the European Commission for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma.Retrieved Dec 24th,2022,from
56、https:/ 5 First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A,BioMarins ROCTAVIAN(valoctocogene roxaparvovec),Approved by European Commission(EC).Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 6 Upstaza Granted Marketing Authorization by European Commission as First Disease-Modifying Treatment for AADC Def
57、iciency.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 7 FDA Approves First Gene Therapy for the Treatment of High-Risk,Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 8 Atara Biotherapeutics Ebvallo(tabelecleucel)Receives European Commission 19 Approval as First Ever Therapy for Adult
58、s and Children with EBV+PTLD.Retrieved Dec 24th,2022 from https:/ 9 CRISPR cancer trial success paves the way for personalized treatments,Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 10 Base editing:Revolutionary therapy clears girls incurable cancer.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 11 Verve Therapeutic
59、s begins human tests of first base editor,aiming at heart disease.Retrieved Dec 24th,2022,fromhttps:/ Edits to a cholesterol gene could stop the biggest killer on earth.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ Vaccine-like mRNA injection can be used to make CAR T cells in the body.Retrieved Dec.24th,202
60、2 from https:/www.eurekalert.org/news-releases/939267 14 Capstan Therapeutics Launches with$165 Million to Deliver on the Clinical Promise of Precise In Vivo Cell Engineering,Retrieved Dec.24th,2022 from https:/ R RNANA 疗法时代,谁能成为产业疗法时代,谁能成为产业“新宠儿新宠儿”?最近几年,RNA 疗法领域呈现爆发趋势仅在过去的 5 年里,就有 11 款 RNA 疗法获得 FD
61、A批准,这一数字甚至超过了此前获批 RNA 疗法的总和!与传统疗法相比,RNA 疗法只要知道目标靶点的基因序列,就能以较高的成功率快速开发出针对性的疗法。而另一方面,大部分 RNA 疗法仍然只能用于治疗罕见疾病,且此类疗法的开发依旧面临疗法持久性、安全性和递送等方面的多重挑战。多家新锐在 2022 年获得风投融资,致力于解决 RNA 领域新药开发面对的挑战。在今天这篇文章里,药明康德内容团队将回顾 RNA 疗法领域在过去一年中的进展,并与读者一起展望这一新兴领域的未来。1111 款款 RNARNA 疗法或疫苗在过去疗法或疫苗在过去 5 5 年里得到年里得到 FDAFDA 的批准(药明康德内容团
62、队制图)的批准(药明康德内容团队制图)从罕见病到常见病,多点开花从罕见病到常见病,多点开花 新冠疫情中,mRNA 疫苗横空出世,得到了产业的广泛关注。而在传染病疫苗的开发上获得突破之后,横亘在 mRNA 技术面前的另一大挑战便是扩大应用范围,用于更多疾病的治疗和预防。其中,个体化癌症疫苗是 mRNA 技术的重要应用领域,我们也在今年看到了多款癌症疫苗的积极临床结果。就在这个月,Moderna 和默沙东联合开发的个体化癌症疫苗与 PD-1 抑制剂 Keytruda联用,将 III、IV 期黑色素瘤患者在肿瘤完全切除后的复发或死亡风险降低 44%(相较 Keytruda单药治疗)。新闻稿指出,这是
63、 mRNA 癌症疫苗首次在随机临床试验当中展现治疗黑色素瘤的效力,是 mRNA 癌症疫苗开发的标志性事件。21 此外,mRNA 疫苗也能提升细胞疗法的治疗效果。譬如 BioNTech 的一项研究指出倘若先给患者输注低剂量的 CLDN6 靶向 CAR-T 疗法 BNT211,再注射编码 CLDN6 的 mRNA 疫苗,就能通过在抗原呈递细胞表面表达 CLDN6,刺激体内 CAR-T 细胞的扩增,从而增强抗癌效果。初步结果表明,在 5 名接受联合治疗的患者中,4 名患者获得部分缓解,比例达 80%。mRNA 疗法之外,寡核苷酸疗法和 RNAi 疗法也在拓展疾病范围中取得了不俗的结果。在慢性乙肝的治
64、疗上,有近 30%的患者在使用 GSK 与 Ionis 联合开发的反义寡核苷酸疗法 bepirovirsen达 24 周后,体内检测不出乙肝表面抗原和乙肝病毒 DNA。甚至有些患者在停止接受治疗后 24 周时,体内仍然检测不到这些乙肝的标志物。无独有偶,Vir Biotechnology 和 Alnylam 联合开发的 RNAi 疗法 VIR-2218 与干扰素 联用,在 2 期临床试验中,同样让约 30%的慢性乙肝患者体内检测不到乙肝表面抗原(HBsAg)。此外,这些患者体内产生了抗乙肝蛋白的抗体,显示出免疫系统的积极反应。综合这些结果,业界指出 RNA 疗法可能是功能性治愈乙肝的关键。这可
65、能只是 RNA 疗法用于常见疾病的一个开端。依照 Alnylam 公司的研发管线,其还在开发治疗高血压、阿尔茨海默病,非酒精性脂肪性肝炎的 RNAi 疗法,未来值得期待。突破突破 RNARNA 疗法递送瓶颈疗法递送瓶颈 RNA 疗法的递送是限制其应用的瓶颈之一,科学家们也在开发多种技术,以求将 RNA 疗法特异性递送到肝脏以外的器官和组织。潜在的方法之一是将治疗用的 RNA 与具有组织特异性的分子“绑定”在一起,譬如近日Avidity Biosciences 宣布其技术平台可将单克隆抗体与寡核苷酸进行偶联,将 siRNA 有效地送到骨骼肌中。新闻稿指出,这是首次 siRNA 能够成功靶向递送至
66、人类的肌肉组织内,是 RNA 治疗领域的一大突破。抗体偶联技术之外,多家开发脂质纳米颗粒(LNP)的公司也在对此类载体“升级换代”。比如 ReCode Therapeutic 使用其独有的选择性器官靶向 LNP 技术(SORT),将多种不同 RNA 疗法类型递送到肺部、脾脏、肝脏等器官中。今年,该公司宣布完成 2 亿美元的 B 轮融资,辉瑞、拜耳、安进、赛诺菲等多家大药企的风投部参投。同样在今年获得 2500 万美元 A 轮融资的 Kernal Biologics 也在开发不在肝脏中累积,而是能将 mRNA 递送到大脑或特定肿瘤等靶标细胞所在组织的 LNP。22 今年闪亮登场的 Orbital
67、 Therapeutics 也将 RNA 疗法的递送作为重点开发方向。通过将 RNA技术和递送机制进行整合,该公司期待构建一个独特的 RNA 技术平台,延长创新 RNA 疗法的持久性和半衰期,并且将它们递送到多种不同的细胞和组织类型中。全新全新 RNARNA 疗法类型应运而生疗法类型应运而生 依据药明康德内容团队的数据库,截至今年 12 月 21 号,在 RNA 疗法领域,已经有 31 起早期融资事件(详见文末方法论),涉及 30 家新锐公司(有一家公司先后获得两次融资),总融资金额达到 17.4 亿美元。对于这些公司的分析表明,投资者们更看好那些有望解决 RNA 疗法诸多挑战的新锐,以求充分
68、实现 RNA 疗法的潜力,造福更多病患。而那些开发全新 RNA 疗法类型的新锐公司们应运而生。与传统的寡核苷酸、RNAi 或是 mRNA不同,这些公司所开发的新型 RNA 分子类型,有望突破现有疗法的瓶颈。环形 RNA 是产业关注的热点之一。一家名为 Orna Therapeutics 的新锐公司所开发的环形RNA 技术与线性 mRNA 相比,能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别,不但显著降低了免疫原性,而且具有更高的稳定性。此外,与线性 RNA 相比,环形 RNA 折叠产生的构象更为小巧,使用同样的 LNP 可以装载更多的环形 RNA,提高 RNA 疗法的递送效率。这些特点有助于提高 RN
69、A 疗法的效力和持久性。今年,该公司完成 2.21 亿美元的 B 轮融资,还与默沙东达成高达 35 亿美元的研发合作。此外,Orna 还利用环形 RNA,在动物体内直接生成 CAR-T 疗法,完成了概念验证。环状 RNA 之外,自扩增 mRNA(samRNAs)技术也受到了投资者的青睐。这种技术基于 RNA 病毒的自我扩增机制,可以在细胞质中诱导 samRNA 序列的复制,延长 mRNA 疗法的表达动力学,从而降低给药的频率。与传统线性 mRNA 相比,samRNA 能够在剂量降低约 10 倍的情况下维持相似的蛋白表达水平。今年,侧重这一领域发展的 RNAimmune 获得 A 轮 2700
70、万美元的融资。tRNA 技术同样值得期待。基于 tRNA 的疗法可以在细胞生成蛋白质的时候,“无视”错误出现的终止密码子,从而生成正常的全长蛋白。由于终止密码子的类型远不如相关疾病那么多,tRNA疗法具有开发一种疗法,就能治疗多种疾病的潜力。今年,主打 tRNA 疗法的 hC Bioscience 在 A轮融资中累计获得 4000 万美元。结语结语 23 作为一种新兴治疗模式,RNA 疗法在近年来取得了快速发展,多款疗法获批。从产业的最新进展可以看出,RNA 疗法新锐们正在拓展此类疗法所能治疗的疾病范围,攻克靶向递送的种种瓶颈,并开发出新型 RNA 分子,克服现有疗法在效力和持久性等方面的多重
71、挑战。在这个崭新的 RNA疗法时代,这些新锐公司可能成为未来几年的产业焦点。(本文于 2022-12-26 发表于药明康德微信公众号)分析方法论:本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 23 日发布投融资新闻的 RNA 新锐公司(定义:主要研发对象为基于 RNA 的药物),仅统计融资轮次在 B 轮及之前,且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元,则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化,融资总数仅做参考,详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司(如获得融资,但未公布金额)未被纳入列表。24 奇迹奇迹 oror 契机?细胞与基因疗法的破
72、局之道契机?细胞与基因疗法的破局之道 长达十多年的无癌生存,意味着已经完全临床治愈,这是广大患者所期待的生命奇迹。作为世界上第一个接受 CAR-T 细胞疗法的孩子,曾患致命性白血病的 Emily 现已无癌生存 11 年,成为生物医药里程碑的真实印证。而以 CAR-T 为代表的细胞与基因疗法(CGT)也在近年来迅速发展为医药健康产业炙手可热的领域:它使人类能够以一种全新的范式,有效治疗乃至治愈非常棘手的疾病,让成千上万像 Emily一样的患者改写自己的生命故事,也一次又一次鼓舞了全世界为攻克疾病不断寻找新疗法的研发人员们。在可预见的未来,仅 2023 年就有多达 16 款全新的细胞或基因疗法有望
73、在全球获批,将为更多患者带来“长久治愈”的可能。聚力合作,推动产业创新聚力合作,推动产业创新 一项突破性疗法从诞生走向成熟,往往会改写生物医学的发展脉络。但不容忽视的是,细胞与基因疗法在技术、产能、商业化等方面仍存在拖慢进展的因素,克服现存的挑战,才能催生真正的变革。细胞与基因疗法是“活的药物”,对生产环境的细微变化高度敏感,其工艺开发的难度也相应地比传统药物高出几个数量级。以 CAR-T 疗法为例,该技术要从患者的血液中分离出免疫 T 细胞,经过工程化改造和数量扩增,重新输回患者体内,让 T 细胞通过识别并攻击特定的癌细胞,达到治疗肿瘤的目的。这一提取-改造-回输的过程,便涉及质粒、病毒、细
74、胞三个不同对象,所需的培养、纯化、测试等工艺均不尽相同。对很多创新生物医药企业而言,将 CGT 研发成果推向市场是一项艰巨的工作,既要满足繁复的工艺流程、居高不下的生产成本,还面临法规监管、工艺放大的稳定性和一致性、风险控制等诸多方面的挑战。可喜的是,产业正向着一个更高效的模式努力。在新一代 CGT 疗法开发中,CTDMO(Contract Testing,Development and Manufacturing Organization)平台已成为产业合作创新的重要力量。25 细胞和基因疗法公司+CTDMO 强强联合的模式,使得研发企业能够保持相对轻量型的运营管理,更专注于核心药物的研发和
75、创新,而规模化的测试、部分生产环节可以交给更加专业的 CTDMO 合作伙伴,以形成产业化优势,提升效率,降低成本,提升患者可及性。作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的 CTDMO 平台药明生基(WuXi ATU)是全球少数“一站式”实现不同检测开发、生物安全、病毒清除和最终药物放行等测试环节的平台之一,不仅可以提高研发和工艺放大优化的效率,降低样品消耗率和多次转运所造成的不稳定性,更有利于完善把控工艺放大各环节的风险点,帮助开发者大幅缩短整个上市周期。针对个体化治疗极高的质控要求,CGT 疗法不但需要 QbD(Quality by Design)的理念,同样依赖于独特的评估体系进行测试和表征
76、。值得一提的是,药明生基在多年前就建立了内部分析和测试能力,能够表征复杂的病毒、细胞和生物用品,致力于攻克业界公认的难题。药明生基内部搭建了 4 种测试能力,包括放行测试、脉冲控制测试和生物安全测试等,既可为全球合作伙伴提供平台化、标准化的测试服务,也可满足定制化测试的需求。在药明生基,单个基地内就能完成开发、生产、测试工作,避免了物料转运带来的不稳定性,有利于完善把控工艺放大各环节的风险,更大幅缩短了 vein-to-vein(静脉到静脉)的时间周期,满足全球合作伙伴 CGT 药物快速放行的实际需求。对此,药明生基首席商务官陈琪博士有着深刻的行业见解:“在 CGT 行业,检测及放行能力深度影
77、响着创新疗法开发的进程和最终药物的安全性与有效性。药明生基自身拥有的完备检测体系,是我们非常核心的技术优势之一。”突破瓶颈,赋能研发之梦突破瓶颈,赋能研发之梦 大规模生产是创新疗法应用的关键,却也是整个行业亟待攻克的瓶颈。在“自体型”细胞疗法中,单个批次的生产只能用于一位患者的治疗,耗时也较久,通常需要 18-30 天,进一步限制了患者的可及性。然而,有很多病情严重的患者,其体内健康的免疫细胞数量本就已不多,身体状况也不适合进行进一步的工程化改造。即便完成了改造,也有很多患者等不起长达数周的生产过程。许多生物技术公司正在研究“通用型”(也叫“现货型”)细胞疗法。这种疗法由健康人的免疫细胞制造,
78、通用于更加广泛的特定人群,且如同常规的注射药品一样,能够预先大批量生产。26 患者一旦需要,可以及时进行治疗,不必经历漫长等待。如药明生基赋能的美国生物技术公司Wugen 的新型免疫细胞疗法 WU-NK-101 近日也进入人体临床试验,该疗法已经被美国 FDA 授予了用于治疗 AML(复发或难治性急性髓系白血病)的孤儿药资格。当“通用型”的理想场景照进现实,CGT 领域无疑会迎来一个新的高速增长。那么,如何在保证品质的前提下,实现单批次产能的有效提升?聚焦合作伙伴不同的研发生产需求,药明生基一方面在细胞疗法的开发上前瞻性布局了自动化和生产过程的一体化集成,提高细胞产品的稳定性、一致性,降低生物
79、污染风险,推动细胞产品生产更加高质量、低成本和个性化。“自体细胞疗法面临较长的等待和治疗周期,如果没有自动化,一家细胞治疗公司每年可能只能至多惠及 1 万名患者,但有了自动化,这一数字将有望提升至超过 10 万。”药明生基总裁兼首席技术官 David Chang 表示。另一方面,药明生基不断拓展平台的技术能力,以攻克大规模生产病毒载体的挑战。其所拥有的新一代载体生产工艺TESSA技术(Tet Enabled Self Silencing Adenovirus),可以将AAV(腺相关病毒)载体产率提升 30-40 倍,实心率可以达到 95%,从 DNA 到 IND 开发流程能够在12 个月内完成
80、,且生产规模可以革命性地跃升至 2000L,有望通过一个批次生产,可供更多患者治疗。截至目前,药明生基能够提供三种技术平台 TESSA Hybrid、TESSA Pro 和 TESSA Single,满足全球合作伙伴不同的 AAV 生产需求。此外,Lenti Stable 细胞系则能够助力 LVV(慢病毒载体)的大规模生产。通过不断探索创新科技,药明生基不仅能够帮助全球创新合作伙伴,使其距离“现货型”细胞与基因疗法的问世更近一步,也持续助力全球 CGT 开发者突破病毒载体的产能瓶颈,降低 CGT生产成本,从而改善患者可及性。27 全球布局,释放无限潜能全球布局,释放无限潜能 通常,CGT 药物
81、临床阶段供应量在几十至一百人左右,但进入商业化阶段,其需求量可增加数十倍,对生产端造成很大压力。与此同时,CGT 药物对调配时效性有着很高要求。单从运输角度来看,大多数 CGT 药物需要在-80至-180C 的温度下储存,否则存在降解的风险。以自体 CAR-T 药物为例,必须在极短时间内严控温度运输,并确保身份链和监管链完整。如果涉及不同国家及地区的远距离运输,成本又会大幅增加。面对合作伙伴日益增长的需求,药明生基积极布局,在过去几年高效推进产能的全球化,分别在美国、英国、中国以及新加坡 4 个国家设立了基地。David Chang 博士表示,“这些基地各有独特的价值定位,又能够紧密协同,赋能
82、全球客户加速细胞与基因治疗产品的研发和生产进程,最终造福全球病患。”其中,位于英国牛津的 OXGENE 是“创新中心”,专注于创新研发,特别是在病毒载体设计优化,以及开发新的生产技术方面,已经取得了诸多突破性成果。位于美国和中国的基地专注于开发和生产(D&M),美国费城基地可以提供独立的细胞和基因治疗测试服务,中国无锡基地更专注于提供 CGT 产品,并能提供独特的质粒载体。费城基地首席运营官 RJ Fitch 对各基地的协同合作感受深刻,“通过全球合作网络的联动,我们能够以更快的速度为客户提供更优质的服务。即使客户有更紧急的需求,但某个基地一时腾不出产能,我们也能快速将生产安排在全球其他基地进
83、行,避免由于场地原因造成项目延迟。”就在去年,药明生基先是在 4 月与新加坡科技研究局(A*STAR)开展合作,以促进细胞和基因疗法领域的科研创新,同时建立联合人才发展计划,为行业培养下一代 GMP 生产领域的科学家和工程师;又于 7 月宣布在新加坡建立研发和生产基地,进一步夯实全球化运营网络。据陈琪博士介绍,“新加坡的细胞治疗 GMP 中心会以商业化生产为主,预期在 2026 年建好首期。新加坡的产能建造以及落地将会更好地帮助我们在亚太地区赋能客户和病患的需求,将完全与我们美国、中国基地一样,在同一个质量体系下,执行生产以及检测放行,成为我们全球生产网络中重要的组成部分。”畅想未来,引领产业
84、变革畅想未来,引领产业变革 近日,药明生基战略合作伙伴德国基因治疗公司 ViGeneron GmbH(ViGeneron)一款潜在的28 革命性基因疗法产品 VG901 通过欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)临床试验申请。药明生基 CTDMO 平台赋能 VG901 从开发直至临床获批,该产品适应症为 CNGA1 相关的视网膜色素变性症(Retinitis Pigmentosa,RP),目前业内尚无相关治疗药物获批上市。作为一类全新的治疗模式,细胞和基因疗法大批进入临床应用的时间并不久。但就是在这短短几年里,许多生物医药公司勇敢涉足这一少有人走过的领域,
85、为患者们带来了生命的希望。现已问世的 CGT 主要集中于血液肿瘤或罕见病领域,而实际上,“实体瘤患者的数量是非实体瘤的几十上百倍,如果有可靠、可及的疗法,这将对每年数十万的患者群体产生巨大的价值。”David Chang 博士指出,“为了助力这些疗法的研发和生产,药明生基也在提前准备,建立面积更小、周转更快、自动化程度更高的生产平台,赋能实现针对实体瘤或自身免疫性疾病的细胞疗法的突破,让创新疗法的生产稳定可靠、且更加可及。”对药明生基而言,2023 年会是里程碑式的一年,有四个潜在的商业化项目正在推进。这意味着药明生基将实现从赋能临床产品到赋能商业产品的重大跨越。科学突破不仅影响着新兴疗法的下
86、一步,更可能重塑治疗格局。畅想不远的未来,陈琪博士对 CGT 的前景充满信心:“行业的发展很可能会超出我们的想象。”在她看来,该领域 35 年内可能会发生很多的合作,促进创新技术更加可及。比如,基于 AAV/LVV 相关的体内治疗,有望走向商业化。“药明生基会拥抱新技术,更多地和客户进行一些项目早期的合作,不断对市场一些新技术进行前期的切入。”我们期待,细胞与基因疗法终将逾越现有的障碍,发挥全部的潜能,让一次治疗、长久有效、潜在治愈的未来,真正来到每一位患者的身边。(本文于 2023-09-06 发表于药明康德微信公众号)29 人物访谈 清清华大学俞立教华大学俞立教授领衔创立,天使轮融资超亿元
87、,迈格松生物有何授领衔创立,天使轮融资超亿元,迈格松生物有何特色?特色?2023 年 7 月 25 日,创新药初创公司北京迈格松生物科技有限公司(Migrasome Therapeutics,下称“迈格松生物”)宣布完成超亿元天使轮融资。天使加轮融资由中关村协同创新基金、中关村启航基金共同领投,融资所得资金将用于推动基于迁移体生物学的药物递送平台及迁移体相关药物开发。这一消息引起了业界对迈格松生物这家新锐公司的关注。公开资料显示,迈格松生物成立于 2022 年 4 月,由清华大学生命科学院俞立教授领衔创立。该公司的主要研究对象是迁移体,这是俞立教授团队在 2012 年首次发现并命名的一种全新细
88、胞器。迁移体的发现于 2015 年在 Cell Research 上发表后,俞立教授团队系统性地研究了迁移体的形成机制和生理功能。目前,迈格松生物正在基于俞立教授团队在该领域的创新发现,开发基于迁移体生物学的药物递送平台和基于迁移体生物学的创新药物。2023 年 5 月,迈格松生物宣布加入罗氏中国加速器,以加速推动迁移体相关的药物研发。图片来源:迈格松生物提供,药明康德内容团队制作 那么,迁移体到底是什么?它与疾病的发生有着怎样的关联?基于迁移体开发的药物递送平台和药物都有哪些潜力?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了清华大学生命科学学院教30 授、迈格松生物科学创始人俞立教授。俞立教授在
89、北京大学取得博士学位,后在美国国立卫生研究院从事博士后研究工作,于 2008 年授聘为清华大学生命科学学院教授。他作为通讯作者在Science、Cell、Cell Research、Nature Cell Biology、Dev Cell 等国际顶尖科学杂志发表多篇文章。俞立教授团队围绕迁移体的形成机制和生物学功能进行了深入、系统地研究,这也是迈格松生物创立的科学基础。药明康德内容团队药明康德内容团队:首先祝贺迈格松生物完成超亿元天使轮融资。在您看来,迈格松:首先祝贺迈格松生物完成超亿元天使轮融资。在您看来,迈格松生物的哪些核心优势吸引了投资机构的关注?生物的哪些核心优势吸引了投资机构的关注?
90、俞立教授:俞立教授:我个人觉得是原创性。迈格松生物致力于推动基于迁移体生物学的药物递送平台和迁移体相关的药物开发。迁移体生物学是我的实验室率先发现,在过去十年中我们对迁移体进行了系统、深入地研究,认识到迁移体生物学的转化潜力。迈格松生物是一家真正拥有底层生物学发现能力的公司,我们做的都是一些原创性的研究工作,我个人认为这是投资人看好我们的一个核心因素。药明康德内容团队:药明康德内容团队:“迁移体生物学迁移体生物学”是个很新的概念,能否介绍下迁移是个很新的概念,能否介绍下迁移体在人类疾体在人类疾病发生中的作用?以及这项新发现在药物开发领域有哪些潜在的应用场景?病发生中的作用?以及这项新发现在药物
91、开发领域有哪些潜在的应用场景?俞立教授:俞立教授:迁移体是我们团队经过十余年的研究发现的一种全新的细胞器。具体而言,它是细胞迁移过程中产生出的一种膜性细胞器。在显微镜下,快速移动的细胞身后拖动着大量长长的丝状线条,被称为“收缩丝”。收缩丝末端和交叉点上不断地会生长出一些大型囊泡结构,这些囊泡结构就是迁移体。理论上,会动的细胞基本都有迁移体。例如,迁移能力很强的中性粒细胞就会产生大量的迁移体。随着细胞类型、状态的差异,迁移体会包含不同丰富多样的内含物,介导包括胚胎发育、免疫反应、癌症转移等在内的多种关键的生理过程,是体内天然信号递送系统。信号递送系统通常都和疾病的发生、发展过程密切相关。我们已开
92、展的研究显示,在正常生理条件下和病理条件下,迁移体的表达水平是不一样的,迁移体的过多产生会导致一些疾病的发生。基于这些发现,我们认为可以把迁移体当作一个靶点,利用小分子或者大分子来抑制迁移体的产生的水平,就有望治疗一些疾病。目前,基于迁移体的药物开发还处于早期。从已有的生物学研究来看,这类药物比较有潜力用于治疗免疫系统疾病和肿瘤。另一方面,由于迁移体是细胞进化出来的一个天然的信号传递系统,因此也可以把它当作药物递送系统。31 药明康德内容团队:基于迁移体生物学的创新药开发面临的挑战主要有哪些?迈格药明康德内容团队:基于迁移体生物学的创新药开发面临的挑战主要有哪些?迈格松生物的整体开发策略是什么
93、?目前都取得了哪些进展?松生物的整体开发策略是什么?目前都取得了哪些进展?俞立教授:俞立教授:主要的挑战在于迁移体生物学比较新,没有相关经验可以借鉴。从 2015 年首篇关于迁移体的文章面世到现在也才 8 年时间,虽然目前已有很多实验室加入到迁移体的研究队列,但我们对该领域的了解还只是冰山一角,还有很多未知的东西等着我们去探索。因此,我们在开发迁移体靶向药物的过程有点像“一边造飞机,一边开飞机”,挑战还是蛮大的。迈格松生物整体的开发策略可以归纳为“3R”。第一个“R”是 READ,即基于迁移体的疾病解析。迁移体是机体正常生理的一部分,但在病理条件下,它的数量、组成都会变化。因此,我们希望通过对
94、迁移体进行分析,找到与一些重要疾病相关的生物标记物。在这方面,我们进展的还比较顺利。目前团队已找到了从血液里高度纯化迁移体的方法,并已开始和多家医院开展合作,通过病人的样品寻找生物标记物。第二个“R”是 RECTIFY,即纠正迁移体异常。在过去 10 年中,我们对迁移体的产生机制进行了深入、系统地研究,目前我们已经找到了一些调控迁移体产生的关键分子,并揭示了相关的分子机制。这些工作为开发抑制或促进迁移体产生的化合物奠定了基础。相关工作正在推进中,但整体还处于比较早的阶段。第三个“R”是 REBUILD,即改造迁移体进行药物递送。这是迈格松生物目前进展最快的一个方向。药物递送系统是用于控制药物的
95、释放、靶向以及体内吸收的材料或装置。新一代药物递送系统旨在解决不同细胞种类的靶向给药、克服复杂生物屏障(如血脑屏障)以及提高复杂药物(如核酸)递送效率。迈格松生物基于迁移体这一自然界的高效递送系统的生物学特性设计开发了工程化迁移体递送技术平台,该平台具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生产难度低、产量高等特点,可用于递送小分子药物、大分子药物、抗原等物质。目前我们正在基于工程化的迁移体疫苗平台开发肿瘤疫苗,并观察到了一些初步的积极数据。药明康德内容团队:创业以来,您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?你们计划药明康德内容团队:创业以来,您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?你们计划如何
96、解决?如何解决?俞立教授:俞立教授:创业的确不是一件容易的事。我觉得自己比较幸运,在创业过程中遇到了罗川先生,他是迈格松生物的共同创始人兼首席运营官,在创立公司及上市公司运营、产品商业化方面拥有 20 多年经验,因此迈格松生物的运营和管理工作主要由他负责。我作为公司科学创始人,主32 要负责公司科研方面的工作。一年多来,我也是颇有感触。管理公司的团队要比管理实验室复杂的多,我目前也是正在学习、调整过程中,希望自己以后可以做得更好。药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对未来几年的预判是什么?
97、未来几年的预判是什么?俞立教授:俞立教授:我对中国医药未来的创新趋势是非常看好的。我将从大学教授的视角来分享一点个人的看法。过去这些年,得益于政策的引导和支持,中国高校和科研院所对基础生物学研究也越来越重视,不仅培养了许多优秀的科研人才,也在基础研究领域取得了许多进展,这些都为创新药的开发奠定了基础。另外,从我与投资人接触的过程来看,投资界对于原创新药的开发还是很支持的。因此,我认为中国未来的创新药研发会是百花齐放的景象,同时原创新药的比例会越来越高。药明康德内容团队:您如何看待药明康德内容团队:您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?在当下生物医药创新生态中的作用和影响?
98、具体到贵公司致力于的原创新药研发领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需具体到贵公司致力于的原创新药研发领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?要怎样的合作,以更好地促进创新?俞立教授:俞立教授:合作是非常重要的。对于原创新药的研发,尤其需要产学研间的相互合作。在迈格松生物,我们也非常重视合作。例如:在科学研究方面,我们已和清华大学的相关实验室进行合作;在产业化方面,我们已加入了罗氏中国加速器,希望可以借助罗氏中国加速器的资源和力量来加速开发基于迁移体的药物递送平台和免疫及肿瘤领域的创新药物。展望未来,我们也可能会考虑和大型药企等合作。药明康德内容团队:
99、如果我们药明康德内容团队:如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果?哪些话题或已经取得的成果?俞立教授:俞立教授:我觉得 10 年后可能会谈论的话题有很多。一是基础研究的发展和人才的培育,届时我们应该会讨论中国的基础研究在过去十年里都发生了哪些变化,取得了哪些研究成果,培育了哪些人才,以及有哪些研究真正转化成了造福病患的新药等等。二是生物医药产业界的变化,是否有与科研界发展相配套的产业体系。三是投融资环境的变化。四是监管政策的变化。药明康德内容团队:作为中国创新药领域的科学家和创业者,您还有哪些观点和声
100、音药明康德内容团队:作为中国创新药领域的科学家和创业者,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?希望向业界传递?俞立教授:俞立教授:从促进创新的角度,我认为目前的科研体系还需要一些改善。近两年政策上一直33 在提倡有组织的科研,这当然非常重要。例如,当某些领域的研究取得了“点”的突破后,如何再在“面”上取得更多进展,这时有组织的科研体系和结构就显得格外重要。但同时我也想强调的是,很多时候所谓的“01”的原创发现并不是计划出来的,而是科学家们的偶然性发现。所以,我觉得自由探索式的科研也非常重要,它和有组织的科研可以齐头并进,相辅相成。另外,期待高校和科研院所科学家们可以有更好的创业环境,以更好地推动
101、基础生物学领域研究成果的产业化。(本文于 2023-08-14 发表于医药观澜微信公众号)参考资料:1 迈格松生物官网.From http:/ 2 迈格松加入罗氏中国加速器,加速推动迁移体相关的药物研发.Retrieved May 12,2023 from http:/ 3 探 秘 细 胞“新 大 陆”超 级 显 微 镜 看 到“超 快”迁 移 体.Retrieved May 28,2021 from https:/ 4 Liang Ma,Ying Li,etal(2015).Discovery of the migrasome,an organelle mediates release of
102、 cytoplasmic contents during cell migration.Cell Research.doi:10.1038/cr.2014.135 34 姜伟东博士创立,姜伟东博士创立,PrePre-A A 轮融资超轮融资超 1 1 亿元,这家新锐有何特色?亿元,这家新锐有何特色?2021 年,医药行业资深人士姜伟东博士在职业生涯上再次转身,创立了一家初创型生物医药公司康抗生物(KangaBio),以研发更安全、更有效的创新药,解决肿瘤患者临床治疗中的未满足需求。康抗生物致力于开发免疫激动剂和多特异性抗体的创新型前药分子,以降低药物毒性、提高药物疗效。成立两年来,康抗生物已自主
103、开发多款创新候选药物,拟用于治疗实体瘤,其中首款产品已递交 pre-IND 申请,有望在今年年底进入临床试验阶段。今年 6 月,康抗生物宣布完成超1 亿元人民币 Pre-A 轮融资,本轮融资由道远资本领投,泰达科投、泰鲲基金、鼎赋投资参投。这一进展再次引起了行业对这家新锐公司的关注。康抗生物的技术和产品管线有何优势?它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了康抗生物创始人、首席执行官(CEO)姜伟东博士。姜伟东博士在医药领域具有丰富的蛋白药物研发经验,曾于 2009 年联合创立了复宏汉霖,期间担任复宏汉霖首席科学官(CSO),主导研发了多款生物药并成功上市。
104、图片来源:康抗生物提供,药明康德内容团队制作 药明药明康德内容团队:祝贺康抗生物近期完成超亿元康德内容团队:祝贺康抗生物近期完成超亿元 PrePre-A A 轮融资。在您看来,贵公司轮融资。在您看来,贵公司的哪些核心优势吸引了投资机构的青睐的哪些核心优势吸引了投资机构的青睐?姜伟东博士:姜伟东博士:我认为公司主要有这两方面的优势:一是从业经验,公司团队拥有丰富的生物药研究和开发经历,我在之前的公司曾参与将 5 款生物药推向市场,并参与了许多创新生物药35 产品管线的建设;二是创新的研究方向,康抗生物致力于开发免疫激动剂和多特异性抗体的创新型前药分子,这两类药物非常有潜力为肿瘤患者带来全新的治疗
105、选择。药明康德内容团队:康抗生物的新技术和研发管线有何特色?它们有助于解决目前药明康德内容团队:康抗生物的新技术和研发管线有何特色?它们有助于解决目前肿瘤治疗领域的哪些痛点?肿瘤治疗领域的哪些痛点?姜伟东博士:姜伟东博士:康抗生物的研发策略非常清晰,就是基于公司创新的前药蛋白分子技术开发新一代免疫激动剂和多特异性抗体,以降低药物毒性、提高药物疗效,从而满足肿瘤治疗领域未能满足的临床需求。当前,限制免疫激动剂广泛应用的关键因子是毒性问题。通过前药蛋白分子技术,我们可以把免疫激动剂开发成前药,先用一个屏蔽分子或者一个帽子把激动剂遮起来,然后再用肿瘤特异性的蛋白酶把这个帽子切下来,发挥激动剂本身的效
106、果,这样不仅可以避免全身的毒性,也保留了激动剂的抗肿瘤疗效,这也是康抗生物的一个优势。成立两年来,公司已开发了包括多款候选药物的产品管线。其中,KGX101 是一种改造优化的细胞因子 IL12 前药分子,拟用于治疗实体瘤。该候选药可通过融合掩蔽蛋白,降低细胞因子的系统性毒性,提高在肿瘤区域的富集程度。同时,KGX101 前药分子通过融合 Fc 区域,延长了半衰期。临床前研究数据显示,KGX101 前药分子具有较好的体内抗肿瘤药效和降低的系统毒性。KGX103 是定位治疗实体瘤和转移瘤的细胞因子前药分子,可在肿瘤微环境中发挥抗肿瘤作用。作为一个肿瘤偏向型的激动剂,KGX103 可以拯救肿瘤微环境
107、中耗竭的 CD8+T 细胞、NK 细胞,促进它们的增殖、激活和长期存活。此外,对免疫检查点抑制剂如抗 PD-L1 抗体无效的“冷肿瘤”,KGX103 也具有将它们变为有响应的“热肿瘤”的潜力。此外,我们还开发了一款 T 细胞双特异性抗体的前药分子 KGX105,它可通过肿瘤相关抗原(TAAs)抗体臂识别肿瘤,通过 T 细胞表面 CD3 抗体臂针对肿瘤微环境中进行 T 细胞重定向和激活,进而触发 T 细胞对肿瘤的细胞毒性,最终提高 T 细胞衔接器疗法的安全性和特异性。药明康德内容团队:创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如药明康德内容团队:创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是
108、什么?您计划如何解决?何解决?姜伟东博士:姜伟东博士:最大的外部挑战就是融资。虽然我们刚完成一轮融资,但还是计划尽快启动下一轮。创新药研发的周期特别长,只有持续的资金投入,才能快速推动这些创新药物的研发进入临床,并最终造福病患。现在我们能做的就是专心做好目前的项目,用行动和数据来获得投资人的认可。至于内部挑战,关键还是团队建设。由于我以前有过创业经历和团队管理经验,所以36 在人才招聘上相对来说还比较顺利。药明康德内容团药明康德内容团队:展望未来几年,预期康抗生物在研发管线方面会迎来哪些里程碑队:展望未来几年,预期康抗生物在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展?进展?姜伟东博士:姜伟东博士:我们第
109、一款候选药物已经申报 pre-IND,有望在今年年底进入临床试验阶段,这将是公司短期内的一个重大里程碑。接下来,我们希望公司每年都能有 1-2 个项目进入临床阶段,同时有些重要项目可以进入到关键临床试验阶段。除了研发方面的进展,我们也希望公司能在 35 年后在资本市场上市。药明康德内容团队:您如何看待药明康德内容团队:您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?在当下生物医药创新生态中的作用和影响?具体到贵公司专注的抗肿瘤药物研发领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需具体到贵公司专注的抗肿瘤药物研发领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的要怎样的合作,以更好地
110、促进创新?合作,以更好地促进创新?姜伟东博士:姜伟东博士:在生物医药创新中,合作是必不可少的,尤其是在目前的大环境下,合作的重要性更加凸显。在康抗生物,我们也非常重视合作,除了下游的 CDMO 公司,我们也会和一些上游的早期公司在新靶点的发现等方面合作。在合作中,我觉得大家应该坦诚相待,真正了解彼此的需求,只有良好的合作模式才能真正推进整个生物医药领域的进步。药明康德内容团队:在肿瘤治疗领域,您认为未来药明康德内容团队:在肿瘤治疗领域,您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法?年会迎来哪些变革性疗法?姜伟东博士:姜伟东博士:10 年后的变革性疗法大概率会出现在目前行业正在研究的一些热门领域
111、,例如 mRNA、基因疗法、新型抗体偶联药物等等,它们在肿瘤领域至少需要 10-20 年的时间研发才能成熟。但是,我并不认为这些新的技术和疗法会替代掉小分子、抗体等这些已经相对比较成熟的疗法。没有一种疗法可以治疗所有的疾病,新的疗法和过往疗法之间更多的是一种互补关系,而非替代关系。以小分子为例,它仍是目前肿瘤领域的一个主要治疗手段。药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对未来几年的预判是什么?未来几年的预判是什么?姜伟东博士:姜伟东博士:我认为创新的机会还是很多的。从药物研究领域来看,一个可
112、能的方向是如何将新技术和旧技术结合起来,例如如何将生物药与 mRNA、基因治疗等结合起来,去更好地治疗患者。另外一个方向是人工智能(AI)。目前 AI 在小分子领域取得了很多进展和突破,但在生物药领域还不够成熟,如何利用 AI 来提升生物药的开发成功率也会是个潜在的机会。从疾病领域来看,除了肿瘤,衰老领域以及神经系统疾病领域也蕴含着很多机会,因为人口老龄化程度的增加37 也会带来更大的需求。药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创业者,您还有哪些观点和声音希望向业药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创业者,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?界传递?姜伟东博士:姜伟东博士:目前中国乃至全球的
113、生物医药市场都处于一个调整期,这是行业发展所必需经历的阶段。至于这个周期会持续多长时间,我们暂无法确定。对于这个领域的从业者,我认为我们目前能做的就是把该做的事情做好,待低潮过去,下一个产业发展高峰期来临时,我们随时可以全力奔跑!(本文于 2023-07-17 发表于医药观澜微信公众号)38 立凌生物创始人王文博博士:未来十年,立凌生物创始人王文博博士:未来十年,TCRTCR 疗法有望百花齐疗法有望百花齐放,引领下一波新药浪潮!放,引领下一波新药浪潮!近年来,基于 TCR(T cell receptor)的疗法在历经多年的技术积淀后,开始逐渐迎来研究成果。尤其是 2022 年 1 月,全球首款
114、 TCR 疗法同时也是首款 TCR 蛋白药物获美国 FDA 批准上市,为科学家们探索 TCR 疗法的更多治疗潜力开启了大门。TCR 是存在于 T 细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体,为所有 T 细胞的特征性标志。TCR 疗法因具有治疗 CAR-T 难以攻克的实体瘤等疾病的潜力,已被行业寄予厚望。当前,一些中国创新药公司也在开发 TCR 疗法,立凌生物就是其中一家。立凌生物成立于 2020 年,聚焦于细胞内靶点,致力于研发个体化 TCR-T 细胞疗法和 TCR 双抗药物。2022 年 11 月,立凌生物宣布完成数千万元人民币天使轮融资,由薄荷天使基金和元生创投共同投资。立凌生物的
115、研发管线和技术平台有哪些优势?它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题?未来 10 年,TCR 疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展?带着这些问题,药明康德内容团队于近日专访了立凌生物创始人兼首席执行官(CEO)王文博博士。王文博博士曾在德国癌症研究中心(DKFZ)、美国 Jackson Lab、CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June 教授实验室、上海瑞金医院等科研、临床机构及 Biotech 公司任职,在生物医药领域拥有十余年的研究经验。图片来源:立凌生物提供,药明康德内容团队制作 药明康德内容团队:您为什么会选择在药明康德内容团队:您为什么会选择在 TCRTCR 疗法领域创业?疗法领域创业?
116、王文王文博博士:博博士:我在博士后期间有幸去了宾夕法尼亚大学 Carl June 教授实验室,从事 TCR39 相关研究工作。后来,我又在上海瑞金医院国家转化医学研究中心和创业公司主导了多项 TCR-T细胞和 TCR 工程改造的基础和应用研究。我自己非常看好 TCR 疗法的前景,加上自己这些年在 TCR相关领域拥有比较深厚的积累,所以就决定在 TCR 疗法领域创业。选择个体化 TCR-T 细胞疗法和 TCR 双抗作为公司的主要研发方向主要是基于以下两方面的考量:众所周知,TCR 疗法研发的一大瓶颈是可选择的靶点有限,因此立凌生物选择从事个体化 TCR-T 细胞疗法,简单说就是为每个患者构建自己
117、独特的 TCR-T 细胞,不再受靶点限制,同时有望应用于更多的肿瘤患者;至于 TCR 双抗或者说 TCR 蛋白药物,这类产品具有通用、现货、成本低等诸多优点,有望解决 TCR-T 疗法的可及性问题。药明康德内容团队:立凌生物的技术和产品管线有何优势?它们有望解决目前实体药明康德内容团队:立凌生物的技术和产品管线有何优势?它们有望解决目前实体瘤临床治疗中的哪些难题?瘤临床治疗中的哪些难题?王文博博士:王文博博士:开发 TCR 疗法首先需要能够筛选到特异性 TCR,而 TCR 筛选和克隆对技术的要求很高。我在创业之初就带领团队搭建了 TCR 筛选和克隆技术平台。目前,立凌生物已经开发了一套快速、高
118、效且精准的 TCR 筛选平台和克隆技术,能够将筛选周期由常规的约两个月缩短至约 3 周,有效解决序列筛选和克隆耗时长和通量低的问题,为后续 TCR 药物研发奠定坚实的基础。其次,与常见的膜蛋白类新药研发相比,TCR 新药研发对模型评价体系要求更高,且更复杂和困难。立凌生物也建立了 TCR 相关药物模型评价体系,包括不同的体外和体内模型,能很好地判断 TCR 的亲和力、专一性和生物学功能。这些评价体系已经过我们的项目验证,具有很好的重复性和稳定性。以此为基础,立凌生物还延伸出下游产品端多个核心技术平台,支撑和加速公司个体化 TCR-T、TCR 相关蛋白药物以及下一代 TCR 疗法等的研发进程。基
119、于上述技术平台,立凌生物已搭建差异化且具有优势的研发管线。目前,针对头颈部肿瘤的个体化 TCR-T 细胞疗法已经完成体外和动物体内概念验证,即将进入研究者发起的临床研究(IIT)。该疗法没有靶点限制,并且可以实现多靶向。在 TCR 蛋白药物方向,我们也开发了多款候选药物,包括:靶向 PRAME 的 TCR 蛋白药,该产品具有治疗卵巢癌等多种实体肿瘤的潜力;以及治疗病毒感染性疾病的多条 TCR 蛋白药管线,有望让慢性病毒感染患者实现功能性治愈。药明康德内容团队:要实现贵公司在研药明康德内容团队:要实现贵公司在研产品的全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有产品的全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜
120、在的解决方案?哪些潜在的解决方案?王文博博士:王文博博士:开发 TCR 新药的挑战还有很多。针对我们的在研产品,总的来说有以下两方40 面挑战。1)打开个体化 TCR-T 细胞疗法的“肿瘤盲盒”。我们知道,肿瘤患者体内存在可以杀伤肿瘤的肿瘤反应性 T 细胞,然而对于这种 T 细胞有多少、它们都在哪里,以及它们的 TCR 是什么等,我们目前仍未完全研究清楚。因此,创新药公司需要结合基础研究,打开“肿瘤盲盒”,总结出规律,筛选出标志物,从而更好地理解和利用肿瘤反应性 T 细胞杀伤肿瘤。立凌生物目前已和中国多家三甲医院建立肿瘤功能免疫组库技术平台,旨在找到更好的标志物、新 TCR、新靶点,同时也能开
121、发下一代 TCR 相关药物。同时,我们还需要更加深刻地理解肿瘤免疫微环境。晚期实体肿瘤往往都构建了复杂的肿瘤微环境,导致包括细胞在内的药物无法进入,需要借助其它手段攻克这一难题。未来个体化 TCR-T 疗法需要探索如何和其它疗法联合使用,才能在临床应用中实现更好的治疗效果。2)找到合适的 TCR 蛋白药物的“合金弹头”和有效载荷(payload)。TCR 利用 和 肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体(MHC)呈现在细胞表面的多肽片段(pMHC)。由于 pMHC 靶点表达丰度很低,且靶点结构具有很强的相似性,因此开发亲和力合适并且专一性强的“弹头”非常关键,而这就需要经验丰富的蛋白
122、质工程专家开展更多更复杂的工作,对初筛分子进行结构优化。立凌生物的做法是组建在 TCR 和蛋白质工程改造领域拥有丰富经验的核心团队,在临床前候选化合物(PCC)分子确定上精益求精,确保找到最好的分子,避免在错误的方向上研发。此外,目前 TCR 蛋白药物主流的有效载荷是靶向 CD3 的抗体,后者对 CD3 一端的结合不会区分 CD4 和 CD8 细胞,也不会区分 T 细胞亚型,理论上抑制性 T 细胞也会被招募和激活。这类疗法未来的趋势是对 T 细胞的选择更加特异,只识别效应 T 细胞,同时也可以采用一些策略提前将抑制性 T 细胞下调。当然,有效载荷部分在未来还可以探索使用介导抗体依赖细胞介导(A
123、DCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)的 Fc 片段,或化学毒素等。药明康德内容团队:创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如药明康德内容团队:创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如何解决?何解决?王文博博士:王文博博士:主要的挑战是融资,这也是很多初创型 Biotech 公司的共同挑战。对此,我们目前的解决方案主要有四点:首先是提高研发效率,以尽可能少的投入获得尽可能多的产出;第二,开源节流,争取各种政策支持,同时努力创造一些现金流;第三是加强合作,通过项目授41 权合作获得一些收入;最后也是最重要的,还是要积极融资。我相信只要做的事情真正有价值,公司一定会
124、得到投资人的支持。药明康德内容团队:未来几年,预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展?药明康德内容团队:未来几年,预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展?王文博博士:王文博博士:立凌生物个体化 TCR-T 细胞疗法的首个适应症头颈部肿瘤已经在合作医院准备提交临床研究伦理审核,未来几年将进入 IIT 和 IND 阶段。后续,我们还会将该疗法拓展到更多的适应症,最终目标是使个体化 TCR-T 成为一种标准的癌症治疗手段;在 TCR 蛋白药物领域,立凌生物未来几年将迎来 12 个 IND 批件,同时有望在中国患者中得到积极的药效数据。同时我们将继续探索有价值的靶点,建立更加丰富 TCR
125、蛋白药物研发管线。此外,我们还希望能够和大型医药公司建立研发合作,进行技术和项目授权。药明康德内容团队:您如何看待药明康德内容团队:您如何看待“合作合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?在当下生物医药创新生态中的作用和影响?具体到具体到 TCRTCR 疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?好地促进创新?王文博博士:王文博博士:随着中国生物医药创新生态圈的成熟,涌现出了越来越多的 Biotech 公司。而合作的重要性也愈发凸显,合作甚至并购都将是大势所趋,尤其是 Biotech 公司
126、和大型药企之间。我认为好的合作需要相互理解和信任,同时双方都将重点放在项目本身,而不是怎样去讲一个美好的故事。对于创新型 Biotech,要拿出创新且差异化的候选产品,并展示相关的临床数据。对于大型药企,面对 TCR 等技术门槛高、专业从业人员数量少的领域,也需要多投入精力寻找并识别好的项目。立凌生物自身定位是小型 Biotech 公司,我们擅长利用自己的优势研发出原创且具差异化的PCC 分子,后续需要借助大型医药公司的力量共同开发出成熟的药物,惠及患者。药明康德内容团队:在药明康德内容团队:在 TCRTCR 疗法领域,您认为未来疗法领域,您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法?年会迎来
127、哪些变革性疗法?王文博博士:王文博博士:TCR 最大的优势就是每个患者体内都有,利用患者体内自身的 TCR 治疗患者是一种非常有临床价值的疗法。我相信未来该领域一定会出现成熟的、可及性高的个体化 TCR 疗法。而 TCR 相关的蛋白药物已经获得批准上市并实现商业化,我预计这类药物一定能在未来 10 年迎来快速发展,会有至少 23 个产品获 FDA 批准上市。此外,TCR 双抗、类 TCR 双抗、TCR ADC、类TCR ADC 以及其它多种多样的 TCR 相关蛋白药都有可能异军突起。我希望未来十年,TCR 能够像抗体一样形成多种多样的成药形式,百花齐放,引领下一波创新药浪潮。42 药明康德内容
128、团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?王文博博士:王文博博士:未来,开发“first-in-class”新药或者“best-in-class”新药是必然趋势,而真正好的创新机会将变得非常少且门槛很高,同时对初创公司团队和技术平台的要求也将越来越高。至于创新机会,我个人认为应该是在医院、临床和转化医学研究中,这些地方有大量尚未被充分利用的临床资源。当然,在此基础上,创始人自己的想法和眼界也很重要,如此方能发现独特且差异化的创新机会。药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创业者,您还有哪些观点和声音希望向业药明康
129、德内容团队:作为中国创新药领域的创业者,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?界传递?王文博博士:王文博博士:在中国创新药领域,几年前的投资热度和浪潮已经结束了,投资逻辑在变,创业逻辑也在变。未来我认为创业者们需要更多的创业模式,比如“低成本”创业模式,即通过种子轮资金、入驻条件完备的孵化器、低成本早期测试等方式尽快验证一些早期想法。如果已经证明此路不通,那就需要果断结束项目,及时总结成果,避免资源浪费。我们需要适应新的逻辑,并回归理性和初心,踏实专注在创新本身。同时我坚信创新药是朝阳产业,这个领域会在未来一波又一波的浪潮中逐渐向前发展,会有低潮,但也一定会有很多弄潮儿踏着下一波浪潮而来。(本文
130、于 2023-07-10 发表于药明康德微信公众号)43 领诺医药创始人韩照中博士:创新药研发道路虽曲折,但前途领诺医药创始人韩照中博士:创新药研发道路虽曲折,但前途是光明的!是光明的!“虽然当前行业处于调整期,但我认为前途是光明的,因为医药市场对创新药的需求永远存在。对于中国生物医药行业,我认为这是一个建立创新文化、大幅提升医药创新能力的契机,核心就是需要大家携手共建一个勇于创新、善于创新、支持创新、理解创新的新药研发文化!”韩照中博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。领诺医药成立于 2019 年 8 月,致力于开发新靶点、新技术,为包括罕见病在内的严重慢性疾病患者提供疗效和安全性更好、
131、可及性更高的创新疗法。目前,该公司已建立补体药物研发和大分子药物透脑递送两大创新技术平台,并基于这些技术开发了 5 款潜在“first-in-class”候选药物,拟用于治疗 IgA 肾病、单基因遗传性脱髓鞘病(MLD)、老年性黄斑变性、神经炎症等目前严重缺乏有效治疗手段的疾病,其中 2 款产品即将进入临床试验阶段。成立近 4 年来,领诺医药已完成两轮融资,投资方包括张科领弋创投基金、浙江普华资本等。领诺医药的技术和产品管线究有何优势?它们可以解决创新药研发领域的哪些关键挑战?未来几年,中国医药领域的创新机会又将会出现在哪里?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了领诺医药创始人、首席执行官(
132、CEO)韩照中博士。韩照中博士在生物医药领域有 30 余年的经验,特别是在补体生物学、大分子透脑递送技术、罕见病孤儿药开发等领域拥有丰富的产业化经验和深刻的行业洞察。图片来源:领诺医药提供,药明康德内容团队制作 44 药明康德内容团队:领诺医药的一个主要研究领域是罕见病,当前罕见病治疗方式或药明康德内容团队:领诺医药的一个主要研究领域是罕见病,当前罕见病治疗方式或临床解决方案面临临床解决方案面临的关键挑战有哪些?的关键挑战有哪些?韩照中博士:韩照中博士:罕见病是指患病率很低的疾病,它在不同国家和地区的定义也有所差异,比如在美国是指病例少于 20 万的疾病。虽然单种罕见病的患者数量相对较少,但罕
133、见病的种类多,所有的罕见病患者加在一起数量还是很庞大的。根据 2022 年发表于 自然 子刊 Nature Genetics的一篇文章,在全球范围内,有超过 3 亿人患有罕见病,然而 90%以上的罕见病没有有效的治疗手段,罕见病患者的临床需求由此可见一斑。同时,对于一些有治疗选择的罕见病患者,临床中也往往面临着治疗成本高的难题。所以,如何开发出有效、安全且可及性高的药物,是当前罕见病领域从业人员亟待解决的难题。药明康德内容团队:贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗?它们与现药明康德内容团队:贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗?它们与现有方法有何区别?要实现其全部潜力,还有哪些
134、关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?有方法有何区别?要实现其全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?韩照中博士:韩照中博士:领诺医药主要基于公司自主开发的技术平台来赋能创新药物研发,提升产品的有效性和安全性、降低产品开发风险和成本,并提升药品可及性。我们基于大分子药物透脑递送平台技术开发的酶替代疗法(ERT)LIN-2003 就是一个很好的示例。LIN-2003 是一种重组酶,拟用于治疗异染性脑白质病(MLD),这是一种由芳基硫酸酯酶 A(ARSA)酶学活性缺失导致的罕见遗传病,目前没有有效的治疗手段,大部分病人在婴幼儿期死亡。由于主要的发病部位为中枢神经系统,传统的酶替代疗法因
135、无法穿越血脑屏障而在临床试验中表现不佳。我们开发的 LIN-2003 能将 ARSA 酶有效递送到脑部组织,并已在临床前动物模型中展现出能有效逆转 ARSA 酶缺失导致的底物积聚、动物行为能力受损的效果。根据和美国 FDA 的沟通结果,公司目前正在开展该药的孤儿药资格(ODD)申请和临床试验的准备工作。同时,我们也基于公司的补体技术平台开发了补体靶向药物 LIN-2102,拟用于 IgA 肾病、干性老年性视神经黄斑等目前缺乏有效治疗手段的大病、慢病治疗。与现有或者在研的补体药物相比,LIN-2102 分子在靶点选择、分子结构设计方面已表现出明显的优势,包括:补体活化路径的选择性抑制使其具有良好
136、的有效性和安全性;基于单域抗体 VHH-Fc 的结构形式不仅使其具有高度的特异性、较好的补体抑制活性、较稳定的药物代谢动力学特征或较长的给药周期,也使其具有皮下给药的方便性或者更高的药品可及性、较好的组织渗透性。开发这些药物面临的挑战和大多数罕见病药物一样,就是如何在提升产品安全性和有效性的同时降低药物开发成本,提高可及性。在领诺医药,我们主要通过科学平台、技术平台赋能新药45 研发的方式来解决相关挑战。一方面,我们会选择那些病理机制相对比较清楚,但由于技术限制目前仍无药可治、临床需求相对比较大的疾病作为适应症,比如对于针对中枢神经系统单基因遗传病的 LIN-2003 就是一个示例,我们会通过
137、自己的大分子药物透脑递送技术来提高其药物开发的成功率。另一方面,对于补体相关的患者需求比较大的疾病,公司的科学家团队也会从靶点、药物分子的结构或者药学特征等多维度对产品进行优化,从科学与技术层面入手,力争使产品能做到同类最优。药明康德内容团队:您为什么会选择在补体和大分子透脑技术领域创业?创业以来药明康德内容团队:您为什么会选择在补体和大分子透脑技术领域创业?创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如何解决?您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如何解决?韩照中博士:韩照中博士:我选择在补体和大分子透脑技术方向创业主要基于以下几方面的考量:一是相关领域患者未满足的需求大,我们
138、希望通过自己的优势来开发创新疗法,解决患者的临床急需;二是无论是补体领域,还是大分子透脑技术,它们均已在科学层面、技术层面和商业化层面得到一定程度的验证,是切实可行的;三是,我们团队在这些领域有较长时期的学术积累和工业研发经验,对相关新药的研发基本规律比较熟悉,可以有效规避或控制新药研发风险,提升成功率。创业以来遇到的挑战还是挺多的,最主要的还是理想和现实之间的巨大差距。我创业的初心是希望开发出安全、有效且可及性高的创新药物,让相关患者可以回归到正常的生活。这一目标的实现并不容易:首先,中国有新药研发生态圈的人才还是比较缺乏,不仅包括基础研究、产业研发、临床试验领域的人员,还包括监管机构、投资
139、人员等;其次,研发资金相对分散、短缺,研发企业、投资机构都面临短期效益的压力,很难对真正创新、革命性的技术或产品提供长期的支持。目前我们主要通过内部培训和海外引进来解决人才方面的挑战。资金方面,我们现阶段主要利用有限的资金去专注开发某个非常有潜力的特定项目,然后用药物的积极数据来向投资人证明公司的开发策略和技术路线是切实可行的、我们的技术或产品是有潜力的,以获取后续的支持。药明康德内容团队:展望未来几年,预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进药明康德内容团队:展望未来几年,预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展?展?韩照中博士:韩照中博士:如前所述,目前我们已基于公司的技术平台开发了
140、多款在研产品。补体抑制剂 LIN-2102(针对 IgA 肾病)已在前期研究中展示出积极的效果,我们预计将在 2023 年年底或2024 年初启动该药的临床试验。酶替代疗法 LIN-2003(针对治疗异染性脑白质病)目前处于 IND-enabling 阶段,计划于 2024 年年中启动临床试验。46 同时,我们还有几款部分得到临床前概念验证或者已经分子定型的管线产品,包括:LIN-2006,一款同时靶向异常血管增生和补体活化的双特异性抗体,拟用于治疗干、湿性老年黄斑变性(AMD);LIN-2004,一种重组 GALC 酶,基于我们的大分子透脑递送平台技术开发而来,拟用于治疗半乳糖脑苷脂酶(GA
141、LC)缺乏症(又称 Krabbe 病),这也是一种中枢神经系统单基因遗传病,病人婴幼儿阶段死亡率极高,目前没有任何有效治疗手段;LIN-2005,一种能够透脑递送的补体抑制剂,拟用于治疗阿尔茨海默病、中风后神经损伤等病理过程中的神经炎症。这几款药物也有望在接下来几年申报 IND 或者进入临床试验。药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对未来几年的预判是什么未来几年的预判是什么 韩照中博士:韩照中博士:当前生物医药行业确实进入了调整期,但社会对于药物的需求永远存,并且随着经济的发展、人口的老龄
142、化,这种需求日益迫切。创新药是推动生物医药行业进步的主要力量,所以我认为生物医药行业和创新药的前景都是光明的。对于目前的调整,我反而认为它是一个机会。对于医药行业的从业人员,大家可以借机去更加冷静地思考:患者到底需要什么样的药物、我们的创新是否真的能够解决患者的未满足临床需求、创新的路线是否具有可行性等等。因此,对于真正做创新药的企业这是一个很好的机会。通过调整,可以使有限的资金、人才等资源逐渐集中到一些真正有创新性、能切实解决患者临床需求的企业,从而更有利于行业的发展。同时,对于政策或社会创新文化层面,可以让监管机构、投资机构、研发生产或销售企业、病人群体或整个社会面进一步理解医药创新的本质
143、与意义,以及如何面对医药创新过程中的种种问题,更好地促进中国创新药的发展。药明康德内容团队:您如何看待药明康德内容团队:您如何看待“合作合作”在当下生物医药生态中的作用和影响?具在当下生物医药生态中的作用和影响?具体到领诺医药所在的创新药领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的体到领诺医药所在的创新药领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?合作,以更好地促进创新?韩照中博士:韩照中博士:在创新药研发领域,很少有公司可以凭一己之力完成所有的工作,合作是必需的。合作的范围也是方方面面,除了在产品、资金、技术等层面的合作,我们也要增加与监管机构、临床医
144、生、患者组织等各个层级的交流与合作。同时,我认为社会还要培育一个开拓进取、勇于创新、合作共赢的创新文化,我们应该鼓励创新、容忍失败,特别是有效汲取已有的成功经验和失败的教训,理性面对创新或者新事物的方方面面。这个创新文化的培育需要生态圈各领域、各层次、全方位的合作。47 药明康德内容团队:对于罕见病的治疗,您认为未来药明康德内容团队:对于罕见病的治疗,您认为未来 1010 年会迎来哪些重要的改变?年会迎来哪些重要的改变?韩照中博士:韩照中博士:我认为罕见病治疗可能会发生的改变还是挺多的。首先,我觉得未来整个社会对罕见病的关注度和重视程度都会越来越高。同时,随着科学的进步和相关研究的进展,资源和
145、技术等方面的整合,未来肯定会有更多的药物出现,解决许多罕见病患者目前无药可医的困境。此外,各种创新技术的不断涌现也有助于行业提高药物的研发效率,降低研发成本,提高罕见病药物的可及性。药明康德内容团队:如果我们药明康德内容团队:如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果?哪些话题或已经取得的成果?韩照中博士:韩照中博士:10 年后的话,我们可能会讨论 10 年前也就是现在大家对于行业趋势的判断是否正确,有没有在 10 年前抓住一些机会、选对了方向、做了正确的决定,实现中国创新特别是医药创新的跨越式发展。这
146、10 年中,我们都踩了哪些坑,获得了哪些经验和教训。对于生物医药行业,我认为现在的机会是创新药,10 年后应该会有更多的中国原创新药在全球范围内获批上市。至于领诺医药,我希望公司正在开发的补体抑制剂和酶替代疗法到时候能够获批上市。同时,我们也能够基于现有的大分子透脑递送等技术平台开发出更多好的创新药,启动商务合作,应用于更多的疾病治疗,造福更多患者。药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创新创业者,您还有哪些观点和声音希望药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创新创业者,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?向业界传递?韩照中博士:韩照中博士:对于创新药研发,我认为道路是曲折的,前途是光明的。医
147、药市场的需求永远存在。对于 Biotech 公司,应该珍惜这次调整机会,对自己的产品从科学性、可行性、创新性等维度进行评估,同时也要多倾听外界的一些反馈和意见,尽可能地确保公司的开发策略和方向是正确的。我希望大家抱着且行且珍惜的态度,既要在合理评估的基础上谨慎行动,也要能够大胆向前,勇于创新!(本文于 2023-06-13 发表于药明康德微信公众号)48 吸引罗氏子公司超吸引罗氏子公司超 1.91.9 亿美元合作,亿美元合作,PrePre-A+A+轮融资超亿元,神轮融资超亿元,神曦生物有何特色?曦生物有何特色?|专访盛健博士专访盛健博士 “在既往的认知里,神经元一旦死亡就不可再生,而细胞和基因
148、治疗(CGT)技术的飞速发展突破了这一医学难题。人们可以通过体外或者体内的方式再生神经元,从而有望在根本上延缓甚至治愈那些与神经元死亡相关的疾病,如脑中风、亨廷顿舞蹈症、渐冻症、阿尔茨海默病、帕金森病等神经损伤和神经退行性疾病,而不再是单纯对这些疾病的残存功能进行修修补补。这也是神曦生物的原位神经再生技术最重要的一个特点。”盛健博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。神曦生物成立于 2016 年,专注于开发新型神经再生疗法。基于创始人陈功教授团队的科研成果,神曦生物已建立原位神经再生技术平台,并基于此开发了涵盖主要神经损伤和神经退行性疾病的在研管线。在完成上千万美元 Pre-A 轮融资后,今
149、年 5 月神曦生物又宣布完成超亿元 Pre-A+轮融资,以加速其原位神经再生技术向临床的转化。此外,该公司的核心技术也获得了罗氏(Roche)子公司 Spark Therapeutic 的青睐,双方已达成一项超过 1.9 亿美元的合作,共同开发亨廷顿舞蹈症基因疗法。图片来源:神曦生物提供,药明康德内容团队制作 神曦生物的原位神经再生技术和产品管线究竟有何优势?它们可以解决 CGT 领域的哪些关键挑战?未来 10 年,CGT 领域将迎来哪些突破性进展?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了神曦生物(NeuExcell 中国)首席执行官(CEO)盛健博士。盛健博士本科专业是临床医学神经49 病学
150、和精神病学,后在复旦大学上海医学院获得药理学博士学位,从事学习记忆、表观遗传学、神经精神药理学研究。此外,他还曾在多家跨国制药公司和生物技术公司担任医学、研发和商业部门负责人,有十余年医药行业研究和管理经验。药明康德内容团队:您为药明康德内容团队:您为什么什么会选择加入神曦生物?会选择加入神曦生物?盛健博士:盛健博士:一直以来,我都有意识地关注新的治疗领域,尤其对神经领域的创新有着内生的兴趣和动力,并且希望将自己掌握的知识更多地应用到这个方向上。加入神曦生物主要有下面几点考量:一是公司的原位神经再生技术非常前沿,有望在神经损伤和退行性疾病治疗方面带来重大突破;二是神曦生物优秀的核心团队吸引了我
151、,如创始人陈功博士是神经再生领域资深科学家,董事长尹旭东博士是生物医药行业优秀管理者等;三是公司针对脑卒中等适应症的研发管线非常有潜力,可能为包括我父亲在内的广大脑卒中患者群体带来新的治疗希望。药明康德内容团队:神曦生物的原位神经再生技术和基因治疗产品管线有何独特的药明康德内容团队:神曦生物的原位神经再生技术和基因治疗产品管线有何独特的优势?它们有望解决目前神经损伤和退行性疾病治疗中的哪些痛点?优势?它们有望解决目前神经损伤和退行性疾病治疗中的哪些痛点?盛健博士:盛健博士:原位神经再生技术是通过病毒或非病毒载体将神经转录因子递送到病变部位,使得受损神经元周围的星形胶质细胞向神经元进行转分化。转
152、分化的是应激性星形胶质细胞,这些细胞在病变过程中处于应激增生状态,其中部分细胞转分化成神经元后,剩余的胶质细胞可以进行自我分裂补充不足,从而实现新的稳态。除非局部内环境不利于神经元生长,否则这些转分化的新神经元理论上可以长期存活,我们的技术有望实现“Once for all”的治疗效果。基于原位神经再生技术开发的产品优势包括:1)可以再生新的神经元而不是单纯的保护作用,再生的效率可以达到 80%以上;2)相比细胞治疗成本更低,更容易成为一种现货型产品,而且可以避免通过异体细胞移植带来的潜在免疫排斥和肿瘤等风险;3)具有较好的特异性,可以在不同部位再生不同类型的神经元,例如在大脑皮层再生新的兴奋
153、性谷氨酸能神经元、在纹状体再生抑制性的 GABA 能神经元等,因此有应用于多个不同场景的潜力;4)安全性好,相比当下大多数通过静脉给药的基因治疗产品,我们是通过局部给药的方式将产品递送到病变部位,病毒载量要低得多,不良反应的风险也会随之下降。药明康德内容团队:要实现神曦生物基因治疗产品的全部潜力,还有哪些关键挑战?药明康德内容团队:要实现神曦生物基因治疗产品的全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?以及有哪些潜在的解决方案?盛健博士:盛健博士:神曦生物基因治疗产品管线覆盖脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等常见病,以50 及亨廷顿舞蹈症、渐冻症、胶质瘤等罕见病。要发挥这些在研产品的全
154、部潜力,首先需要有更多的资金投入,以确保不同管线产品顺利推进到临床,并支持后期多个临床研究的开展。对此,我们在融资的同时也会考虑未来与药企合作开发一些管线。同时,在产品研发方面我们也面临一些挑战。其中一个是基因治疗行业的共性问题载体递送。如何进一步提高感染效率及转分化效率,如何将载体精准地递送到靶器官甚至是靶细胞而不影响其他的细胞,这些都是当下团队正在想办法解决的问题。我们会用一些已知的、被验证过的病毒载体来进行相关研究,同时也在考虑其它的血清型改造、非病毒载体以及小分子诱导转分化等。另外,产品研发还面临的一个挑战是小动物、大动物与人体之间的差异性,这会使得早期在动物实验上取得的研究成果应用到
155、人体时具有不确定性,这个也是行业面临的共性问题。药明康德内容团队:在未来几年,预期神曦生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑药明康德内容团队:在未来几年,预期神曦生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展?进展?盛健博士:盛健博士:首先,脑卒中基因治疗产品会相继在美国和中国递交新药临床试验申请(IND),继而开展 1/2 期临床研究。其次,公司与罗氏旗下 Spark Therapeutics 合作开发的亨廷顿舞蹈症基因疗法取得积极进展,目前 Spark 公司利用我们的技术已在实验室成功转分化出新的神经元,这将加速推进产品进入临床阶段。另外,我们还将在中国着重推进渐冻症、胶质瘤和眼科疾病管线的进展,
156、在开展研究者发起的临床试验(IIT)并取得初步疗效和安全性数据后,加速推进 IND申报和临床试验工作。药明康德内容团队:就细胞和基因疗法整个领域而言,您认为当前面临的挑战和机遇药明康德内容团队:就细胞和基因疗法整个领域而言,您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些?分别有哪些?盛健博士:盛健博士:在挑战方面,刚才已提到 CGT 领域普遍面临载体递送问题。在兼顾疗效和安全性的前提下,人们都在探索一个最佳剂量。AAV 载体递送是目前最普遍的方式,但有没有更好的载体是行业正在探索的方向。该领域另一大挑战是某些产品疗效具有不确定性,比如肝脏靶向 AAV药物给儿童患者用药后,随着他们年龄的增长,产品疗效可能
157、会随着细胞新陈代谢而逐渐下降。此外,未来 CGT 产品商业化过程中的可及性和支付也将是一大难题,但相信随着技术迭代,降本增效会是该领域一个重要发展方向。在机遇方面,首先是 CGT 产品可覆盖的治疗领域存在巨大的未被满足的医疗需求,尤其是中枢神经系统(CNS)领域的一些罕见病和常见病,其中包括神经退行性疾病和神经损伤等;其次是51 政策、资本和产业等各方面的加持,将使得 CGT 的运用和商业化持续深入;此外,加速创新药的开发和上市已成为全球共识,创新是生存发展之道,在这种创新背景和势头下,CGT 领域将迎来更大发展。药明康德内容团队:您如何看待药明康德内容团队:您如何看待“合作合作”在当下生物医
158、药创新生态中的作用和影响?在当下生物医药创新生态中的作用和影响?具体到神曦生物所在的细胞和基因疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最具体到神曦生物所在的细胞和基因疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?需要怎样的合作,以更好地促进创新?盛健博士:盛健博士:在生物医药行业,很少有谁能够单打独斗获得成功,合作是必须的。例如:前述的那些关键技术挑战需要借助行业的力量才能解决;资金方面的支持也需要与投资机构合作;研发、生产等方面更是离不开与产业链上下游的合作。当下,行业已经形成了较好的生态,不一定每个公司都要把事情做全,通过合作加速产品开发已经成为很多
159、Biotech 公司的战略。总的来说,我认为合作中要遵循“道”与“术”。“道”就是怎么能够让一种治疗产品/理念更快地惠及患者。其它都是“术”的范畴,包括研发、生产等方面的合作。在合作中大家要能换位思考,通过优势互补来加速产品的开发进程。药明康德内容团队:在细胞和基因疗法领域,您认为未来药明康德内容团队:在细胞和基因疗法领域,您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法?法?盛健博士:盛健博士:首先,随着创新疗法不断迭代,从体外治疗到体内治疗是一个重要趋势。比如细胞疗法,将从原先体外个体化疗法发展出可治疗多位患者的体内基因编辑;再如神经元再生疗法,以往只能从体外进行转分化再回
160、输给患者,但随着技术进步,相信这类疗法 10 年内也将发展成为一种变革性的体内疗法。其次,不同治疗模式的联合将进一步加强,例如再生疗法解决了“种子”的问题,它在一些场景下需要和其他改善“土壤”的疗法进行联合,这样可能会产生更好的疗效,由此也可能带来一二线治疗推荐的更迭。最后,CGT 产品的应用范围可能会从单基因疾病拓展到多基因疾病,从罕见病扩展到常见病,如心脑血管疾病和代谢类疾病。药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对未来几未来几年的预判是什么?年的预判是什么?盛健博士:盛健博士:创新是大
161、势所趋,只有足够的创新才能更好的解决未被满足的临床需求。近年来创新的机会除了肿瘤领域之外广受关注的就是 CNS 疾病领域,肿瘤治疗经过大家的努力已取得了很大进展,有些肿瘤已变成了慢性病,但 CNS 疾病仍然存在巨大的未满足需求,且随着人口老龄52 化会进一步加剧。当下,CNS 领域已进入黄金时代,尤其是 CGT 的快速发展为很多疾病治疗带来了希望的曙光,一些大型药企也在通过自主研发、并购、合作等不同方式投身这一领域。药明康德内容团队:如果我们药明康德内容团队:如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果?哪
162、些话题或已经取得的成果?盛健博士:盛健博士:可能有几个方面:1)探索神经再生领域在疾病治疗之外更广泛的运用场景,比如抗衰老,因为老化的一个重要特点就是神经元死亡和相关细胞凋亡,中国即将步入老龄化社会,如何利用这项新技术让人们更健康、更有质量的工作和生活非常有社会意义;2)随着神经再生技术的成熟,神经损伤和退行性疾病等 CNS 疾病领域会迎来较大的治疗突破,并且完全不同的治疗模式之间的合作将进一步加深,比如神经再生疗法与脑-肠轴、脑机接口等的协同;3)继续讨论如何降低基因治疗的成本、提高产品疗效的话题;4)大众对健康管理的理念前移,而不再停留于疾病治疗上,比如怎样更好地预防疾病和早筛早治。药明康
163、德内容团队:对于中国创新药领域的发展,您还有哪些观点和声音希望向业界药明康德内容团队:对于中国创新药领域的发展,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?传递?盛健博士:盛健博士:我想补充三点。首先是感谢广大投资人的认可,在资本寒冬得到超亿元的资金支持,这也是给行业和相关赛道以信心,我们添了一把柴,增加一份暖意,也希望大家能顺利。其次是在面对挑战的时候要坚定信念,CGT 领域和 CNS 赛道的发展是大势所趋,谁无暴风劲雨时,守得云开见月明,希望大家在这个领域继续钻研和深耕,一起开拓出广阔的前景和美好未来。另外,希望大家对于新事物的诞生秉承理性、科学和思辨的态度,只有在这样的氛围下,更多的创新想法和理
164、念才能最终转化为造福患者的技术或产品,静待花开终有时。(本文于 2023-05-31 发表于医药观澜微信公众号)53 邦耀生物邦耀生物 CEOCEO 郑彪博士:未来细胞可变成郑彪博士:未来细胞可变成“微型药房微型药房”,为疾,为疾病治疗带来革命性突破!病治疗带来革命性突破!“联合疗法已成为很多疾病的主要治疗策略,而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。未来,我们可以把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面,将其变成微型药房,用一款细胞药物实现其它几款药物联合治疗的效果。如果成功,这将给许多疾病治疗带来革命性突破!”郑彪博士在近日接受药明康德内容团队专访时如是说道。邦耀生物成立于 201
165、3 年,致力于细胞和基因治疗领域突破性创新疗法的开发。基于在基因编辑领域多年的深厚积累,该公司已开发了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台、增强型 T 细胞平台。依托这些关键技术平台,邦耀生物已搭建了包含多款创新细胞和基因疗法的产品管线,拟开发适应症涵盖罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等领域。其中,邦耀生物开发的造血干细胞基因疗法(管线代号:BRL-101)、非病毒定点整合 PD1-CAR-T 细胞产品(管线代号:BRL-201)均已获批临床,相关研究成果已在国际权威期刊 Nature、Nature Medicine 上发表。2022 年 11 月
166、,在融资环境充满挑战的情况下,邦耀生物依然完成逾 2 亿元人民币 B 轮融资,投资方包括上海自贸区基金、东方富海、天士力资本、贝达基金、歌斐资产等。图片来源:邦耀生物提供,药明康德内容团队制作 在细胞和基因疗法领域,邦耀生物的技术和产品有何独特之处?当前,细胞和基因疗法领域面临的关键挑战有哪些?要想充分释放细胞和基因疗法的潜力,行业还需要做些什么?带着这些54 问题,药明康德内容团队日前专访了邦耀生物首席执行官(CEO)郑彪博士。郑彪博士拥有丰富的创新药研发和产业化经验,特别是在免疫治疗领域深耕超过 30 年,对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻的洞察。药明康德内容团队:贵公司
167、的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势?它们有望药明康德内容团队:贵公司的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势?它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点?解决目前疾病治疗中的哪些痛点?郑彪博士:郑彪博士:邦耀生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一,一个核心优势就是在细胞和基因疗法领域积累了深厚的技术基础。早在 2013 年,公司科学家团队就在Nature Biotechnology 上发表文章,描述了用 CRISPR/Cas9 系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去几年间,邦耀生物科学家不断地改进基因编辑系统,并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。现阶
168、段我们在单碱基编辑领域也取得了不少进展。公司开发的基因编辑技术创新平台(CRISTARS)致力于开发国际领先的基因编辑工具,以实现更广泛、更精确的基因编辑。目前我们已基于该平台成功开发了双碱基编辑器和超高活性的 HyCBE 碱基编辑器,它们能实现两种碱基的高效转换,提高编辑活性及拓宽靶点范围,相关研究成果已发表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等国际权威期刊上。公司的首个产品 BRL-101 是基于我们的造血干细胞平台(ModiHSC)开发的一款基因治疗产品,拟用于治疗输血依赖型-地中海贫血。该疗法的原理主要是利用基
169、因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰,然后将修饰后的造血干细胞回输到患者体内,通过自我更新和分化重建修饰细胞群体,从而达到治疗血液系统疾病的目的。由于使用非病毒载体,BRL-101 具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果好、可及性高等优势。在前期的研究者发起的临床试验(IIT)中,该产品已展示出良好的安全性和有效性,有潜力为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择,相关研究成果已在 Nature Medicine 上发表。到今年 5 月份,有几例接受 BRL-101 治疗的儿科病人已“治愈”3 年,完全脱离输血依赖。在中国,该药已于 2022 年正式进入注册临床试验。我们的第二个产品 BR
170、L-201 是一款靶向 CD19 非病毒 PD1-CAR-T 细胞产品。当前 CAR-T 产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大的弊端,我们的 BRL-201 产品就是为了解决这些痛点。PD-L1/PD-1 信号通路是抑制 T 细胞功能的重要免疫检查点,研究显示敲除 PD-1 可有效增强 CAR-T 细胞的功能。BRL-201 直接用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对 T 淋巴细胞中 PD-1 位点精确编辑,定点插入针对肿瘤细胞的靶向 CD19 的 CAR 分子,因此效果比一般 CAR-T 更好。同时,由于不需要病毒载体,该产品的工艺相对简单,不仅缩短了病人的等待时间,也降
171、低了生产55 成本。而且非病毒定点整合可以让每个 CAR 序列都精确地插入到基因组的特定位点,避免随机插入导致的致瘤风险,进一步提高了 CAR-T 产品的安全性。在已开展的 IIT 研究中,BRL-201 表现出了令人瞩目的数据。在 8 例复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)病人中,客观缓解率(ORR)达到 100%,完全缓解(CR)率达到 87.5%,显示出了出色的临床有效性。而且患者的中位无进展生存期(PFS)提高到了 20 个月,中位反应持续时间(DOR)达到了 18 个月,长期获益显著高于现有以病毒为载体的产品。由于不使用病毒载体,BRL-201 的安全性也得到极
172、大提高。在患者接受治疗后,未发现三级以上的细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),这些都是非常大的进步。2022 年 8月,这项研究数据已在 Nature 上发表。除了 CD 19,我们还将基于公司的非病毒定点整合 CAR-T平台开发针对 BCMA 等其它靶点的新一代产品,为患者提供更加安全、有效的 CAR-T 疗法。我们的第三个平台是通用型细胞平台(TyUCell)。该平台可利用基因编辑技术改造异体免疫细胞以消除免疫排斥,在保障细胞产品安全性和有效性的基础上,实现免疫细胞治疗产品的通用化。基于该平台开发的细胞产品具有成本低、适用范围广、生产周期短、制备工艺
173、稳定、治疗效果好等诸多优点,可极大提高患者对产品的可及性。目前,公司基于该平台开发了两款靶向 CD19的 UCAR-T 产品BRL-301、BRL-301A。其中,我们拟开发 BRL-301 用于治疗 B 细胞恶性肿瘤,拟开发 BRL-301A 用于治疗自身免疫性疾病。值得一提的是,今年 5 月 6 日,CDE 已受理了这两款产品的临床试验申请。未来我们还将以基因编辑技术为核心,围绕患者需求对产品管线作进一步拓展。例如,我们正在探索体内基因编辑,希望在病人体内直接对 T 细胞编辑,将其转化为 CAR-T,这样就不需要体外操作,使患者在门诊就能接受 CAR-T 的治疗。药明康德内容团队:要想充分
174、实现细胞和基因疗法产品的潜力,您认为当前面临哪些药明康德内容团队:要想充分实现细胞和基因疗法产品的潜力,您认为当前面临哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?郑彪博士:郑彪博士:首先是有效性,虽然包括 CAR-T 在内的细胞和基因疗法(CGT)产品已在临床中取得不错的效果,但有效性仍有进一步提升,以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者。安全性是CGT 产品的第二大挑战。目前大部分 CGT 产品使用的还是病毒载体,这会有长期致癌的风险,正如前面提及的,邦耀生物基于非病毒定点整合 CAR-T 技术开发的 BRL-201,就可以解决这种问题。CGT 产品的第三大挑战则
175、是可及性,行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。56 此外,与小分子、大分子相比,细胞和基因疗法产品行业面临的另一个关键挑战是 CMC。虽然我们公司现在有自己的 CMC 平台,而且做的也非常好,但如果将来产品商业化,这个产能规模是不够的,因此我们可能会考虑和 CDMO 合作,进行商业化生产。虽然充满挑战,CGT 未来的发展前景还是很令人期待的,因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望,这是其它疗法所无法企及的。以 CAR-T 为例,它们会逐渐从现在的末线治疗发展到前线、一线治疗,最后甚至可以实现门诊治疗,造福更多的患者。药明康德内容团队:具体到贵公司所在的细
176、胞和基因疗法领域,您觉得合作主要体现药明康德内容团队:具体到贵公司所在的细胞和基因疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?郑彪博士:郑彪博士:和小分子、大分子等其它创新疗法一样,细胞和基因疗法领域也需要监管机构、科研院所、Biotech、大型医药公司、CDMO、资本等生态圈之间的密切合作。大家之所以觉得细胞和基因治疗行业比较特殊,是因为细胞和基因疗法行业整体尚处于起步阶段,仍存在很多的未知,发展空间大。所以要想充分释放这类产品的潜力,还需要产业链上下游相关方一起努力,大家既要各司其职,也要有足够的交流和
177、合作,共同推动细胞和基因疗法行业的发展和产业化进程。药明康德内容团队:在细胞和基因疗法领域,您认为未来药明康德内容团队:在细胞和基因疗法领域,您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法?法?郑彪博士:郑彪博士:对于目前的一些“难以成药”靶点,我们有望通过基因敲入、敲除、插入等基因编辑手段,为传统小分子、大分子药物无法治疗的一些疾病带来新的治疗选择。而且随着基因编辑工具的升级换代,基因疗法可以治疗的疾病范围也会越来越广。虽然小分子、大分子等药物也会持续发展,但我认为细胞和基因疗法未来将会成为很多疾病治疗的一个主要手段。尤其目前联合疗法已成为许多疾病的主要治疗策略,而细胞和基
178、因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。我们其实可以把细胞看成一个载体,把两种或者两种以上的作用机制整合在同一个细胞上面。例如,前述邦耀生物开发的靶向 CD19 的非病毒 PD1-CAR-T 产品BRL-201,就相当于在 CAR-T 上又加了一个抗 PD-1 抗体,整合了不同作用机制。这只是一个例子,我们在细胞上面还可以加细胞因子、一些受体等。在未来,细胞可以变成一个所谓的“微型药房(micro-pharmacy)”,把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面,这样用一款细胞药物就可以实现其它几款药物联合治疗的效果。简言之,细胞和基因治疗具有许多其它药物所无法比拟的优势,加上它们具有“治愈”患者
179、的潜力,应用前景非常令人期待。57 药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对未来几年的预判是什么?未来几年的预判是什么?郑彪博士:郑彪博士:当前,中国创新药行业进入了调整周期,不少人说是寒冬来了,但我并不这么认为。在我看来,“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业,当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。长远来看,这于行业是有利的。至于创新机会,我认为还是在原创新药。万丈高楼平地起,对于创新药行业的发展也一样。大家只有踏踏实实做源头创新,未来
180、才可能涌现出越来越多的“first-in-class”新药,当然这一目标的实现也需要生态圈所有相关方的一起努力。药明康德内容团队:如果我们药明康德内容团队:如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果?哪些话题或已经取得的成果?郑彪博士:郑彪博士:十年之后,就我个人而言,我期望看到体内基因编辑疗法能有突破,除了能治疗罕见病外,也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病,以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。对于邦耀生物,我希望、也有信心可以看到它十年后成长为细胞和基因疗法领域国际领先公司之一。届时,
181、我们的多款产品应该已经上市,可以造福罕见病、肿瘤、自身免疫疾病等广大患者。药明康德内容团队:对于中国创新药领域的发展,您还有哪些观点和声音希望向业界药明康德内容团队:对于中国创新药领域的发展,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?传递?郑彪博士:郑彪博士:我希望行业相关方能够一起完善中国的创新药生态圈建设,让产业上下游的分工更明确。大家既要做各自擅长的事情,同时也要相互信任,相互合作。通过创新为患者提供更加有效、安全、可及性更高的药物,这也是所有制药人的目标和梦想!(本文于 2023-05-22 发表于医药观澜微信公众号)58 让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法!这家新锐的策略让细胞疗法成为一劳
182、永逸的治愈性疗法!这家新锐的策略是是 嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Jeffrey Bluestone 博士是 Sonoma Biotherapeutics 的首席执行官和联合创始人。该公司成立于 2019 年,是一家专门利用经工程化改造的调节性 T 细胞(Treg)开发治疗自身免疫和炎症性疾病疗法的生物技术公司。成立之初,Sonoma Bio 公司便获得了 4000万美元 A 轮融资,并在 2021 年完成高达 2.65 亿美元的 B 轮融资。美国 FDA 于 2022 年批准了该公司旗下产品 SBT-11-5301 的 1 期临床试验,这是一种在研生物制品,专门用于消除高度活化的效应
183、 T 细胞(Teff),这些细胞在自身免疫性和炎症性疾病中很普遍。Jeffrey Bluestone 博士在免疫学领域有着深厚的研究积累,担任过多家知名学术机构的领袖。在 40 余年的职业生涯中,他发表了 500 多篇论文,他的工作为多种免疫疗法的开发提供了依据。药明康德内容团队:您好,祝贺贵公司的产品获得了药明康德内容团队:您好,祝贺贵公司的产品获得了 INDIND 许可!您能介绍一下您公司许可!您能介绍一下您公司的新技术和治疗模式吗,以及贵公司如何利用它们来解决与细胞和基因治疗相关的难题?的新技术和治疗模式吗,以及贵公司如何利用它们来解决与细胞和基因治疗相关的难题?Jeff Bluesto
184、neJeff Bluestone 博士:博士:好的。Sonoma Bio 是基于我和共同创始人在学术领域的工作,我们的研究利用了一种名为调节性 T 细胞的新型细胞群来探索治疗一系列疾病的可能性,如自身免疫疾病、器官移植排斥反应和其他炎症性疾病。该治疗模式实际上是基于细胞疗法,细胞疗法已经在癌症领域开辟了新的道路。我们使用一个非常不同的细胞群,这些 Tregs 细胞旨在关闭免疫反应或诱导一个耐受性环境,这样患者就不会继续遭受持续的自身炎症疾病的困扰。这无疑是尖端技术。到目前为止,许多细胞疗法在很大程度上局限于治疗癌症,而使用新型细胞群来治疗自59 身免疫性疾病的想法,已经在临床前和早期学术性临床
185、研究中得到了测试。作为一家公司,我们认为我们的差异性与平台本身和我们所使用的细胞有关。基于数十年与这些细胞打交道的经验,我认为我们拥有一流的能力来识别、分离纯化的细胞群体,有选择地扩增它们,并赋予它们针对特定自身免疫性疾病和炎症性疾病的特异性。我们希望这将是一种一劳永逸的治疗方法,作为活体疗法的细胞将能够进入炎症部位,增殖、激活,并在很长的一段时间内治疗疾病。药明康德内容团队:您预计贵公司的方法将对哪些自身免疫性疾病产生最显著的影药明康德内容团队:您预计贵公司的方法将对哪些自身免疫性疾病产生最显著的影响,以及这将如何转化为患者的实质性获益?响,以及这将如何转化为患者的实质性获益?Jeff Bl
186、ueJeff Bluestonestone 博士:博士:世界上有很多很多自身免疫性疾病,已经有超过 80 种疾病被报道。我们有目的性地选择了其中几种,以便将我们的首批疗法应用于这些疾病领域。首先是我们的产品 SBT-77-7101,它是一种 CAR-Treg。CARs 是嵌合抗原受体,已被用于癌症治疗,它结合了一种能识别组织上某个靶点的抗体,并与激活 Tregs 的信号传导结构域构成融合蛋白。这种疗法针对的是类风湿性关节炎患者关节中存在的一种蛋白质,即所谓的瓜氨酸化蛋白,这是这种疾病患者中典型的生物标志物,因为瓜氨酸化蛋白是一种在自身免疫组织和炎症组织中积累的新抗原,实际上会诱发这些患者产生自
187、身抗体。该产品目前正准备进入临床,它将被用于治疗那些经其他药物治疗后失败并且疾病仍处于活动状态的类风湿性关节炎患者。我们对其他适应症也非常感兴趣,其中最突出的是炎症性肠病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,我们计划尝试开发独特的 CARs 和 TCRs,并将其设计进我们的 Tregs 中,使这些细胞能够识别存在于那些炎症组织中的蛋白质,以此实现免疫调节和免疫耐受。我们希望通过这些疗法能够针对性地治疗那些表达特定抗原的疾病患者,从而实现高度特异性和选择性的免疫抑制。最后,免疫系统是一个高度平衡的系统,一些挑战不仅与 Tregs 的缺失或丧失有关,而且还与难以控制的效应细胞扩增有关。因此,我们也在开发一
188、种名为 SBT-11-5301 的药物,旨在消除这些过度激活的效应细胞,从而使免疫系统重新达到平衡。我们设想了一种连续的组合疗法,在这种疗法组合中,SBT-11-5301 被用于患者的预治疗(pre-condition),随后再采用 Treg 进行治疗。药明康德内容团队:在您看来,在充分发挥贵公司新技术的潜力方面还有哪些主要挑药明康德内容团队:在您看来,在充分发挥贵公司新技术的潜力方面还有哪些主要挑战,您认为潜在的解决方案又有哪些?此外,在此过程中,您预计会有什么重大里程碑吗?战,您认为潜在的解决方案又有哪些?此外,在此过程中,您预计会有什么重大里程碑吗?60 Jeff BluestoneJe
189、ff Bluestone 博士:博士:我认为在我们的领域,现在的关键挑战是机制验证。证明这些细胞能够被开发为产生持久缓解的疗法,成为了我们的最高目标。其中最重要的挑战是挑选合适的疾病和患者群体,以便我们能观察到临床效果。正如我所说,这些细胞是数量较少且独特的细胞群,需要一些高度有效的纯化策略。如何分离这些高纯度的细胞并将其制造到具有治疗能力的水平,同时确保它们的稳定性不会转化为效应细胞,使得它们能够行使 Tregs 所表达的多种功能包括免疫抑制活性和组织修复活性等,在这些方面仍然存在着挑战。最后,执行冷冻保存方案,使我们能够以一种可运输到世界各地去救治患者的方式来冻存这些细胞。我相信我们已经在
190、这些挑战中取得了进展,这非常关键。对我们来说,关键的里程碑是让这些细胞进入病患体内,并证明这种疗法能够缓解疾病进展,而且能以安全和持久的方式做到这一点。到目前为止,我们确实取得了重要进展。我们的效应 T 细胞调节生物制品 SBT-11-5301 已经进入临床阶段,我们最新的研发和制造中心已经破土动工,这都是公司的重要里程碑。我们还提交了早期数据,凸显了我们的 Treg 疗法在类风湿性关节炎中的潜力,并期望这一主导项目将在今年进入临床阶段。药明康德内容团队:除了技术进步之外,您认为阻碍细胞和基因治疗领域取得进展的药明康德内容团队:除了技术进步之外,您认为阻碍细胞和基因治疗领域取得进展的最主要障碍
191、是什么?最主要障碍是什么?Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士:博士:这是一种新的治疗模式。因此,我们高度专注于进入临床阶段并证明其有效性。我们所面临的障碍是该领域每个人都面临的障碍如何制造出一种强大的、持久的、具备功能性的活体疗法。我们使用的是自体细胞,这意味着细胞来自接受治疗的患者本身,因此,需要了解在构建这种新疗法时将面临哪些监管方面的挑战。此外,确保如果我们在治疗像类风湿性关节炎患者这样的慢性病患者时,疗效确实能够持久维持下去。我们也像细胞和基因治疗领域的其他公司一样,非常专注于早期的发现工作和更多的基础科学工作,以确保我们不仅能够开发出一种功能性的疗法,而且
192、能够让全世界的人都能获得这种疗法,以此在治疗中实现平等。我们的首批适应症之一很可能是针对那些因为难以获得药物而受到忽视的少数群体的疾病,所以我们对未来的发展方向感到兴奋,我们知道障碍是存在的,但我们有信心,我们将能够实现这些细胞的治疗应用。药明康德内容团队:您对未来五年细胞和基因治疗领域的发展有什么期望?药明康德内容团队:您对未来五年细胞和基因治疗领域的发展有什么期望?61 Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士:博士:我真的相信,我们正处于一种新疗法诞生的前夕,这是一种平台式的疗法,将改变我们对于治疗这些慢性疾病患者的思考方式。这让我想起了 20 世纪末的工业革命,在
193、那次工业革命中,我们处理事物的方式发生了根本性的变化。我认为过去几十年间的生物革命将使 21 世纪医学的发展方式类似于我们在上个世纪改变工业流程的方式。正因为如此,我认为细胞和基因治疗是将要引领潮流的领域。我相信,如果成功的话,我们将开发出让那些病情最重的患者一次治疗,终身获益的治疗方法,这些治疗方法将具有持久性并且能够实现治愈。药明康德内容团队:在您看来,关于生物技术和医药行业的研发效率和药明康德内容团队:在您看来,关于生物技术和医药行业的研发效率和生产力等方生产力等方面,目前的状况如何,您认为是否有提升的空间?如果有,可以采取什么措施来实现提升?面,目前的状况如何,您认为是否有提升的空间?
194、如果有,可以采取什么措施来实现提升?Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士:博士:我认为研发效率和行业生产力在总体上取决于两个方面在研的治疗模式是什么、以及它是如何被测试的。我认为,对我们来说,让我们的研究人员、早期发现科学家、以及制造团队之间进行密切合作,将是我们建立团队的关键。因为研发效率实际上是研究和开发之间的联系。事实上,我们越是能够密切合作,我们就越能开发出有效和可靠的治疗方法。显然,疫情对合作产生了很大影响,我认为随着我们走出疫情,我们将有希望不仅在我们公司内部建立合作关系,还要提高研发效率,在提供互补技术和洞见的公司之间建立更强大的关系,这将使我们真正以更
195、积极的方式推动这些疗法的发展。药明康德内容团队:您认为在哪些方面有降低成本的机会,为患者提供更大的益处?药明康德内容团队:您认为在哪些方面有降低成本的机会,为患者提供更大的益处?Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士:博士:我认为有很多方法可以降低成本。首先,最重要的是了解我们在这里谈论的疗法,即细胞和基因疗法,它们有可能成为一劳永逸的疗法。我认为我们还可以考虑在确诊前更早地介入这些疾病,例如,当有证据表明存在自身免疫性疾病迹象,但还没有发生完全的组织破坏时,在这种情况下,如果我们能够在疾病早期就有效地使用这些疗法,就可以避免慢性疾病的长期成本,如关节置换、移植或组织重
196、建。这意味着真正了解如何确诊这些疾病并识别那些面临患病风险的人,因为这些人群才是你想要尽早介入治疗的人。最近,我参与了一种刚刚被批准用于治疗 1 型糖尿病的药物 teplizumab 的开发。这种药物实际上是在患者真正在临床上被确诊之前就对他们进行治疗,尽管他们已经患有自身免疫性 1 型糖尿病。因此,这类机会将改变成本结构,因为它将避免这些破坏性疾病所带来的一些最昂贵的下游后果。药明康德内容团队:您预计药明康德内容团队:您预计 20232023 年及以后,会年及以后,会有哪些对患者的生活产生重大影响的有哪些对患者的生活产生重大影响的62 激动人心的进展?激动人心的进展?Jeff Bluesto
197、neJeff Bluestone 博士:博士:我想我们都意识到,细胞疗法的进展可能首先出现在癌症领域,当我们开始了解如何通过这些细胞直接针对不同的癌症,包括实体瘤和其他液体肿瘤,我认为这将改变我们对这种新疗法的思考方式。此外,胚胎和成人干细胞、用于治疗的 T 细胞等方面也可能会取得进展,其他的细胞类型如自然杀伤(NK)细胞也可能参与其中。在操纵基因组的新方法方面也可能取得进展,使这些细胞具有更强大的功能、稳定性和有效性。我认为这些都将在 2023 年发生,我们将看到这些进展对人们的生活产生影响。在调节性 T 细胞方面,关于我们的专业领域和我们的产品,我认为我们将再次能够利用细胞的多功能组织修复
198、治疗特性,我想,在 2023 年你将看到一些公司(包括我们自己),真正展示这些细胞的力量,作为新一代的细胞疗法来治疗癌症以外的疾病。我真的很高兴看到在这个领域的所有人都在努力开发这些新治疗方法。我认为在非癌症领域的细胞治疗正处于一个非常激动人心的时刻。药明康德内容团队:鉴于新治疗模式的出现,您预计药明康德内容团队:鉴于新治疗模式的出现,您预计 FDAFDA 审批程序在未来十年会有审批程序在未来十年会有什么变化?什么变化?Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士:博士:我认为美国 FDA 已经在前瞻性地思考如何将细胞和基因疗法作为药物来考虑,以及如何考虑批准问题。他们已经组
199、织了一个名为 OTAT 的新小组,该小组雇用了很多人员来审查这些方案或思考如何制定 IND(用于获得批准进行人体试验的申请文件),其方式是灵活的,可以随着时间的推移进行调整。理解细胞治疗领域,它作为一种药物意味着什么?拥有一种可以进行化学分析并确保每次生产都相同的小分子药物是另一回事。细胞来自不同的人,当它来自不同的人时,它们不会完全一样。我看到美国 FDA 正在开发各种方法来了解这些细胞的关键属性,以便每次都能可靠地进行化验或分析,并让患者相信他们获得的细胞将发挥作用。这对监管机构和我们这些试图开发这类疗法的人来说,都将是一个挑战,要确保批准的范围足够广泛,既能够应对该领域的创新,同时还能保
200、持疗法的安全性和有效性。药明康德内容团队:感谢您的精辟见解!药明康德内容团队:感谢您的精辟见解!(本文于 2023-05-10 发表于药明康德微信公众号)63 3 3 年攻克不可成药靶点进入临床,新锐凭何快速实现飞跃年攻克不可成药靶点进入临床,新锐凭何快速实现飞跃?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Marcelo Bigal 博士是 Ventus Therapeutics 的总裁兼首席执行官。Ventus Therapeutics 是一家生物技术公司,利用结构生物学和计算工具来发现和开发广泛疾病领域的小分子治疗药物,最初的焦点放在免疫学、炎症和神经学上。2022 年 2 月,Ventus完成
201、了 1.4 亿美元的 C 轮融资,以加速其产品管线的开发,并进一步推进其平台,以期解决当前小分子药物发现的局限性。Bigal 博士是神经病学领域的杰出科学家,拥有超过 15 年的药物开发经验。在加入 Ventus 之前,他曾担任 Teva Pharmaceuticals 的首席运营官兼首席科学官,领导团队开发了用于治疗严重偏头痛的 fremanezumab(商品名:Ajovy),以及用于亨廷顿病和迟发性运动障碍的 deutetrabenazine(商品名:Austedo),还有其他在美国、加拿大和欧盟获得批准的用于治疗神经病、精神病、疼痛和呼吸系统疾病的药物。在进入医药行业之前,Bigal 博
202、士是阿尔伯特爱因斯坦医学院神经病学系的教员,以及新英格兰头痛中心的研究主管。此外,他发表了超过 330 篇经同行评议的论文和五本书籍,并被美国神经病学学会(American Academy of Neurology)授予了 Harold G.Wolff 奖,以表彰他在神经学研究领域的卓越成就。药明康德内容部:您对可成药明康德内容部:您对可成药性的理解是怎样的?对于近期生物医药行业重新定义的药性的理解是怎样的?对于近期生物医药行业重新定义的可成药性您有什么样的想法?可成药性您有什么样的想法?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:可成药性确实可以用很多方式来解释。我认为
203、这是我们需要退后一步,并尝试理解我们试图解决的问题的关键所在。我对可成药性的理解是为了避免不希望出现的妥协。那什么是不希望出现的妥协?这种妥协迫使我们使用未经测试的方法来攻克那些我们想要64 的靶点。我们相信这些靶点在生物学上已经被证实对疾病非常重要,但是由于已经测试过的方法(如小分子或抗体)无法靶向这些靶点,我们不得不使用未经测试的方法。因此,重新定义我刚才所说的,这意味着一切靶点都可以成药通过修改基因、处理 RNA,细胞工程等方式。对我来说,不可成药性意味着靶点是如此难以靶向,以至于最终我们不得不把资源用于未经测试的方法,或者换句话说,为了攻克最佳靶点,我必须承受不希望出现的风险。因此,对
204、我来说,解决可成药性问题意味着要追求这些非常好的靶点,这些靶点经过生物学验证,可以用同样经过验证的方式理解,用人们信任的方式,用我们知道的生产候选分子的方式。换句话说,就是让小分子以及抗体在某种程度上无法触及的靶点变得可触及。这就是可成药性对我的意义。药明康德内容部:您能描药明康德内容部:您能描述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗?这些方法述一下您公司解决可成药性问题的技术策略吗?这些方法如何能具有开创性、独特性或变革性?如何能具有开创性、独特性或变革性?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:当我们用我刚才提出的话来理解药物的可成药性和不可成药性时,这意味着这个
205、靶点很好,但我们没有找到我们知道或信任的方式来靶向它。有一个根本的问题需要明确,为什么会发生这种情况?为什么我们在用小分子靶向令人难以置信的靶点时会遇到困难?最常见的原因是,容易成药的靶点已经成药了。而那些没有开发出相应小分子药物的蛋白质很多时候没有供小分子结合的口袋小分子药物需要找到进入蛋白质的途径,它们需要与目标蛋白结合在一起。当我们没有发现目标蛋白的口袋的时候,我们会假设它没有口袋,然后去寻找不需要口袋的方法。然而很多时候,这些蛋白质其实是有口袋的,只是我们看不见它们。通过我们的 ReSOLVE 技术可以解决造成这种现象的两个主要问题。第一个问题是,蛋白质不是静止的它们会移动,并呈现出多
206、种构象。我们开发了一种工具,可以以完全无偏见的方式将这么多构象分为 10、20、40 这 3 组。我们不接触它,这意味着软件将使用物理学的第一原理来定义蛋白质具有多少种构象。为什么这很重要?因为说实话,我们一无所知。对于我们来说,告诉计算机我想看到三种构象是无关紧要的,因为假设实际上蛋白质的构象有 12 种,而只有一些构象会存在口袋,那么如果我们不能看到所有的构象,我们就会错过发现口袋的机会。其次,这是我们技术中最重要的部分,也是我们的专利技术。如果蛋白质有口袋,由于它在细胞里,它的口袋里会装满水。这些水不是静止的,水在流动,提供化学键、接受化学键,表现得像油脂。借助 ReSOLVE 技术,我
207、们可以找到蛋白质靶点上结合口袋里的这种溶剂化结构我们把它称之为水基团(hydrocophore)。那么当我们提取水基团并训练虚拟筛选库只寻找以它为设计蓝图的化学物质时,我们就能得到共享水的属性的几十种化学物质,这意味着这些化学物质具65 有结合能力。有了这些信息,我们现在可以在实验室合成这些虚拟筛选的结合剂,从而产生新的化学物质,然后使用相同的技术再次迭代来优化、优化、再优化。从生产力的角度来看,这种方法的效率令人难以置信。我们在 2020 年筛选出了第一个靶点,到 2023 年已经产生了三个临床阶段的项目。这些靶点中有一个到目前为止还属于“不可成药”的靶点,这就是技术的力量。药明康德内容部:
208、您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大?患者将如何从药明康德内容部:您认为您公司的方法对哪些医学领域的益处最大?患者将如何从中获益?中获益?MarcMarcelo Bigalelo Bigal 博士:博士:我们的技术方法适用于任何结构已知的蛋白质,或使用 AlphaFold、根据学术期刊报道能够推断出结构的蛋白质,并且这些蛋白质经验证是重要的疾病靶点。我们对免疫学和神经免疫学疾病特别感兴趣,并决定先锁定两个靶点。在我们目前针对的五个靶点中,现已披露了两个,如果没有这项技术,它们就不可能存在。其中一个被称为 cGAS。cGAS 是细胞细胞质中 DNA 的感受器DNA 本不应该存在于细胞质中,
209、如果 DNA 出现在细胞质中,它可能是来自于线粒体、细胞核或外部。当 cGAS 检测到 DNA 时,它会触发干扰素释放引起干扰素相关疾病,从而导致狼疮、硬皮病、皮肌炎、Aicardi-Goutires 综合征等单基因疾病,这正是我所说的会引起人们极大兴趣的靶点。许多人尝试过,但也有许多人失败了,因为口袋无法被明确界定。即使可以明确界定口袋,优化化学物质的标准也非常难以捉摸。而使用我刚才提到的这项技术,我们界定了 cGAS 可能具有的所有构象。我们提取了水基团,将在 2023 年把这个候选疗法推进到临床。该疗法是一种片剂的小分子药物,也是迄今为止用于治疗狼疮和硬皮病的潜在“first-in-cl
210、ass”的药物,这些疾病具有巨大的未竟需求。我们感兴趣的另一个靶点名为 NLRP3。NLRP3 也是一个位于细胞内的感受器。它会感知细胞pH 值的变化、淀粉样蛋白的积累、突触核蛋白的积累,然后产生能够杀死细胞的炎症级联反应。但很多时候,这些细胞是神经元细胞,所以在免疫驱动的神经退行性疾病中,我们基本上是在牺牲神经元。为了去除淀粉样蛋白、突触核蛋白等蛋白质,我们杀死了细胞。有了这项技术,我们现在发现了一种可渗透入脑的化合物,该候选分子有望在今年年中或稍晚的时候进入临床,为神经退行性疾病患者带来希望。66 药明康德内容部:您能否详细说明阻碍您公司技术全药明康德内容部:您能否详细说明阻碍您公司技术全
211、方位应用的关键障碍,以及建议方位应用的关键障碍,以及建议的解决方案?在推进技术进步方面,您的目标是实现哪些重要里程碑?的解决方案?在推进技术进步方面,您的目标是实现哪些重要里程碑?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:我会排除障碍。每一项新技术都会遇到障碍,尤其是在可成药性问题上。我们的技术有两个障碍,一个是开发新技术所固有的,另一个是我们自己给自己设立的。让我们从固有的障碍开始说起。当你是第一个开发技术的人时,你会发现供应商没有适配你技术的产品。例如当有人第一次带着电动车出现的时候,主要的问题是电池在哪里?每个人都有汽油,但没有电池可卖。以我们的案例举一个具体的例
212、子,我们是第一家能够提取我所说的水基团的公司,为了从虚拟库中筛选出候选分子,我们必须与筛选公司合作。而这些公司从未开发过自己的工具来解决水基团问题,因为水基团并不存在。因此,他们最终不得不借助于其他工具,比如药效基团(pharmacophores)。这些工具是为了解决其他问题而创建的,但它们对于我们的新发明来说已经是最接近的了。这基本上意味着我现在有一辆可以以每小时 200 英里的速度行驶的汽车,但发动机只能将其推至每小时 30 英里。我们解决这个问题的方法是与其中一些供应商合作,建立真正的合作伙伴关系来开发新工具。所以现在我们有了水基团工具,而不是为其他东西创建的近似工具。这是一个我觉得很好
213、的障碍。没有任何技术能够解决每一个问题,因此需要定义什么是技术的最佳用途,什么是最佳目标。我们现在知道,如果蛋白质的移动程度很大,我们的技术会有无与伦比的工作性能,因为这种蛋白质会呈现多种构象,而且变换的速度很快,很难成药。如果蛋白质是静态的,尽管我们的技术是非常好的,但并不会比其他技术更好,因为这类蛋白质不需要这么多的技术。因此,第二个障碍是需要定义工具的正确使用范围。并不是什么检查都需要用到核磁共振成像,有时也可以使用 CAT 扫描。当我们第一次提出核磁共振成像时,定义核磁共振成像的最佳用途是一件好事。但随之而来的是自我设置的障碍,即炒作。例如“机器学习可以解决一切问题”、“有了人工智能,
214、我将在三年内完成以前要花 10 年时间做的一些事情”、“我甚至不再需要化学家了,一群计算机人员就足够了”等等言论多有出现。这使发现变得微不足道,并为大规模的失败埋下了伏笔。尤其是在这个使不可成药靶点成药的问题上,炒作让我无法忍受。万物皆可成药,一切都可以以非常快的速度完成这个过程。有人说,所有过程都可以削减成本,我们甚至不需要传统的资源,而事实上,使不可成药靶点成药只意味着让药物开发人员能够获得好的蛋白质,因为我们的目标不是机器学习,而是人类要吞下的药物。我们应该回到现实并说,让我告诉你它能做什么以及它不能做什么,这是一种很好的做法,67 但我们完全错过了。药明康德内容部:目前为止,您公司的技
215、术是否有任何进展?还有哪些障碍需要克药明康德内容部:目前为止,您公司的技术是否有任何进展?还有哪些障碍需要克服?即将到来的里程碑是什么?服?即将到来的里程碑是什么?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:老实说,我们的技术还有进一步开发的空间。不过,我为我们已经取得的成就感到无比自豪,我也清楚地看到了需要实现的目标。我们已经取得了什么成就?正如我所提到的,一种一直处于免疫过程中心的蛋白质,如 cGAS。大型制药公司尝试把它作为靶点,一直在努力开发新疗法,而我们取得了进展,这是对我们技术的验证。因为我们能够做到这一点,我们筹集到了 2.9 亿美元。我们能够与诺和诺德就其
216、中一个靶点达成合作协议,并收到了 7000 万美元的预付款。该合作也验证了我们进展的有效性。我们现在正在锁定另外 10 个靶点,希望能将更多的靶点带到现在的药物清单上。我们实现了这一点,即绘制构象图的技术、水基团的技术,这毫无疑问是里程碑性的工作。那我们现在正在努力实现什么?现在的情况比较复杂。我们技术的核心就是提取水基团,也就是我们之前看不到的口袋的蓝图。这个蓝图有时很大,比一个小分子所能处理的要大得多。那么,我们现在正在探索的下一步是,这个水基团中最重要的部分是什么?所以我们增加了可能性。这是一种叫做水基团修剪的工具,它涉及到分配骨架和物理驱动的机器学习组件。第二点是,由于我们的工具极大地
217、提高了虚拟筛选的准确性,目前的虚拟库对我们来说太小了。现在,我们可以把它做得更大。从某种意义上说,虚拟库可以形成的分子数量有望相当于宇宙中原子的数量。这就是我们感兴趣的化学物质宇宙。但是现在最大的库里面只有二三十亿种虚拟化学物质,也就是说宇宙中可以探索的地方只有很小很小的一部分。这意味着,尽管我们的技术是非凡的,但有时我们会因为库太小而错过机会,因为这些物质不在里面。因此,我们正在自己开发虚拟库。由于我们的技术的准确性非常高,所以我们最终不会产生成千上万的化合物,我们只产生几十个。这也使得我们可以在不产生大量干扰的情况下进入万亿复合虚拟库。我们下一步要解决的障碍就是确保这项迷人的技术不受化学物
218、质库的规模的限制。药明康德内容部:除了技术进步之外,您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么?药明康德内容部:除了技术进步之外,您认为解决可成药性问题的最大障碍是什么?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:除了技术发展之外,还有很多其他障碍需要解决,这些障碍需要通过意识到我们做这些事情的根本目的来解决。水基团、技术就是一种工具。比这些工具更重要的东西是我的的职业目标,例如开发出对我、我的妻子、我的孩子、我的父母和社会都有用的药物。68 然而,药物开发仍然不够精确,其他公司也在努力解决这一问题,以减少临床试验中适应症的不精确性。我认为,技术将帮助我们更快、更智能地进行临
219、床试验。同时,监管机构也必须不断发展,这样我们才能推出具有创意的设计和成本不那么高的替代设计。尽管药物确实非常昂贵,但盈利能力也不能作为唯一的最终目标。因此,我们最好能够证明患者能从中获益。我认为这些都是除技术以外的障碍。药明康德内容部:展望未来五年,您希望在药物领域看到什么?药明康德内容部:展望未来五年,您希望在药物领域看到什么?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:我期待看到结果。很容易看出我想要使那些不可成药的靶点成药。这么说很容易,但在未来五年,我们需要对我们所说的话负责。如果它能实现的话,一种针对不可成药靶点的药物应该已经诞生。我希望看到药物诞生、进入 3
220、 期临床试验、获得批准,以及通过技术解决的不可成药的靶点。所以第一,验证。第二,我希望在重大疾病中看到这种验证。我想看看这项技术是否不仅能产生结果,还能将结果外推到更大的项目中去。这基本上就是我期望在五年后看到的。五年前,没有人敢说,“肥胖真的很重要,我想开发治疗肥胖的药物。抗肥胖药物会拯救生命。”现在,我们有很多伟大的进展和批准的治疗肥胖的药物,这些药物有可能改变很多人的生活。这确实证实了我刚刚提出的观点,重大疾病很重要,这也是我希望五年后会看到的。药明康德内容部:您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何?您能提出一些提药明康德内容部:您认为目前药物研发的生产力和效率水平如何?您能提出一些提
221、高生产力的策略吗?高生产力的策略吗?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:这个问题的回答是,效率很低,但我们可以做得更好。这是一个诱人的答案。然而,这并不公平。有三种力量推动着研发的生产力。其中的首要任务是获得好的靶点、重要的蛋白质、重要的受体,并找到技术。我们正在解决这个问题,同样许多公司都在解决这个问题。影响研发效率的第二股力量是监管和支付环境。在我看来,美国 FDA 在近几年内发生了相当大的变化,以至于受到了不公平的批评。但看看药物获批的速度有多快,尽管我说的是美国 FDA,但这同样适用于欧洲的机构、加拿大的机构、日本的机构。这些机构在 COVID 危机期间很
222、快就批准了药物。他们努力工作、接受替代终点。但是,如果各机构能够确信药品的作用,同样的方法在非疫情情况下也很有价值。此外,付款方也需要受到约束,不要利用缺乏创新的机会。因为从69 付款方的角度来看,仿制药是可取的,虽然没有创新,但它们很便宜。这就是第二种力量,这种力量在很大程度上不受研发组织的控制。这更像是一场政策讨论,一场监管讨论。第三股力量,现在又回到了研发。研发有研究,也有开发,我这次指的是开发的力量。通常,“研究”非常有创造力。我们发现了水基团、开发了技术、使用机器学习、创造了不存在的东西。我们了解蛋白质是如何运动的,我们敢于梦想拥有万亿或更多化合物的库。而“开发”部分不是。我是一名开
223、发人员,开发部分相当没有创意,但也有一些明显的例外。总而言之,研发生产力提升的压力会来自这三个方面。一个是行动得更快,这是技术部分。第二,我觉得很有希望的是监管部分,因为在 COVID 期间这些监管机构都做到了。第三个是我们在开发中固有的保守。药明康德内容部:我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会?药明康德内容部:我们在哪里可以找到降低成本从而改善患者预后的机会?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:为了解决这个问题,我们需要首先要谈到一些令人不安的话题,包括提出以下问题或做出以下确认。当我们推出一种药物时,我们需要支付该药物的费用,支付所有失败药物的费用
224、并盈利。但从利润的角度来看,根本问题是,多少才足够?我们必须问这个问题,这意味着真正的极限是什么。或者这么问,当一些人无法获得水时,可以对水无限收费吗?这是一个道德问题,我们需要解决这个问题。首先,要理解目前的情况对许多国家或许多患者来说并不是完全可持续的。然后,一旦我们与之和解,停止捍卫对我们来说站不住脚的东西,那么我们就可以进入核心问题进行纠正。我们能提供什么帮助?回到定义研发的三种研发力量,我们能做得更快吗?正如我所说,在三年内从一无所有到进入临床并没有那么贵。我们的技术帮助我们省了很多钱,也帮助我们扭转了局面。此外,需要解决监管问题并对此负责。药明康德内容部:您认药明康德内容部:您认为
225、未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展为未来几年会对改善患者预后产生重大影响的药物开发进展有哪些?对这些进展有何看法?有哪些?对这些进展有何看法?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:心血管代谢疾病领域。诺和诺德治疗肥胖的药物获批,礼来也正推动其治疗肥胖药物的获批,这是第一个真正大胆的举动,迈向了现在不健康社会的核心。看看进步有多大。在过去的 15 年里,人们在癌症方面做了很多工作,我们在免疫学、痴呆症和阿尔茨海默病方面也付出了很多努力。但事实上,我们一直在回避将心脏病发作、动脉粥样硬化和肥胖作为所有这些疾病的风险因素。首先,我非常希望我们在肥胖方面看到
226、的发展浪潮能转化为在心脏70 代谢方面取得非凡进步的时代。第二件事是精神病学,神经精神病学必须回到舞台的中心。因为目前有大量吸毒成瘾、或有创伤后应激障碍的患者需要新的治疗方法。此外,我们生活在一个抑郁症高发的社会,尤其是在COVID 时期之后,年轻人的抑郁症患病率翻了一番。这些疾病缺乏吸引力,但我们需要为这些患者开发药物。这些疾病同样重要,在许多方面同样不可成药,但却被忽视了,这让情况变得更糟。我希望在心脏代谢疾病之后,神经精神病学将成为药物研发的中心,然后我希望成为解决方案的一部分,因为我们有能力从这些疾病的中的一些角度做些事情。药明药明康德内容部:您认为美国康德内容部:您认为美国 FDAF
227、DA 的审批流程在未来十年将如何发展,以适应药物的审批流程在未来十年将如何发展,以适应药物开发新模式的出现?开发新模式的出现?Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士:博士:美国 FDA 的批准流程将发生变化。世界上的监管机构都是由像我这样的人组成的,他们想解决问题,想把药物带到社会上,但很大程度上是由他们的使命驱动的,这是一种保护人民安全的使命。因此,机构总是面临着平衡、创新和安全的取舍。我们开发人员也面临着同样的困境,我们也不想制造不安全的药物。我认为,回到我们有时在研发的“开发”部分没有创造性的问题上,只要我们产生了监管机构需要看到的数据,该机构就会对改变他们批准方式的
228、讨论持开放态度。FDA 并没有告诉我们不要使用传感器或生物标志物。事实上,FDA 有规范的传感器和生物标志物使用的监管文件,它意思是:“向我们展示你们的药物的效果和我们现在使用的一样好。带着数据来,我们就会持开放态度。”在我作为一名开发人员的生活中,我有很多例子,我提出了治疗疾病的创新方法,基本上所有讨论都是建设性的。有时我说服了监管机构,并按自己的方式行事,这是一个非常好的方式。有时,监管机构并不信服,那我们就采用最传统的方法,这也很好。沟通必须不断进化。药明康德内容部:感谢您的真知灼见!药明康德内容部:感谢您的真知灼见!(本文于 2023-05-08 发表于药明康德微信公众号)71 新景智
229、源创始人彭松明博士:两年内将推动新景智源创始人彭松明博士:两年内将推动 2424 款款 TCRTCR-T T 产品进产品进入临床入临床 “随着科学界对免疫系统和 TCR-T 作用机理的理解越来越深入,T 细胞受体(TCR)疗法领域已呈现出蓬勃发展的态势。目前已有多款 TCR-T 疗法展现出积极的临床疗效并接近获得美国 FDA批准。相信未来 10 年,TCR-T 疗法领域将得到长足发展,甚至诞生体内基因编辑的 TCR-T 疗法,造福广大病患。”新景智源创始人彭松明博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示。TCR-T 和 CAR-T 类似,都是对患者自身的 T 淋巴细胞在体外进行改造,然后将它们回
230、输到患者体内,以杀伤肿瘤。与 CAR-T 相比,TCR-T 的优势在于可以识别肿瘤表达的细胞内抗原,从而增加可靶向的抗原数目。然而,如何精确高效地发现高亲和力的抗原特异性 TCR 是当下行业面临的一大难题。目前已有多家公司正在开发创新技术以解决这一挑战,新景智源就是其中之一。新景智源由彭松明博士创立于 2020 年,专注于开发实体瘤 TCR-T 免疫细胞治疗药物。目前,该公司已开发了多款候选药物,拟用于治疗卵巢癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤。近期,该公司刚完成了近 2 亿元 A+轮融资,以加速实体瘤 TCR-T 细胞治疗药物的研发。新景智源的 TCR-T 技术有何优势?它可以解决当前实体瘤治疗中的
231、哪些关键挑战?未来 10 年,TCR-T 领域将迎来哪些突破性进展?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了彭松明博士。彭松明博士在生物医药领域具有多年的学术界与工业界经验,对于整个 TCR-T 产业有较为深刻的认知与洞见。图片来源:新景智源提供,药明康德内容团队制作 药明康德内容团队:在新景智源所致力的实体瘤领域,当前治疗方式或临床解决方案药明康德内容团队:在新景智源所致力的实体瘤领域,当前治疗方式或临床解决方案72 还面临哪些关键挑战?还面临哪些关键挑战?彭松明博士:彭松明博士:近年来,针对实体肿瘤的新型疗法取得了飞速发展,尤其以抗 PD-1/PD-L1 抗体等免疫检查点抑制剂为代表的免疫
232、疗法显著延长了很多实体瘤患者的生命。然而,免疫检查点抑制剂疗效较好的大多是突变负荷高的肿瘤,究其原因在于,只有患者体内提前存在大量的“武器”即可以特异性识别肿瘤的 T 细胞,免疫检查点抑制剂才能够起作用。而对于那些突变负荷低的肿瘤患者,如消化道肿瘤、妇科肿瘤等,仅靠免疫检验点抑制剂类药物并不能为免疫系统提供足够的“武器”来攻击肿瘤,这类患者仍存在巨大的未满足需求。药明康德内容团队:新景智源的新技术和研发管线有助于解决这些挑药明康德内容团队:新景智源的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗?它们与战吗?它们与现有方法有何区别?要实现其全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方现有方法有何区
233、别?要实现其全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?案?彭松明博士:彭松明博士:新景智源致力于为患者的免疫系统提供新的“武器”,开发针对实体瘤的 TCR-T 免疫细胞治疗药物。TCR-T 细胞疗法将大量经改造后可以特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞输入患者体内,相当于为患者的免疫系统直接提供了可以持续攻击肿瘤的“武器”;同时,这类疗法作用机理相对明确,解决了免疫检查点抑制剂的局限性,潜在可应用的适应症得到极大拓展。在海外开展的早期临床研究中,对于滑膜肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等通常对免疫检查点抑制剂治疗无效的“冷”肿瘤,TCR-T 细胞疗法已初步展现出令人惊喜的疗效。开发
234、 TCR-T 药物的一个重大挑战在于可成药 TCR 的发现。TCR 对抗原靶点的识别是多对一的关系:多个不同的 TCR 可能识别相同的靶点,但其亲和力、杀伤力可能大相径庭,因此并非所有识别同一靶点的 TCR 都可成药。目前,针对有临床价值的靶点,如何精确高效地发现高亲和力的TCR 是行业面临的一大难题。为此,新景智源自主开发了具有高通量、高灵敏度的靶点抗原-TCR 发现平台。在两年多的时间里,公司已应用该平台发现了超过 4000 组靶点抗原-天然 TCR 配对数据,覆盖超过 200 个不同靶点,建立了公司独有的靶点抗原-TCR 数据库。这意味着新景智源有能力针对同一靶点,发现多个识别该靶点的天
235、然抗原特异性 TCR,进而从中选出具有高亲和力和强杀伤力的 TCR 进行临床转化开发,这有望大大提高临床试验成功率。同时,使用优选的天然 TCR 开展临床试验,可以避免对 TCR 进行亲和力优化改造可能带来的潜在脱靶风险,最大程度保证了受试者的安全。药明康德内容团队:您为什么会选择在药明康德内容团队:您为什么会选择在 TCRTCR-T T 免疫细胞治疗药物领域创业?创业以免疫细胞治疗药物领域创业?创业以73 来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如何解决来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如何解决?彭松明博士:彭松明博士:我博士期间开始研究免疫治疗,后来工作也是一直在细胞治疗
236、领域深耕,有着多年的学术界和产业界经验,看到过很多因此受益的患者,因此对 TCR-T 的前景非常有信心。当下,TCR-T 疗法领域整体处在发展初期,存在许多未被开发的机会。因此,我选择创立新景智源,希望将自己在 TCR-T 细胞治疗药物领域多年的积淀转化为可以真正造福患者的创新疗法。创业以来,我们遇到的最大的内部挑战是人才团队搭建。TCR-T 细胞治疗领域技术壁垒较高,目前中国在这方面具有丰富经验的高端研发人才相对紧缺。为此,公司在创立早期就通过各种渠道积极吸引招聘各层次的优秀人才,并着重进行人才培养和发展。在外部挑战方面,最大的还是投融资环境的变化。这种背景下,公司的对策就是对外拓展融资渠道
237、,并积极开展可能的商业合作,对内通过创新提高产品的质量并打造产品的差异化优势,稳扎稳打把候选药物临床前的各项研究尽可能做得全面、翔实,包括充分论证项目靶点与适应症的合理性、未来商业化的空间和潜力等,针对性地发现可特异性识别该靶点的 TCR,对这些 TCR 进行功能、安全和成药性等多方面评估,以提高所开展临床试验获得良好疗效的可能性。药明康德内容团队:展望未来几年,预药明康德内容团队:展望未来几年,预期新景智源在研发管线方面会迎来哪些里程碑期新景智源在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展?进展?彭松明博士:彭松明博士:未来 12 年内,预期新景智源的研发管线中会有 24 个产品进入临床试验,完成研究
238、者发起的临床试验(IIT)阶段的临床试验,并获得初步疗效。同时,我们将推动其中 12个产品获得临床批件,开始新药临床试验申请(IND)阶段的临床试验。另外,对于公司独有的抗原-TCR 数据库,我们会进一步拓展其规模,并探索其在 TCR 双抗药物和 AI 预测蛋白质相互作用领域的应用。药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对药明康德内容团队:您如何看待当前中国医药的创新趋势?创新机会在哪里?您对未来几年的预判是什么?未来几年的预判是什么?彭彭松明博士:松明博士:创新是第一动力,各行各业均如此,生物医药尤甚,随着政府、高校、企业等多方的持续投入,我相信未来会有越来越
239、多的中国原创新药走向全世界。在疾病领域,肿瘤仍是当前以及未来的一个主要研究方向,我认为细胞与基因治疗(CGT)行业有着巨大的机会。得益于中国有力的政策支持,庞大的肿瘤患者基数与市场需求,以及更多专业人才的加入,预期不久的将来会有越来越多 CGT 类产品获得临床疗效的验证。此外,随着人们生活水平的提高、人均寿命74 的延长,我个人还比较看好肿瘤早筛、人工智能辅助诊断等方向。药明康德内容团队:您如何看待药明康德内容团队:您如何看待“合合作作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?在当下生物医药创新生态中的作用和影响?具体到您所在的具体到您所在的 TCRTCR-T T 疗法领域,您觉得合作主要体现在
240、哪些方面?以及最需要怎样的疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?合作,以更好地促进创新?彭松明博士:彭松明博士:生物医药创新的过程往往涉及多个领域的专业知识和技能,从早期的基础研发、中期的产业化、后期的商业化,每一步都极具挑战,合作是至关重要的,只有专业的人做专业的事才能提高成功的可能性。具体到 TCR-T 领域,一方面,我们会专注于核心平台的建设,搭建新景智源独有的靶点抗原-TCR 数据库,优选出功能好的 TCR 序列并实现其临床价值。同时,在研究中所用到的相对成熟的技术与服务,我们会尽可能与专业的 CRO 或 CDMO 公司开展合作。此外,我们也将
241、积极探索与大型药企之间合作的可能性,这种合作模式既可以降低创新药开发的风险,也可以丰富大型药企的产品管线,通过资源互补实现双赢的局面。药明康德内容团队:对于行业如何共同提高研发效率,提高创新疗法可及性并造福病药明康德内容团队:对于行业如何共同提高研发效率,提高创新疗法可及性并造福病患,您还有哪些个人建议?患,您还有哪些个人建议?彭松明博士:彭松明博士:要想行业共同提高研发效率,最重要的是创造一个百花齐放的良好局面。首先,科研机构需要在基础研究上取得更多突破,发现新靶点、新机制等。其次,创新药公司要不忘初心,充分挖掘并发挥自身优势,开发出有创新、差异化的产品。最后,研发效率的提升也需要资本方的持
242、续投入,并具备承担更大风险的勇气。目前,细胞疗法的可及性仍是一个挑战,但我认为随着现货通用型细胞治疗产品的到来,细胞疗法产业的规模化,以及医保、商业保险等支付体系的完善,未来细胞疗法的可及性将会得到大幅提高。药明康德内容团队:在您所在的药明康德内容团队:在您所在的 TCRTCR-T T 领域,您认为未来领域,您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗年会迎来哪些变革性疗法?法?彭松明博士:彭松明博士:我认为,在未来 10 年,TCR-T 领域有望迎来多方面进展:1)针对肿瘤相关抗原、致瘤病毒抗原和肿瘤新生抗原这几类抗原靶点,一定都会有 TCR-T 疗法取得积极临床结果并获批上市;2)能同时针对
243、多靶点、多 HLA 的 TCR-T 疗法将得到长足的发展,通过 mix-and-match的组合方式开发定制化的 TCR-T 药物可以最大限度地杀伤肿瘤细胞,降低获得性耐药的发生,使75 多种不同适应症的广大患者群体受益;3)基于异体细胞的 TCR-T 药物开发将进入比较成熟的临床阶段,甚至可能会有直接在体内通过基因编辑改造患者自身 T 细胞来实现治疗的新型疗法进入临床试验,从而避免体外扩增和基因编辑所带来的生产流程复杂、成本高等问题。药明康德内容团队:如果我们药明康德内容团队:如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论,您认为我们会谈论哪些话题
244、或已经取得的成果?哪些话题或已经取得的成果?彭松明博士:彭松明博士:可能谈论的话题包括:如何通过各种方式和技术路线进一步降低 TCR-T 类药物的成本,如何使这类药物从临床末线治疗提前到更早线的治疗,以及从监管的角度如何进一步提高 TCR-T 类药物的临床试验开发速度等。(本文于 2023-05-06 发表于医药观澜微信公众号)76 1 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法,这家亿美元助推反义寡核苷酸疗法,这家 RNARNA 新锐如何用它增强新锐如何用它增强基因表达?基因表达?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Josh Mandel-Brehm 先生是 CAMP4 Therapeutics 的总裁
245、兼首席执行官。CAMP4 Therapeutics 是一家创新的生物医药公司,其开发的调节 RNA(regRNA)驱动平台技术能够在所有细胞种类中,发现与控制蛋白表达基因相关的 regRNA 图谱,并开发可编程的反义寡核苷酸(ASO)靶向这些 regRNA,以协助基因的上调,最终达到治疗疾病的效果。2022 年 7月,CAMP4 Therapeutics 完成了 1 亿美元的 B 轮融资,以协助推进公司的 regRNA 主要项目,并加速其 regRNA 驱动平台的扩张。Mandel-Brehm 先生之前在 Polaris Partners 担任企业家合伙人,并在多家生物技术公司担任业务发展和运
246、营负责人的职务。此前,他曾经是渤健(Biogen)业务发展小组的一员,领导了多项战略活动和相关的交易。在加入渤健之前,Mandel-Brehm 先生在 Genzyme 公司担任过多个职位,其中包括作为该公司罕见病业务部门业务发展小组的一员。Mandel-Brehm 先生拥有华盛顿大学圣路易斯分校生物学学士学位和密歇根大学的 MBA 学位。药明康德内容部:首先祝贺您公司最近完成的药明康德内容部:首先祝贺您公司最近完成的 B B 轮融资。您能否与我们分享一下,您轮融资。您能否与我们分享一下,您是如何应对是如何应对 RNARNA 疗法开发过程中的机遇和挑战的呢?疗法开发过程中的机遇和挑战的呢?Jos
247、h MandelJosh Mandel-B Brehmrehm 先生:先生:CAMP4 公司利用 ASO 技术或化学方法来增强 mRNA 表达,与Alnylam 公司和 Ionis 公司倾向于降低 mRNA 表达的策略正好相反。我们通过我们的 regRNA 平台来实现 mRNA 的上调,这意味着调节 RNA 的影响将开创一个全新时代。regRNA 是由非编码基因组产生的 RNA。它们产生于增强子和/或启动子,并能作为变阻器(rheostat)控制蛋白质编码基因。77 也就是说,它们可以以一种非常特殊的方式影响蛋白质编码基因的表达,导致 mRNA 数量的增加或减少。药明康德内容部:您预计您公司的
248、方法会在哪些治疗领药明康德内容部:您预计您公司的方法会在哪些治疗领域产生最显著的影响?如何域产生最显著的影响?如何将其转化为对患者的显著益处?将其转化为对患者的显著益处?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:我们正在研究生物学的一个基本领域基因的表达方式,也就是说我们基本上有无限的机会来影响基因的表达,这也意味着我们可以同时治疗罕见病和非罕见病。由于我们是一家平台型的公司,我们的确倾向于优先考虑那些与基因有密切联系的疾病。我们非常确定,对于某些疾病,如果我们少量增加基因表达,就会产生治疗效果。我们正在寻找可以在临床中快速获得早期清晰结果的方法,也考虑了
249、很多患者的未竟需求。我们随后考虑的一点是技术,我们正在从递送风险相对较低的组织开始使用 ASO。从这一过程中我们知道了这些化学物质可以以安全有效的方式被递送。目前,我们正在着手解决代谢性疾病,这意味着我们需要通过皮下给药到达肝脏,以及通过腰椎穿刺进行鞘内给药,然后到达中枢神经系统疾病所在的大脑中的某些区域。药明康德内容部:在充分发挥新方法的潜力方面,您认为存在着哪些重大挑战?您的药明康德内容部:在充分发挥新方法的潜力方面,您认为存在着哪些重大挑战?您的公司是否有即将达到的重大里程碑?公司是否有即将达到的重大里程碑?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:
250、我们正在研究一个新的生物学领域,基本上可以说是为一个已经被充分研究和理解的化学领域又打开了新的大门。不过,CAMP4 也面临着一些和其他公司一样的挑战,例如递送问题。我们能把这种化学物质输送到身体中那些具有未竟需求的区域吗?例如肺、肾脏、心脏、组织等等。理论上可以发挥作用的药物真的可行吗?我认为医药公司和疗法递送公司都在积极研究这些领域,但就这类疗法的应用范围的广度而言,这无疑是一个挑战。话虽如此,我们正在递送风险较低的组织(例如之前提到过的肝脏和中枢神经系统)中进行很多尝试,这是一个新的领域。另一个限速步骤是生产。尽管我认为这一问题已经开始得到解决,但到目前为止,还是只有少数主要的外部 CD
251、MO 公司能够以高质量的方式生产大量的产品,这就成为了一个瓶颈。但我认为,有许多不同类型的公司正在努力实现这一目标,在这方面可以稍微松一口气。CAMP4 至今已走过了大约六个年头,我们取得了相当大的进步,并为此感到非常自豪。今年,我们打算提交针对多个疾病的 IND 申请,例如 Dravet 综合征(一种罕见的中枢神经系统遗传性78 癫痫),以及一些代谢性疾病。我们的第一个肝脏罕见病项目是尿素循环障碍,这是一种由氨的积蓄造成的各类合并症,如神经系统问题、呕吐、恶心和其他类型的问题。对于 CAMP4 来说,这真的是非常重要的一年,因为我们希望从一家发现阶段的公司转变为一家临床阶段的生物技术公司。因
252、此,这是 CAMP4 的一个重要里程碑,也是我们第一次有机会证明我们这种能够上调基因的技术的力量它们可以产生非常有意义的治疗效果。药明康德内容部:除了技术进步,您认为阻碍药明康德内容部:除了技术进步,您认为阻碍 RNARNA 治疗领域进步的最大障碍是什么?治疗领域进步的最大障碍是什么?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:我已经提到过递送的问题了,这是一个巨大的问题,但我认为这是在疗效和安全性的治疗窗口的背景下会产生的问题。一切都能够归结到一个问题上你能以对患者安全的方式产生足够大的影响吗?药明康德内容部:您对药明康德内容部:您对 RNARNA 治疗领
253、域在未来五年中的治疗领域在未来五年中的发展有什么样的期望?发展有什么样的期望?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:更多的生产选择、针对不同的组织有更多的递送选择,最后是化学方面的创新。递送问题可以追溯到我之前提出的观点,这实际上是在平衡治疗窗口,即能够递送尽可能少的药物以产生最大的影响,从而将安全风险降至最低。药明康德内容部:感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域,药明康德内容部:感谢分享。接下来让我们把话题转向广泛的生物技术和医药领域,您认为我们现在的研发效率和生产力处于什么水平?如何才能做得更好?您认为我们现在的研发效率和生产力
254、处于什么水平?如何才能做得更好?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:总而言之,还不够好。我认为,在大多数情况下,我们并没有真正提高成功的概率。虽然已经提出了解决问题的新技术,但我们仍然受制于漫长的药物审批时间表,而且费用越来越高,这在很大程度上是由成功率决定的。因此,这是我们行业需要解决的一个重要问题。我认为对新问题有新的解决方案是很好的,但最终会花费更多的资源和时间,并可能会导致重大问题。所以我认为这是我们需要做得更好的地方。药明康德内容部:考虑到目前的情况,我们有什么途径能降低成本并改善患者的预药明康德内容部:考虑到目前的情况,我们有什么途径能降
255、低成本并改善患者的预后?后?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:我认为时间和成本之间的相互作用影响着成功的可能性。试想一种药物的发现和开发,首先需要从靶点出发制造一种药物,然后在尽可能多的模型中测试它,最后进入临床验证你的假设。因此,我认为更好的临床前模型的出现,无论是类器官或器官芯片,还是与人体关系更密切、更能预测药物在人体环境中的作用的东西,都将是非常有价值的。如果我们第一次就能做好,那就意味着不需要回头去开发第二代、第三代、第四代产品。79 我认为更好的临床试验设计和更明智的方法可能会有所帮助。因此,更好的信息将有助于确保我们在对的时间找到对的
256、患者并使用对的药物。我认为任何有助于简化临床试验和利用数据集的东西都是非常有价值的,它从增加成功的概率开始,我们在这一过程中所能做的任何缩短时间线、增加效率的事情都是非常有价值的,可以让我们有钱在其它药物上做更多的事情。药明康德内容部:药明康德内容部:20232023 年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破?年或之后是否有能够对患者的生活产生重大影响的突破?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:我认为令人兴奋的编辑技术浪潮、mRNA 和环状 RNA 技术在几年后可能会产生重大影响。从近期来看,我们可以在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中看到类似
257、于我们在 GLP-1 药物中看到的情况,在这数百万患者中,我们可以只使用一种药物来治疗许多不同类型的患者。我认为,卫材新的阿尔茨海默病药物的大力推出可能会为未来的治疗打开大门,以应对全球在痴呆症等方面的巨大未竟需求。另一个例子是精神分裂症药物,它触动了许多人的生命,并为未来的创新打开了大门。因此,在临床中取得更多的成功,特别是对于那些不罕见、实际患病人数达数百万患者的疾病,我认为这可能非常重要,一旦证明有一条途径、一个目标或一种模式可以解决患者的生活问题,这可能会带来进一步的创新。药明康德内容部:考虑到新模式的出现,您认为美国药明康德内容部:考虑到新模式的出现,您认为美国 FDAFDA 的审批
258、在未来十年会如何的审批在未来十年会如何发展?发展?Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生:先生:我认为美国 FDA 的工作将非常艰巨。如果他们过于保守,就会遭到攻击。如果他们行动太快,患者就会有生命危险。因此,我认为 FDA 不一定会改变现在的保守立场,但这也与疾病有关。我们看到了一些针对肌萎缩侧索硬化(ALS)和其他疾病的治疗方法获得了更宽容的对待,在这些疾病中,这些患者真的没有什么别的治疗选择。而在有标准护理和未竟需求没有那么迫切的疾病领域,你可能会看到一种更保守的做法。这将始终是一种平衡的举动,视不同疾病和模式的具体情况而定。因此,我认为不一定会出现重大
259、转变。药明康德内容部:感谢您的真知灼见!药明康德内容部:感谢您的真知灼见!(本文于 2023-05-05 发表于医药观澜微信公众号)80 AAAAV V 也能递送大型基因,这家新锐如何突破载体局限?也能递送大型基因,这家新锐如何突破载体局限?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Caroline Xu 博士是 ViGeneron 的联合创始人兼首席执行官。ViGeneron致力于开发创新的基因疗法,以治疗具有高度未竟医疗需求的眼科疾病。早在2019年,ViGeneron 完成了 A 轮融资,以加速其基于病毒载体的专有基因治疗平台和产品开发。Caroline Xu 博士具有领导全球和区域跨职能团队
260、的丰富经验,在诺华公司工作的 10 年中,她负责神经科学、眼科和肿瘤学领域新产品的全球工作。在加入诺华之前,她是麦肯锡公司的高级管理顾问,专注于医药/生物技术战略、研发、并购、营销和运营。药明康德内容部:很高兴您能接受我们的访谈,祝贺贵公司最近在开发眼底黄色斑点药明康德内容部:很高兴您能接受我们的访谈,祝贺贵公司最近在开发眼底黄色斑点症(症(StargardtStargardt 病)候选药物方面取得的进展!总的来说,您公司有哪些技术和方法有助病)候选药物方面取得的进展!总的来说,您公司有哪些技术和方法有助于应对基因治疗领域的机会和挑战?这些技术和方法是如何实现差异化或变革的?于应对基因治疗领域
261、的机会和挑战?这些技术和方法是如何实现差异化或变革的?Caroline XuCaroline Xu 博士:博士:ViGeneron 有三个下一代技术平台,它们的设计旨在克服现有基于腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法的限制。第一个平台是 vgAAV。这是一个局部 AAV 衣壳平台,我们设计这个平台的目的是为了使这种衣壳具有卓越的转导效率,并具有潜在的穿越生物屏障的能力。这种 AAV 衣壳实际上已经显示出能够有效地递送到更多的视网膜细胞,这使得基因治疗能够真正通过玻璃体内注射来递送药物,这对患者来说是一种侵袭性较小的治疗方式。此外,由于这种衣壳的特点,它们也有可能被应用于其他组织,如中枢神经系统、
262、心脏。我们公司的第二个技术平台被称为 REVeRT,该平台是通过 mRNA 反式剪接进行转录本重组。REVeRT 的设计是为了克服 AAV 递送的载荷限制大约是 4.7 Kb。技术的差异化实际上指的是81 我们利用 REVeRT 所开发的突破性工具是通过双 AAV 载体途径在 mRNA 水平上进行重组。从根本上说,我们将一个基因分解为两个部分。实际上,这两部分是在 mRNA 水平上重组的,这些 mRNA 可编码产生较大蛋白质的其中一部分。因此,这种双 AAV 载体可以混合在一起并共同递送到目标组织,然后这种 mRNA 水平上的重组使得基因治疗产品能真正有效和精确地重组并递送到目标组织。我们已经
263、展示了 REVeRT 在各种不同组织中重组大于 5 Kb 的大基因或者大基因编辑模块的非常有希望的数据,如视网膜、中枢神经、肝脏或心脏。第三个技术平台是基因反式激活平台,这实际上是为了设计和递送基于 CRISPR/Cas 的 AAV 基因疗法,以同时调控一个或多个基因。重要的是,通过我们已经进行的体内实验,我们证明了使用我们的 REVeRT 技术可以真正实现反式激活,其中包括 CRISPR Cas 模块基因。我们的研究表明,这可以实现反式激活,并在各种组织中递送基因,并产生功能效应。药明康德内容部:在您看来,贵公司的方法在哪些治疗领域可能产生最大的影响,这药明康德内容部:在您看来,贵公司的方法
264、在哪些治疗领域可能产生最大的影响,这将如何转化为患者的获益?将如何转化为患者的获益?Caroline XuCaroline Xu 博士:博士:ViGeneron 致力于将基因治疗领域的创新成果带给患者或有需要的人。我们有两个战略重点领域。其中一个领域是我们正在开发内部全资项目来治疗眼科疾病。第二个领域是通过我们的创新技术平台和合作伙伴,开发基于 AAV 的基因疗法,用于各种疾病领域,譬如眼科疾病领域,或是中枢神经系统、心脏、肝脏疾病领域等等。药明康德内容部:到目前为止,贵公司的方法取得了哪些进展,达到了哪些里程碑?药明康德内容部:到目前为止,贵公司的方法取得了哪些进展,达到了哪些里程碑?Car
265、oline XuCaroline Xu 博士:博士:在 ViGeneron,有两个内部管线项目正在开发中,用于治疗遗传性视网膜疾病。我们的第一个项目是使用 vg 载体治疗色素性视网膜炎(RP)。这是一个通过玻璃体内注射的基因疗法项目,该项目使用了我们的新型病毒衣壳来有效地把药物递送到光感受器靶细胞。这是可以通过我们的新型病毒衣壳来克服的障碍。我们正在开发的第二个项目是使用我们的两个技术平台vgAAV 衣壳和 REVeRT 重组广泛性 mRNA 反式剪接平台,来开发一个治疗 Stargardt 病的项目。Stargardt 病是最普遍的遗传性视网膜疾病,目前仍然没有可行的治疗方案。我们利用自身创
266、新技术的优势在于,我们可以有效和安全地为患者提供这些治疗方案,也有可能通过玻璃体内注射的方式实现药物递送。我们相信,这也可能是一个很好的方法,在为患者取得疗效的同时,也能保持良好的安全性。82 我想在此补充的是,关于将我们的主要产品用于治疗色素性视网膜炎的产品推进至临床的过程中的里程碑,我们已经完成了支持 IND 申请的临床前研究(IND-enabling),我们正朝着尽快将其推向临床、带给患者的目标努力。我们的第二个项目也针对 Stargardt 病,正处于 IND-enabling 阶段,我们有非常有前景的临床前数据,我们也会将其推向临床。药明康德内容部:在您看来,您希望看到基因治疗领域在
267、未来五年有什么发展?药明康德内容部:在您看来,您希望看到基因治疗领域在未来五年有什么发展?Caroline XuCaroline Xu 博士:博士:基因治疗已经成为一个临床现实。然而,该技术仍处于早期阶段,对于创新仍有巨大的需求没有得到满足,特别是在递送技术创新和制造创新领域。我们希望在未来五年内,与我们的学术伙伴、医药界同仁和制造商合作,真正发挥我们的潜力,验证下一代技术在临床中的进展,为患者提供真正高效、有效和安全的产品。另一方面,我们也看到,创新确正在更广泛的范围内发生。伙伴关系对我们将创新带给患者非常关键,这个过程涉及到学术界、生物技术行业、医药行业和制造业。我们认为,这也是我们合作的
268、真正潜力所在,共同努力为全球患者提供更多的新疗法。药明康德内容部:感谢您的真知灼见!药明康德内容部:感谢您的真知灼见!(本文于 2023-05-03 发表于医药观澜微信公众号)83 利用深度学习技术挑战利用深度学习技术挑战“不可成药不可成药”界限,这家新锐打算怎么界限,这家新锐打算怎么做?做?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Laksh Aithani 先生是 CHARM Therapeutics 的创始人、CEO 兼总裁。CHARM Therapeutics 是一家发现和开发变革性药物的 3D 深度学习研究公司,利用其端到端的基于 3D 深度学习的蛋白质-配体共折叠技术 DragonFol
269、d,能够开发针对癌症和其他治疗领域以前难以靶向的小分子治疗药物。2022 年 6 月,该公司宣布获得 5000 万美元 A 轮融资,以帮助进一步开发这项创新技术。在创立 CHARM 之前,Aithani 先生是人工智能药物发现公司 Exscientia的核心成员,在他们的机器学习平台工作。Aithani 先生在剑桥大学就读期间就开始了他的创业之旅,在那里,他与合作伙伴共同创立了人工智能公司 Genei,该公司后来被 Y Combinator 孵化,并从硅谷的投资者那里筹集了一轮种子资金。药明康德内容部:感谢您今天和我们交流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于药明康德内容部:感谢您今天和我们交
270、流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于您在您在 CHARM TherapeuticsCHARM Therapeutics 的关注点,可成药性对您来说意味着什么?从您的角度看,我的关注点,可成药性对您来说意味着什么?从您的角度看,我们的行业该如何重们的行业该如何重新定义可成药性?新定义可成药性?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:对我来说,可成药性意味着蛋白质靶点被某种治疗方法调节的容易程度和潜力。在我们公司的话,就是小分子药物。在生物医药行业,过去几十年里我们在很多药物靶点上取得了进展。其中大部分靶点都是具有可成药性口袋的,比如一个活性位点,这实际上是由于大自然
271、的多次进化导致的,旨在结合天然配体。我认为对于那些没有天然结合位点的蛋白质(实际上大约占所有蛋白质的 85%),针对其变构84 口袋开发疗法对我们的行业来说更具挑战性,这将是我们在未来十年里能够取得很多进展的领域。药明康德内容部药明康德内容部:您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战:您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战吗?这些方法与其他方法有哪些不同或变革性?吗?这些方法与其他方法有哪些不同或变革性?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:深度学习已经在许多领域显示出很大的影响力,生命科学就是其中之一。在蛋白质折叠领域已有一些开创
272、性的成果了,例如 AlphaFold 和 RoseTTAFold。RoseTTAFold实际上是由CHARM的创始人之一David Baker教授发明的。因此CHARM的平台被称为DragonFold,它可以实现蛋白质配体共折叠。换句话说,它可以将蛋白质序列和配体化学结构同时折叠成预测的蛋白质配体晶体 3D 结构。我们认为这种方法有助于找到能够调节蛋白质中变构口袋的分子,它完全从数据中学习而来,并有潜力推广到从未见过的蛋白质口袋。药明康德内容部:药明康德内容部:DragonFoldDragonFold 平台对哪些治疗领域的影响最大?它将如何为全球患平台对哪些治疗领域的影响最大?它将如何为全球患
273、者带来获益?者带来获益?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:我们的平台可以说是不受治疗领域限制的。当然,任何治疗领域涉及的蛋白质都有可能被我们的平台调节。我们的平台还可以对分子进行选择性分析。例如把一种先导化合物在计算机中模拟其与整个蛋白质的结合方式以确保它不会与任何非靶标的东西结合。因此,这在需要高度选择性以避免特异性毒性的治疗领域可能非常有用。药明康德内容部:在您看来,在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈药明康德内容部:在您看来,在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈是什么?有哪些解决方案和关键里程碑?是什么?有哪些解决方案和关键里程碑?
274、Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:我认为我们的平台以及所有临床前平台公司面临的瓶颈之一是找到一种临床候选分子,然后将其推进到临床试验,证明其有效性并获得临床概念验证。我认为与临床前的一些方面相比,这是一个技术或者说至少是 AI 技术能够产生的影响力相对较小的领域。所以我认为我们真正面临的关键挑战之一是用临床概念验证试验来验证我们的分子。药明康德内容部:谢药明康德内容部:谢谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展?谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:我认为我们的平台已经在针对难以成药靶点,产生高质
275、量的化学药物方面取得了很好的进展。我们尚未披露我们的目标靶点,希望我们能尽快做到这一点。下一个里程碑将是为我们正在研究的某个靶点确定一种开发候选药物。药明康德内容部:除了技术发展外,您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么?药明康德内容部:除了技术发展外,您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么?85 Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:我认为对于许多靶点,它们不仅难以成药,而且我们确实不了解它们的生物学作用。因此我们甚至不知道如果调节了这个靶点,它在不同类型的疾病中会产生什么样的效果。这是我认为在未来五年内,这个行业将面临的挑战。药明康德内容部:您对可成药性领域未来五年
276、的发展空间有什么期望?药明康德内容部:您对可成药性领域未来五年的发展空间有什么期望?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:对于计算机模拟方法,我希望能找到不仅能与传统上被认为难以成药的靶点结合,还能对它们进行功能调节的分子。我认为如果能实现这一点,那将是该行业的一个巨大进步。此外,如果我们能更多地了解这些靶点的生物学,那将会很有帮助。因为正如我提到的,大多数难以成药的靶点的生物学还没有被完全理解。药明康德内容部:目前,在研发效率和生产力方面我们处于什么水平?我们可以药明康德内容部:目前,在研发效率和生产力方面我们处于什么水平?我们可以做得做得更好吗?如何做到?更好吗
277、?如何做到?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:我认为我们在研发效率和生产力方面都取得了很大的进展。我的意思是,在我们的行业中,有关药品研发投入产出率的 Eroom 定律(即尽管有高通量筛选、生物科技、组合化学和电脑辅助药物设计等科技进步,但新药发展还是会随著时间经过而变慢且变贵的一个观察定律。)经常被提及,但我认为我们做得更好了,特别是从 2000 年代中期以来,每年批准的新分子实体数量有了相当大的改善。我认为对于这个行业来说,真正重要的是提高临床试验的成功率。这主要归结为确保我们在临床前模型中获得的结果能够很好地转化到真正的人类身上,这有时可能是一个巨大的挑战
278、。不过,有时也会出现 1 期临床试验成功,但 2 期临床不成功,或者 2 期临床试验成功,但 3 期临床却不成功的情况。我们应该更好地了解这些情况出现的原因,因为进行临床开发时,成本会越来越高。此外,在临床前阶段,更好地收集数据,并将之整理、标准化、整合,然后在不同公司和学术界之间共享数据也可以提高研发效率。药明康德内容部:当我们把患者考虑进来时,您认为在什么环节可以降低成本然后更药明康德内容部:当我们把患者考虑进来时,您认为在什么环节可以降低成本然后更好地使患者获益?好地使患者获益?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:我认为对于肿瘤领域来说,选择正确的生物标志物
279、非常重要,患者分层也非常重要。所以,如果我们能开始更好地了解哪些患者将从这种类型的药物中受益最大,那么这显然对每个人来说都会更有效率。在过去 10 到 20 年间,该领域已经取得了很大的进展,但我认为还有很多可以做的。例如,如果某个患者携带的特定的基因突变产生的蛋白质是驱动癌86 细胞生长的关键,那么他们将更容易受到该蛋白质被抑制的影响,就像在多种肺癌中发生突变的ALK 基因,这就是一个例子。我还认为,目前有许多令人兴奋的合成致死靶点正在临床试验中进行测试,未来五到十年我们将看到许多这样的临床试验结果。所以,我认为这将是其中一个重要的方面,即具有合适的生物标志物。药明康德内容部:您期待在药明康
280、德内容部:您期待在 20232023 年及以后看到哪些令人兴奋的进展?年及以后看到哪些令人兴奋的进展?Laksh AithaniLaksh Aithani 先生:先生:这是一个非常广泛的问题,我想说,如果我们真的能够开始了解许多不同靶点的生物学作用,然后开始制作化学探针,并最终为这些靶点开发药物候选物、在临床中测试这些假设,那么这将最终推动小分子药物发现领域的进步。药明康德内容部:随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感,您预测在未来十年药明康德内容部:随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感,您预测在未来十年内,内,FDAFDA 的批准将如何改变?的批准将如何改变?Laksh Aithani
281、Laksh Aithani 先生:先生:我认为,对于任何新的治疗方式,FDA 和其他监管机构可能需要更改针对该治疗方式的监管流程。多年来,已有许多治疗方法获批,有小分子药物、抗体、细胞疗法和基因疗法。我认为监管机构已经很好地适应了这些模式,而且还会继续适应。药明康德内容部:感谢您的真知灼见!药明康德内容部:感谢您的真知灼见!(本文于 2023-05-01 发表于医药观澜微信公众号)87 首款基因疗法获批临床,首款基因疗法获批临床,C C 轮融资达数亿元,辉大基因有何特轮融资达数亿元,辉大基因有何特色?色?|专访姚璇博士专访姚璇博士 近一年来,专注于基因治疗药物研发的新锐公司辉大基因迎来诸多里程
282、碑进展:2023 年 1 月和 4 月,该公司开发的首个基因治疗候选药物 HG004 先后获得美国 FDA 和中国国家药监局(NMPA)批准开展临床试验,标志着该公司正式迈入临床研究阶段;同年 4 月,HG004 获得 FDA 授予孤儿药资格,用于治疗由 RPE65 突变引起的遗传性视网膜疾病;2022 年 5 月,在行业融资环境充满挑战的情况下,辉大基因依然获得数亿元 C 轮融资这一系列进展再次引起了行业对这家初创公司的关注。辉大基因成立于 2018 年,由杨辉博士、姚璇博士与施霖宇博士联合成立。该公司致力于基因编辑技术与基因治疗药物的研发,希望利用基因编辑技术开发创新疗法用于治疗威胁人类健
283、康的遗传病以及慢性疾病。成立四年多来,辉大基因已建立完整的基因治疗药物全生命周期开发平台,并已开发多款基因治疗候选药物的产品管线,涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个疾病领域。此外,该公司科学家团队在基因编辑领域的多项研究成果也先后在国际权威学术期刊发表。图片来源:辉大基因提供,药明康德内容团队制作 作为一种新兴技术,基因编辑疗法在开发中还面临哪些挑战?辉大基因的技术和产品有何独特之处?未来 10 年,基因编辑疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了辉大基因联合创始人兼首席执行官(CEO)姚璇博士。姚璇博士于中科院神经科学研究所获博士学位,曾任中科院神经科学研
284、究所副高级研究员。他在新型基因编辑技术的开发88 和应用领域拥有丰富的经验,曾在国际权威期刊发表多项研究。药明康德内容团队:您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业?药明康德内容团队:您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业?姚璇博士:姚璇博士:我在中科院神经科学研究所攻读的博士,当时的主要研究方向是优化、改进基因编辑技术,同时在动物疾病模型中开展针对一些疾病治疗的研究,并取得了一些积极的临床前研究结果。这些研究数据在国际权威期刊发表后,就引起了一些患者群体的关注,在与患者及家属的交流中,他们表达出希望我们能够将这些研究从实验室的动物模型推广到临床上的愿望。在科研院所的实验室,研究方向更多是偏早期的基
285、础研究,离产业转化比较远。我自己本身也非常希望能将这些早期的科研成果转化为造福患者的创新疗法,所以就选择了在基因疗法领域创业。药明康德内容团队:在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域,当前治疗方式或药明康德内容团队:在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域,当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战?临床解决方案还面临哪些关键挑战?姚璇博士:姚璇博士:据统计,大约 70%以上的罕见遗传病都是单基因突变或变异。对于大部分罕见单基因遗传病,目前尚无有效的治疗方案。对于体内基因治疗而言,需要将治疗基因直接输送至靶器官或者靶细胞,而递送就是传统基因替代疗法和基因编辑疗法面临的关键挑战之一。体内基因
286、治疗最常用的载体是 AAV(腺相关病毒),AAV 载体目前仅可以递送A 突变,使其发生外显子跳跃,从而恢复了抗肌萎缩蛋白的表达。相比于上一代碱基编辑技术,这种技术通过调控拼接位点达到外显子跳跃,不仅效率更高,且周围同时发生碱基突变的“旁观者编辑效应”(bystander mutation)不会被带到成熟的 mRNA 和翻译蛋白上,极大降低了脱靶风险。129 2020 年的时候,虽然碱基编辑技术尚处于实验室阶段,但已经展现出值得期待的未来潜力。所以,我和常兴教授在当年一起创立了新芽基因,希望能尽早把早期实验室的创新发现转化为造福患者的产品。令人兴奋的是,TAM 碱基编辑器很快就在 DMD 治疗上
287、取得了非常好的体外研究结果。2021 年,常兴教授团队在 Circulation 期刊发文。这项研究首次在全新的小鼠 DmdE4 模型上复现了人类 DMD 患者的扩张性心肌病和心脏纤维化等心脏异常表型。利用该小鼠模型一次性全身注射 TAM 编辑器,使 DmdE4 小鼠心脏的抗肌萎缩蛋白恢复了 90%的表达,且心肌和骨骼肌功能明显改善,小鼠的生存期显著延长。药明康德内容团队:创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如药明康德内容团队:创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么?您计划如何解决?何解决?何春艳博士:何春艳博士:最大的挑战还是人才问题。基因编辑治疗是一个非常新的领域,绝
288、大多数的技术掌握者都是近年培养的硕士、博士,既懂基因编辑又懂药物开发的人才绝对是空白地带。一般而言,有新药开发经验的研发人员对技术不了解,而刚刚毕业的研究生又通常缺乏药物开发经验,因此公司内部人才的培养非常重要。其次,项目本身开展中也面临挑战。新芽基因致力于开发针对罕见病的潜在“first-in-class”基因治疗药物,而且绝大多数研究工作都是在公司内部完成,这意味着大多数情况下,我们都在“摸着石头过河”,诸多细微的因素都可能会影响实验的结果。幸运的是,我们吸引到了一些非常优秀的人才,他们不但富有学习、创新和探索精神,还有很强的执行能力,大家遇到问题时都会迎难而上,齐心协力来解决。最后我还想
289、强调的是,在基因编辑治疗这种新兴技术领域,一定要选择优秀的合作伙伴。DMD基因治疗为全身性给药,用量极大,加之碱基编辑器尺寸接近 AAV 包装极限,生产挑战极大,所以选择富有经验的合作伙伴非常重要。自成立以来,新芽基因就和药明生基密切合作。经过双方的共同努力,我们已经攻克了大尺寸基因的 AAV 生产瓶颈,取得了令人满意的产量。药明康德内容团队:在您所在的基因与细胞治疗(药明康德内容团队:在您所在的基因与细胞治疗(CGTCGT)药物领域,您认为未来)药物领域,您认为未来 1010 年年会迎来哪些变革性疗法?会迎来哪些变革性疗法?何春艳博士:何春艳博士:在 CGT 领域,我认为未来 10 年会迎来
290、多项令人兴奋的进展,例如:我们可能会看到更小、更安全的碱基编辑器;更大包装容量和更高选择性的病毒载体;成本更低的 AAV 生产方式;能够低成本实现反复注射的 AAV 或者其它类型病毒载体;以及特异性、选择性更强的脂质纳米颗粒(LNP)递送方式等。此外,大规模、通用型干细胞移植技术的发展,原位诱导细胞转分化技术等也有望取得突破性成果,为患者带来变革性治疗方式。130 药明康德内容团队:如果我们药明康德内容团队:如果我们 1010 年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果?哪些话题或已经取得的成果?何春艳博士:何春艳博士:我们
291、知道,2022 年是单碱基编辑疗法开发具有里程碑意义的一年,首个产品进入临床开发阶段,这距离单碱基编辑技术的首篇科学论文发表只有 6 年时间,显示了前沿科技的迅速转化速度。因此,我非常憧憬十年后这个领域的创新图景。届时我们将有望讨论更高效、低脱靶的新型碱基编辑技术,高选择性的 AAV 载体和更多的新型载体。同时,在整个基因治疗行业,针对更多适应症的创新产品也会陆续进入临床或获批上市,基因治疗的成本也会大幅降低,更多的患者将从中获益。(本文于 2023-02-13 发表于医药观澜微信公众号)131 可瑞生物可瑞生物 CEOCEO 谢兴旺博士:未来谢兴旺博士:未来 1010 年,年,TCRTCR
292、疗法有望迎来这些里程碑疗法有望迎来这些里程碑进展!进展!2022 年 1 月,TCR 疗法领域迎来重大突破:美国 FDA 批准首款 TCR 蛋白药物上市,用于治疗黑色素瘤。值得一提的是,这也是全球范围内首款获批的 TCR 疗法,它的到来让业界对 TCR 疗法拥有了更多的信心。T 细胞受体(TCR)是存在于 T 细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体,为所有 T 细胞的特征性标志。TCR 疗法因具有治疗 CAR-T 难以攻克的实体瘤等疾病的潜力,已被行业寄予厚望。当前,一些中国创新药公司也在开发 TCR 疗法,以期将这一前沿疗法带给中国患者,可瑞生物就是其中一家。可瑞生物成立于 20
293、16 年,致力于开发基于 TCR 的创新药物,包括 TCR-T 细胞治疗产品和 TCR蛋白药物。目前,该公司正在开发多款具有“first-in-class”潜力的 TCR 疗法,希望用于治疗肿瘤、慢性感染等疾病。成立以来,可瑞生物已完成近亿元 Pre-A 轮融资和亿元级 Pre-A+轮融资,投资方包括阳光融汇、馨瑞医疗、隆门资本、辰德资本、陕投成长、阳光融汇、昌发展、安龙基金等等。作为一种新兴技术,TCR 疗法在开发中还面临哪些挑战?行业该如何通过合作,来加速 TCR疗法的产业化进程?在接下来的 10 年,TCR 疗法又有望迎来哪些里程碑进展?带着这些问题,药明康德内容团队日前专访了可瑞生物创
294、始人、董事长兼首席执行官(CEO)谢兴旺博士。谢兴旺博士在肿瘤免疫学、肿瘤基因组学等领域拥有 10 多年的研究经验。图片来源:可瑞生物提供,药明康德内容团队制作 药明康德内容团队:在可瑞生物所致力的药明康德内容团队:在可瑞生物所致力的肿瘤等疾病领域,当前治疗方式还面临哪些肿瘤等疾病领域,当前治疗方式还面临哪些132 关键挑战?关键挑战?谢兴旺博士:谢兴旺博士:过去几十年,虽然肿瘤的治疗取得了巨大进步,但依然面临诸多挑战:例如,小分子药物、PD-1/L1 抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效;CAR-T 细胞治疗产品只在血液癌症领域取得了突破,尚未惠及到实体瘤患者;癌症患者在接受已有药物治疗后,很多
295、会不可避免地出现复发、耐药性问题,许多晚期癌症患者仍然缺乏有效的治疗选择等等。这些挑战都亟需全行业去共同解决。药明康德内容团队:可瑞生物正在开发的药明康德内容团队:可瑞生物正在开发的 TCRTCR 疗法有助于解决这些挑战吗?它与现疗法有助于解决这些挑战吗?它与现有方法有何区别?要实现其全部潜有方法有何区别?要实现其全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?谢兴旺博士:谢兴旺博士:可瑞生物致力于开发基于 TCR 的创新药物。TCR 是免疫 T 细胞表面的一种受体蛋白,对于免疫功能有着重要意义。TCR 疗法的潜在优势包括:第一,靶点选择范
296、围更大,它不仅可以识别细胞表面抗原,同时也可以识别一些抗体、小分子难以靶向的细胞内抗原;第二,作为一种免疫疗法,TCR 疗法的杀伤性细胞激活和肿瘤浸润能力更强,有潜力提升实体瘤患者的生存时间和生活质量。因此,我认为 TCR 疗法有望成为未来肿瘤治疗的一个重要手段。当前,TCR 疗法的药物开发形式主要包括 TCR-T 细胞治疗产品和 TCR 双特异性抗体。要想充分释放它们的潜力,我认为首先要解决一些底层的关键技术挑战,包括靶点的选择、TCR 序列的克隆和优化等。未来,行业还需要通过研究来进一步明确哪些靶点更适合开发为 TCR 疗法,以及所确定的靶点更适合开发为 TCR 细胞疗法还是 TCR 蛋白
297、药物。同时,我们还需要研究清楚,除了已知的亲和力、特异性外,还有哪些与 TCR 序列有关的关键属性能够显著影响产品的后续疗效。此外,行业还需要开发一些效率更高、效果更好的工程方法,来提高 TCR 的优化和克隆效率。除了上述共性挑战,对于 TCR-T 细胞疗法,在开发方面,它还需要解决在细胞回输之后如何更好地克服肿瘤微环境中的免疫抑制性、如何更好地归巢到实体肿瘤内部等难题。从中长期发展来看,业界还要攻克开发通用型 TCR-T 细胞疗法的难关。在 TCR-T 细胞疗法生产工艺方面,也有很大的提升空间。例如,有没有效率更高、成本更低的基因递送方式?能否进一步迭代上下游产业链,提供一些低成本、高质量的
298、试剂耗材和设备,进一步降低细胞疗法的成本?至于 TCR 双抗,它可能会面临一些和双抗药物开发相类似的问题。例如,如何使生产更稳定,成本更低,提升疗效和安全性等。针对这些挑战,可瑞生物也在探索解决方案。目前公司已开发了 TCR 亲和力优化技术“SMART-133 TCR”平台,该技术可大幅提升 TCR 亲和力优化的成功率和效率。同时,我们也在尝试通过自己的平台去更好地定义什么样的 TCR 更有可能在后续的产品开发中获益。除了亲和力,我们还确定了一些其它的评价指标,以期从多维度筛选最优的 TCR。在 TCR 蛋白药开发方面,公司也建立了 AI辅助的开发平台,加上高通量筛选和优化流程,我们有望以更短
299、的时间筛选和优化出成药性和疗效更有潜力的分子。药明康德内容团队:您为什么会选择在药明康德内容团队:您为什么会选择在 TCRTCR 疗法领域来创业?创业以来您和疗法领域来创业?创业以来您和团队遇团队遇到的最大的内外部挑战是什么?你们计划如何解决?到的最大的内外部挑战是什么?你们计划如何解决?谢兴旺博士:谢兴旺博士:我从研究生时期开始接触免疫治疗。期间,我就接触到 TCR-T 细胞疗法研究,并对它产生了浓厚兴趣,感觉它在肿瘤领域会非常有潜力。但彼时受各方面资源的限制,我们当时的团队难以做更多尝试。到 2015 年,整个生物医学领域迎来了很多关键技术的进展,包括单细胞测序技术、以 CRISPR 为主
300、的基因编辑技术等,这让我们有了全新的技术去构建新的研发体系。于是,我和蒋栋博士在 2016 年联合创立了可瑞生物,希望将 TCR 技术产业化。创业以来遇到的挑战挺多的,不同时期所面临的主要挑战也不同。在公司刚成立的前几年,挑战主要来自于早期技术平台的一些概念验证。2019 年,公司在成功完成几个关键概念验证试验后获得了融资,团队规模开始逐渐扩大,管理方面的挑战也随之而来。此外,把 TCR-T 这一早期技术产业化也并不容易。针对技术方面的挑战,公司的整体策略是以技术平台为基石,去支持持续的创新和产品开发。所以,我们非常重视技术研发方面的投入。同时,我们也不断拥抱新技术,团队先后引入了基因编辑技术
301、、单细胞测序技术、AI 辅助技术以及计算生物学技术等等。此外,我们还从外部引入了在细胞基因治疗领域有丰富研究经验和产业经验的专家,成立了科学顾问团队。目前,公司已建立一套适配可瑞生物自己技术的产品开发体系。外部挑战方面,针对整个创新药研发领域融资环境的变化,我们会根据实际情况相应地调整内部研发战略和方向,总的策略是先谋生存,再求发展。此外,公司也会通过加强外部合作来应对外部挑战。药明康德内容团队:展望未来,您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪药明康德内容团队:展望未来,您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展?些里程碑进展?谢兴旺博士:谢兴旺博士:可瑞生物的研发方向
302、包括 TCR-T 细胞疗法和 TCR 蛋白药,我们目前已开发了134 多款具有“first-in-class”潜力的候选产品,包括靶向 HPV16 E7、KRAS G12 突变的 TCR-T 细胞疗法和靶向 KRAS G12 突变的 TCR 蛋白药。在 TCR-T 细胞疗法方面,公司已有两个研究者发起的临床试验(IIT),并取得了一些初步的人体试验数据。2023 年公司预计会取得首个 TCR-T 细胞疗法 IND 许可,并启动首个注册性临床试验。同时,我们也在积极地和一些公司洽谈合作,希望基于 iPSC 技术开发通用型 TCR-T 细胞疗法。在 TCR 蛋白药方面,2023 年我们预计会有 1
303、-2 个候选分子完成临床前候选化合物(PCC)筛选,至少有一个产品能够进入到 IND-enabling 研究阶段,并希望在 2024 年能够递交首个 TCR 蛋白药的 IND 申请。药明康德内容团队:您如何看待当前中国的创新药发展环境?您对未来几年的预判药明康德内容团队:您如何看待当前中国的创新药发展环境?您对未来几年的预判是什么?是什么?谢兴旺博士:谢兴旺博士:我持谨慎、乐观、长期看好的态度。近年来,中国的医药监管政策给创新药研发提供了很好的支持。与此同时,随着经济形势不断向好,创新药支付体系有望得到进一步改善。此外,中国生物医药领域的基础研究也取得了非常大的进步,登上国际舞台的研究越来越多
304、,这为创新药的研发奠定了很好的基础。所以,我认为中国的创新药研发会越来越向原创、高质方向迈进。药明康德内容团队:您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?药明康德内容团队:您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?具体到可瑞生物所在的具体到可瑞生物所在的 TCRTCR 疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?样的合作,以更好地促进创新?谢兴旺博士:谢兴旺博士:在生物医药领域,各种新技术在不断涌现。没有一家公司可以掌握新药研发链条中各个环节的新技术,创新药公司应该积极地拥抱新技
305、术,通过合作来加速进展。与此同时,由于单一疗法在很多疾病领域的提升空间已非常有限,所以联合用药会是未来的一个主要方向,这也会促使更多的合作。另外,与以前相比,现在产品的生命周期更短,所以我们更应该通过合作提升新药研发效率。具体到可瑞生物,对于 TCR-T 细胞疗法,我们希望在以下三方面开展合作:一是,希望与和我们产品所开发的适应症具有协同作用的企业合作推进产品商业化;第二,希望与具有细胞基因疗法 CMC 和临床开发能力的海外公司合作,共同推进产品的海外开发;第三,希望与一些具有 iPSC技术平台的公司合作,开发通用型 TCR-T 疗法。至于 TCR 蛋白药物,我们计划重点专注在药物的135 早
306、期发现,通过合作来推进产品的后续开发。药明康德内容团队:对于行业如何共同提高研发效率,提高创新疗法可及性并造福病药明康德内容团队:对于行业如何共同提高研发效率,提高创新疗法可及性并造福病患,您还有哪些患,您还有哪些个人建议?个人建议?谢兴旺博士:谢兴旺博士:我认为,首先需要更加重视基础研究并加大投入,解决一些关键的科学问题。其次,要更加重视转化研究。比如,在临床试验中不能只关注产品的疗效和安全性,还要关注一些生物标记物的筛选。第三,在临床开发过程中需要更加关注一些可能对提升产品性能非常关键的探索性研究,将基础研究、转化研究形成一个有整体规划的体系,并不断迭代。另外,行业也需要进一步思考如何用新
307、技术达到降本增效的效果。药明康德内容团队:在药明康德内容团队:在 TCRTCR 疗法领域,您认为未来疗法领域,您认为未来 1010 年会迎来哪些变革性疗法?年会迎来哪些变革性疗法?谢兴旺博士:谢兴旺博士:我认为 TCR 疗法领域有很多令人期待的进展。首先,我预计 2023 年有望迎来首个获批的 TCR-T 细胞治疗产品。在未来 3-4 年,我认为行业会看到一些具备新的增强功能元件的 TCR-T 细胞治疗产品的临床试验数据,这些增强功能元件可进一步提升产品疗效。中长期来看,我们还有望看到基于 iPSC 等技术开发的通用型 TCR-T 细胞治疗产品,而且它们也会含有一些增强功能的元件,起到“降本增
308、效”的效果。总之,我认为 10 年后,通用型的细胞治疗产品很可能会成为主流。此外,无论是 TCR-T,还是 CAR-T,当前更多的是单克隆。未来,我认为多克隆会是一个趋势,通过靶向多个抗原来进一步增强治疗效果,降低逃逸风险。对于 TCR 蛋白药,目前开发的主要是TCR 双抗,未来可能会有一些 TCR 多特异性抗体。在适应症方面,TCR 疗法也会从肿瘤拓展到慢性感染、自身免疫性疾病等领域。药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创新创业者,您还有哪些观点和声音希望药明康德内容团队:作为中国创新药领域的创新创业者,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?向业界传递?谢兴旺博士:谢兴旺博士:首先,我还是希
309、望大家都能够坚持创新精神,去做具有核心竞争力的平台或产品,实现差异化发展。其次,我希望大家对 CAR-T、TCR-T 等这样的创新疗法保持足够的耐心和对未来的信心。对于细胞基因治疗产品目前面临的一些可及性挑战,我认为在行业各方的齐心协力下,未来一定会解决。最后,对于中国的创新药新锐,我觉得还是应该立足中国,瞭望世界,通过合作让我们的优质产品造福全球病患。(本文于 2023-02-06 发表于医药观澜微信公众号)136 更快发现新靶点,这种技术能打开研发新大门吗?更快发现新靶点,这种技术能打开研发新大门吗?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Maria Luisa PinedaMaria Lui
310、sa Pineda 博士博士是 Envisagenics 公司的首席执行官和联合创始人,该公司是世界知名研究机构冷泉港实验室(CSHL)的衍生公司,专注于研究由 RNA剪接异常驱动的疾病。Envisagenics 在 2021 年获得了 A 轮融资,以继续开发和改进其基于机器学习的药物发现平台 SpliceCore,以发现和开发创新 RNA 剪接疗法。2022 年 11 月,Envisagenics与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)达成一项多年期研究合作协议,以加速发现和开发肿瘤治疗候选药物。药明康德内容部:您好,很高兴您今天能来参加这次访谈。能否请您向我们的读者介药明
311、康德内容部:您好,很高兴您今天能来参加这次访谈。能否请您向我们的读者介绍一下绍一下 EnvisagenicsEnvisagenics 的平台?贵公司试图解决的最主要的行业性挑战是什么?的平台?贵公司试图解决的最主要的行业性挑战是什么?Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士:博士:作为一家 AI 驱动的生物技术公司,我们最大限度地利用测序数据的力量和潜力来发现可用于疗法开发的靶点。传统的药物发现途径漫长且花费巨大,往往无法惠及患者。Envisagenics 正在利用 RNA 测序数据的价值,通过计算机模拟(in silico)确定新颖的 RNA 剪接衍生靶
312、点,并在下游实验验证生物学原理之前了解每个靶点的作用机制。另一个行业性的挑战则是对新的治疗靶点的需求。随着技术的进步,像 Envisagenics 这样的公司可以通过采取以外显子为中心的方法,在基因水平上超越靶点、看得更远。通过这种经过验证的方法,我们已经创建了一个巨大的搜索空间,容纳了大约 700 万个剪接事件,包括全新的、选择性剪接蛋白质产物。药明康德内容部:在您看来,与现有的方法相比,贵公司的方法有多大程度的独特性药明康德内容部:在您看来,与现有的方法相比,贵公司的方法有多大程度的独特性137 和差异性?和差异性?Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda
313、博士:博士:Envisagenics 的 SpliceCore 软件平台利用机器学习和人工智能,以一种经过验证的以外显子为中心的方法来重新认识人类基因组,从而发现那些以基因为中心的方法所无法发现的创新靶点。Envisagenics 的技术结合了高性能计算和专有的机器学习(ML)算法,可以处理大量的 RNA-seq 数据,以加速识别相关治疗领域的新靶点,从而缩短有前景新药的上市时间。除此外,此技术还可以解决临床试验中治疗药物的高失败率问题,通过利用其在 RNA剪接方面的专长,并结合 SpliceCore 平台的能力来识别和开发高度特异性的治疗方法,从而调节参与肿瘤、神经退行性疾病和代谢性疾病发病
314、机制的 RNA 剪接事件。通过这些创新技术和专业素养,我们准备以前所未有的速度来帮助患者。药明康德内容部:您认为在实现贵公司新技术的全部潜力方面还面临着哪些关键挑药明康德内容部:您认为在实现贵公司新技术的全部潜力方面还面临着哪些关键挑战,您的解决方案又是什么?您预计在不久的将来是否会有关键的里程碑事件?战,您的解决方案又是什么?您预计在不久的将来是否会有关键的里程碑事件?Maria Luisa PMaria Luisa Pinedaineda 博士:博士:主要的挑战是克服对 RNA 疗法和人工智能过时的、先入为主的偏见,以及对变革的普遍抵制。从历史上看,RNA 疗法领域也遇到过挫折,部分原因是
315、递送方法和开发过程中对疗效的担忧。然而,随着 COVID-19 大流行期间成功的 mRNA 疫苗的出现,业界不愿意接受 RNA 疗法的想法也就不复存在。现在,RNA 技术已经显示出巨大的前景,我们为成为这场变革中的一部分而感到振奋和兴奋。随着公司的不断成熟,Envisagenics 的目标是看到其 RNA治疗产品比以往更快地帮助有需求的患者。还有其他基于人工智能的生物技术公司正在申报 IND、并将药物推向临床。因此,我们的目标代表了 Envisagenics 渴望在未来几年内达到的一个关键的、可实现的里程碑。药明康德内容部:药明康德内容部:AI/MLAI/ML 是是 EnvisagenicsE
316、nvisagenics 平台的核心。您如何看待这些新型数据技平台的核心。您如何看待这些新型数据技术在未来几年内成为研发领域的常态?术在未来几年内成为研发领域的常态?Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士:博士:最近,生物医药行业内最大的转变之一是,AI/ML 在科学家和有商业头脑的高管中都获得了更多的支持。Envisagenics 很荣幸能够成为这一创新的一部分。我们于 2022 年 11 月 29 日宣布与百时美施贵宝公司合作。这项多年期的合作旨在利用我们专有的人工智能技术 SpliceCore 来确定选择性剪接的衍生靶点,以便在百时美施贵宝公司的肿瘤
317、学管线中进行疗法开发。我们希望继续看到大型药企和人工智能生物技术公司之间达成类似的结构化合作伙伴关系,与此同时,新的数据技术继续被引入市场,以提高研发的洞察力、效率和速度,来追求更好的治疗。无法接受 AI/ML 的公司在未来将会落后,而行业已经注意到了这一点。因此,138 在未来几年,AI/ML 将成为生物医药研发管线的一个标准组成部分。许多生物医药公司已经与灵活、专业的 AI/ML 公司合作,以获得下一代技术,同时这些公司也建立了小型的内部数据科学团队。大型药企也已经开始为追求内部的计算机模拟技术能力而储备资本和基础设施,以最大限度地提高内部专有数据库的价值。虽然我们仍处于生物医药 AI/M
318、L 的早期阶段,但我们已经看到整个生物医药行业内外都在接受新技术。我们预计这些应用趋势将继续追求创新,我们预测研发管线将发生永久性的转变,使世界各地的患者受益。药明康德内容部:感谢您的真知灼见。您提到大型药企和生物技术公司之间的合作,药明康德内容部:感谢您的真知灼见。您提到大型药企和生物技术公司之间的合作,您认为全球合作对贵公司意味着什么?您认为全球合作对贵公司意味着什么?Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士:博士:疾病影响着世界各地的患者,有效的疗法开发需要全球化的视野。对于 Envisagenics 来说,“全球合作”意味着与志同道合的公司合作,采
319、取一种广阔的、包容性的方法来解决问题。在内部,这意味着我们必须寻求和开发不同的数据集以训练 ML 模型,并且与不同的科学专业知识相协调,同时我们从世界各地招募最好的人才为我们工作。这也意味着,我们必须支持并争取让患者平等地获得治疗。对外,我们需要从世界各地寻求资源投入、想法和数据来源,并推动我们自己不带偏见地采用新方法,无论这些想法源自何处。因此,Envisagenics 一直专注于为患者创造最大的影响。对 Envisagenics 来说,幸运的是,我们的软件平台 SpliceCore 可以部署在任何地方,以安全和合规的方式与任何人进行合作。这使得我们能够与一些杰出的全球生物医药公司合作,如百
320、时美施贵宝、强生(Johnson Johnson)和渤健(Biogen)。药明康德内容部:再次感谢您!药明康德内容部:再次感谢您!(本文于 2023-01-30 发表于药明康德微信公众号)139 融资近一亿美元攻克融资近一亿美元攻克“不可成药不可成药”,这家新锐打算怎么做?,这家新锐打算怎么做?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 SJ Lee 博士是 Orum Therapeutics 公司的总裁及首席执行官,该公司在 2021 年完成了 8400 万美元的 B 轮融资,以推动该公司的主要候选治疗药物进入临床试验。Orum 的专有平台融合了蛋白质降解剂的效力和抗体的精确细胞递送机制。SJ Le
321、e 博士拥有丰富的新药研发经验,在创办 Orum Therapeutics 之前,他曾担任赛诺菲公司亚太区研发主管。药明康德内容部:祝贺贵公司在临床项目上取得的进展,感谢您接受我们的访谈。药明康德内容部:祝贺贵公司在临床项目上取得的进展,感谢您接受我们的访谈。OrumOrum正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来,目前的治疗干预,或者说目前的治疗模式有哪正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来,目前的治疗干预,或者说目前的治疗模式有哪些挑战?些挑战?SJ LeeSJ Lee 博士:博士:整个行业所面临的一个挑战是如何针对“不可成药”靶点进行药物开发。靶向蛋白降解剂是一种强大的治疗模式,有望解决“不可
322、成药”靶点难题。然而,正如所有的小分子药物,由于蛋白降解剂无法区分健康和病变细胞中的靶点,这种疗法也存在着安全问题。此外,异源双功能降解剂在扩大目标蛋白质的范围方面尽管具有很大的前景,但可能会被诸如低细胞渗透性、生物利用度问题、药代动力学和钩状效应(hook effect)等问题所扼杀。抗体偶联药物(ADCs)使细胞毒性药物变得更为安全有效,因而在肿瘤学上取得了成功,但该领域最大的挑战是高毒性有效载荷同时也消灭了表达关键性靶细胞抗原(如 CD33)的正常细胞。这限制了 ADCs 在某些肿瘤类型和病症中的应用。药明康德内容部:请您谈谈药明康德内容部:请您谈谈 OrumOrum 的平台是如何帮助解
323、决这些挑战的,它与现有的方的平台是如何帮助解决这些挑战的,它与现有的方法相比有哪些不同?法相比有哪些不同?140 SJ LeeSJ Lee 博士:博士:我们已经开发了一种方法,我们称之为 TPD又名双精度靶向蛋白降解,将抗体和靶向蛋白降解剂结合到一起。我们正在合并这些治疗模式的各个方面。Orum 的 TPD候选药物提供了新的有效载荷,基于新的细胞杀伤作用机制,针对那些被认为是无法成药的蛋白质发挥作用。此外,通过将蛋白降解剂与抗体结合,TPD候选药物被设计为专门针对病变细胞,以提高疗效和安全性,从而克服小分子降解剂固有的挑战。降解剂有效载荷本身具有依赖种系的活性。例如,GSPT1 降解剂可以杀死
324、白血病细胞,而不影响正常造血干细胞。药明康德内容部:药明康德内容部:OrumOrum 的主要候选药物已经在的主要候选药物已经在 20222022 年完成首例患者给药。为了充分年完成首例患者给药。为了充分发挥贵公司新平台的潜力,您认为还有哪些关键挑战有待解决?发挥贵公司新平台的潜力,您认为还有哪些关键挑战有待解决?SJ LeeSJ Lee 博士:博士:发挥我们 TPD方法的全部潜力所面临的挑战是,细胞表面抗原和 TPD 目标蛋白的配对,几乎有无限种组合的可能。我们正在与那些在某一疾病领域有专长,或者拥有可以与其目标配体结合的降解剂或抗体产品的合作伙伴展开合作。虽然我们目前专注于肿瘤学,但 Oru
325、m的 TPD方法的治疗领域仍是未知。我们有一个独特的机会,与那些在非肿瘤适应症(如免疫学)方面有深厚专业知识的人合作探索 TPD项目,我们可以设计降解剂来递送给特定的免疫细胞。药明康德内容部:药明康德内容部:OrumOrum 仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵公司而言意味着什么?公司而言意味着什么?SJ LeeSJ Lee 博士:博士:Orum 是一家全球性公司,在美国和韩国都有实验室,我们可以获得多样化的技术人才库。我们还与高质量的合作伙伴合作,如中国华东地区的药明康德,它距离首尔仅有两、三个小时的飞行距离,这使得先导化合
326、物优化周期缩短了几天,大大加快了药物发现工作。药明康德内容部:感谢您的真知灼见!如果我们在药明康德内容部:感谢您的真知灼见!如果我们在 1010 或或 1515 年后再次相聚在这里,年后再次相聚在这里,您认为就我们在行业内已经取得的成就方面,我们会谈论些什么?您认为就我们在行业内已经取得的成就方面,我们会谈论些什么?SJ LeeSJ Lee 博士:博士:我们将看到既定的治疗模式出现更多创造性融合。ADCs 是抗体和化疗药剂结合而形成的,而 CAR-Ts 则是抗体片段与 T 细胞的组合。更多的创新将来自于这些有效成分的新颖融合。一个很好的例子是 Enhertu,它是有效疗法之间的一种创新融合拓扑
327、异构酶 1 抑制剂与一种已获批的抗体组合。我们认为抗体和 TPDs 的融合将在 15 年后成为主流,并且我们相信Orum 会是这个领域的领导者。(本文于 2023-01-09 发表于药明康德微信公众号)141 用微生物攻克肿瘤微环境,他们是怎么做到的?用微生物攻克肿瘤微环境,他们是怎么做到的?嘉宾简介:嘉宾简介:本期访谈的嘉宾 Christopher Thanos 博士是 Actym Therapeutics 公司的联合创始人、董事长兼首席执行官。ActymTherapeutics 是一家专注于发现和开发新型癌症疗法的生物技术公司,该公司已经开发了一个通过全身性给药,克服抑制 T 细胞作用的实
328、体瘤免疫微环境的治疗平台。这个名为 STACT 的平台是基于一种经基因编辑改造的微生物,可以逃避免疫系统的监测并且在实体瘤中富集。不久前 Actym 公司完成了 3400 万美元的 A 轮融资,以推进基于这一平台的免疫疗法的开发。药明康德内容部:感谢您拨冗接受我们的访谈,祝贺您被评为“年度最佳药明康德内容部:感谢您拨冗接受我们的访谈,祝贺您被评为“年度最佳 2525 位生物位生物技术技术 CEO”CEO”!对于癌症治疗药物的发现和开发,您认为目前的治疗干预,或者说目前的新!对于癌症治疗药物的发现和开发,您认为目前的治疗干预,或者说目前的新治疗模式存在哪些挑战?治疗模式存在哪些挑战?Christ
329、opher ThanosChristopher Thanos 博士:博士:谢谢赞誉!遗憾的是,实体瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战,FDA 批准的免疫检查点疗法只为一小部分患者带来好处。要想产生持久的缓解,新的治疗模式必须克服几个挑战。首先,它们必须是全身性给药,但要兼具肿瘤特异性效果,这在癌症已经转移的情况下尤为关键。因此这需要运用肿瘤特异性靶点,以减少全身性免疫毒性。第二,新的治疗方式必须能安全地发挥更大的治疗作用。多通路靶点作用可能是扭转肿瘤微环境(TME)内已知的免疫抑制级联的先决条件,这些免疫抑制级联阻碍了抗肿瘤免疫力。最后,新的治疗方法必须在技术和经济上是可行的,可以进行开发、制造和分
330、销,并且不会给患者和护理人员带来越来越多的负担。我们专门设计了 STACT 平台以解决这些挑战。142 药明康药明康德内容部:能否请您分享一下贵公司的新治疗模式德内容部:能否请您分享一下贵公司的新治疗模式STACTSTACT 平台的更多细节?平台的更多细节?Christopher ThanosChristopher Thanos 博士:博士:STACT 是一种经静脉给药、可编程、无严重毒性、基于微生物的治疗模式,它可以在肿瘤中自然富集,可以作为单一载体特异性递送有效载荷组合。为了便于全身给药,我们用基因编辑技术消除了 STACT 表面的一些炎症成分,通过减少炎症细胞因子的反应极大地提高了该疗法
331、的耐受性。我们已经在非人灵长类动物中静脉注射了 30 亿菌落形成单位(CFU),没有观察到对耐受性的影响。STACT 的设计让它们需要依靠多种属于腺苷代谢途径的肿瘤特异性代谢物才能存活,这些代谢物在许多类型的肿瘤中都会升高。这种对 STACT 的改造使其能够在 TME 的细胞外环境中自然增殖,这种环境对于各种细菌的生长都很有利。许多类型的肿瘤都具有腺苷代谢通路上调的特征,因此该疗法可能具有广泛的用途。一旦在肿瘤中富集,STACT 就会通过细胞的吞噬作用被肿瘤内驻留的髓系细胞,如巨噬细胞和树突状细胞自然地、选择性地内化。内化后,STACT 迅速被破坏,并在细胞质内促进有效载荷的递送。我们正在利用
332、这一独特的机制,通过 STACT 在肿瘤局部递送那些如果通过传统方式进行全身性给药,则会产生过多炎症和毒性的有效载荷。我们计划明年将主打 STACT 候选药物 ACTM-838 推进临床,该药物编码了 IL-15 细胞因子和一种工程化的 STING 变体。IL-15 和 STING 通路都经过临床验证,这大大降低了我们疗法的风险。在临床前难以治疗、免疫检查点疗法耐药的肿瘤模型中,STACTIL-15+STING 的组合产生了持久的抗肿瘤免疫力,改变肿瘤驻留的髓系细胞的特征,并与抗 PD-1 疗法产生协同作用。药明康德内容部:贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用药明康德内容
333、部:贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用机制的治疗模式有何不同?机制的治疗模式有何不同?Christopher ThanosChristopher Thanos 博士:博士:STACT 有别于其他实验性疗法,如依靠蛋白酶激活的前体药、工程改造的 T 细胞和含有 mRNA 的阳离子脂质纳米颗粒。作为一种微生物,STACT 可以在肿瘤中自然富集,并被巨噬细胞和树突状细胞内化,促进有效载荷组合的肿瘤特异性递送。为了实现肿瘤特异性,STACT 不依赖于蛋白酶激活前体药的方法,在这种方法中,被裂解的活性治疗药物可以进入血液循环并诱发毒性,而且难于递送多种载荷。虽然基于 T 细胞的疗法可以编码多重有效载荷,但它们很难渗入肿瘤,容易被 TME 抑制,可能对健康组织产生毒性,而且在制造上存在着重大挑战。此外,T 细胞疗法需要清除患者体内的淋巴细胞,但这一过程的耐受性很差;或者需要大剂