政策需求共振，“中药政策需求共振，“中药+”助力大健康产业助力大健康产业分析师：许雯证书编号：S0500517110001Tel：(8621)50293534Email：2023年12月19日目录一、.  

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请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 医药生物 CNS 创新药系列报告（一）：检测革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（诊断篇）报告摘要报告摘要 国内阿尔茨海默病.

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基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023摘要基因药物治疗是通过将外源性基因导入靶细胞，置换或校正缺陷和异常基因的表达，从而改变细胞的生物学特征，达到治疗疾病的目的。随着基因相关技术快速发展，基因药物在遗传、非遗传疾病领域的应用价值快速凸显并受到资本市场的持续青睐，2023年截至12月8日已有6款基因治疗产品获批上市，基因治疗迎来快速发展阶段。沙利文谨此发布基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书，旨在对基因药物领域进行深入分析，从技术发展、应用领域、上市产品、研发情况、患者需求、资本热度、行业格局等多维度进行全面阐述，追踪行业和技术发展脉络，挖掘行业发展巨大潜力，分析市场发展背后的驱动因素。基因药物发展迅速，产品不断涌现自21世纪初第一款基因药物获批以来，短短20年时间内，已有12款基因药物获批，尤其是近五年来，获批上市的基因药物数量显著增长。基因治疗相关技术快速发展，AAV载体产品快速涌现，国内多家基因药物领域公司已布局CRISPR、单碱基编辑（BE）、先导编辑（PE）等基因编辑技术，已有体内基因编辑疗法进入临床试验，未来有望上市更多成熟、安全、有效的基因药物。基因药物有治愈疾病潜力，解决众多未满足的临床需求目前，仍有众多的疾病治疗效果不理想：众多罕见病尚无有效治疗药物，糖尿病、高血压需终生服药，肿瘤治疗后复发率高。随着越来越多疾病的基因机制被破解，从“根源”治疗疾病已成为现实。基因药物通过对致病基因进行干预，恢复正常基因表达水平，实现“一次治疗，终生治愈”，成为解决众多疾病未满足的临床需求的重要途经，将给更多的患者带来希望。基因药物应用前景广阔基因药物在多种疾病领域受到重视，数款罕见病基因药物获批上市，在肿瘤、传染病、慢性病、再生医学等领域的价值也逐渐凸显，在研管线数量持续增加。我国拥有庞大的慢性病、肿瘤患者群体，罕见病患者群体对创新疗法需求迫切，推动基因药物发展。目前，基因药物在研管线集中于罕见病领域，占比约30%。随着基因药物相关技术的进一步发展和成熟，基因药物不断拓展应用疾病领域，基因治疗地位日益重要。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023目录第一章 基因药物行业概览基因治疗简介-6基因药物简介-7基因药物的发展历程-8基因药物的应用领域-9第二章 基因药物制备的相关技术基因药物治疗流程及主要技术-11基因编辑技术-12基因编辑技术在体外细胞疗法中的应用-14获批上市的体外基因修饰细胞治疗产品概览-15体外基因修饰细胞产品案例地中海贫血症-16基因药物递送系统-17基因药物研发核心要素-18基因药物领域的新技术-19第三章 基因药物领域监管机制美国基因药物监管现状-21欧盟基因药物监管现状-23日本基因药物监管现状-24中国基因药物监管现状-25第四章 基因药物领域研发现状与市场潜力全球获批的基因药物概览-28全球获批的基因药物情况分析-29全球基因药物在研管线分析-30中国基因药物在研管线分析-32基因药物在罕见病领域应用先天性黑蒙症-33基因药物在罕见病领域应用脊髓性肌肉萎缩-34基因药物在肿瘤领域的应用膀胱癌-35基因药物在血液病领域的应用血友病B-36基因药物在眼科领域的应用结晶样视网膜色素变性-37基因药物在退行性病领域的应用亨廷顿舞蹈症-38基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在传染性疾病领域的应用艾滋病-39基因药物市场驱动力分析-40基因药物领域未来发展趋势-41第五章 基因药物领域公司资本市场表现基因药物领域公司融资情况分析海外-43基因药物领域公司融资情况分析中国-44基因药物领域合作开发情况-46基因药物领域收并购事件分析-47第六章 基因药物领域部分公司介绍基因药物产品研发公司本导基因-49基因药物产品研发公司康霖生物-51基因药物产品研发公司神曦生物-53基因药物产品研发公司天泽云泰-55基因药物产品研发公司中因科技-57基因药物产品研发公司ASC Therapeutics-59基因药物产品研发公司博雅辑因-59基因药物产品研发公司鼎新基因-60基因药物产品研发公司方拓生物-60基因药物产品研发公司分子智力-61基因药物产品研发公司锦篮基因-61基因药物产品研发公司科金生物-62基因药物产品研发公司凌意生物-62基因药物产品研发公司纽福斯-63基因药物产品研发公司锐正基因-63基因药物产品研发公司信念医药-64基因药物产品研发公司尧唐生物-64基因药物产品研发公司正序生物-65基因药物产品研发公司至善唯新-65法律声明-66联系我们-67目录基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第一章基因药物行业概览基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023按治疗途径根据治疗途径的差异，基因治疗可分为体内基因治疗（in vivo）和体外基因治疗（ex vivo）。体内基因治疗：是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内，获批药物如2019年经FDA批准的Zolgensma，是一种治疗脊髓性肌肉萎缩症的基于腺相关病毒载体的体内基因疗法。体外基因治疗：则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输，获批药物如2017年FDA批准的Kymriah，是一种用于治疗难治或复发性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）的基于慢病毒载体的体外基因疗法。逆转录病毒载体治疗性基因定向造血干细胞细胞转导修饰细胞回输目的基因片段包含目的基因的腺相关病毒载体载体注射分裂期细胞体外治疗体外治疗体内治疗体内治疗图：体外、体内基因治疗过程示例基因治疗简介资料来源：公开资料，沙利文分析按药物类型基因治疗按药物类型的不同，可以分为基因药物、溶瘤病毒和基因修饰细胞。图：基因治疗药物类型概览通过改造对肿瘤细胞有杀伤力的溶瘤病毒获得。溶瘤病毒可特异性地识别肿瘤细胞、感染肿瘤细胞并激活机体免疫反应，对肿瘤细胞进行靶向杀伤。溶瘤病毒利用病毒或非病毒载体（质粒、细菌、脂质体等）携带治疗性基因靶向递送病灶细胞，通过替换、修正缺陷/致病基因或增补缺失基因等方式来治疗疾病。基因药物通过各种基因编辑技术对细胞进行工程改造，获得具有治疗功能的基因编辑细胞，如CAR-T、CAR-NK等，再输入患者体内进行治疗。基因修饰细胞基因治疗概念基因治疗（Gene Therapy）指通过修改或控制基因的表达，或改变活细胞的生物学特征来达到治疗疾病的目的，涉及遗传物质转录、翻译，或通过特异性地改变人体基因序列的产品，如基因药物、基因修饰细胞、溶瘤病毒等。6基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物简介基因药物的定义基因药物是指利用介导载体将正常或具有治疗性的外源基因转导至靶细胞中，置换或校正致病基因的一种方法。目的基因或与靶细胞染色体整合，或不整合位于染色体外，但均能在细胞中转录和翻译，改变细胞原有基因表达情况，起到治疗疾病的目的。资料来源：FDA，公开资料，沙利文分析基因药物的治疗优势相较于传统药物通过调节蛋白质功能来治疗疾病，且会受到靶点成药性限制，基因药物可通过导入缺失基因、修改突变序列、使致病基因沉默等形式进行调节，从基因层面来治疗疾病、不受靶点限制，药物开发模式更加灵活。理论上，由于基因药物可消除致病基因的影响，仅需使用一次即可治愈，加之其灵活的开发模式，应用前景广阔。图：基因药物的主要治疗机制靶向致病基因，通过导入缺失基因、修改突变序列或使致病基因失活等策略实现真正意义的对因治疗。图：基因药物的治疗优势基因药物通常只需要用药一次，即可实现调节致病基因的目的，不需要重复用药、终身用药。基因药物从基因层面进行开发，技术平台灵活，治疗领域覆盖肿瘤、遗传罕见病、慢性病、传染性疾病等。从基因层面进行药物研发，不拘泥于靶点成药性；“编程式”开发模式，缩短研发周期，提高研发效率。病因治疗“一次”治疗应用广泛不受靶点限制基因编辑基因增补 致病基因序列致病基因正常基因基因编辑工具替换新基因序列正常基因及载体蛋白表达增补片段缺失或无效缺失或无效基因的细胞7基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析基因药物的发展历程基因药物的发展历程1970s-1990s1962首次成功实现了哺乳动物细胞的基因改造：Wacaw和Elisabeth Szybalski发现高Ca2 浓度可使细胞进入感受态，并在此条件下成功将健康细胞的DNA转入HPRT缺陷的细胞，使得后者在HAT培养基中成功存活。6&20072013基因工程快速发展：病毒转染、磷酸钙介导转化、显微注射、质粒转化等DNA转移技术相继诞生，为基因药物研发提供了技术基础。逆转录病毒首次成功编辑患者细胞：Rosenberg等成功使用逆转录病毒转染标记了晚期黑色素瘤患者癌组织中浸润的淋巴细胞，使其表达细菌的新霉素转移酶。该实验首次证明了逆转录病毒在体内进行基因改造的可行性。世界首例基因疗法临床试验成功：美国国立卫生院（NIH）主导全球首个人体基因疗法临床试验，2名先天性腺苷脱氨酶缺乏症的儿童接受了携带正常的腺苷脱氨酶（ADA）基因、由逆转录病毒转导的治疗，患儿症状获得缓解。iPSC新技术诞生：日本科学家Yamanaka成功利用四个转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc将小鼠胚胎成纤维细胞诱导成了多能性干细胞（iPSC），开启了细胞疗法和再生医学的新纪元。该成果于2013年获得诺贝尔奖。CRISPR-Cas9系统成功编辑人细胞：Jennifer等首次报道了CRISPR-Cas9系统可在人细胞中实现基因编辑，开启了基因编辑的新时代。基因药物疗法新药迎来上市小高峰：共有Adstiladrin、Roctavian、Hemgenix和Upstaza四款全新的基因药物产品获批上市。2012全球首个AAV基因疗法获批：Glybera在欧盟获批罕见病脂蛋白酯酶缺乏症。20222023全球首款外用、可重复给药的基因疗法在美国获批上市：Krystal Biotech公司开发的基因疗法Vyjuvek通过外用I型HSV病毒为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者皮肤提供正常VII型胶原蛋白基因拷贝。2016单碱基编辑技术（BE）诞生：美国哈佛大学David Liu实验室第一次发表了不需要DNA双链断裂也不需要同源模板即可进行单碱基转换的基因编辑技术BE技术。8基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物的应用领域基因药物的应用领域自首款基因药物问世至今的近20年里，全世界范围内获批上市的基因药物已有12款。基因工程和药物递送技术的快速发展加速基因药物研发，应用领域除遗传病外还覆盖到了恶性肿瘤、慢性病和传染病等领域。资料来源：公开资料，沙利文分析图：基因药物的应用领域概览恶性肿瘤传染性疾病慢性疾病遗传罕见病基因药物可以通过在肿瘤细胞中表达导入基因活性产物，如干扰素alfa-2白蛋白等天然抗癌蛋白，增强细胞对癌症的防御能力。基因药物产品案例介绍Adstiladrin治疗恶性肿瘤：由Ferring Pharmaceuticals开发的Adstiladrin于2022年在美国获批用于治疗卡介苗无响应的晚期高级非肌层浸润型膀胱癌（NMIBC），伴有原位癌（CIS），伴或不伴乳头状肿瘤。Adstiladrin的III期试验结果显示，51%患者在治疗3个月后获得CR，46%患者在12个月后仍保持无高级别复发。Zolgensma治疗罕见病：由诺华研发的Zolgensma于2019年被FDA批准治疗2岁以下脊髓性肌萎缩（SMA）患儿。通过携带正常SMN1基因的AAV9感染患儿脊髓运动神经元并将SMN1导入，补充神经元中SMN蛋白的表达。2023年3月诺华公布最新长期随访LT-001结果，其疗效长达7.5年；而在SMA症状出现之前100%患儿都达到先前所实现的运动里程碑。2022年该药销售额高达14亿美元。Collategene治疗慢性病：由AnGes研发的Collategene于2019年被日本厚生劳动省批准治疗闭塞性动脉硬化症和血栓闭塞性脉管炎，为日本首个批准上市的基因疗法。Collategene通过将编码肝脏生长因子（HGF）的环状DNA注射入病灶周围的组织中并插入体细胞基因组，进而表达促进血管新生的HGF蛋白，从而促进堵塞狭窄的血管生成旁路。EBT-101疗传染性疾病：由Excision BioTerapeutics和美国坦普尔大学联合开发的EBT-101基于碱基编辑技术，由AAV将CRISPR-Cas9和两种gRNA靶向HIV基因组，对宿主整合逆转录病毒的DNA进行两次切割，切除HIV基因组，减少病毒逃逸和繁殖，具有治愈HIV的潜力。EBT-101的类似物EBT-001在感染猴免疫缺陷病毒（SIV）的恒河猴上成功验证，目前EBT-101已启动I/II期临床试验。用携带正常基因的病毒载体感染患者特定的组织细胞，调控正常功能的蛋白质表达，从而治愈相关遗传病，如脊髓性肌肉萎缩、地中海贫血等。将具有治疗或保护作用的基因导入病毒载体，递送至病灶或适当位置，通过调控蛋白表达或诱导细胞再生等机制起到慢性病治疗作用，如阿尔兹海默症。通过CRISPR-Cas9对宿主基因组中整合病毒的DNA进行切割，以去除病毒基因组，实现减少潜在病毒的逃逸和繁殖的作用，如治疗艾滋病。9基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第二章基因药物制备的相关技术基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物治疗流程及主要技术基因药物治疗主要流程基因药物的治疗流程主要包括目标基因制备、递送系统构建、细胞转染、目标基因表达及检测四个阶段。目的基因制备包括目标疾病基因层面机制研究、确认治疗基因、制备治疗基因等；递送系统构建涉及载体选择、目标基因与载体结合等；细胞转染指通过递送系统或物理方法将目标基因导入靶细胞；目标基因表达及检测指检测靶细胞中目标基因蛋白表达、治疗效果检测等。资料来源：公开资料，沙利文分析图：基因药物治疗的主要流程目标基因制备递送系统构建细胞转染表达及检测基因药物的主要技术基因药物运用病毒或非病毒载体将目的基因递送入患者体内，达到治疗疾病的目的。基因药物相关技术主要包括基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）和递送系统技术（病毒载体、非病毒载体），基因编辑技术可编辑基因序列，起到替换、沉默或增补基因的作用；递送系统可携带治疗性基因或基因编辑工具并将其导入靶细胞。图：基因药物的主要技术疾病基因机制研究治疗性基因确定、制备载体研究与筛选载体装载治疗性基因研究递送系统扩增递送系统或使用物理方法将目标基因导入靶细胞目标基因的稳定性、安全性检测目标基因表达情况检测基因药物技术基因编辑修饰原有基因序列，使其获得正常功能CRISPR/Cas9TALENsZFNs病毒载体AV、AAV、RV等递送系统将目的基因或基因编辑工具递送至靶细胞非病毒载体脂质体、质粒、RNA等11BEPEPASTE基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023细胞自主性修复基因编辑技术（一）基因编辑技术基因编辑技术是以改变特定基因序列为目的，实现定点突变、插入或敲除的技术。20世纪末以来，人类持续对基因编辑技术进行探索，从最早的同源重组技术（HR），到人工介导的锌指核酸酶技术（ZFNs）、类转录激活因子效应核酸酶技术（TALENs）、规律成簇的间隔短回文重复相关蛋白技术（CRISPR/Cas9）、单碱基编辑（BE）技术、先导编辑（PE）技术，基因编辑技术快速发展，编辑效率、精准性大大提升，有效推动了基因药物领域的发展。资料来源：公开资料，沙利文分析图：ZFNs基因编辑技术ZF1 ZF2 ZF3FokIFokIZF1 ZF2 ZF35353FokIFok ITALEN15353TALEN2锌指核酸酶（ZFNs）基因编辑技术Zinc finger nucleases（ZFNs，锌指核酸酶）技术是第一代DNA核酸酶编辑技术，由天然DNA转录因子衍生而来，其功能实现基于特异性识别DNA的锌指蛋白（ZFP）和Fok I内切酶的核酸酶结构域组成。每个锌指蛋白可识别3个碱基序列，研究者可通过锌指蛋白的排列组合进行不同靶向指定编辑。通常使用的锌指蛋白筛选手段是噬菌体展示，以达到高通量筛选目的。从2001年开始，ZFNs开始被陆续用于不同物种的基因编辑。但由于技术研发成本较高、专利垄断严重，造成技术平台发展缓慢，直接导致应用和普及的滞后。特别是在第二、三代基因编辑技术被开发出来之后，锌指蛋白的研究和临床使用频率大为减少。TALENs基因编辑技术Transcription activator like effector nucleases（TALENs，类转录激活因子效应核酸酶）是与ZFNs结构类似但更加灵活和高效的第二代靶向编辑技术，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而来。与ZFNs不同的是，该技术使用两个氨基酸组合来识别单个碱基序列，从而大大减少了ZFNs容易脱靶的问题。得益于其低脱靶率，TALENs技术常被细胞治疗平台用于体外细胞碱基的编辑，特别是在嵌合抗原受体T细胞治疗平台开发中。然而依旧高昂的研发费用限制了该技术的大规模应用。图：TALENs基因编辑技术CRISPR/Cas9基因编辑技术CRISPR/Cas技术基于原核生物抵御外来病毒及质粒DNA的一种适应性免疫系统开发的第三代基因编辑技术。通过人工设计的sgRNA（guide RNA）识别目的基因组序列，引导Cas蛋白酶有效切割DNA双链，最终达到对基因组DNA进行修饰的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最常用的蛋白酶。作为当今最广泛使用的基因编辑技术，CRISPR/Cas平台较ZFNs和TALENs具有低价格、高灵活性、多靶向等优势，促使从科研到临床的快速转化。目前，CRISPR/Cas技术广泛应用于体外分子诊断、基因标记、单碱基编辑等领域。2023年11月，全球首款CRISPR基因编辑造血干细胞药物Casgevy在英国获批有条件上市许可，适应症为镰刀型细胞贫血病伴复发性血管闭塞危象、输血依赖型地中海贫血。基因组引导RNA或者目的DNA目的DNA图：CRISPR/Cas9基因编辑技术12基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因编辑技术（二）单碱基编辑（BE）技术Base editor（BE，单碱基）技术是基于CRISPR/Cas技术的一种新型基因编辑技术，分为胞嘧啶碱基编辑器（CBE）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）。以CBE为例，该系统由失活的dCas9（deactivatedCas9）或有单链切割活性的nCas9（nickase Cas9）和胞嘧啶脱氨酶构成，在sgRNA引导下靶向目标DNA并形成R-loop复合体；Cas9蛋白使DNA局部解链，胞嘧啶脱氨酶可结合未与sgRNA配对的ssDNA（移位单链RNA）并将其一定区域的胞嘧啶（C）脱氨变成尿嘧啶（U），继而通过DNA修复或者复制机制使尿嘧啶（U）被胸腺嘧啶（T）替换，最终实现完成C到T、G到A的单碱基精准编辑。单碱基编辑技术可在不引起DNA双链断裂的情况下修复单碱基突变。图：单碱基编辑（BE）技术先导编辑（PE）技术Prime editing（PE，先导编辑）技术以CRISPR/Cas9为基础，还使用一种工程化的引导RNA（pegRNA），用于模板化所需的编辑序列。其原理为PE-pegRNA复合物结合到与pegRNA间隔区互补的基因组靶点上并形成R-loop；PE切开ssDNA，释放的一个3的DNA末端与pegRNA延伸杂交，引发pegRNA模板区逆转录；引物延伸靶DNA链进行DNA聚合，然后生成3DNA flap，包含下游基因组序列的编辑和同源物；3 flap通过flap相互转换置换基因组DNA的相邻链；切除置换的5 flap后连接剩余的缺口，形成一个异源双链，其中一条基因组链包含编辑序列；DNA修复或复制将编辑序列复制到互补链，并使PE永久存在。PE技术除了可对单个碱基进行修改之外，还实现微小插入（small insertion）和微小缺失（small deletion）。图：先导编辑（PE）技术PASTE技术PASTE（Programmable Addition via Site-specific TargetingElements）以PE技术为基础，在丝氨酸整合酶作用下实现在细胞中插入大片段DNA序列。其原理为Cas9在gRNA引导下切割特定基因组位点，融合的逆转录酶将丝氨酸整合酶所需的附着位点序列整合进切割位点，借此可将丝氨酸整合酶所需的附着位点插入基因组中的任何位置，而且这种插入不引起DNA双链断裂，此时，整合酶就可以与附着位点结合，将大片段DNA序列插入。PASTE技术能够安全、有效地替换突变基因，可定点插入长达36,000个碱基的DNA长片段。图：PASTE技术3逆转录酶pegRNA逆转录pegRNA与靶点结合待插入序列UGCUsgRNAdCas9胞嘧啶脱氨酶ADNA复制GCTADNA复制资料来源：公开资料，沙利文分析535丝氨酸整合酶nCas9逆转录酶pegRNA丝氨酸整合酶附着序列13基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因编辑技术在体外细胞疗法中的应用基因编辑细胞疗法基因编辑细胞疗法是指采集患者或健康供体的T细胞、NK细胞、造血干细胞等靶细胞，用CRISPR等基因编辑技术对靶细胞进行工程化改造，再将改造后的工程细胞移植到患者体内，达到治疗疾病的目的。在这种治疗模式下，可以利用多种基因递送载体来对靶细胞进行操作，相较于体内基因疗法具有更高的导入效率；体外基因编辑的干细胞具有可培养和传代扩增的优势，可进一步富集所需的目标细胞，提高治疗效率；可以控制所递送的治疗分子的剂量，减少核酸酶的脱靶修饰。基因编辑CAR-T细胞目前，CAR-T免疫细胞疗法在血液瘤治疗上获得显著成绩，适应症不断扩展，并由末线向前线拓展。但由于实体瘤中没有作为靶点的表面蛋白，使得CAR-T疗法在实体瘤中的应用较缓。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对T细胞进行基因工程化改造，可以使T细胞识别患者肿瘤中特有的突变蛋白，实现对实体瘤的个性化、特异性治疗。同时，借助基因编辑技术，可以对TCR和2M两个基因座进行基因消除，消除异体CAR-T细胞可能带来的移植排异和GvHD风险，生产“通用型”CAR-T细胞。基因编辑造血干细胞造血干细胞治疗已在临床应用广泛，但异体来源造血干细胞存在组织相容性抗原特异供者稀缺等问题，阻碍了更多病人接受造血干细胞治疗。随着基因编辑技术发展，通过对患者或供体造血干细胞进行基因工程改造，修饰后的造血干细胞可在患者体内进一步分化为具有治疗作用的靶细胞，实现治疗疾病的目的。基因编辑造血干细胞赛道发展迅速，2023年11月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了全球首款、由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗12岁及以上镰状细胞病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者、无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖型-地中海贫血（TDT）患者。Casgevy的治疗机制为通过电穿孔技术，向健康供体的CD34 造血干细胞和祖细胞特异靶向导入BCL11A增强子的CRISPR/Cas9基因编辑系统，抑制BCL11A转录因子，重新激活-珠蛋白表达，发挥治疗作用。图：基因编辑细胞疗法的优势体外基因编辑的干细胞具有可培养、传代扩增优势，便于富集靶细胞在体外可以用多种递送载体进行基因编辑，导入效率更高减少脱靶修饰富集靶细胞导入效率高有效控制递送治疗分子的剂量，减少核酸酶的脱靶修饰资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析 图：基因编辑CAR-T细胞RU5RREcPPT PGKCAR19WPREU3U5R5 LTR3 LTRTT52CAR19U6H1CD52 sgRNATRAC sgRNACas9mRNAEPCAR-TCAR19TCRCD5214基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023产品名称研发企业首次获批时间获批国家/地区递送方式获批适应症LyfgeniaBluebird2023美国慢病毒镰刀型细胞贫血病体外基因修饰造血干细胞CasgevyVertex Pharmaceuticals&CRISPR Therapeutics2023英国、美国电转导入镰刀型细胞贫血病、输血依赖性-地中海贫血SkysonaBluebird2021欧盟*、美国慢病毒早期肾上腺脑白质营养不良LibmeldyOrchard Therapeutics2020欧盟、英国慢病毒异染性脑白质营养不良ZyntegloBluebird2019欧盟*、美国慢病毒输血依赖型-地中海贫血StrimvelisGSK2016欧盟、英国逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏的重症联合免疫缺陷症体外基因修饰免疫细胞源瑞达合源生物2023中国内地慢病毒B细胞急性淋巴细胞白血病福可苏驯鹿生物&信达生物2023中国内地慢病毒多发性骨髓瘤Carvykti传奇生物&强生2022美国、欧盟、英国、日本、韩国、瑞士等慢病毒多发性骨髓瘤AbecmaBluebird&BMS2021欧盟、美国、加拿大、英国、日本等慢病毒多发性骨髓瘤倍诺达药明巨诺2021中国内地慢病毒复发或难治性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤奕凯达*复星凯特2021中国内地逆转录病毒复发或难治性大B细胞淋巴瘤（二线及以上）BreyanziBMS/Celgene2021美国、日本、欧盟、瑞士、英国、加拿大慢病毒弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤Tecartus吉利德/Kite2020美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚慢病毒套细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病Kymriah诺华制药2017美国、欧盟、英国、日本、澳大利亚、加拿大、韩国、瑞士、中国台湾、中国香港等慢病毒急性淋巴细胞白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤Yescarta吉利德/Kite2017美国、欧盟、英国、日本、加拿大、澳大利亚逆转录病毒弥漫性大B细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤Zalmoxis*MolMed2016欧盟逆转录病毒造血干细胞移植后患者免疫系统的辅助治疗15获批上市的体外细胞治疗产品概览资料来源：ASCGT，公开信息，沙利文分析获批上市的基因修饰细胞产品截至2023年12月8日，已有16款基因修饰细胞产品获批上市，包括10款基因修饰免疫细胞产品、6款基因修饰造血干细胞产品，治疗领域覆盖血液瘤、地中海贫血、脑白质营养不良等疾病。图：获批上市的基因修饰细胞产品*：已在标注地区退市，但后续在其它国家/地区上市*：奕凯达为复星凯特引进吉利德/Kite的Yescarta*：该产品已退市基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023体外基因修饰细胞产品案例地中海贫血症资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析地中海贫血简介地中海贫血症（Thalassemia）是一种罕见隐性遗传性疾病，因常发于地中海周围居民继而得名，全球约有2.8亿患者，其中约3,000万在我国，多发于我国南部沿海地区。地中海贫血症发病原因为血红蛋白基因亚型出现缺陷或缺失，造成血红蛋白无法携带氧气、人体出现不同程度的贫血，甚至造成更严重的并发症包括骨骼疾病、脾脏肿大、黄疸以及儿童成长迟缓。根据基因缺陷的不同地中海贫血症可分为两类，第一类患者缺失完整甲亚型血红蛋白，故而称作甲亚地中海贫血症。第二类患者缺失完整乙亚型血红蛋白，故而称作乙亚地中海贫血症。其中最常见的是输血依赖乙型地中海贫血症。地中海贫血的诊疗和未被满足的临床需求地中海贫血症的诊断方法包括血红细胞检测和家族病史的问询。地中海贫血症目前没有治愈方法，对于中度和重度患者，医生推荐的传统治疗方法包括长期的规律输血和铁螯合剂配合维持治疗以抑制红血球生成、抑制肠道铁吸收和纠正贫血。该类疗法的弊端体现在患者长期经济负担过重和输血过程中存在的感染风险。脾脏肿大的重症患者一般考虑切除手术，有条件的患者可寻求造血干细胞移植，但是异源配型率低一直是移植的难点。此外FDA在2019年批准了新基的Luspatercept针对输血依赖-地中海贫血症（transfusion dependent-thalassemia，TDT）患者的治疗，该疗法基于可调节促进血红细胞的成熟，但是具体机制尚不清晰，长期功效还待研究。TDT基因疗法：ZyntegloZynteglo由Bluebird开发，在体外利用慢病毒（LV）载体递送A-T87Q-血红蛋白基因至自体造血干细胞，基因工程化改造后的造血干细胞表达完整-血红蛋白功能提升，携氧率增加，达到治疗贫血的目的。长期随访试验LTF-303截至2021年3月已纳入51名患者，在末次随访数据显示所有患者均实现32.2个月输血不依赖，生活质量得到极大提升。Zynteglo于2019年获得EMA批准在欧洲上市，成为第一款针对TDT的基因药物（2021年撤市），2022年获美国FDA批准上市，适应症是输血依赖-地中海贫血症，单价为180万美金。图：Zynteglo体外基因治疗输血依赖型-地中海贫血症（TDT）123BB305LVV！患病率37/100,00016中国地中海贫血在研基因药物我国尚无获批上市的地中海贫血基因治疗药物产品，康霖生物、本导基因等企业已布局该领域，加速产品开发。康霖生物的KL003细胞注射液针对输血依赖型-地中海贫血，通过LV将-globin基因递送至自体造血干细胞后回输，在患者体内可分化出能表达正常功能的-globin红细胞，该产品目前IND已获CDE受理，目前测算生产成本大幅降低。本导基因采用LV载体将优化的HBB基因表达序列转导自体CD34 造血干细胞，用于治疗输血依赖型-地中海贫血，其IIT试验在两位0/0重症地贫患者身上验证安全有效，目前IND获CDE受理。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物递送系统基因递送系统概念基因递送系统是指可装载目的基因序列或调节基因表达的工具（如CRISPR/Cas9基因编辑工具）送入靶细胞的系统。目前，用于体内基因编辑治疗的递送系统主要包括病毒载体递送、脂质纳米颗粒递送和病毒样颗粒递送。资料来源：文献检索，沙利文分析病毒在感染宿主细胞后会将自身的遗传物质导入宿主细胞中，这些基因序列会在宿主细胞中进行蛋白质表达。基于该原理，通过改造天然病毒将目标基因置入病毒基因序列中，便可利用病毒向靶细胞传递目标基因。常见的病毒载体包括逆转录病毒（Retrovirus）、慢病毒（Lentivirus）、腺病毒（Adenovirus）、腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAVs）、单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）等，其中AAVs因其较低的免疫原性和成熟的生产工艺，是近年来热门的病毒载体。病毒载体递送脂质纳米颗粒（LNP）通常由阳离子或可电离脂质、辅助脂质、聚乙二醇-脂质、胆固醇四种成分构成，主要用于递送核酸物质，包括siRNAs和治疗性mRNAs。LNP通过内吞作用进入细胞，在内体酸化后破坏内体膜分泌出包裹的核酸物质。由于LNP经注射进入人体后会在肝脏中积累，所以最常用于将核酸物质递送至肝脏，通过局部（内耳、视网膜）注射可实现LNP非肝脏递送。脂质纳米颗粒病毒样颗粒病毒样颗粒（VLP）是由携带分子货物的病毒蛋白构成的小型结构，但不包含病毒的遗传物质，也不会引起感染，较病毒更加安全。VLP可装载mRNA、功能蛋白和核糖核蛋白（RNPs）。在装载mRNA时，VLP的病毒衣壳蛋白通过特定分子机制识别mRNA并将其整合到病毒颗粒中；在装载功能蛋白或RNP时，需将目标蛋白与病毒结构蛋白融合，在衣壳自组装时便可将目标蛋白导向病毒颗粒。图：三种病毒载体递送方式AAVs慢病毒腺病毒包膜无有无大小25nm90nm100nm基因组5kb，ssDNA10kb，ssRNA8kb36kb，dsDNA使用挑战装载能力有限长期表达或脱靶对自然血清免疫仍有基因组整合风险基因组整合长期表达或脱靶体内编辑能力有限免疫原性长期表达或脱靶图：脂质纳米颗粒递送图：病毒样颗粒递送核酸分子蛋白质分子脂质双层胆固醇等膜脂/膜蛋白病毒结构蛋白组成的人造外壳可以装载DNA、mRNA、蛋白质17基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发核心要素资料来源：公开资料，沙利文分析递送系统安全性采用病毒载体将外源性基因序列递送至靶细胞，可能会引起严重的免疫反应，或因整合到宿主基因组而引发错误，导致肿瘤等疾病产生；脂质纳米颗粒易在肝脏积累，产生肝毒性；病毒样颗粒的外源蛋白也可能引起严重免疫反应。基因表达调控将外源性基因序列成功导入靶细胞并不意味着即可治疗疾病，还需要调控外源性基因序列的表达水平，过低的表达水平不能产生治疗效果，而过高的表达水平可能会增加脱靶效应。精准靶向病灶基因药物可通过静脉注射、局部注射等方式进入患者体内，但由于递送系统的特性，可能会出现肝脏、脾脏等非靶器官积累的情况，影响靶器官药物浓度。基因编辑安全性基因编辑过程中，可能出现因为脱靶而导致错误编辑的情况，如CRISPR/Cas9基因编辑时可能出现碱基不匹配但Cas9蛋白仍进行工作的情况，导致脱靶效应。规模化生产目前病毒载体是基因药物的首选技术，但其存在生产工艺复杂、批次间稳定性、工艺规模化放大生产等挑战；质粒DNA规模化生产存在工程菌稳定性、目的质粒丢失、质粒难以进入层析介质空隙等问题。1 12 23 34 45 5产品质量控制基因药物生产过程中涉及包括原辅料、病毒载体、质粒载体、细胞基质、基因药物等的制备质控、稳定性质控等环节。6 618基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域的技术进展例举资料来源：文献检索，沙利文分析韩国延世大学的Hyongbum Henry Kim等人于2023年3月在Nature Cell Biology上报道了一种同时兼具高保真性、高活性的SpCas9变体Sniper2L。Spcas9介导的基因组编辑存在脱靶效应、在靶标位点的编辑效率较低等问题，其应用受到限制。虽然已开发出一些高保真的变体，如eSpCas9、Cas9-HF1、HypaCas9等，但经大规模的靶标测试发现这些变体在减少脱靶的同时也导致了靶标位点编辑效率的降低。而Sniper2L是一种在不牺牲编辑活性而获得高保真性的Cas9突变体，为基于CRISPR-Cas9的疗法提供了更安全高效的“升级”。Sniper2L核酸酶麻省理工学院的张峰团队于2023年3月在Nature杂志上发表最新研究成果，其团队成功破译了发光杆菌毒力盒（Photorhabdus virulence cassette，PVC）系统特异性识别细胞的机制，将其改造为可靶向特定人和小鼠细胞的PVC，并成功将spCas9、锌指脱氨酶（ZFD）以及细胞毒素等不同的效应元件装载入PVC中，实现了在小鼠体内的靶向递送。PVC系统的诞生首次实现了特异性向细胞内直接递送蛋白质，直接绕过了递送蛋白质基因序列随后面临的诸多技术问题，为基因药物带来了全新策略。PVC递送系统英国Wellcome Sanger研究院和爱沙尼亚塔尔图大学的研究人员基于机器学习的算法开发出了一种名为MinsePIE的新工具，并于2023年2月将研究成果发表在Nature Biotechnology上。先导编辑（Prime editing）是目前最先进的基因编辑系统之一，可以实现在不断裂靶细胞的DNA双链的情况下，定点插入长片段DNA序列，但目前仍不清楚哪些因素决定了先导编辑系统的编辑效率。而MinsePIE可以评估先导编辑系统中插入序列的长度和组成、细胞系、目标位点以及先导编辑器的不同版本如何影响插入效率，或将成为助力基因编辑疗法研发的强大工具。MinsePIE评估先导编辑效率美国天主教大学的研究团队于2023年5月在Nature Communications杂志上报道了一种基于T4噬菌体开发的人工病毒载体（T4-AVV）并成功实现Cas9的包装和体外功能验证。现有AAV的极限运载能力为4.9kb，难以应对CRISPR、BE等基因编辑原件4-6kb的长度，而使用更大运载能力的LNP或将基因编辑原件分拆由多个AAV递送均会降低部分特异性和递送效率。T4-AAV运载能力约为迄今最大容量载体病毒的20倍，可高效、快速地递送基因；不仅可以递送超长链DNA，还可同时搭载多种其它分子，一次性对细胞进行多项修复和改造。该技术在未来有望降低体内基因编辑递送的技术门槛，对于新型疗法开发有重要意义。T4-AAV递送载体19基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第三章基因药物领域监管机制基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023生物制品评价与研究中心（CBER）组织与先进疗法办公室（OTAT）政策和保证司（DPA）创新与特别技术研究咨询委员会（NExTRAC）美国卫生与公共服务部（HHS）美国基因药物监管现状美国基因药物监管体系美国卫生与公共服务部（United States Department of Health and Human Services，HHS）下属食品药品监督管理局（FDA）、美国人类研究保护办公室（Office for Human Research Protections，OHRP）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）共同负责美国基因药物监管工作。其中，FDA下设生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）及其子部门组织与先进疗法办公室（Office of Tissues andAdvanced Therapies，OTAT）负责对基因药物产品的IND、NDA、BLA审查。资料来源：FDA，文献检索，公开资料，沙利文分析图：美国基因药物产品监管体系美国基因药物监管制度美国对于基因药物产品的监管已建立了法律、法规、管理制度与指南的三级制度体系。在法律层面，主要法律依据为美国食品、药品和化妆品法案（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act，FD&C Act）及公共卫生服务法案（Public HealthService Act，PHS Act）第351条和361条；在法规层面，主要法规为美国联邦法规（Code of Federal Regulations）第21章A、C、D、F、L分章，其中第L分章中的第1271部分是专门对人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品（Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products，HCT/P）的监管。公共卫生服务法案将人体细胞和组织分为低风险产品和高风险产品两类管理：低风险生物制品：符合21 CFR 1271.10（a）1列出的所有标准，受PHS Act 361条的监管，低风险生物制品不需要向FDA提交新药申请和上市前评估，只需在FDA进行产品登记。高风险生物制品：不符合21 CFR 1271.10（a）列出的所有标准的产品，受PHS Act 351条的监管，应严格按照药品管理要求向FDA提交新药申请IND和生物制品许可申请（Biologic License Application，BLA）美国人类研究保护办公室（OHRP）食品药品监督管理局（FDA）美国国立卫生研究院（NIH）负责审查基因药物产品相关的IND、NDA以及BLA再生医学先进疗法认定负责编制有关人类主体保护的政策、指导文件及相关要求的解释并管理联邦范围内的IRB的注册出台临床试验相关指南21基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023政策名称发布时间发布主体主要内容人体细胞治疗和基因治疗的考量Points to Consider(PTC)in Human Somatic Cell and Gene Therapy1991FDA首次提出使用基因治疗应思考和注意的方向人体细胞治疗和基因治疗指南Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy1998FDA更新并替换1991年的PTC，旨在为制造商提供有关生产，质量控制测试、基因治疗用重组载体和临床前试验管理方面的最新监管信息人类基因治疗产品给药后的长期随访Long Term Follow-Up after Administration of Human Gene Therapy Products2006FDA加强了上市后对患者进行的长期健康随访，提供有关设计长期随访（LFTU）观察性研究的建议，以便收集基因治疗产品给药后延迟不良事件的数据人类基因疗法新药申请的化学、制造和控制信息Content and Review of Chemistry,Manufacturing,and control(CMC)Information for Human Somatic Cell Therapy Investigation New Drug Application(INDs)2008FDA提供关于基因治疗产品的安全性、均一性、质量、纯度和有效性等支持信息的建议，适用于人类基因治疗产品，以及含有人类基因治疗产品或装置的组合细胞和基因治疗产品效能测试指导原则Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products2011FDA此指南为基因治疗产品的制造商等提供有关效能测试的建议，以支持IND或BLA申请细胞与基因治疗产品临床前评估指导原则Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products2013FDA规定基因治疗产品都适用的临床前研究需要考虑的问题，包括临床前研究目标、对临床前研究设计的总体建议、试验动物物种选择等细胞和基因治疗产品早期临床试验涉及的考量Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products2015FDA指南提供了OCTGT目前对主要目的为初步评估试验药物安全性、耐受性或可行性的临床试验提出的建议基因治疗、载体疫苗和相关重组病毒微生物产品环境评估需求和内容确定行业指南Determining the Need for and Content of Environmental Assessments for Gene Therapies,Vectored Vaccines,and Related Recombinant Viral or Microbial Products2015FDA提供了为IND、BLA（生物制品许可申请）或BLA补充提交EA（环境评估）时要考虑的内容并提供了EA提交的内容和格式的信息用于基因疗法的微生物载体的建议Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy2016FDA针对用于基因疗法早期临床试验的微生物载体，提供关于产品生产及表征、临床前研究及临床研究的建议21世纪治愈法案21stcentury cures bill2016FDA对再生医学先进疗法（RMAT）引入加快审批程序，对治疗危急重病的再生医学疗法，若初步临床证据提示可解决未满足的临床需求，可认定RMAT资格并加速审批针对严重疾病再生医学疗法快速审评计划Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions2019FDA加速再生医学疗法在严重疾病治疗领域研发的建议，明确了再生医学先进疗法含义及加速审批的信息在产品制造和患者随访期间，测试逆转录病毒载体基因治疗产品具有复制能力的逆转录病毒Testing of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up2020FDA建议对复制型逆转录病毒（RCR）进行测试，以排除基于载体的人类基因治疗产品中RCR的存在。该指南提供了有关在基于逆转录病毒载体的基因治疗产品的生产过程中以及对患者进行后续随访期间进行RCR测试的建议，包括测试的材料、数量和方法根据孤儿药法规解释基因治疗产品的相同性Interpreting Sameness of Gene Therapy Products Under the Orphan Drug Regulations2021FDA指南提供孤儿药法规下确定人类基因治疗产品相同性的想法，以实现孤儿药指定和孤儿药独占性结合人类基因编辑的人类基因治疗产品Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing2022FDA向开发涉及人类体细胞基因组编辑的人类基因治疗产品的研究团队给出了IND申请的建议，包括产品的设计、制造、测试、临床前安全评估和临床试验设计在早期临床试验中研究同时研发多个版本细胞或基因治疗产品Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial2022FDA为在单一疾病的早期临床试验中研究同时开展多种版本的细胞或基因治疗产品研发的申办者提供IND申请、新信息提交、不良事件报告等指导制造变化与人类细胞和基因治疗产品的可比性行业指南草案Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products Draft Guidance for Industry 2023FDA为基因治疗产品的IND的申办者和BLA的申请人提供关于产品可比性和临床试验和已获许可的基因治疗产品生产变更管理的建议。提供基于生命周期方法管理和报告基因治疗产品的生产变更，以及可比性研究，以评估生产变更对产品质量的影响美国基因药物监管政策图：美国基因药物监管制度例举资料来源：FDA，沙利文分析22基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023欧盟基因药物监管现状资料来源：公开资料，沙利文分析欧盟基因药物监管情况欧洲药品管理局（EMA）的先进疗法委员会（CAT）负责基因药物品临床试验审批、上市申请、产品分类和认证等，其主要的法律法规依据为医药产品法（Medicinal products 2001/83/EC)及ATMP医疗产品法规（Regulation(EC)No 1394/2007），按集中审评程序审批。通过审评的产品由人用药品委员会做出最后建议，最终推荐EMA批准后授予认证证书并由EMA继续检测药品的安全性和有效性。政策名称发布时间发布主体主要内容慢病毒载体的开发和生产Development and manufacture of lentiviral vectors2005EMA描述了慢病毒载体（LV）质量要求，适用于体外或体内的慢病毒基因转移载体的无性生殖传递的非临床测试Guideline on non-clinical testing for inadvertent germline transmission of gene transfer vectors2006EMA为涉及基因转移载体的药物临床研发所需的无性生殖传递非临床试验提供指导，如复制能力不强的载体、转基因病毒或直接给予人类的所谓裸核酸前沿药物法规Regulation(EC)No 1394/20072007EMA将基因治疗产品纳入先进技术治疗医学产品，按照药物申报，由先进技术治疗医学委员会审批，审批时间12年关于安全性和有效性后续行动的指导原则-前沿药物的风险管理Guideline on safety and efficacy follow-up and risk management of advanced therapy medicinal products2008EMA对前沿药物的药物警戒、风险管理规划、安全性和有效性等方面，以及使用此类产品治疗的患者随访进行指导前沿药物的临床试验质量管理规范（GCP）Guidelines on Good Clinical Practice(GCP)specific for Advanced Therapy Medicinal Products(ATMP)2009EMA细化了ATMP的临床试验设计、非临床研究、研究用ATMP的质量、临床试验的安全实施、细胞制备和给药、用药的可追溯性、留样、受试者的保护、安全性报告和监查等优先药物（PRIME）的快速审批方案2016EMA获准进入PRIME计划的实验性药物，将在临床试验及医药开发方面获得EMA大力支持，加速真正创新药物的开发的审批前沿药物的生产质量管理规范（GMP）Guidelines on Good Manufacturing Practice(GMP)specific for Advanced Therapy Medicinal Products(ATMP)2017EMA在原有GMP框架下，针对ATMP进行调整，阐述了这类药品涉及的新的、复杂的生产情况，主张采取基于风险的方法进行生产和检验，允许生产商根据风险级别，在工艺和控制系统方面保留一定灵活性前沿药物临床试验中质量、非临床和临床要求指南Guideline on quality,non-clinical and clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products in clinical trials2019EMA对前沿药物的探索性和确认性临床试验申请的结构和数据要求提供了指导含有转基因细胞的药品质量、非临床和临床指南（更新版）Guideline on quality,non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells2020EMA提供了涵盖转基因细胞治疗药物相关的质量、非临床和临床以及药物警戒和环境风险评估的建议ICH S12基因治疗产品的非临床生物分布考虑指南ICH S12 Guideline on nonclinical biodistribution considerations for gene therapy products2023EMA为基因治疗（GT）产品开发中的非临床生物分布（BD）研究提供统一的建议。为非临床双相障碍评估的总体设计提供了建议。还提供了解释和应用BD数据以支持非临床开发计划和临床试验设计的考虑图：欧盟基因药物产品监管制度例举23基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023日本基因药物监管现状资料来源：文献检索，沙利文分析日本基因药物监管情况日本将基因治疗、细胞治疗、组织工程产品从药品、医疗器械的再生医学产品中独立出来单独监管，重新修订了药事法，并于2013-2014年连续出台了再生医学促进法和再生医学安全法，作为基因药物产品发展的法律依据。日本再生医疗领域的主要国家监管部委包括厚生劳动省、经济产业省、文部科学省、医药品医疗器械综合机构。四个机关单位在研究推动、设计开发、许可认定、品质评价、程序审查等具体事务上各有侧重和分工协作，另外日本标准协会（Japanese StandardsAssociation，JSA）负责安全性评价等行业标准制定。监管机构厚生劳动省监管法规适用分类审批流程监管特色最终批准医药医疗器械综合机构（PMDA）再生医学安全法药品和医疗器械法仅注册医院公司申请生产和上市再生医学产品风险分级监管经评估安全有效“有条件/期限上市许可”经评估安全有效临床预实验临床研究医院提交申请临床预实验临床试验上市批准第一阶段上市申请最终上市再生医学技术再生医学产品图：日本基因药物的“双轨制”监管体系日本“双轨制”监管制度日本对基因药物实行“双轨制”管理，仅是在诊所或医院等机构内部实施的基因治疗，以及研究者发起的临床试验属于再生医疗安全确保法的管辖范畴，由厚生劳动省（Ministry of Health,Labour and Welfare，MHLW）管理并备案。以产品上市为目的的基因药物或如果有第三方企业等介入的基因操作、加工制备、生产销售等，则由药品医疗器械管理局（Pharmaceutical and Medical DeviceAgency，PMDA）管理按照修订后的药事法管理。细胞和基因治疗产品三级风险申报制度依据再生医学安全法，日本细胞和基因治疗产品按照三级风险进行申报，一级高风险产品指未在人体使用过，如导入外源基因的自体或异体细胞、iPSC细胞、胚胎干细胞等；二级中风险产品指已经在人体使用过，如自体间充质干细胞等；三级低风险产品指自体细胞肿瘤免疫治疗等。图：三级风险申报一级：高风险产品二级：中风险产品三级：低风险产品导入外源基因的细胞、iPSC、胚胎干细胞等自体间充质干细胞等自体细胞肿瘤免疫治疗24基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023中国基因药物监管现状资料来源：公开资料，沙利文分析中国基因药物监管发展概览中国在基因药物领域的基础研究和临床试验开展较早，首个临床试验可追溯到1991年（B型血友病患者展开的基因药物治疗临床试验），但当时对基因药物的监管政策法规相对滞后，对于研究开发的多个环节设计的具体内容没有详细要求与规定，约束性不强。2003年，国家药监局发布“人类基因治疗研究和剂型质量控制技术指导原则”，逐步开始加强基因药物的监管。2018年，中国开始加强对基因药物及生物安全等领域的技术指导和法律法规制定。近年来相继发布基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）等文件，持续优化我国基因药物监管体系。图：我国基因药物监管发展历程中国基因药物监管体系与日本监管机制类似，我国对基因药物的监管也实行“双轨制”，由国家药品监督管理局（NMPA）和国家卫生健康委员会共同管理，NMPA主要负责基因药物的安全性、有效性审查和临床试验审批；国家卫健委负责监管由研究者发起的临床试验（IIT）和批准后的临床应用环节。图：我国基因药物监管体系国家药监局国家卫健委负责监管由研究者发起的临床试验（IIT）和批准后的临床应用环节负责基因药物的安全性、有效性审查和临床试验审批监管起始阶段全面调整阶段综合监管阶段上世纪末，我国开始出台基因药物监管政策，逐步形成技术和药物双路径监管机制：1993年，基因工程安全管理办法人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点颁布，开始对基因药物进行监管；1999年，国家药监局出台新生物制品审批办法药物临床试验质量管理标准，将基因药物纳入新生物制品和药物临床试验监管范围。进入21世纪后，我国针对基因药物领域陆续出台多个相关监管政策：2007年，原卫生部发布涉及人的生物医学研究伦理审查办法，初步制定基因药物伦理审查程序；2009年，医疗技术临床应用管理办法基因芯片诊断技术管理规范（试行）颁布，将基因药物列为第三类医疗技术；2010年，原国家卫计委取消了对第三类医疗技术临床应用的行政审批，基因药物可以得到医疗机构自行批准。2016年以来，我国实行促进技术和行业发展、专利保护和风险控制相协调的综合监管政策：多个“十三五”“十四五”规划提出鼓励基因药物领域发展；2019年，国家卫健委发布生物医学新技术临床应用管理条例，将基因编辑列为高风险生物医学新技术并进行严格监管；2021年后，CDE出台多个基因药物领域监管政策，覆盖临床试验、非临床研究、药学试验、患者随访等方面。25基因药物基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023中国基因药物相关监管政策相关内容政策及发布时间发布机构利好政策重点发展针对新靶点、新适应症的嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）、嵌合抗原受体NK 细胞（CAR-NK）等免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因治疗产品和特异性免疫球蛋白等。“十四五”医药工业发展规划（2021）科技部、发改委等9部门围绕加快创新药上市审批、强化上市后监管，建设药品监管科学研究基地，建设基因治疗产品等质量及安全性评价技术平台。“十四五”生物经济发展规划（2021）发改委将基因编辑技术定义为前瞻谋划未来产业，明确在基因编辑领域组织实施未来产业孵化与加速计划。“十四五”规划和2035年愿景目标纲要（2021）国务院提出在基因编辑等重点领域培育一批具有国际竞争力的企业。长三角G60科创走廊建设方案（2021）科技部、发改委等6部门鼓励企业进行基因治疗等技术研究，允许依法依规开展新型生物治疗业务。国务院关于印发6个新设自由贸易试验区总体方案通知（2019）国务院明确加强基因治疗的原创性研究；明确突破新型基因治疗载体等关键临床转化技术的目标。“十三五”生物技术创新专项规划（2017）科技部提出开发针对重大遗传性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤的基因治疗新技术；提出推进相关配套平台的建设和推进研究转化。“十三五”国家战略性新兴产业发展规划（2016）国务院提出重点发展基因治疗药物、干细胞和免疫细胞等治疗产品。医药工业发展规划指南（2016）科技部提出加快推进基因编辑技术等生命科学前沿关键技术的突破，提升原创水平。“十三五”国家科技创新规划（2016）国务院明确提出加强发展基因治疗、细胞治疗等新技术与装备。生物产业发展规划（2013）国务院干细胞治疗和基因治疗被明确划为依托优势企业建设完善医产学研紧密结合的新药研发平台的重点方向。“十二五”国家战略性新兴产业发展规划（2012）国务院支持免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等新技术产业化，发展新型抗体药物、核酸药物、基因治疗药物等生物医药。医学科技发展“十二五”规划（2011）科技部等10部门监管政策为细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备和临床研发要素考虑等提供建议。细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）（2023）CDE对体内基因治疗产品提出科学性建议和一般性技术要求。体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）（2022）CDE为质粒DNA、RNA、基因改造病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术等基因治疗产品开展长期随访临床研究提供技术指导。基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）（2021）CDE提出对基因修饰细胞治疗产品非临床研究和评价的特殊考虑和要求。基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）（2021）CDE为基因治疗产品研发提供建议，以帮助设计合适的非临床研究计划，并作为非临床评价的参考，以支持开展相应的临床试验。基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）（2021）CDE对基因转导与修饰系统的药学研究提出一般性技术要求。基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（2020）CDE提出基因治疗产品的一般性技术要求以及监管机构监管和评价基因治疗产品的参考。基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）（2020）CDE对基因治疗制品生产和质控的通用性技术要求，包括制造、特性分析、标准品/参照品/对照品、制品检定、贮存、有效期和标签等内容。人用基因治疗制品总论（2019）国家药典委员会将基因编辑列为高风险生物医学新技术，明确临床研究由国务院卫生主管部门管理；明确开展临床应用的各方职责和技术准入门槛等。生物医学新技术临床应用管理条例（2019）国家卫健委资料来源：国务院，科技部，卫健委、药典委，CDE，沙利文分析图：中国基因药物监管制度例举26基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第四章基因药物领域研发现状与市场潜力基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023全球获批的基因药物概览全球已获批的基因药物概览截至2023年11月，全球有12款基因药物获批上市。治疗领域覆盖肿瘤、血液系统疾病、神经系统疾病、眼科、骨骼肌肉系统等。资料来源：ASCGT，公开信息，沙利文分析图：全球获批的基因药物产品名称研发企业首次获批时间获批国家/地区递送系统获批适应症ElevidysSarepta Therapeutics&罗氏2023美国AAV杜氏肌营养不良VyjuvekKrystal Biotech2023美国HSV营养不良型大疱性表皮松解症UpstazaPTC Therapeutics2022欧盟、英国AAV芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症HemgenixuniQure2022美国、欧盟、英国AAV血友病BRoctavianBioMarin2022欧盟、英国、美国AAV血友病AAdstiladrinFerring Pharmaceuticals2022美国腺病毒非肌层浸润性膀胱癌Zolgensma诺华2019美国、欧盟、英国、日本、澳大利亚、加拿大、巴西、以色列、中国台湾、中国香港、韩国等AAV脊髓性肌萎缩症CollategeneAnGes2019日本质粒严重肢体缺血LuxturnaSpark Therapeutics2017美国、欧盟、英国、澳大利亚、加拿大、韩国、日本、中国台湾AAVLeber先天性黑蒙2型Glybera*uniQure2012欧盟AAV脂蛋白脂肪酶缺乏症Neovasculgen Human Stem Cells Institute2011俄罗斯、乌克兰质粒外周血管疾病，肢体缺血Rexin-GEpeius2006菲律宾逆转录病毒实体瘤28*：该产品已于2017年撤市基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023全球获批的基因药物情况分析获批基因药物分析按时间基因药物获批数量持续增长。2006年，菲律宾批准Rexin-G用于治疗重度肢体缺血等周围血管动脉病；2012年，欧盟批准首款基因药物Glybera，适应症为脂蛋白脂肪酶缺乏症。2019年及后，基因药物获批数量增加，2022年有4款基因药物获批，仅2023年截至11月已有2款基因药物获批上市。随着基因药物相关技术的发展，未来基因药物有望迎来更多产品上市。图：基因药物获批时间情况获批基因药物分析按载体类型已获批基因药物使用的递送载体包括AAV、质粒、腺病毒、HSV、逆转录病毒。其中，AAV被使用得最多，占比为59%，是因为该病毒的免疫原性较低，各类亚型具有不同的组织亲和力，且生产工艺成熟。获批基因药物分析按治疗领域全球获批的基因药物主要涉及血液系统、代谢类、循环系统、神经肌肉系统及肿瘤，各有2款产品获批上市；皮肤疾病、眼科、免疫系统领域各有1款产品获批。图：全球获批的基因药物治疗领域图：全球获批的基因药物载体类型200720082009200000222023资料来源：ASCGT，沙利文分析16%8%8%肿瘤代谢类血液系统循环系统皮肤疾病神经肌肉眼科59%8%8%8V腺病毒HSV逆转录病毒质粒注：获批产品数据截至2023年10月31日29基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023全球基因药物在研管线分析（一）资料来源：ClinicalTrials，沙利文分析全球基因药物在研管线梳理按试验地区/国家分类根据ClinicalTrials临床试验数据库的检索结果，基因药物临床试验地区主要集中在美国、欧洲、加拿大、中国内地、澳大利亚和日韩等国家或地区。美国开展的基因药物临床试验数量最多，截至2023年10月31日，按注册号统计，美国基因药物临床试验为354个，欧洲紧跟其后为136个，中国内地的临床试验41个。基因药物注册临床试验概况根据ClinicalTrials临床试验数据库的检索结果，截至2023年10月31日，按注册临床编码统计，有近500个基因药物临床试验注册。2005年前，每年注册的基因药物临床试验数量在个位数；20052017年，每年注册的临床试验数量呈增长趋势，数量从十余个增长至近30个；2018年起，基因药物赛道热度持续提升，每年有超40个临床试验注册，并于2023年超过70个。4452284440454343731999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023图：全球基因药物临床试验注册情况按年份分析单位：个图：主要国家/地区基因药物临床试验情况53%美国7%加拿大欧洲中国澳大利亚20%5%日韩6%60注：多中心临床试验开展的所有地区均计入基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023全球基因药物在研管线分析按疾病领域截至2023年10月31日，全球在研基因药物按治疗领域主要为罕见病，占比29.7%；神经系统、眼科、内分泌领域布局管线较多，占比分别为16.0%、13.3%和12.1%；骨骼肌肉系统、血液系统、肿瘤、消化系统也有多条在研管线。全球基因药物在研管线分析（二）图：全球在研基因药物管线分析按疾病领域29.7.0.3.1%5.9%5.3%5.0%4.4%8.3%肿瘤罕见病神经系统眼科内分泌代谢系统血液系统骨骼肌肉系统其它图：全球在研基因药物管线分析按临床分期资料来源：ClinicalTrials，沙利文分析全球基因药物在研管线分析按临床分期截至2023年10月31日，全球在研基因治疗药物临床试验绝大多数处于早期研发阶段，批准临床、I期、I/II期临床合计占比约86.8%；进入II/III期、III期临床的管线期临床分别为6.6%和0.7%；有数款产品顺利完成临床试验，处于上市申请阶段。全球基因药物在研管线分析按药物类型截至2023年10月31日，全球在研基因治疗药物包括基因增补药物、基因编辑药物、其它基因药物三类，其中基因增补类型药物在研管线最多，占比高达91.1%，基因编辑、其它基因药物占比分别为4.8%、4.1%。图：全球在研基因药物管线分析按药物类型91.1%4.8%4.1%基因增补基因编辑其它基因药物31在研基因药物情况分析根据ClinicalTrials数据，截至2023年10月31日，按在研药物数量统计，全球有近300个基因药物产品管线正在研发中。消化系统4.1.5S.9.4%1.8%6.6%0.7%临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期批准临床申请上市注：若某款药物涉及多个疾病领域，则均纳入统计基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023中国基因药物在研管线分析按疾病领域CDE数据显示，中国内地在研基因药物以罕见病和眼科为主，赛道火热，占比均为22.5%；此外，心血管系统、血液系统、神经系统、肿瘤、感染性疾病、消化系统也有数款药物在研。22.5.5.1%9.9%8.5%7.0%7.0%5.6%2.8%肿瘤罕见病感染性疾病眼科神经系统血液系统心血管系统消化系统图：中国在研基因药物管线分析按疾病领域图：中国在研基因药物管线分析按临床分期资料来源：CDE，沙利文分析中国基因药物在研管线分析中国基因药物在研管线分析按临床分期根据CDE数据，截至2023年10月31日，中国在研基因治疗药物主要集中在早期临床阶段，临床试验绝大多数为I期、I/II期，合计占比为64.6%，少数管线进入III期临床、II/III期临床。中国基因药物在研管线分析按技术路线截至2023年10月31日，CDE注册临床试验绝大多数基因药物技术路线为基因增补，基因编辑仅1款产品获批注册临床。95.8%2.1%2.1%图：中国在研基因药物管线分析按技术路线基因增补基因编辑其它32在研基因药物情况分析根据CDE数据，截至2023年10月31日，按在注册号统计，中国内地有40余个基因药物管线。其它注：若某款药物属于多个疾病领域，则均纳入统计18.8E.8.7%2.1.7%临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在罕见病领域的应用先天性黑蒙症先天性黑蒙简介先天性黑蒙症（Leber Congenital Amaurosis，LCA）是一类遗传性视网膜疾病的统称，主要为常染色体隐性遗传，全球发生率约为23人每10万新生儿，为新生儿失明的最为常见的诱因，占遗传性视网膜疾病的5%以上，在全球范围内占盲校儿童盲原因的20%。大多数LCA患者在婴儿期或儿童期就开始出现严重的视力障碍，直至彻底失明。LCA的病理是因影响视网膜功能的重要基因突变引起的功能丧失，根据变异的染色体号码和具体受影响基因的位置LCA分类多达18个，其中最为常见的是LCA2型和10型，分别由一号染色体上RPE65和12号染色体上的CEP290基因突变引起表达错误。先天性黑蒙的诊疗和未被满足的临床需求LCA的诊断通常通过基因检测，但是由于分类的多样性、研究的不足和患者招募的困难，该类疾病一直没有传统的疗法，属于长期被疏忽的一类疾病。现有的唯一疗法为Spark Therapeutics公司研发、2017年在美国上市的Luxturna（已被罗氏收购），该疗法是全球第一个由腺相关病毒（AAV）搭载的针对视网膜类疾病的基因疗法。但是由于该产品只针对有RPE65突变的2型LCA，还不能解决大多数LCA患者无药可用的困境，针对其它类型LCA的基因疗法有望突破。先天性黑蒙症2型基因药物：LuxturnaLuxturna单眼价格达到了约43万美金，是通过向视网膜RPE细胞直接注射使用重组DNA技术修饰过的AAV以实现治疗目的。嵌有完好RPE65基因的附加体在细胞中表达完整RPE65蛋白，使视网膜能够恢复正常的功能。长期跟踪实验发现，通过AAV递送的RPE65表达在一年之后会逐步减弱，通常推荐每一个季度进行一次注射，高昂的价格和较高使用频率导致该药物销量欠佳。图：Luxturna体内基因治疗先天性黑蒙症机制视网膜色素细胞AAV附加体完好的RPE65基因新生儿发病率2/100,000资料来源：文献检索，公司官网，公开资料，沙利文分析先天性黑蒙症10型基因药物：OCU-400OCU-400是由Ocugen开发的一款处于临床I/II试验期的利用AAV载体治疗色素性视网膜炎和LCA10型的基因药物。OCU400将细胞核激素受体（NHR）基因NR2E3的功能拷贝整合到AAV载体中并递送至视网膜靶细胞。作为一种有效的功能调节基因，NR2E3在视网膜内的表达有助于重置视网膜稳态、稳定细胞并潜在地挽救光感受器变性。临床试验结果显示OCU400具有良好的安全性，并通过多亮度运动测试（MLMT）和最佳矫正视力评估（BCVA）改善了患者的视力。OCU400先后被FDA和EMA授予孤儿药称号。图：OCU-400体内基因治疗先天性黑蒙症机制视网膜色素细胞AAVNR2E3基因RPE65基因33基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在罕见病领域应用脊髓性肌肉萎缩脊髓性肌肉萎缩简介脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种罕见遗传性疾病，在活产新生儿中的发病率约1/10,000，是导致婴儿死亡的常见遗传疾病。SMA发病原因为位于5号染色体长臂的运动神经元存活基因1（SMN1）出现缺陷或缺失，最为常见的是位于7号外显子的缺陷，该缺陷影响剪接体组合和信使RNA的翻译，从而导致神经元细胞凋零。根据症状出现的时间差异，SMA可分为4类：一类患者在出生时或出生数天内出现明显肌无力和呼吸衰竭，95%的该类患者在1岁前死亡，超60%的患者属于第一类；第二类患者在出生后3-15月内出现肌无力，大多患者早年死亡，幸存患者大多伴有严重的肌无力和脊柱弯曲；第三类患者在出生后15-19月出现病症，肌无力通常由下肢发展至上肢，患者寿命取决于呼吸问题的严重程度；第四类患者症状首次出现一般在30岁以后，病情发展缓慢，对患者的行动与寿命影响较小。资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析脊髓性肌肉萎缩的诊疗和未被满足的临床需求脊髓性肌萎缩症的诊断方法包括对患者行动能力的评价、家族病史的问询、肌电图和血液检查。SMA目前没有治愈方法，医生一般采取对症支持治疗，以达到延长患者寿命、提升患者生活质量的目的。传统治疗方法对于患者的帮助有限，患者的治疗给家庭造成了巨大的经济和时间负担。其它治疗产品包括渤健和伊奥尼斯的Nusinersen和罗氏的Risdiplam都是通过改变SMN2基因信使RNA剪接规律，间接增加完好SMN1蛋白的数量。该类产品的弊端体现在其高昂的价格、高感染风险和长期给药频率，单次可治愈的基因药物有望带来新的突破。123载体和具备正常功能的SMN基因?运动神经元内缺失或无效的SMN基因治疗后的运动神经元能够制造足够的SMN蛋白，从而恢复其控制肌肉的功能?脊髓性肌肉萎缩基因药物：ZolgensmaZolgensma是由诺华旗下的AveXis开发的针对SMA的基因药物，于2019年获得FDA批准上市，成为第一款针对SMA的基因药物，适应症是2岁以下SMA患者。目前该产品已在欧洲、日本、澳大利亚、巴西、加拿大等地区上市，单价为210万美金，上市首年销售额达3.61亿美元，2022年销售额达到13.7亿美元。Zolgensma治疗原理以及疗效Zolgensma利用AAV载体递送SMN1基因至脊髓运动神经元，从而提升具有完整功能的SMN蛋白表达量，进而治愈疾病的全新体内基因疗法。患者只需通过一次静脉注射，即可实现长期稳定治疗效果，一次性治愈遗传病。Zolgensma的出现为患儿与其家庭带来了从延缓病情到治愈疾病的希望。根据START临床试验数据，接受Zolgensma治疗的患者达到了该疾病自然史中前所未有的里程碑式运动目标，包括坐、说话和（部分患者）行走等，且给药后近四年内疗效未减弱。新生儿发病率1/10,000图：Zolgensma体内基因治疗SMA机制34基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在肿瘤领域的应用膀胱癌膀胱癌简介膀胱癌（Bladder）是一种常见的泌尿系统恶行肿瘤，主要症状表现为血尿，根据肿瘤是否浸润肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）及肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中NMIBC约占75%。膀胱癌的病因分为内外因素，外因包括吸烟和长期接触工业化学产品等，内因主要是基因异常，相关癌基因包括HER-2、HRAS、BCL-2、FGFR3、C-myc、MDM2、MSH2等；另一种分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑制基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控，如P53、RB、P21等抑癌基因的17、13及9号染色体的缺失或杂合性丢失。膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性恶性肿瘤的第7位（9.5/10万，死亡率居恶性肿瘤的第13位，男性死亡率为（3.2/10万）。2021年，IARC数据显示全球新增膀胱癌患者约58.8万例，NCCR数据显示我国新发膀胱癌患者约有8.7万人。膀胱癌的诊疗和未被满足的临床需求膀胱癌的诊断依据患者病史、症状及体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学及尿肿瘤标记物检查、膀胱镜检查进行临床诊断，其中膀胱镜下活检病理学检查是诊断膀胱癌的金标准。由于NMIBC及MIBC发生发展的分子机制不同，根据基因分析的多种膀胱癌分子分型初步应用于临床。NMIBC的标准治疗手段首选诊断性经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt），其它治疗方法包括膀胱灌注治疗（丝裂霉素、吉西他滨、吡柔比星当）、卡介苗（BCG）灌注免疫治疗、部分或全部切除膀胱等；MIBC治疗包括化疗、免疫治疗、手术治疗、放疗等。但是，NMIBC电切术后，残余的肿瘤容易导致复发，有研究显示首次TURBt后肿瘤残留率为4x%，5年内复发率为24%，亟待新的有效治疗方法。非浸润性膀胱癌基因药物：AdstiladrinAdstiladrin是由Ferring Pharmaceuticals开发的一种用于治疗高风险非肌层浸润性膀胱癌，于2022年获FDA批准上市，成为第一款针对膀胱癌的基因药物，定价350万美元。Adstiladrin治疗原理及疗效Adstiladrin使用腺病毒作为递送载体，含编码干扰素-2b的基因片段，每三个月通过膀胱注射给药，持续12个月。载体进入膀胱壁细胞后，释放干扰素-2b基因，细胞的内部基因/DNA机制“拾取”基因并翻译其DNA序列，分泌大量干扰素-2b蛋白（一种人体天然抗癌蛋白）发挥作用。Adstiladrin的III期临床试验结果显示经过3个月1次Adstiladrin治疗后，有51%（50/98）患者实现了完全缓解（CR）；在达到初始CR的患者中，有46%（23/50）在12个月时继续保持无高级别复发状态。图：Adstiladrin治疗非浸润性膀胱癌的机制男性发病率9.5/100,000男性死亡率3.2/100,000感染肿瘤细胞分泌IFN2编码IFN2的基因资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析35基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在血液病领域的应用血友病B中国血友病发病率2.73-3.09/10万资料来源：文献检索，公司官网，公开资料，沙利文分析36！血友病B简介血友病B（Hemophilia B）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子（FIX）功能不全或缺乏引起。所有血友病患者中，血友病B占15 %。血友病患者临床表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型。轻型患者一般很少出血，重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位），中间型患者介于两者之间。中国血友病诊治报告2023数据显示，中国血友病患病率在（2.73-3.09）/10万。中国国家血友病登记系统数据显示，2007-2021年，血友病B登记患者达3,782例。血友病的诊疗和未被满足的临床需求血友病B诊断需结合需要结合临床表现、家族史、实验室检查完成。血友病B实验室检查包括血小板技术、凝血酶元时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原定量等。确诊血友病B依赖于F活性（FC），血友病B患者FC减低或缺乏。目前血友病B治疗仍以替代治疗为主，首选药物为FIX制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（aPCC），FIX制剂每日使用一次，并徐根据患者的体重、出血部位及严重程度、手术方式峰制定个性化治疗方案。血友病B患者需要反复静脉输注，难以保持稳定的凝血因子水平，对于伴抑制物的患者无法有效进行预防治疗，亟待更便捷、疗效更稳定的新治疗手段。血友病B基因药物上市产品：HemgenixHemgenix由uniQure公司研发，是一种治疗血友病B的一次性基因药物。该药采用静脉输注方式给药，通过AAV5载体递送凝血因子IX的Padua基因变体，可在肝细胞中表达和分泌凝血因子IX，提升血液中IX因子水平，达到限制出血发生的目的。HOPE-B研究结果显示，接受Hemgenix治疗6个月、18个月后凝血因子IX活性较基线分别增加36.2百分点、34.3个百分点，患者平均每年减少248,825IU凝血因子IX用量。该药于2022年在美国获批上市，是全球第一款血友病B基因药物，该药定价350万美元。图：Hemgenix体内治疗血友病B的机制血友病B基因药物在研药物：VGB-R04天泽云泰在研血友病B基因治疗药物VGB-R04通过AAV衣壳蛋白将表达盒转导至肝脏细胞核中，VGB-R04表达盒以游离DNA形式存在，在肝脏细胞中可表达凝血因子IX高活性天然变体（hFIX Padua）蛋白，分泌入血的hFIX Padua蛋白可替代先天性凝血因子IX，纠正凝血障碍。目前，该药正在开展临床I/II期研究，并获FDA孤儿药认定。图：VGB-R04体内治疗血友病B的机制Padua基因AAV5AAV衣壳蛋白hFIX Padua基因凝血因子IXhFIX Padua蛋白肝细胞肝细胞基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在眼科领域的应用结晶样视网膜色素变性结晶样视网膜色素变性结晶样视网膜色素变性（Bietti crystalline corneoretinal dystrophy，BCD）是一种伴常染色体隐性遗传的进展性视网膜变性疾病，其中CYP4V2基因是BCD的主要致病基因。CYP4V2蛋白属于P450酶家族，在视网膜色素上皮细胞（RPE）中高度表达，具有脂肪酸羟化酶活性，与脂肪代谢相关。BCD典型改变为微小、淡黄色、闪光结晶样物质沉积于视网膜，伴有视网膜色素上皮和脉络膜萎缩，部分患者出现角膜缘浅层结晶沉积。BCD患者多在20-40岁发病，临床表现为进行性视力下降，或夜盲，或两者兼有；患者视觉早期正常，晚期可出现红绿色盲或全色盲。BCD约占常染色体隐性遗传视网膜色素变性的10%，该病在全球均有发生，患病率约为1/67,000，但好发于亚洲地区，尤以中国和日本居多，中国人群中携带与该病相关的突变基因的概率约为5。结晶样视网膜色素变性的诊疗和未被满足的临床需求结晶样视网膜变性的临床诊断通过记录患者病史、家族史、近亲史，并对先证者及患病家属进行最佳矫正视力、裂隙灯显微镜查眼前节、眼底照相、光学相干层析成像、视网膜电图等眼科检查，根据患者眼底表现进行诊断。同时，可以对患者性CYP4V2基因检测。目前，尚无针对性BCD治疗方法，临床上多参考典型视网膜色素变性（RP）给予BCD患者血管扩张剂、维生素及中药治疗等支持疗法，亟待针对性疗法。结晶样视网膜色素变性在研基因药物中因科技针对BCD的在研基因治疗药物ZVS101e为基因替代疗法，使用rAAV病毒将正常CYP4V2基因拷贝递送至患者视网膜细胞中，补充正常CYP4V2基因表达量，恢复视网膜细胞功能。前期开展的IIT试验显示该药具有良好的安全性、稳定性和显著治疗效果，首例受试者随访已超过2年，视力改善持久稳定，生活自理能力明显提高。该药于2021年获得FDA孤儿药认证，2022年获中、美两地IND许可，2023年已完成I/II期临床试验所有受试者入组给药。图：体内基因治疗结晶样视网膜色素变性机制视网膜色素细胞中国BCD致病基因携带率5资料来源：文献检索，公司官网，公开资料，沙利文分析37！CYP4V2基因CYP4V2蛋白递送载体CYP4V2基因结晶样视网膜色素变性基因疗法BCD基因药物治疗可以通过AAV等递送载体向视网膜色素细胞递送野生型基因片段替代突变基因片段，并表达正常功能的CYP4V2蛋白改善表型，发挥治疗作用。天泽云泰在研产品VGR-R01采用基因替代原理，通过AAV衣壳蛋白将VGR-R01基因表达盒递送至RPE细胞核，表达功能性蛋白，纠正BCD患者视网膜内的脂肪酸代谢障碍。目前在中国进行I/II期临床试验，现有临床数据显示VGR-R01安全性与耐受性良好，无相关不良事件发生，初步有效性数据显示各剂量组均能迅速逆转或控制疾病进展，提高矫正视力或昏暗环境下功能性视觉。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在慢性病领域的应用亨廷顿舞蹈症资料来源：公开资料，沙利文分析亨廷顿舞蹈症简介亨廷顿舞蹈症（Huntingtons disease，HD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，是由于亨廷顿蛋白基因（Htt）突变，引起编码谷氨酸的CAG重复序列拷贝数异常增多，表达的蛋白含有多聚谷氨酰胺残基，累积在神经元内导致大脑纹状体严重萎缩导致功能性缺失，引起运动和认知功能障碍。HD多在中年起病，呈现进行性恶化，患者最初出现偶尔不自觉地抽搐或痉挛，后发展为明显的不自主运动（舞蹈病或手足徐动症）、神经退化，通常在发病后20年后死亡。亨廷顿舞蹈病患病率为2.7/100,000，亚洲患病率在0.4/100,000。亨廷顿舞蹈症的诊疗和未被满足的临床需求亨廷顿舞蹈症的诊断方法包括临床评估、基因检测和神经影像学检查等，诊断依靠典型症状、体征，阳性家族史，确诊需基因检测CAG重复数。亨廷顿舞蹈症的现有治疗药物包括多巴胺受体阻滞剂、中枢多巴胺耗竭剂及抗精神病类药物。其中，丁苯那嗪可减少舞蹈样症状，但同时也存在抑郁、抑郁恶化、自杀、嗜睡等副作用；氘丁苯那嗪也可用于治疗舞蹈样症状，毒副作用减少但仍存在。亨廷顿舞蹈症尚缺乏安全性高、可根治的药物。亨廷顿舞蹈症基因疗法在研产品：AMT-130AMT-130是由uniQure开发的一种通过脑部手术给药的一次性亨廷顿舞蹈症基因疗法。AMT-130由AAV5和一段miRNA构成，进入大脑后可使亨廷顿基因沉默，抑制HTT产生。其I/II期临床试验结果显示低剂量的AMT-130副作用有限，但高剂量组出现严重神经问题，因此于2022年8月暂停试验；在增加对剂量组受试对象一些监测后，uniQure继续进行高剂量组试验。亨廷顿舞蹈症基因药物在研产品：NeuroD1NeuExcell开发一种基于神经转录因子NeuroD1的基因疗法，可将脑内星形胶质细胞直接重编程为功能性的新神经元，挽救纹状体的萎缩，达到治疗亨廷顿舞蹈症的目的。该管线已与Spark Therapeutics达成合作研究，不久将进入IND申报。！患病率2.7/100,000图：AMT-130治疗亨廷顿舞蹈症机制图：NeuroD1治疗亨廷顿舞蹈症机制神经元HTT mRNAmiRNA序列原位注射给药携带NeuroD1的AAV载体原位侵染过表达NeuroD1，分化、成熟星型胶质细胞成熟神经元递送表达miRNA结合降解38基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在传染性疾病领域的应用艾滋病资料来源：WHO，中国疾控，公开资料，沙利文分析艾滋病简介艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是由一种由人体免疫缺陷病毒（HIV）引起的恶性传染病，据WHO数据显示2021年全球约有3,840万艾滋病患者，其中超三分之二病例位于非洲大陆，当年约65万人死于艾滋病毒相关原因，150万人感染艾滋病毒。据中国疾病预防控制中心数据，2021年中国新增艾滋病患者60,154例，死亡19,623例，位居法定乙类传染病报告死亡数首位。艾滋病的主要传播途径包括性传播、母婴传播及血液传播。HIV是慢性逆转录病毒家族的一员，可感染CD4 T细胞、巨噬细胞和树突状细胞，致病原理是其对CD4 T细胞的攻击导致患者免疫力下降。艾滋病潜伏期可达10至20年，患者前期没有明显症状，潜伏期过后继而患上严重的并发症，常见的并发症包括肺炎、疱疹、恶性肿瘤，患者大多因全身感染衰竭而死。艾滋病的诊疗和未被满足的临床需求艾滋病主要诊断方法为HIV抗体检测，常见的辅助检测包括机体免疫功能检测。艾滋病没有治愈方法，国际通行的维持治疗方法是抗逆转录病毒药物组合治疗。WHO推荐的主要治疗药物包括度鲁特韦、依法韦伦、达芦那韦和利托那韦。除了药物治疗外，患者通常会被要求改变生活习惯包括增加维生素摄入、加强运动。艾滋病存在未满足的临床需求：长期大剂量服用抗逆转录药物带来的副作用，最常见的副作用包括失眠、头疼、肝酶增多；由于HIV高频突变的特性，部分患者在用药一段时间后会产生抗药性，导致病情恶化；从经济的角度上来讲，长期服药带来的负担可能会迫使一些患者停止用药，导致病情反复；现阶段大部分药物不适合幼儿和孕妇，体现出部部分患者治疗药物的缺乏。艾滋病基因治疗在研产品：AGT103-TAGT103-T 由 美 国 生 物 技 术 公 司 American GeneTechnologies（AGT）研发，通过使用携带Vif、Tat、CCR5的小RNA（sRNA）慢病毒对患者自体CD4 T细胞进行基因编辑，编辑后的T细胞表达这些sRNA，并和对应的RNA结合，利用细胞本身的剪切酶将RNA降解。其中，Vif是HIV抗人体抗病毒酶的酶，Tat是HIV转录因子，这两个RNA的降解将导致HIV无法复制；CCR5是CD4 T细胞体表蛋白，也是HIV嵌入T细胞的重要助手，CCR5的缺失会导致HIV无法进入T细胞。基于上述机制，编辑后的CD4 T细胞可有效免疫HIV，其I临床试验数据显示AGT103-T无不良反应，具有治愈艾滋病的潜力。！发病约6万/年死亡约2万/年HIV Vif RNAHIV Tat RNAT细胞CCR5RNAVif sRNATat sRNACCR5sRNAHIV Vif RNA降解HIV Tat RNA降解T细胞CCR5RNA降解HIV无法组合HIV无法嵌入细胞体表CD4 T细胞T细胞缺少HIV嵌入关键蛋白CCR5携带Vif、Tat、CCR5 sRNA的慢病毒图：AGT103-T治疗艾滋病的原理39基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物市场驱动力分析未满足的临床需求中国作为人口大国，罕见病、慢性病、肿瘤等患病人数众多，存在大量未满足的临床需求。以血友病为例，中国第11届血友病年会（2018）预计中国有10万名血友病患者。临床主要采用凝血因子替代疗法，但该疗法无法彻底治愈血友病，需要终生用药，且存在病毒感染、并发血栓等诸多副作用，患者经济负担严重。基因药物可通过将外源正常编码凝血因子的基因导入患者体内，并表达治疗水平的凝血因子，有望彻底治愈血友病。现已有两款A型血友病、1款B型血友病基因药物获批。由此可见，罕见病患者人群带来巨大市场需求，基因药物将为这些疾病领域带去新的治疗希望。资料来源：公开资料，沙利文分析技术发展载体递送系统的创新和利用基因编辑工具来优化现有基因药物疗法是基因药物市场的一大驱动力。基因药物的创新和其递送系统的技术创新密不可分。拥有更高递送效率、更有组织特异性、更低的免疫原性的AAV载体技术逐步成熟，截至2023年6月30日，已有8款基于AAV载体的基因药物获批上市。更安全、更高效的脂质纳米颗粒、病毒样颗粒等新兴递送系统快速发展，相应研发合作交易不断出现，将会有力推动基因药物领域的发展。政策支持此前，基因药物疗法的发展一度因为对其安全性的质疑而受挫，但从国家政策层面来看，经过十余年的鼓励与规范化政策指导，我国基因药物领域已进入规范化发展阶段。2021年国务院发布的“十四五”规划和2035年愿景目标纲要将基因编辑技术定义为前瞻谋划未来产业，明确在基因编辑领域组织实施未来产业孵化与加速计划。2018年，国家卫健委发布第一批罕见病目录以加强罕见病诊疗与管理，促进了基因药物市场。CXO推动CXO行业快速发展，可以为基因药物的研发提供从质粒、病毒、细胞产品从工艺开发到临床生产，质量管理、安全性评价等服务，可显著降低企业研发成本，缩短研发时间，提高研发成功率。我国CDMO行业迅速崛起，2021年CGT CDMO市场规模达18亿人民币，占比全球市场比重逐年增长。2017年中国CDMO市场规模为13.2亿人民币，仅占全球CDMO市场总规模的5.0%，到2021年已增长至47.3亿人民币，占比扩大至11.6%，预计于2025年之后将占据全球市场超过五分之一的份额。资本涌入目前，细胞和基因治疗公司受到资本市场青睐，私募融资、IPO、并购、合作等多种交易形式蓬勃发展，频频出现重磅交易。如2020年信念医药完成1亿美元B轮融资；2021年博雅辑因完成4亿人民币B 轮融资；2022年正序生物完成3亿人民币A轮融资，康霖生物完成Pre-A轮融资；2023年纽福斯完成近7亿人民币C 轮融资，本导基因完成超2亿人民币B轮融资，天泽云泰、中因科技、神曦生物也获资本加持。40基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域未来发展趋势资料来源：公开资料，沙利文分析目前，基因药物主要针对罕见病治疗，随着研究深入，未来的疗法将逐渐向其它疾病扩展适应症。例如，基因治疗公司Genprex正在进行一项糖尿病基因治疗药物研发，将对胰腺细胞进行重新编程，以恢复其补充胰岛素的功能，从而治疗1型和2型糖尿病；本导基因正在开展一项针对复发性I型单纯疱疹病毒行基质型角膜炎的基因编辑药物临床II期研究，神曦生物正在进行针对脑卒中的原位神经再生基因疗法研究。基因药物对于罕见病的治疗效果促进了基因药物商业化进展。以治疗SMA的Zolgensma为例，尽管其价格高昂，但在2019年获批后成为了SMA的重磅疗法，美国商业保险机构Cigna对其全额药价覆盖，2022年销售额达到13.7亿美元。面临高昂价格的争议，基因药物研发企业积极与各国政府及医保体系进行基于价值的多元化支付模式探索。这些支付模式的探索为基因药物商业化逐步铺平道路，预计未来对于基因药物多元化的创新支付模式将惠及更多患者。作为基因药物开发中的关键技术，递送系统将向着高效、安全、低免疫原性的方向发展。目前，应用最广的载体为AAV、慢病毒载体等。随着递送系统技术发展的深入，病毒载体可以获得进一步的优化和改造，不断提高导入效率以及安全稳定性。此外，非病毒载体例如裸露DNA、脂质纳米颗粒、病毒样颗粒等因具有成本低、制备简单、便于大规模生产、安全性高、外源基因长度不受限制等优点也将成为创新研发领域。基因药物的发展将催生更多的CGT CDMO企业。基因药物的研发需面对海量的基因数据，使用高质量的递送载体，进行严格的质量把控和安全性评价，小规模的临床阶段生产，以及后期商业化等挑战。这些需求将推动CGT CDMO行业快速发展，AI、大数据等数智化技术将在CGT CDMO行业中被广泛应用，CGT CDMO行业将迎来发展新阶段。现已有数款基因药物取得临床成功，未来有着巨大的市场潜力，将持续成为热点研发方向。研发人员在进一步优化技术与临床疗效的同时，也在降低研发及治疗的成本。未来病毒载体优化及规模化生产等相关技术的逐渐成熟将带来成本的下降，基因药物将扩展应用到更多患者治疗中。411治疗领域扩增2载体安全多样化3CGT CDMO快速发展4支付模式多元化5研发成本降低基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第五章基因药物领域公司资本市场表现基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域公司融资情况分析海外资料来源：公开资料，沙利文分析公司名称最新轮次投情况Synthego融资2亿美元，由Perceptive Advisors领投，RA Capital Management、SoftBank Vision Fund 2 等资本跟投ElevateBio融资4.01亿美元，由Matrix Capital Management领投，Woodline Partners，Vertex Ventures，Surveyor Capital等16家资本跟投TesseraTherapeutics获3亿美元融资，投资方为T.Rowe Price，SoftBank Vision Fund，SALT Fund等12家资本Kriya Therapeutics完成累计4.3亿美元融资，由Patient Square Capital领投Ring Therapeutics融资8,650万美元，投资者包括Alexandria Venture Investments;Altitude Life Science Ventures;CJ Investment等Metagenomi融资1亿美元，投资方为SymBiosisLLC，Novo Holdings，CatalioCapital Management等Xcell Bioscience融资2,750万美元，由CasdinCapital领投，Viking Global Investors，LabCorp，Formic Ventures，Dynamk Capital跟投SalioGenTherapeutics融资1.15亿美元，由GordonMDGlobal Investments和EPIQ Capital Group领投，T.Rowe Price，Retinal Degeneration Fund，Fidelity Management and Research Company等6家资本SparingVision获7,500万欧元融资，由JeitoCapital与University of Pittsburgh Medical Center Enterprise共同领投，Ysios Capital、4Bio、Bpifrance和RD Fund跟投Chroma Medicine完成1.35亿美元融资，由Google Ventures领投，Wellington Management，SofinnovaPartners，Omega Funds等15家资本跟投Aera Therapeutics获得1.93亿美元融资，由Lux Capital，Google Ventures，ARCH Venture Partners三家投资Code Biotherapeutics获7,500万美元融资，由Northpond Ventures领投，NEA、武田风投、Hatteras Venture等机构跟投Apertura Gene Therapy完成6,700万美元A轮融资，由Deerfield Management Company独家投资图：近五年海外基因药物领域融资案例200232021D轮C轮B轮C轮B轮A轮C轮B轮A轮C轮B轮43E轮D轮B 轮B轮A 轮B轮B轮A轮B轮A轮B轮A轮种子轮B轮A轮A轮种子轮A轮C轮基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域公司融资情况分析中国（一）资料来源：公开资料，沙利文分析公司名称最新轮次投情况本导基因完成超2亿人民币B轮融资，投资方为龙磐投资、鹏来资本、通德资本、山蓝资本、春合股权天泽云泰获B轮融资，由招商健康、国鑫、上海科创、约印资本、IDG、高瓴创投投资中因科技完成A 轮融资，金额未披露，由昆仑资本领投、金浦投资等共同参与康霖生物Pre-A轮获得秘银资本、海汇投资加持，融资金额未披露神曦生物完成超亿人民币Pre-A 轮融资，投资者包括张科领弋、济民可信、海西新药、领军创投、苏信宜和、汇聚新星、中科科创和鸿石资本纽福斯完成近7亿人民币C 轮融资，由招银国际资本、光谷金控、武汉高科、湖北科技投资集团、广州金控、国投招商、天堂硅谷、长江产业基金加持博雅辑因B 轮融资由正心谷资本领投，博远资本、夏尔巴投资等跟投，融资金额为4亿人民币信念医药完成1亿美元B轮融资，投资方为启明创投、经纬创投、夏尔巴投资、晨岭资本、礼来亚洲基金、千骥资本锦篮基因Pre-B 轮融资金额为数千万人民币，由国科嘉和加持至善唯新完成超2亿人民币A 轮融资，投资方为国投创业、磐霖资本、安信乾宏、正心谷资本鼎新基因完成过亿元人民币Pre-A轮融资，投资方为贞吉资本，瑞华控股，正心谷资本，领承创投，仁金投资，新太格资产，易方达资产管理，光大瑞华锐正基因完成数千万美元种子轮融资，投资方为君联资本200232021图：近五年中国基因药物领域融资案例（截至2023.11）44B轮A轮Pre-A轮天使轮战略融资A 轮A轮天使轮Pre-A 轮Pre-A轮C 轮C轮B轮A轮B 轮Pre-B 轮B轮Pre-B 轮B轮A轮Pre-B 轮Pre-B轮A轮天使轮战略融资A 轮A轮Pre-A轮天使轮种子轮B轮A 轮A轮Pre-A轮Pre-A轮Pre-A轮基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域公司融资情况分析中国（二）资料来源：公开资料，沙利文分析公司名称最新轮次投情况辉大基因完成数亿人民币C轮融资，投资方为夏尔巴投资、辰德资本、昆仑资本嘉因生物获数千万美元B 轮融资，由高瓴资本领投，CPE（中信产业基金）、淡马锡、清池、济峰资本、博远资本跟投克睿基因完成6,000万美元B轮融资，投资方为尚珹投资、元禾控股、启明创投、BOCG蓝海资本诺洁贝获近4,000万美元B轮融资，由中鑫创新投资，领军创投，德同资本，广大汇通，苇渡资本，上海生物医药基金，北极光创投加持瑞风生物完成数亿人民币Pre-B轮融资，投资方为越秀产业基金、厦门树投、广州基金、港粤资本、国聚投资、光大控股、雅惠投资、博远资本、元因创投尧唐生物获超亿人民币A 轮融资，由德诚资本领投，广州产投、华方资本跟投正序生物A轮融资近3亿人民币，投资方为礼来亚洲基金、博裕资本、联新资本、万物资本、红杉中国种子基金、泰福资本新芽基因完成数千万美元A轮融资，投资方为元禾控股、红杉中国、阿斯利康中金医疗创投基金、BV百度风投益杰立科获3,200万美元A轮融资，由由启明创投和奥博资本共同领投、原有投资方晨兴创投参与引正基因完成P数千万美元re-A轮融资，投资方为启明创投、方圆资本纽欧申医药完成由龙磐资本牵头的约2,000万美元Pre-A轮融资微光基因获得近亿人民币天使轮融资，投资机构为杏泽资本200232021图：近五年中国基因药物领域融资案例（截至2023.11）45A轮B轮C轮B 轮B 轮B轮A轮B轮A 轮Pre-B 轮Pre-B轮A 轮A轮天使轮Pre-A轮A轮天使轮A 轮A轮天使轮B轮A轮天使轮Pre-A轮天使轮A轮Pre-A轮天使轮A轮Pre-A轮天使轮天使轮种子轮基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域合作开发情况基因药物领域合作开发案例跨国巨头医药企业通过与基因药物研发公司合作开发管线，吸收标的公司的先进技术和经验，布局基因药物产业，加速管线研发进度。资料来源：公开资料，沙利文分析图：近年基因药物领域合作开发案例时间合作双方合作投入交易内容2023.0915亿美元大冢制药株式会社（Otsuka）与 Shape Therapeutics达成合作，共同开发用于眼科疾病的玻璃体内递送AAV。2023.0710亿美元阿斯利康旗下罕见病公司Alexion与辉瑞签署临床前基因治疗计划和支持技术组合的最终购买和许可协议，总价高达10亿美元，外加分级销售特许权使用费。2023.0711.9亿美元礼来及其子公司Prevail Therapeutics与SangamoTherapeutics就AAV衣壳体内/体外研究达成合作协议。2023.065.25亿美元建立全球合作，推进Verve公司针对脂蛋白（a）的体内基因编辑项目，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。2023.0515.75亿美元礼来子公司Prevail Therapeutics与Scribe Therapeutics达成合作，共同开发针对特定神经和神经肌肉疾病的体内CRISPR疗法。2023.036.65亿美元艾伯维与Capsida Biotherapeutics扩大战略合作，推进眼科疾病领域三个的基因疗法项目。2023.017.4亿美元礼来子公司Prevail Therapeutics与CapsidaBiotherapeutics达成多年战略合作，开发针对已知会导致中枢神经系统（CNS）严重疾病的特定靶点的最佳IV给药基因疗法。2023.013.5亿美元Selecta Biosciences与Astellas签署了IdeXork（Xork）的独家授权和开发协议，合作开发针对庞贝病AAV疗法。2023.0143.75亿美元Neurocrine与Voyager达成新的战略合作，推动Voyager针对帕金森病和其它GBA1介导的疾病的临床前静脉注射GBA1基因治疗计划。2022.0910.25亿美元赛诺菲将与Scribe公司合作开发基于CRISPR基因编辑的NK细胞疗法来对抗癌症。2022.07超10亿美元罗氏与Avista达成合作开发用于眼部疾病的新型腺相关病毒（AAV）基因治疗载体协议。2022.0317.5亿美元诺华与Voyager合作内容包括包括了3个中枢神经系统（CNS）靶标的AAV衣壳使用授权，以及一年内对其它2个CNS靶标的AAV衣壳的选择权。2022.0220亿美元武田与Code Bio合作使用3DNA平台设计和开发针对肝脏的罕见病项目的靶向基因疗法。46基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023时间收购方被收购方收购金额交易内容20232,440万美元Freeline Therapeutics被其大股东Syncona收购。20231.09亿美元再生元收购Decibel Therapeutics，获得其AAV基因疗法DB-OTO等管线。202324亿欧元赛多利斯子公司Sartorius Stedim Biotech收购Polyplus，扩大了其在基因疗法领域的产品组合。20226,800万美元阿斯利康子公司Alexion Pharmaceuticals收购LogicBio Therapeutics，获得基因编辑技术平台GeneRide和基因递送技术平台sAAVy。20224.87亿美元礼来获得Akouos的控股权，获得针对内耳疾病和听力丧失的AAV疗法及其它5个管线。202115亿美元诺华收购Gyroscope Therapeutics，扩张诺华在眼科基因治疗领域管线布局。202010.4亿美元礼来与Prevail Therapeutics达成收购协议，获得针对帕金森病的AAV疗法为代表的临床阶段和临床前神经科学资产组合。20202.8亿美元诺华收购Vedere Bio，获得针对遗传性视网膜营养不良的AAV疗法管线及相关研发平台。202040亿美元拜耳收购Asklepios BioPharmaceutical，获得其基因治疗平台的全部权利。基因药物领域收并购事件分析基因药物领域收并购情况众多药企如诺华、礼来、拜耳等通过收购管线或直接收购公司的方式健全基因药物布局或获取成熟基因药物，加速业务扩张。资料来源：公开资料，沙利文分析图：主要基因药物领域收购案例47基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第六章基因药物领域部分公司介绍注：展示顺序按公司名称首字母排列，排名不分先后基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023核心技术本导基因建立RNA导入BD-VLP和DNA导入BDlenti两大创新递送平台。BD-VLP技术通过领先的类病毒体mRNA递送技术实现了CRISPR等基因编辑工具安全、高效的递送，这种递送技术可以确保基因编辑酶在体内瞬时表达（72小时内降解），降低基因编辑脱靶概率，提高基因编辑药物的安全性。基于VLP开发了DC细胞靶向性mRNA疫苗技术，简化了DC疫苗生产工艺，提高了mRNA疫苗免疫激活能力。BDlenti技术为本导基因先进的慢病毒载体递送技术，有效提高了病毒产量及造血干细胞的感染效率；加入独特优化策略，可降低基因整合突变的风险；让治疗性基因在患者体内长期表达，不会因为基因沉默而失效。基因药物研发公司本导基因公司简介本导基因成立于2018年，公司专注于开发基因创新药物，以“研发更好的基因治疗递送技术，治疗更多无药可治的重大疾病”为使命，建立国际领先的创新递送技术平台BD-VLP和BDlenti，致力于“成为国内领先、国际一流的高新生物制药企业，打造全球多领域药物研发平台”。公司已在抗病毒、亨廷顿舞蹈症、青光眼、地贫/镰贫、体内DC疫苗等领域布局了核心基因治疗研发管线。资料来源：公司官网，沙利文分析49发展历程2018上海本导基因技术有限公司成立2019与赛赋医疗建立战略合作20212020完成1,200万人民币Pre-A轮融资在复旦大学附属耳鼻喉科医院开展病毒性角膜炎IIT研究，为全球第二例在体CRISPR基因编辑治疗临床研究完成6,000万人民币A轮融资地贫获伦理批件，与上海交大共建“交大-本导基因治疗联合实验室”角膜炎产品BD111启动IND地贫IIT入组并启动IND、wAMD启动IND、IIT入组2022BD111 获 美 国FDA孤儿药认定2023完成超2亿人民币B轮融资BD111获CDE、FDA IND批件，并启动临床入组BD112获批欧盟、FDA亨廷顿舞蹈症孤儿药资格BD211瑞金医院IIT启动，获IND受理BD113作为全球首个青光眼基因治疗启动IIT，中试车间启用BD-VLPBDlenti全球首个进入临床的VLP递送技术，国内首个体内基因编辑IND；与Editas、Intellia并列为全球前三开展体内基因编辑治疗临床研究的Biotech；综合病毒与非病毒的优点，安全、高效；应用领域包括体内基因编辑、体内DC疫苗等。下一代LVV：绝缘子保护设计，降低整合突变风险；临床研究已验证BDlenti技术的有效性和安全性；同类技术国外已较成熟，国内布局较少；应用领域包括罕见病（地贫、渐冻症等）、常见病（黄斑变性、帕金森等）、实体瘤治疗。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023递送平台平台特色适应症临床前研究IITIND临床I期BD-VLP（RNA导入）体内基因编辑单纯疱疹病毒性角膜炎-BD111亨廷顿舞蹈症-BD112青光眼-BD113HPV感染-BD114HSV生殖器疱疹DC靶向mRNA疫苗肿瘤疫苗BDlenti（基因导入）慢病毒 造血干细胞地中海贫血-BD211渐冻症实体瘤体内基因导入湿性老年性黄斑变性-BD311干性黄斑变性帕金森病核心优势基因药物研发公司本导基因研发管线在BD-VLP和BDlenti两大核心递送技术平台支持下，本导基因在病毒性疾病、眼科疾病、神经系统、血液疾病、实体瘤等领域布局多条核心研发管线。其中，基于BD-VLP平台的单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）在研基因药物管线BD111进展最快，已完成3例IIT人体临床，是全球进展最快的VLP体内基因编辑技术，世界第二例体内基因编辑治疗临床研究，目前已获得FDA/CDE双批件，正在开展I期临床研究；基于BDlenti平台的慢病毒修饰干细胞治疗地中海贫血基因药物BD211已获IND受理。资料来源：公司官网，沙利文分析50专业团队技术平台市场潜力经验丰富、熟悉国情、兼具国际视野的新药研发团队；顶尖院士指导，卓越的工业界、临床以及企业运营战略顾问资源；成立本导基因-交大基因治疗联合研发中心，具有持续性管线输出能力。BD-VLP类病毒载体全球领先，较AAV、LVP等递送平台兼具体内递送效率和安全性；BDlenti下一代慢病毒载体采用独特优化策略，可降低基因整合突变的风险，使治疗基因长期表达，国际先进、国内领先；顶 尖 期 刊 Nature Biotechnology、Nature Biomedical、Engineering(2)背书。平台型技术，可用于眼、耳、造血系统、神经系统、预防型和治疗型疫苗等领域；管线差异化，主打非罕见病，市场空间大，管线包括全球First-in-Class。中美双报IND受理中美双报，获FDA/CDE双批件中美双报中美双报临床资源获2项IND批件，1项IND受理，3项管线完成IIT临床研究，2项新管线即将开展全球First-in-Human IIT验证；BD111体内基因编辑疗法获CDE、FDA双批件，为国内首个、国际前三开展体内基因编辑临床试验；BD211地贫基因治疗IND批件受理，为国内临床进展最快的LVV基因疗法。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司康霖生物51公司简介康霖生物是一家由海归精英团队创办，以做首创药物（First-in-Class）和同类最优（Best-in-Class）创新基因药物为目标的国家级专精特新小巨人企业。公司专注于基因治疗创新药的研发和商业化，目前已经建立了腺相关病毒（AAV）载体、慢病毒（LV）载体和造血干细胞（iHSC）三大创新技术平台，并且已在地中海贫血症、帕金森病、艾滋病和血友病等多个管线上取得了领先于国际同行的进展。凭借着独特的创新能力和专业化水平，公司先后获得了国家级高新技术企业、浙江省博士后工作站、浙江省级研发中心、杭州市准独角兽企业等多项荣誉及称号。资料来源：公司官网，沙利文分析发展历程2015年公司成立2019年完成GMP体系建设获得省重点研发项目支持（450万元）2017年“艾滋病的功能治愈”获得国家科技重大专项支持（1076万元）2018年艾滋病临床试验开启入选浙江省科技型中小企业2020年AAV昆虫杆状病毒生产系统获得数量级提高入选浙江省博士后工作站2021年帕金森病项目在动物实验中达到治愈性效果入选杭州市研发中心核心技术平台康霖生物打造了腺相关病毒（AAV）载体、慢病毒（LV）载体和造血干细胞（iHSC）三大创新技术平台，解决了基因药物大规模化生产的问题，并且生产成本大幅度降低，整体生产工艺水平国际领先。以自有的全球知识产权为框架，积累多个上下游工艺开发专利技术，同时精通HEK293和昆虫（Sf9）杆状病毒这两种AAV药物生产系统。AAV技术平台开发的成熟LV载体生产工艺，兼具放大能力和优秀的质量指标，可以解决LV载体商业化阶段放量生产难题。LV技术平台通过造血干细胞慢病毒转导工艺优化，降低病毒用量数倍，可大幅降低工艺成本，改造后的造血干细胞仍维持良好干性，回输后的植入时间较同类产品缩短。造血干细胞平台2022年地中海贫血项目IIT结果优异入选浙江省专精特新中小企业2023年入选国家级专精特新小巨人企业入选浙江省高新技术企业研究开发中心双病毒 iHSC平台技术全球领先高产量：能满足大规模商业化生产需求高纯度：单位病毒生产滴度高高效率：产毒效率和转导效率高低成本：生产成本大幅度降低基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司康霖生物52研发管线康霖生物重点布局严重影响人类健康的疾病领域，已开发出多条具有自主知识产权的创新基因治疗药物研发管线，其中公司研发的治疗地中海贫血症的KL003产品已完成15例研究者发起的临床试验（IIT），并且IND申请已于2023年10月获中国药品监督管理局药品评审中心受理，帕金森病和艾滋病等管线也在开展IIT临床试验并将陆续进入IND申报阶段。资料来源：公司官网，沙利文分析产品名称适应症药物发现专利申报临床前研究IIT&IND申报临床研究KL003地中海贫血KL002帕金森病KL004艾滋病KL001血友病核心产品-KL003产品康霖生物研发的针对地中海贫血症的KL003产品目前已在天津血研所等医院开展了15例研究者发起的临床试验（IIT），患者均已经被成功治愈并且不再需要输血，植入时间大幅度缩短，可显著降低患者感染和出血的风险，减少住院时间和住院成本。KL003产品亮点公司研发阶段植入时间中位数中性粒细胞血小板康霖生物IIT13天（8-16）14天（10-33）蓝鸟生物已上市26天（16-39，18岁）21天（13-27，18岁）50天（20-94，18岁）43天（21-58，18岁）Vertex/CRISPR已上市29天（12-56）44天（20-200）教育背景复旦大学遗传学博士，UCLA和哈佛大学博士后职业经历曾担任美国希望之城贝克曼研究所教授、德州理工助理教授及副教授曾以负责人（PI）身份获得6项美国NIH基金、1项美国NSF基金、1项国家重大专项、1项浙江省重点研发计划浙江省海外高层次人才、杭州市521计划人才创始人/董事长 吴昊泉 博士核心团队治愈率、安全性高，植入时间短：患者均已成功治愈，iHSC技术解决国际性难题，维持造血干细胞干性，脱离输血的时间和植入时间相比国际同类产品更短；成本更低，可及性更高：生产成本相比国际同类产品降低几十倍，具备全球竞争潜力。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023应用广泛不限于遗传缺陷疾病，需求巨大经济有效可扩大生产规模特异性正确的神经元种类、位置和时间安全性局部注射更安全效率转化率高达80%以上目前，该平台技术已经在一系列临床前动物模型，包括啮齿类动物和非人类灵长类动物的脑卒中、阿尔兹海默症、脑胶质瘤等疾病模型上，显示出卓越的神经再生与功能改善的良好效果。在灵长类大动物上的毒理试验也显示出良好的安全性，为进一步临床试验铺平了道路。原位神经再生技术可用于治疗多种罕见和常见的神经疾病，且具有安全性好、再生效率高、特异性强、以及大规模量产的优势。基因药物研发公司神曦生物53公司简介神曦生物（NeuExcell）是一家全球领先的创新型生物科技公司，致力于运用原位神经再生技术治疗神经损伤和退行性疾病。NeuExcell创始人陈功教授是国际著名的再生医学专家，管理团队来自多个国际大药企的高管，有丰富的研发和管理运营经验。NeuExcell团队以“再生神经，造福人类”为使命，开发了应用广泛的原位神经再生技术平台，可用于治疗脑中风、阿尔兹海默症、帕金森病、脑胶质瘤、视网膜疾病、渐冻症等多种疾病，为难治性神经疾病的治疗开辟了新途径。目前，公司拥有200余项国际专利申请，获批55项国际授权。核心技术NeuExcell的核心技术基于陈功教授团队开创性地利用内源星形胶质细胞原位直接转分化为功能性神经元的研究，建立了用途广泛的原位神经再生技术平台。该平台利用安全高效的递送载体如AAV，在不同脑区内通过表达NeuroD1等神经转录因子，将胶质细胞里的胶质基因下调，同时开启神经相关基因，从而将胶质细胞原位直接转化为可长期存活的功能性神经元，重构神经环路，修复神经功能。资料来源：公司官网，沙利文分析原位神经再生技术平台基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司神曦生物54研发管线NeuExcell专注于中枢神经系统领域，其产品管线涵盖了主要的神经损伤和神经退行性疾病，胶质瘤（GBM）、脑卒中、阿尔茨海默症（AD）等领跑管线即将进入临床试验针对渐冻症（ALS）、眼科、亨廷顿舞蹈症（HD）、创伤性颅脑损伤（TBI）、帕金森病（PD）等疾病管线研发稳步推进。核心优势候选药物适应症药物发现候选药物优化IND-EnablingFIH研究NXL-004GBMNXL-001脑卒中NXL-001ADTBDALS、眼科、HD、TBI、PD等2043长保护期至201项申报55项获批技术壁垒专利布局NeuExcell的核心技术平台来源于创始人陈功教授数十年在神经再生领域的科学研究，具有极高的知识和技术壁垒。NeuExcell布局国际专利，完善的专利保护进一步增加了其它企业进入细分赛道的难度。专业团队NeuExcell创始人为国际著名神经再生医学研究专家陈功教授，并有一批来自国际知名制药公司的高管。阿尔兹海默症脑卒中创始人团队在AD转基因小鼠模型和非人灵长类AD模型上实现了大量原位神经再生和组织修复，并且显著改善AD模型动物的认知功能。正在进行IIT临床试验的各项准备工作。将NeuroD1 AAV注射至脑卒中病灶，把病灶中的应激性星型胶质细胞原位转分化为功能性新神经元，在小鼠和灵长类大动物恒河猴脑卒中模型上，实现了很好的神经再生与修复。再生的神经元表现出强劲的动作电位和突触反应，显示新神经元已成功整合到了大脑环路之中，运动功能也随之恢复。正在进行临床批次载体生产，即将开展IIT临床研究。研发实力资料来源：公司官网，沙利文分析脑胶质瘤创始人团队开创性地利用神经转录因子实现了胶质瘤细胞向神经元的转分化，不仅可以抑制肿瘤细胞的分裂增殖，还有望修复由于肿瘤导致的大脑功能损伤。在前期发表论文的基础上，公司团队进一步设计开发出高效感染胶质瘤细胞的临床载体。通过一系列胶质瘤模型的实验，充分验证了药物的有效性，并进一步探究了其作用机制。此外，通过非人灵长类动物的毒理研究，初步证实了药物具有良好的安全性。2023年Q4该药已获FDA孤儿药资格认定，目前正在进行临床级别载体药物生产，提交IIT临床研究申请，预计2024年初将正式开展临床研究。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司天泽云泰55资料来源：公司官网，沙利文分析公司简介天泽云泰成立于2020年，致力于将前沿的基因治疗技术，转化为临床可及的治疗方法，以造福更多患者。天泽云泰建立了一支由业内顶尖学术专家和经验丰富的研发人员组成的团队，实现药物开发从概念提出到产品上市全环节覆盖。公司建立ViVecAAV载体筛选平台、ViLNP脂质纳米粒技术平台、ViCasCRISPR基因编辑技术平台和ViHiYiAAV高产技术平台等一系列具有自主知识产权的核心技术平台，专注于开发创新性基因疗法，为中国乃至全世界遗传性疾病、神经退行性疾病患者提供解决方案。融资历程核心技术天泽云泰搭建了ViVecAAV载体筛选平台、ViLNP脂质纳米粒技术平台、ViCasCRISPR基因编辑技术平台、ViHiYiAAV高产技术平台四大核心技术平台，为基因药物的研发奠定坚实基础。ViVec AAV载体筛选平台ViCas CRISPR基因编辑技术平台ViLNP 脂质纳米粒技术平台ViHiYi AAV高产技术平台采用非人灵长类动物（NHP），通过定向进化（directed evolution）和理性设计（rational design）原理，建立并筛选天文量级AAV文库；不断获得具有独特的组织趋向性，及更高递送效率的具有自主知识产权的AAV血清型，帮助基因治疗技术在不同疾病治疗领域中实现突破，其中肝靶向和CNS靶向的AAV新血清型均已递交专利。基于脂质纳米粒（LNP）的非病毒递送系统，可实现基因编辑器瞬时表达，从而特异性敲除致病基因、或将功能基因插入验证过的安全位点、或两者兼有；已获得一系列自主知识产权的可离子化阳离子脂质分子（CIL），并递交专利，具有极其优异的肝脏核酸递送效率和生物可降解性。天泽云泰科学创始人李伟教授实验室最先发表了CRISPR/Cas12b，是继Cas9、Cas12a之后的第三类高效的哺乳动物基因组编辑工具；拥有自主知识产权的多场景ViCas CRISPR编辑系统，包括VG-Cas12iMax、VG-Cas12iHiFi、VG-Cas12bMax，多样化PAM序列、高活性以及高保真。通过一系列的筛选，构建了具有自主知识产权的无血清高密度悬浮ViHiYi293工程细胞、以及ViHiYi-RC质粒和ViHiYi-helper辅助质粒系统；具有业界一线水平的AAV高产能力，同时可获得高实心率、超低错包率等极佳质量属性的AAV，降低安全性风险。2021年5月，获正心谷、济峰资本、IDG资本投资A轮天使轮2020年6月，获IDG资本、杏泽资本投资A 轮2021年9月，获高瓴创投、千骥资本、临港蓝湾基金、IDG资本、正心谷投资B轮2023年6月，获招商健康、国鑫、上海科创、约印资本、IDG、高瓴创投投资基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司天泽云泰56资料来源：公司官网，沙利文分析研发管线天泽云泰致力于将前沿的基因治疗技术转化为治疗代谢及血液病、中枢神经系统疾病、眼科及视网膜疾病等的创新疗法。公司布局基因替代疗法和基因编辑疗法。其中，基于基因替代疗法的VGR-R01进展最快。VGR-R01是针对结晶样视网膜变性的基因治疗产品，该适应症是一种严重的致盲性视网膜退行疾病，是亚洲人群最高发的RP疾病，目前尚无治疗疗法类型适应症早期研发药物优化IND/IIT临床试验基因替代疗法血友病BVGB-R04结晶样视网膜色素变VGR-R01I型戊二酸血症VGM-R02b戈谢/帕金森VGN-R08AADC缺乏症/帕金森VGN-R09基因编辑疗法VGR-E01VGB-E06VGB-Ex01核心优势专业团队良好学术背景和工业界经验的专家；拥有临床医学、药学、生物学领域博士或硕士学位及丰富经验的学科骨干。专利布局拥有自主知识产权的、不同靶向的AAV全新血清型载体专利；拥有自主知识产权新型可离子化脂质家族专利；领先的自主知识产权的CRISPR基因编辑工具和技术专利。研发及生产产能建造了2,500平方米的研发运营中心；拥有超过5,000平方米中试及GMP商业化生产车间。手段。VGR-R01是全球首个完成I/II期注册临床入组的针对该适应症的产品，现有临床数据显示患者的安全性和耐受性良好，有望成为全球First-in-class；VGB-R04以血友病B为适应症，已获得FDA孤儿药认定，正在开展临床I/II期研究；针对I型戊二酸血症的VGM-R02b也已启动临床试验并获FDA孤儿药、RPDD认定；另外，儿童罕见病适应症的VGN-R08b（戈谢适应症）以及VGN-R09b（AADC缺乏症适应症）也正在开展研究者发起的临床研究。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司中因科技57资料来源：公司官网，沙利文分析公司简介中因科技成立于2016年，是一家专业从事遗传眼病基因治疗药物开发和临床基因诊断的国家高新技术企业，是国内率先布局于该领域的企业之一。中因科技致力于引领基因技术创新，消除遗传眼病，为遗传性眼病患者提供精准诊断和治疗“一站式”服务。中因科技通过临床基因诊断平台建立遗传眼病数据库及专病队列，总结出中国患者中的基因突变频谱，发展历程2016 公司成立，致力于为眼病患者提供诊治闭环服务2018 获天使轮投资 获Pre-A轮融资2020202120232022 ZVS101e注射液获FDA孤儿药资格认定，启动临床试验 获A 轮融资 ZVS101e注射液I/II期临床试验完成所有受试者给药 ZVS203e注射液启动IIT临床试验，并提交中美IND申请技术平台中因科技专注于眼病基因治疗药物研发，针对中国患者中常见的致病基因和突变热点，根据每个基因的发病机制，分别研究设计不同的药物开发策略，包括基因替代或编辑治疗，进行独立自主原始创新药研发；从AAV的靶向性、安全性、递送效率、可规模生产等多个维度进行载体优化、评估和应用决策；致力于为遗传性眼病患者带来治愈希望。靶点发现平台：丰富的患者大数据和大队列，针对常见致病基因和突变热点，“从零到一”独立自主研究开发基因替代/编辑治疗药物干细胞平台：成熟的iPSC重编程及眼部类器官分化体系，为体外药效验证提供支持，进一步优化效率并开拓细胞疗法AAV研发平台：从AAV衣壳优化开始寻找更适合眼科基因治疗的亚型，提高基因治疗适用性、安全性，提高AAV包装效率动物研究平台：完善的动物管理体系、丰富的小鼠模型、精湛的眼部给药技术、完备的眼科检测仪器，确保动物体内药物有效性和安全性验证14药物研发技术平台23和突变热点，为后续基因治疗药物研发提供治疗靶点；在此基础上开发具有独立自主知识产权的药物，包括基因替代治疗和基因编辑治疗，力争实现“从零到一”的突破。建立有靶标筛选、基础研究、动物实验验证、干细胞验证、AAV病毒研发和生产、临床试验运营和药物注册申报等完整的药物开发体系。中因科技诊断平台拥有当前国内唯一一家获得“CAP（美国病理学家协会）质量体系”认证的眼科专业医学检验实验室，通过转化应用前沿生命科学技术，充分赋能眼科疾病的治疗和防控。获A轮融资 ZVS101e注射液获中美IND默示许可 ZVS203e 注 射 液 获 得FDA孤儿药资格认定基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司中因科技58资料来源：公司官网，沙利文分析研发管线中因科技在基因诊断基础上，总结出中国遗传眼病患者中常见致病基因和突变热点，进行具有独立自主知识产权的基因治疗药物研发，包括基因替代治疗或基因编辑治疗，目前在研管线共7项。其中ZVS101e注射液（CYP4V2基因替代治疗）经历10余年研发，于2021.6首次开展探索性临床试验，是国际范围内针对BCD的FIH临床试验，结果显示药物具有良平台适应症药物代码药物发现临床前研究IITINDI/II期临床基因替代疗法BCDZVS101eadRPZVS105eSTGDZVS106eRPZVS300e基因编辑疗法adRPZVS203exlRPZVS204eUsher综合征ZVS207e检测平台依托多年眼科疾病临床研究积累、雄厚的科研创新实力和精心打造的CAP质量管理体系，中因科技基因诊断平台为眼科疾病患者提供快速、准确、可靠、专业的医学检测，为基因治疗药物研发提供多元化检测与分析服务。核心优势 遗传眼病基因检测：全面精准诊断遗传眼病致病性变异，赋能眼科疾病治疗与防控、优生优育，以及眼科药物临床试验 药物研发大数据服务：基于检测平台临床病例数据库实现中国人群基因组数据综合分析，为靶点选择和基因治疗方案制定提供决策依据，加速药物开发，降低研发风险 AAV质量检测服务：先进的AAV分析和测定平台，为AAV生产工艺开发提供全面分析测定方案，如基因组滴度、AAV纯度、质粒残留、AAV基因组测序等 临床试验检测服务：为基因药物临床试验提供一体化样本检测分析服务，涵盖患者入组基因检测、药代动力学、免疫原性评价等，从多模式样品测试到数据分析，满足药物开发需求专注眼科疾病遗传性眼病患者众多，且无药可用，具有巨大的未被满足的临床需求。诊断治疗一体化诊断平台积累数据，为药物开发提供靶点，基因诊断与药物研发互成犄角。药物研发全周期专注新药开发-AAV病毒生产-临床试验运营管理和注册申报，具备药物全生命周期开发能力和经验。“从零到一”的创新专注基因药物研发10余年，研发具有独立自主知识产权药物，实现“从零到一”的突破。好安全性和显著有效性；该产品于2021.8获得美国FDA孤儿药资格授权，于2022.12.6和2022.12.30分别获得中美IND批件，并于2023.8完成I/II期临床试验所有受试者给药，是国际范围内CYP4V2基因治疗领域推进最快的产品。ZVS203e注射液（RHO基因编辑治疗）于2022.6-7获得美国FDA两项孤儿药资格授权，2022.11获得北京大学第三医院临床重点项目支持开展IIT临床研究，2023.9完成第一例受试者给药，是国内外RHO-adRP基因编辑治疗领域的FIH临床试验，患者已完成1个月随访，与基线相比治疗眼的视功能和生活质量显著改善，该产品于2023.11提交中美IND申请。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司ASCTx、博雅辑因59资料来源：公司官网，沙利文分析公司简介博雅辑因是一家专注基因编辑技术转化、处于临床阶段的生物医药企业，致力于为血液疾病、肿瘤、眼科、神经肌肉病、中枢神经系统等疾病领域患者带来变革型疗法。公司基于在基因编辑、高通量基因组编辑筛选和生物信息等领域的前沿科技创新实力，推进国际领先的体外和体内基因编辑疗法开发。公司已经建立了包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台，拥有研究、临床开发、生产、注册等方面的资深专业团队。RNA碱基编辑平台基于RNA单碱基编辑技术LEAPER，研发针对眼科、神经肌肉病、中枢神经系统疾病等的创新疗法，已在数个非人灵长类（NHP）模型上实现POC。研发通过基因编辑自体造血干细胞，针对地中海贫血病和其它贫血病的创新疗法。造血干细胞平台基于有望同时解决异体CAR-T免疫排斥,并能提升细胞功能的全新基因编辑靶点，研发针对癌症的通用型CAR-T疗法。通用型CAR-T平台公司简介ASC Therapeutics（ASCTx）是从Applied StemCell*分拆后成立的一家独立的、专注于开发基因与细胞治疗药物的生物制药公司。ASCTx致力于优化CRISPR/Cas和自主开发TARGATT 技术，其中TARGATT 为大片段基因插入技术。在两种基因编辑技术支撑下，ASCTx可实现对大多数基因的精准编辑或替换。同时，公司积极推进AAV基因替代ASC-618使用肝细胞作为蛋白质生物工厂，通过基因工程改造的FVIII变体显著提高FVIII蛋白的分泌效率，可以有效降低AAV治疗剂量及生产成本。高效的FVIII分泌也可以降低细胞应激和诱导未折叠蛋白反应的可能性，从而延长疗效的持久性ASC-518直接对基因组DNA中的安全位点进行编辑，插入治疗基因序列。能克服传统AAV基因治疗存在的病毒载体随细胞分裂丢失导致治疗失效的局限，可永久保留在患者体内并发挥作用体内基因编辑基因疗法治疗的优化和开发，以提高基因疗法的治疗效果及安全性。目前，ASCTx核心管线主要集中于血液系统疾病，针对血友病A适应症ASCTx开发了基因疗法ASC-618和基因编辑疗法ASC-518两条管线.ASC-618为第二代血友病A基因替代疗法，整合肝脏特异性启动子与密码子优化的FVIII生物工程变体，可使FVIII生物合成与分泌量显著提升；该药已获得FDA授予的快速通道及孤儿药资格认证和EMA孤儿药资格，目前正在开展I/IIa期临床试验。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司鼎新基因、方拓生物60资料来源：公司官网，沙利文分析公司简介鼎新基因成立于2020年，以人类遗传学和转化医学驱动，选择成药性高的基因精准递送技术，开发基因治疗新药，满足未被满足的临床需求。拥有AAV病毒载体、非病毒载体等核心递送技术平台，布局眼科、耳科、代谢疾病等领域，致力于开发相关罕见病及常见病的创新基因治疗药物。公司针对临床痛点，设计合适的基因递送工具和治疗策略来推进基因药物管线。已经在眼底病、先天性耳聋领域建立了成熟的AAV基因治疗研发和技术体系。其中，针对先天性耳聋的双载体基因疗法RRG-003是全球首个进入临床阶段（2022年12月）的耳科基因治疗药物，治疗湿性年龄相关性黄斑病变的基因疗法RRG001于2023年11月获CDE的IND临床默示许可。鼎新基因基于非病毒载体药物递送系统开发了Non-virus RNA基因治疗平台，并建立了以siRNA药物开发为主的核酸药物研发和技术体系。公司启用近千平方的基因治疗研发中心，建立了AAV设计与优化、高效稳定质粒制备、腺相关病毒AAV悬浮培养与纯化、核酸药物开发与核酸修饰、非病毒递送技术开发等研发团队和专业平台。眼科多维度技术突破全球首例耳聋基因治疗罕见病与慢病协同布局以成熟靶点夯实小核酸药物关键技术路线早期引入战略合作布局前沿靶点成熟靶点和前沿靶点平衡布局自主研发为主，全球合作视野与KOL深度合作，加速转化适应性设计，少走弯路布局有价值的管线代谢稳态管理哑铃开发模式突破工艺制造瓶颈居于风险管理的整体解决方案上下游有效衔接，产量与质量平衡长远布局稳定，连续生产工艺公司简介方拓生物创立于2019年，汇聚中美两地具有丰富创新基因药物研发、生产、注册、临床研究管理经验的专业人员，聚焦罕见病及慢性疾病领域，致力于研发和生产高质量的、患者可支付的重组腺相关病毒（rAAV）载体基因治疗产品，以满足全球遗传病和慢性病患者远未被满足的临床治疗需求。公司开发了载体设计和工程化平台、AAV衣壳筛选和改造平在研管线生产基地团队实力聚焦罕见病与慢性病领域，5个临床适应症同期开展I/II期临床研究汇聚中美两地专业人员，覆盖研发、生产、注册、临床研究管理等领域，队经验丰富、实力雄厚建立4,000符合GMP生产基地，满足临床试验及商业化生产需求台、体内外药效模型开发平台、AAV生产工艺和质量分析平台，并在眼科、血液病、代谢性疾病、心血管及神经系统疾病领域开辟了数条管线，其中FT-001以遗传性视网膜病为适应症，临床I期结果显示疗效优异，目前已启动II临床试验，此外公司还有四个临床适应症同处于临床I/II期阶段。方拓生物建成4,000平方米GMP生产基地，为临床试验及未来商业化rAAV生产提供有力保障。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023资料来源：公司官网，公开资料，沙利文分析基因药物研发公司分子智力、锦篮基因公司简介锦篮基因是一家以重组腺相关病毒载体（rAAV）递送技术介导的基因药物开发为核心业务的国家高新技术企业。公司以推动中国罕见病基因药物从基础走向临床和市场为使命，专注于遗传性神经肌肉疾病、遗传代谢疾病、溶酶体疾病以及眼科疾病等领域基因药物开发。锦篮基因搭建了完备的基因药物研发技术平台及体系，包括AAV载体基因药物设计技完备的基因药物研发技术平台及体系基于昆虫细胞杆状病毒系统的AAV载体基因药物产业化工艺路线国内最早一批专注于AAV载体基因药物相关技术的研发人员布局遗传性神经肌肉疾病，遗传代谢疾病、溶酶体疾病以及眼科疾病管线数千平方米基因治疗药物生产制造基地61技术平台、新型AAV外壳研究技术平台、基因表达调控评价技术平台、AAV载体制备技术研究平台、AAV载体质量研究技术平台等核心技术能力平台体系。公司开发了基于昆虫细胞杆状病毒系统的AAV载体基因药物产业化工艺路线，为开发基因药物提供了符合GMP要求的制品生产保障。锦篮基因已有多个在研管线进入临床试验，其中GC101注射液是国内唯一采用AAV鞘内给药策略治疗脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物，GC301注射液系国际首个AAV递送治疗婴儿型庞贝病的基因治疗药物，GC304注射液系国际上唯一AAV递送的长效降脂基因药物。公司简介分子智力是一家专注于AI基因编辑的基因治疗产品研发公司。公司核心团队由世界一流基因编辑专家、国内外知名药企高管与临床专家等组成，在药品研发、企业运营及战略管理等方面经验丰富。分子智力与之江实验室战略合作，融合CRISPR技术和人工智能优势，基于之江实验室AI开源平台和云平台打造了CRISPR复合物智能设计云平台、智能AI 基因编辑集人工智能与CRISPR基因编辑优势，创新打造CRISPR复合物智能设计云平台产研结合与国内顶尖研发机构之江实验室合作共同筹建“AI生命科学研究中心”研发实力开展多种基因编辑动物实验，拥有CRISPR/Cas9相关多项专利，首条管线已经完成IIT等临床前研究工作核酸检测平台与智慧基因编辑免疫细胞平台。公司开展大量创新性研究，建立CRISPR基因编辑体系并顺利完成多种基因编辑动物实验，拥有多项CRISPR/Cas9相关核心技术。分子智力加速推进产品研发，首条产品管线目前已经完成IIT等临床前研究工作。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023资料来源：公司官网，沙利文分析基因药物研发公司科金生物、凌意生物62公司简介凌意生物是一家致力于源头创新的基因疗法领军公司。公司聚焦代谢类、神经类、眼科等遗传性罕见病，建立了全球领先的罕见病动物模型制备与验证平台，配套生物标记物分析及NHP大动物评价平台和罕见病药理药效平台，可解决罕见病药物开发缺乏有效动物模型的痛点。同时，凌意生物建立了AAV载体开发平台与生产平台，可提高AAV感染从质粒载体、细胞株筛选、低空壳率纯化工艺和新型制剂工艺开发等角度出发，全流程优化AAV生产，极大地降低了AAV载体生产成本罕见病动物模型平台AAV生产平台AAV载体开发平台建立LY-Capsid开发平台、LY-Promoter开发平台和LY-Vector筛选平台致力于研发新型AAV载体以提高AAV的感染效率与基因携带容量、改善组织靶向特异性等围绕研究方向构建了一系列拥有自主知识产权的罕见病小鼠和大鼠模型，同步建立生物标记物分析及NHP大动物评价体系罕见病药理药效平台体外药物筛选平台小动物药效平台NHP 药效/毒理效率、组织靶向特异性与载荷量，并实现AAV生产增效降本，为基因药物临床前研发奠定重要基础。公司打造了一支在基因疗法与遗传性罕见病领域拥有国际一流发现、开发及产业化能力的团队，基于完善的罕见病模型平台、AAV基因治疗技术平台和生产平台搭建了多条全球领先的基因疗法先研发管线，其中自主研发的治疗I型和III型戈谢病的LY-M001 IND申请已获CDE受理，此前该药已获FDA孤儿药资格认定。公司简介科金生物是一家实现大片段基因精准替换临床应用的基因治疗公司。科金生物自主专利的CRISPR3.0精准基因替换技术平台可以完整替换变异基因来治愈疾病，除安全性、有效性的优势外，该技术能够真正实现细胞形态功能上的修复，是基因治疗的理想工具。科金生物的技术平台已经拥有成熟的CMC技术，公司管线丰富、应用广泛，其中针对丙01020403技术优势市场潜力巨大科金管线差异化明显，竞争少，市场巨大平台技术应用广泛，愿与多方合作，共同开发新产品，实现共赢自主专利CRISPR 3.0技术平台既可精准高效地、完整的替换变异基因，也可定点插入基因享有全球权益保障，打破专利技术壁垒应用广泛单基因突变导致的疾病均可应用，覆盖近5,000种罕见病，癌症等目前在研管线覆盖血液病、皮肤病、肝病及癌症等领域酮酸激酶缺乏症（PKD）管线已进入国内IIT临床试验阶段，取得了欧美孤儿药资格认证，顺利通过EMA pre-IND,将于2024年开展全球临床I期。该技术平台解决了目前基因治疗面临的安全性以及有效性等问题，将推动世界基因治疗发展。安全高效的基因替换定点插入极大地提高基因治疗安全性和稳定性替换基因，有效性达到野生型级别，真正恢复细胞形态功能，有望补充基因增补技术的局限性基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023资料来源：公司官网，沙利文分析基因药物研发公司纽福斯、锐正基因63玻璃体内注射安全性高治疗操作过程不超过30分钟专用制剂提高药物在玻璃体微环境内表达临床应用采用专有方法降低眼内免疫原性公司简介纽福斯是中国体内基因治疗行业领导者。公司致力于以AAV为载体的基因治疗药物研发及产业化，为全球眼科及其它疾病患者探索和开发新疗法。公司搭建起完整的眼科疾病基因治疗研发平台，建立丰富的产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。公司首个候选药物NFS-01旨在治疗莱伯氏遗传性视神经研发团队数十年聚焦眼科领域对眼科疾病和生物学技术具有深入理解选择最适合基因治疗的靶点/适应症研发源于临床，临床与研发密切结合高成功率、低风险的靶点/适应症成熟的AAV载体平台AAV2载体平台适用于眼科神经系统高转染实现小剂量注射安全有效（通过启动子、非编码序列改造等）线粒体异位表达技术实现线粒体基因突变疾病的基因修复高效安全的门诊玻璃体内注射公司简介锐正基因成立于2021年，专注于全球领先的非病毒载体基因编辑技术和产品的开发与商业化。公司致力于新一代安全、高效、靶向性优异的基因编辑和递送技术，为人类遗传疾病开创新型治疗技术与药物研发。锐正基因以具备生物药全周期成功经验的团队为基础，建立了中美唯一的产业级端到端体内基因编辑技术平台，是中国首个将非病毒载体体内基因1中美唯一的产业级端到端体内基因编辑技术平台2中国首个将非病毒载体体内基因编辑药物推进到人体临床试验3具备生物药全周期成功经验的团队编辑药物推进到人体临床试验的创新药研发公司。在研产品ART001注射液适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变，是中国首个进入人体临床试验的基于非病毒载体的体内基因编辑药物，所有患者用药后表现出乐观的安全性，用药2周后出现TTR蛋白水平显著下降，治疗效果明显。病变（LHON），瞄准G11778A（ND4）位点突变，目前在中国已完成III期临床试验患者入组、美国I/II期临床已完成第一组患者入组，另外该药已获美国FDA孤儿药认证。同时，纽福斯也开发了针对G3460A（ND1）位点突变LHON疾病的NFS-02、针对常染色体显性视神经萎缩（ADOA）的NFS-05等药物。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发公司信念医药、尧唐生物资料来源：公开资料，沙利文分析64公司简介信念医药集团公司，简称信念医药，是一家集基因治疗产品研发、生产和临床应用为一体的高科技企业。公司致力于通过安全高效的病毒载体技术为衰老相关疾病、肿瘤、单基因遗传病等重大恶性疾病提供更加有效的创新性基因疗法。信念医药研发了数百种载体关键技术，包括HEK293细胞悬浮无血清培养工艺和全层析规模化纯化工艺，并建立了基因治疗药物商业化生产平台。公司在靶向不同组织的AAV新型衣壳、高效的转基因表达盒设计、先进的临床级载体制造工艺等领域进行了全面布局。产品管线广泛覆盖罕见病及常见病，治疗领域包括血友病、帕金森病、关节炎、神经肌肉病等多种重大、未被满足临床需求的疾病。其中，预防B型血友病成年男性患者出血的BBM-H901注射液，其期注册性临床试验的受试者给药已于2023年4月顺利完成，另有多个产品管线已经进入临床研究阶段或IND申报阶段。信念医药凭借多年AAV科学和工程专业知识积累，建立HEK293细胞悬浮无血清培养和全层析规模化纯化等工艺。闵行研发制造中心成功完成验证，实现200L到500L AAV标准化批量生产。建成上海临港生产基地，可满足商业化生产需求，最大单批培养规模可实现2,000L，现已成功完成首个III期临床样品生产。生产平台信念医药建立丰富研发管线，披露管线12条，治疗领域覆盖血友病、帕金森病、关节炎、HPV相关肿瘤、溶酶体贮积症等。多个产品管线已进入临床研究或IND申报阶段。自主研发生产的BBM-H901注射液是中国第一个获批注册临床试验的B型血友病基因疗法。产品管线产品研发信念医药具备业内领先的AAV载体技术平台，拥有全球化知识产权组合，涵盖多种基因治疗衣壳和表达盒。公司简介尧唐生物（YolTech Therapeutics）是一家以创新为驱动的高科技生物技术公司。公司专注于体内基因编辑技术，并通过mRNA-LNP递送系统开发新一代体内基因编辑药物，旨在为患者提供创新型基因治疗方案，满足全球未被满足的医疗需求。尧唐生物依托多个技术创新平台，成功发掘和进化了新一代基因编辑器YolCas和碱基编辑器YolBE，获得具重点发展新一代碱基编辑工具，选择多样基因编辑策略，可全面实现基因删除、替换、插入等多种功能通过高通量分子进化平台，快速迭代基因编辑工具，提高编辑效率以及安全性适合基因编辑工具的瞬时表达，可实现高效基因编辑，同时有效减少脱靶风险开发全新LNP建库筛选系统，完善肝脏靶向LNP系统，探索对其他组织和器官的递送系统开发碱基编辑平台mRNA-LNP体内递送系统有自主知识产权的新型脂质纳米颗粒（LNP），可实现更高效率体内递送。公司产品管线覆盖心血管疾病、代谢疾病、传染性疾病及更多常见慢性疾病和遗传性疾病的治疗，并对靶向适应症实现“一次给药、终身治愈”的治疗效果。尧唐生物已建立上海研发总部和南京GMP生产基地，开发了完善的mRNA-LNP药物生产工艺及分析检测平台，并成功实现LNP大规模生产。首条基于LNP递送的体内基因编辑药物管线YOLT-201，以转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）为适应症，已于2023年完成临床试验申报并获CDE受理，有望开启中国首个基于mRNA-LNP递送的体内基因编辑药物的注册临床试验。尧唐生物三大技术平台：Cas酶、碱基编辑器及LNP，均拥有自主知识产权和核心专利保护，确保专利在全球范围的自由实施。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|202365基因药物研发公司正序生物、至善唯新资料来源：公开资料，沙利文分析公司简介至善唯新是一家专注于rAAV基因药物研发与生产的国内基因治疗领军企业。公司在高效基因表达盒设计、载体生产优化等方面拥有多项全球领先的专利与技术，建立了包括启动子、治疗基因、衣壳筛选优化平台在内完的多个基因药物研发技术平台，完成rAAV基因治疗原创新药开发、生产平台和临床转化全产业链布局。至善唯新基因药物在研管线涵盖自主知识产权的自主知识产权的rAAVrAAV基因药物管线基因药物管线高效、专业、经验丰富高效、专业、经验丰富的团队的团队全球领先的新型痘全球领先的新型痘-腺腺病毒病毒rAAVrAAV生产系统生产系统公司储备了优秀科学家和企业家才人，核心研发团队在基因治疗药物设计、临床前研究、CMC开发、GMP生产、注册申报、临床试验和运营管理等方面经验丰富。公司建立了全球领先的新型痘-腺病毒rAAV生产系统，克服rAAV规模化生产瓶颈，可显著降低生产成本和治疗费用，提高基因治疗的可负担性。公司布局血液系统、中枢神经系统、代谢系统等疾病领域，多条血液系统在研管线陆续进入注册临床/IIT临床试验，治疗效果显著，随访安全性良好，临床意义重大。公司简介正序生物是一家专注于新型基因编辑技术的生物医药科技公司。公司致力于利用世界先进的碱基编辑体系，为罹患严重疾病的人们开发突破性精准疗法，造福人类健康。正序生物基于以变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）为代表的自主IP碱基编辑系统搭建了针对多治疗领域的新药发现平台。公司开发的多种精准疗法已在动物疾病模型中新型高精准碱基编辑器tBE消除普通碱基编辑器存在的全基因组以及全转录组的脱靶突变，保持在靶向位点处的高编辑效率仅在靶向位点时“解锁”编辑功能，非靶向位点时编辑功能失效，实现高效无脱靶精准编辑多元件组合方法更完美地契合AAV、mRNA/LNP等多种体内递送方式的需求，提高体内碱基编辑效率同时实现多个靶点的精准高效编辑中实现了疾病治疗靶点上的高效编辑和未检出脱靶的安全性。正序生物针对遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等疾病领域布局近10条管线，其中体外基因编辑疗法CS-101为利用tBE技术针对-血红蛋白病开发的创新基因编辑疗法，可更为精准、安全、有效地激活-珠蛋白表达，有望实现“一次治疗，终身治愈”的效果。该原研管线的临床效果将于2024年初得到验证。血液系统、中枢神经系统、代谢系统等多个疾病领域，其中血友病B体内基因治疗产品ZS801已于2022年获批临床试验、血友病A治疗产品ZS802余2023年获批临床试验，法布雷病治疗产品ZS805已申报IND，为国内首个治疗法布雷病的rAAV基因药物。法律声明 本报告著作权归沙利文所有，未经书面许可，任何机构或个人不得以任何形式翻版、复刻、发表或引用。若征得沙利文同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“沙利文”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节或修改。本报告分析师具有专业研究能力，保证报告数据均来自合法合规渠道，观点产出及数据分析基于分析师对行业的客观理解，本报告不受任何第三方授意或影响。本报告数据和信息均来源于公开信息渠道，沙利文拥有对报告的最终解释权。本报告所涉及的观点或信息仅供参考，不构成任何投资建议。本报告仅在相关法律许可的情况下发放，并仅为提供信息而发放，概不构成任何广告。在法律许可的情况下，沙利文可能会为报告中提及的企业提供或争取提供投融资或咨询等相关服务。本报告所指的公司或投资标的的价值、价格及投资收入可升可跌。本报告的部分信息来源于公开资料，沙利文对该等信息的准确性、完整性或可靠性拥有最终解释权。本文所载的资料、意见及推测仅反映沙利文于发布本报告当日的判断，过往报告中的描述不应作为日后的表现依据，沙利文不保证本报告所含信息保持在最新状态。在不同时期，沙利文可发出与本文所载资料、意见及推测不一致的报告和文章。同时，沙利文对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，读者应当自行关注相应的更新或修改。任何机构或个人应对其利用本报告的数据、分析、研究、部分或者全部内容所进行的一切活动负责并承担该等活动所导致的任何损失或伤害。联系我们电话: 86 5407 5780 x 8608手机: 86 159 2139 6033邮箱:毛化 Fred Mao 弗若斯特沙利文大中华区医疗业务合伙人兼董事总经理电话: 86 21 3209 6800 x 8863手机: 86 189 1793 5734邮箱:知识中心 Knowledge Center 弗若斯特沙利文大中华区生命科学事业部知识中心

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证券研究报告证券研究报告 行业研究医疗服务行业研究医疗服务 2023 年 12 月 12 日 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 CXO 医疗研发外包医疗研发外包深度报告深度报告：风物长宜放眼量. 

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2 0 2 3 年深度行业分析研究报告目 录 2 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂.

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1中国药品适老化研究报告中国药品适老化课题组中国药品适老化课题组自 2000 年进入到老龄化社会以来，人口老龄化逐步成为影响中国经济社会发展的重要因素。截至 2022年末，中国 60 岁及以上老年人数量达到 2.8 亿人，在总人口中占比达到 19.8%；65 岁及以上老年人 2.1 亿人，在总人口中占比达到 14.9%。老年人口的快速增长，带来了老年人医疗健康需求的迅速增加。作为健康领域的基本构成要素，药品是满足老年人疾病治疗需求、维持老年人健康状态、改善老年人健康水平、提升老年人生活质量的基础性物质。人口老龄化将是伴随中国整个 21 世纪发展的基本国情。推进中国式现代化实现的过程，同中国人口老龄化的持续深化紧密交织、相互影响。从这一背景出发，研究规模日渐庞大的老年人用药的基本状况、当前面临的突出问题以及未来的发展趋势，提出推动老年人用药高质量发展的相关建议，不仅同亿万老年人及其家庭的基本福祉息息相关，也同积极应对人口老龄化国家战略和健康中国战略两大战略的成功实施紧密相联，是以中国式现代化助推全面建设社会主义2现代化强国、实现第二个百年奋斗目标进程中亟待解决的重要问题。一、人口老龄化和迅速增长的健康需求健康长寿是人类社会的永恒追求。进入 19 世纪之后，在生产力快速提升带来的生活改善以及科技革命带来的医疗技术进步的共同推动下，人类首次迎来了老龄化社会的到来。按照国际社会惯用标准1，中国在2000 年进入到老龄化社会。2021 年，随着 65 岁及以上人口在总人口中占比达到 14.2%，标志着中国正式进入到老龄社会。（一）老年人是我国当前的主要健康风险人群，健康需求变化和人口老龄化发展紧密相联迄今为止影响人类健康的主要风险，经历了从瘟疫、饥荒到传染病再到慢性非传染性疾病和退行性疾病的变化。在生活水平提升、饮食结构变化、医疗技术进步、医疗卫生服务体系不断完善等多重因素推动下，我国居民的主要疾病负担也逐步转化为慢性非传染性疾病。2016 年，我国全人群中死因排在前十位的依次为：脑血管病、缺血性心脏病、COPD、肺癌、肝癌、高血压心脏病、胃癌、道路交通事故、糖尿病和1虽然近些年中国国内对于人口老龄化阶段的划分有着不同的定义，但从最严谨的人口学定义看，研究界对于老龄化社会划分标准依次为：65 岁及以上人口在总人口中占比达到 7%，为进入老龄化社会（agingsociety）；65 岁及以上人口在总人口中占比达到 14%，为进入到老龄社会（aged society）;65 岁及以上人口在总人口占比达到 21%，为进入到超老龄化社会（super-aged society）。3食道癌2。当前，由主要慢性病引发的死亡人比占比超过了 88%。从健康风险人群分布看，进入 40 岁后我国居民有各类健康问题的比例明显增多，当前的健康风险主要集中在中老年人群特别是 60 岁及以上的老年群体中。调查显示，进入 40 岁之后，居民中有各类健康问题的比例超过 10%；进入 60 岁之后，人群中有各类健康问题的比例超过四成；进入 70 岁以后，这一比例增长至六成（图 1）3。在慢性病成为主要疾病负担的大背景下，老年人成为我国的主要健康风险人群，也是医疗卫生服务体系需要关注的重点人群。图 1 分年龄看我国居民的健康风险（%）2 数据来源：中国死因数据集 2016。3 数据源于国务院发展研究中心中国民生调查入户问卷部分，调查每年在全国 12 个省随机抽取 12000 户居民进行入户调查，涉及到的家庭成员数量超过 40000 人，详情参照：冯文猛，“十四五”养老工作需关注三个重点问题，国务院发展研究中心调查研究报告，2021 年 3 月。4（二）人口老龄化将迎来更为迅猛的发展，带来了健康需求的继续快速增加人口出生状况以及人均预期寿命情况是决定人口老龄化发生以及进展快慢的两个基本要素。在人口出生方面，中国的总和生育率4从新中国成立至今发生了显著变化。新中国成立初期，中国的总和生育率高达6 左右，之后经历了起伏波动，高峰期的 1963 年超过了 7，进入 1980 年代之后随着独生子女政策在全国范围的实施迅速进入下降轨道，到 1990 年代初期跌破2.1 的更替水平后继续下降，到 2020 年第七次人口普查时降至 1.3 的水平。在预期寿命方面，随着战乱结束后国民经济迅速转入恢复增长轨道，中国的人均预期寿命在新中国成立后实现了快速增长。从新中国成立初期的 40.8 岁增至 1982 年第三次人口普查时的 67.8 岁，2000 年进一步增至 71.4 岁，到 2020 年第七次人口普查时增至77.9 岁。生育率和人均预期寿命的变化相互叠加，共同导致了中国人口老龄化的发生。2000 年第五次人口普查4总和生育率是指按照当前的生育状态，一位女性一生中所生子女的数量。2.1 被称为总和生育率中的更替水平，是指维持当前的人口总量和结构所需的生育子女的数量。当总和生育率高于 2.1 时，人口总量将保持增长；当总和生育率低于 2.1 时，人口总量将步入下降空间。5时，65 岁及以上人口占比达到 7.1%，标志着我国正式进入到老龄化社会。经过 21 年的发展，中国便从人口老龄化社会进入到老龄社会，不仅 2.67 亿老年人的规模已超过世界上所有发达国家的老年人口总和，且老龄化速度在迄今为止的各国中也是最迅速的5。生育率的快速变化，带来了年度出生人口数量的剧烈变化。新中国成立至今，从年度出生人口数量的增减可以看出，中国先后经历了三次大的人口生育高峰（图 2）。不同时期的出生人口在经过 60 年后都会进入老年阶段。2022 年到 2035 年，恰恰是我国第二次生育高峰期出生人口将陆续进入老年阶段的时期。从历史上的出生状况不难推断出，到 2035 年前，我国的人口老龄化将会迎来更为迅猛的发展。到 2050 年前，第三次人口生育高峰期出生人口将相继进入老年阶段，老年人口规模和在总人口占比会进一步增长。预测显示，到 2050 年，我国 60 岁及以上的老年人口规模将达到 5.2 亿人，在总人口中占比增至 39%。老年人口规模的持续增长，将带来医疗健康需求的进一步攀升。5国际上衡量一国老龄化发展的速度，常用从人口老龄化社会（65 岁及以上人口占比达到 7%）到老龄社会（65 岁及以上人口占比达到 14%）的时间衡量。依照这一原则，中国用了 21 年，比迄今为止最短的日本的 24 年还少三年。6图 2 历年出生人口数量：1949-2021 年（万人）资料来源：国家统计局。（三）高龄老人规模和占比进一步增加，将引发健康需求的更快增长向现代化迈进的过程，也是我国居民生活水平进一步提升和医疗技术继续改善的过程。在这一过程中，我国居民的人均预期寿命还将迎来进一步增长。更多长寿人口的出现，将导致老年人口规模整体增长同时，群体中 80 岁及以上的高龄老人的数量和规模迎来快速增加。近三次人口普查显示，2000 年、2010 年、2020年我国 80 岁以上人口规模分别为 1199 万人、2099 万人以及 3580 万人，在总人口占比分别为 0.96%、1.57%和 2.54%，增长态势迅猛。在过去的 20 年间，我国高龄老年人口年平均增长率约为 5.6%，增速高于 60 岁7及以上老年人口年均 3.6%的增速。预测显示，80 岁以上的老年人规模，到 2035 年将增至 6905 万人，到 2050年增至 1 亿 2600 万人，在 60 岁及以上人口中所占比例达到 25.3%。与低龄老年人相比，高龄老年人自理能力更低、疾病和残疾风险更高，需要得到更多的医疗保障与照料服务。高龄老年人口规模的不断扩大，将导致我国健康需求迎来更快速度的增长。（四）乡村人口老龄化更为严重，对医疗资源分布产生深刻影响长期以来，我国农村地区的医疗卫生服务体系发展一直滞后于城镇。在考虑如何满足人口老龄化带来的健康需求时，老年人的城乡分布也是一个不能忽视的重要因素。同很多国家的老龄化中出现的“城重乡轻”的现象不同，我国人口老龄化自发生之日开始就存在着比较明显的“城乡倒置”现象。20 世纪 80 年代以来，随着城市改革加速以及户籍制度对人口流动限制的逐步缓和，农村家庭中大量年轻成员进入城镇务工经商，青壮年从农村的大量外流导致我国乡村人口的老龄化程度以比城镇更快的速度发展，人口老龄化发展中的“城乡倒置”现象逐步显现。从人口年龄结构上看，城镇老龄化程度明显低于乡村。以中青年为主的乡-城人口流动，在为城市经8济建设带去活力的同时，也加快了乡村人口老龄化的进程（图 3）。图 365 岁及以上老年人口占比（%）资料来源：国家统计局，全国人口普查结果。1982 年之后，中国城乡之间的老龄化程度出现差异，随着农村青壮年人口外流的持续，老龄化中的城乡倒置现象逐步加剧，到 2020 年差距最大，城镇和乡村人口老龄化程度相差接近 8 个百分点。要指出的是，一直以来在老年人口分布上，农村占主要部分，但到2020 年第七次人口普查时，城镇老年人口规模 1.43亿人，首次超过了农村老年人口 1.21 亿人的规模，54%的老年人口生活在城镇。老年人口分布趋势的变化以及人口老龄化程度在城乡间的差异，对更精准地布局医疗资源更好地满足老年人群的健康需求具有重要的影响。截至 2021 年末，中国城镇化率为 64.72%，从国际经验看仍处在城镇化快速推进的过程中。随着人9口乡城流动的继续，未来老年人口的分布和人口老龄化的城乡差异仍将继续变化，需要引起持续关注。（五）独居空巢老人持续增加，对医疗健康服务提供带来影响随着生育率的持续降低，我国家庭规模不断缩小，平均家庭户规模已从 2010 年的 3.10 人下降至 2020的 2.62 人6（图 4），家庭养老基础和养老功能日渐薄弱。同时，随着人口流动和居住意愿的转变，空巢独居老人的数量和比例也在逐步增加，第四次中国城乡老年人生活状况抽样调查中，我国空巢老人已超过 1亿人，超过半数的老年人独居或仅与配偶同住7。2020年的第七次人口普查中，我国独居户的规模已经达到1.25 亿，在家庭户中占比达到四分之一，其中相当一部分是老年人。6 国务院第七次全国人口普查领导小组办公室编：2020 年第七次全国人口普查主要数据，中国统计出版社 2021 年版，第 8 页。7 党俊武等：中国城乡老年人生活状况调查报告，社会科学文献出版社 2018 年版，第 25 页。10图 4 从历次普查看我国家庭规模的变化（%）空巢和独居老年人规模和占比的增加，将对老年人健康需求满足产生影响，依托社会化方式更好地对处于空巢或独居的老年人实施更加充分的健康管理，将在我国未来老年人健康需求中占据越来越重要的位置。二、我国老年人的健康特点及老年健康服务体系随着年龄增长，老年人会进入衰老的阶段。在生物层面上，衰老以循序渐进、终生积累的分子和细胞损伤为特点，这些损伤引起身体上很多渐进而广泛的功能损伤，增加老年人面对环境挑战的脆弱性，导致疾病和死亡风险增加8。8 世界卫生组织：关于老龄化与健康的全球报告，见http:/apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/186463/9789245565048_chi.pdf?sequence=9。11（一）我国老年人健康面临多重挑战2017 年，我国 65 岁及以上老年人的死因中，排在前十位的依次为：心脏病 25.83%、脑血管疾病24.88%、恶性肿瘤 20.09%、呼吸系统疾病 14.01%、伤害 3.95%、内分泌/营养代谢疾病 2.85%、消化系统疾病 1.91%、神经系统疾病 1.18%、泌尿生殖系统疾病0.98%、传染病 0.71%。除上述十种疾病外，其他因素构成的死因占比合计占到 3.62%9。从疾病负担上看，老年人的疾病负担主要是慢病性。慢病流行是当前我国老年人健康面临的最突出问题。中国居民营养和慢性病状况报告（2020 年）显示，我国60岁及以上老年人中高血压患病率59.2%，糖尿病患病率 24.6。近年来，受膳食结构不合理、运动不足等多重因素影响，老年人的慢性病患病率呈现出持续走高态势。基于全球疾病负担（GBD）数据对健康领域目标值未来发展趋势进行预测分析显示，到2030 年我国重大慢性病合计早死概率为 13.2%，高于联合国可持续发展目标（SDGs）确定的 12.2%的目标值，慢性病在我国未来健康风险中的挑战依然巨大11。慢病流行同时，老年人健康当前面临的另一突出9 资料来源：中国疾病控制中心。10 资料来源：中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）。11 资料来源：昆山杜克大学、国务院发展研究中心联合课题组，中国落实联合国 2030 年健康相关可持续发展目标：机遇与挑战，2018 年。12问题是共病多发。一项对北京三甲医院 80 岁以上住院老人的研究显示，这些老年人中患有疾病的种类平均达到 9 种12。老年人中多病共存的问题，对既有的医疗卫生体系服务模式和用药模式都提出了挑战。对患有多种疾病且生理机能有所下降的老年人进行诊治和用药，无法简单适用针对只患有一种疾病患者的分科诊治模式。更需要将老年人作为一个整体，综合考虑存在的各种疾病，据此制定系统性的诊疗方案。在慢病流行和共病多发基础上，我国老年人健康当前还面临一些新的风险因素。新疾病如阿尔兹海默症、帕金森病等带来了全球性挑战，中国的诊断率和治疗率更低，亟需有效治疗手段。由于生活习惯等带来的差异，中国老年人疾病谱与医药产业发达国家有所不同，需要疾病防治体系与医药产业共同做出努力，特别是在肝癌、胃癌和食管癌等方面，中国老年人的发病概率远高于美日等发达国家。近些年，我国老年人的肺癌疾病负担状况也超过了美日等国家，上升明显。此外，受急剧社会转型，城镇化、收入分配差距、人口快速流动、家庭规模和结构变化等因素影响，老年人面临的精神压力越来越大，但由于社会偏见等因素影响，精神健康类疾病的就诊率、治疗率都明显偏12 资料来源：中国疾病预防和控制中心。13低，以抑郁为主的老年人精神健康问题需要特别引起关注。在疾病负担变化同时，中国老年人未来健康还面临着人群结构变化带来的影响。鉴于年龄增长和失能半失能比例之间存在的关联，高龄老人数量的增加将不可避免地带来失能、半失能老年人数量的快速增加。如果按照当前趋势发展下去，到 2050 年，我国的半失能老人数量超过 1 亿人，失能老人也将达到 2000 万人13。随着现代化建设进程的不断推进，环境风险更为多元，人群面临的健康风险也在逐渐增大，将老未老人群未来面临的健康风险会更为复杂。日趋复杂的健康风险以及老年人群特别是高龄老年人数量的增加，将会显著增加居民未来对医疗健康服务的需求。最大程度地延长老年人的健康余寿，促进功能残障期的扩张模式转为压缩模式，提升老年人的健康预期寿命，不仅是解决中国未来养老负担的关键，也成为中国未来深化医药卫生体制改革中需要高度重视的问题。（二）近些年老年健康的政策建设和服务体系不断完善疾病负担模式的变化以及老年人口规模的不断增13 资料来源：国务院发展研究中心课题组，健康老龄化：政策与产业双轮驱动，中国发展出版社，2019年 11 月。14加，为社会中强化老年健康支撑体系形成共识提供了基础。在政府有关部门和社会各界合力推动下，近些年我国持续完善老年健康政策体系，并加大了对相关服务模式的探索。1 1.老年健康政策体系不断完善老年健康政策体系不断完善老年健康政策体系具有跨学科性质，涉及养老和健康两个大的领域。实践中这一政策体系的完善主要体现在医药卫生体制改革和人口老龄化应对制度建设的不断发展完善以及近些年的相互交叉上。2009 年，中国启动了新一轮医药卫生体制改革，经过几年努力，医疗卫生系统的服务能力有了显著提高。改革过程中，随着疾病负担转向慢性病、健康风险人群更多集中在中老年群体以及老年人增加带来的医疗健康需求的进一步增长，对老年人医疗健康需求的关注逐渐增多。2010 年后，中国老年医疗卫生相关政策出台的频率越来越高。“十二五”期间，相关政策文件达十七项，包括关于促进健康服务业发展的若干意见 卫生事业发展“十二五”规划等。“十三五”时期，更多关注老年健康的政策文件颁布，包括“健康中国 2030”规划纲要、“十三五”卫生与健康规划和“十三五”健康老龄化规划等，老年医疗卫生政策逐渐趋于完善。152019 年 12 月，第十三届全国人民代表大会常务委员会第十五次会议审议通过了中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法，其中明确提出了“国家制定并实施老年人健康工作计划”的要求。在政策密集出台过程中，政策关注重点也在发生变化，从重视病后治疗转向病前预防。除总体规划外，专项领域规划也陆续出台。“健康中国 2030”规划纲要、全民健身计划（2016-2020 年）、全民健康素养促进行动规划（2014-2020 年）和“十三五”健康老龄化规划等文件，重心都是从普及健康生活知识、加强健康教育、塑造健康行为、做好慢病预防和提高身体素质等方面积极推进政策引导。2016 年，国家卫生健康委会同中央宣传部、中央综治办、国家发展改革委等 22 部门印发 关于加强心理健康服务的指导意见，强调关注老年人心理健康。2019 年 6 月，国务院印发关于实施健康中国行动的意见，并颁布 健康中国行动（2019-2030 年），成立健康中国行动推进委员会，重申转变观念，从以治病为中心转向以健康为中心，老年健康促进行动被确定为十五项重大行动之一。这一行动将针对老年人膳食营养、体育锻炼、定期体检、慢病管理、精神健康以及用药安全等方面给出个人及家庭行动建议，并16分别提出老有所医、老有所养、老有所为的社会和政府主要举措。2022 年 4 月，国务院办公厅印发“十四五”国民健康规划，在全周期保障人群健康部分提出促进老年人健康的任务，从强化老年预防保健、提升老年医疗和康复护理水平、提升医养结合发展水平三方面提出了具体举措。在具体目标上，提出到 2025 年，65岁及以上老年人城乡社区规范健康管理服务率达到65%以上，二级以上综合医院设立老年医学科的比例达到 60%以上。人口老龄化应对相关制度建设中对老年健康支撑的重视，主要体现在对养老服务模式顶层设计的调整上。随着对老年健康重要性认识的深化，养老服务体系的顶层设计从 21 世纪初提出的“以居家为基础、社区为依托、机构为支撑”在十八届五中全会调整为“以居家为基础、社区为依托、机构为补充、医养相结合”。此次调整中的一个重要变化，就是引入了医养结合的提法，以加大在发展完善养老服务体系过程中对强化老年医疗健康服务的重视。在此基础上，2019 年 11 月的十九届四中全会通过的中共中央关于坚持和完善中国特色社会主义制度 推进国家治理体系和治理能力现代化若干重大问17题的决定，对养老服务体系的整体设计进一步提出“加快建设居家社区机构相协调，医养康养相结合的养老服务体系”的要求。2020 年 10 月 29 日通过的中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二三五年远景目标的建议，明确提出构建居家社区机构相协调、医养康养相结合的养老服务体系作为未来的发展方向，老年健康服务体系成为养老服务未来建设中的两个重点之一。2021 年 11 月，中共中央国务院关于加强新时代老龄工作的意见发布，在第三部分明确提出完善老年人健康支撑体系的任务，并从提高老年人健康服务和管理水平、加强失能老年人长期照护服务和保障、深入推进医养结合三方面列出具体要求和举措。2022 年 2 月，国务院发布“十四五”国家老龄事业发展和养老服务体系规划，第六部分明确提出完善老年健康支撑体系的目标，从加强老年人健康教育和预防保健、发展老年医疗康复护理和安宁疗护服务、深入推进医养结合、强化老年人疫情防控四个方面做出部署，并提出了老年健康促进工程、老年健康服务体系建设工程、社区医养结合能力提升行动、医养结合示范行动四个专项行动。2 2.老年健康服务体系探索持续深入老年健康服务体系探索持续深入18在相关政策推动下，老年健康服务体系在实践中不断深入。2018 年政府机构改革中，国家卫生健康委员会新设老龄健康司，直接推动了老年健康服务体系的快速发展。2019 年 10 月，国家卫生健康委等八部委联合发布关于建立完善老年健康服务体系的指导意见，从健康教育、预防保健、疾病诊治、康复和护理服务、长期照护服务和安宁疗护服务等六个方面提出了完善老年健康服务体系的相关要求。2020 年，国家卫生健康委联合国家中医药局印发关于开展建设老年友善医疗机构工作的通知，推动医疗机构在文化、管理、服务、环境等方面建设成为老年友善医疗机构。同年，国家卫生健康委联合国家中医药局联合印发关于加强老年人居家医疗服务工作的通知，进一步推动老年人居家医疗服务的发展。2022 年 3 月，国家卫生健康委等 15 部门联合发布 “十四五”健康老龄化规划，进一步提出推动老年健康服务高质量发展，增量与提质并重的要求，并提出了一系列新任务14。老年健康服务体系的相关实践，遵循指导意见提14 这些任务包括：强化健康教育，提高老年人主动健康能力；完善身心健康并重的预防保健服务体系；以连续性服务为重点，提升老年医疗服务水平；健全居家、社区、机构相协调的失能老年人照护服务体系；深入推进医养结合发展；发展中医药老年健康服务；加强老年健康服务机构建设；提升老年健康服务能力；促进健康老龄化的科技和产业发展。在全社会开展人口老龄化国情教育，树立积极老龄观。引导老年人将“维护机体功能，保持自主生活能力”作为健康目标，树立“自己是健康第一责任人”的意识，强化“家庭是健康第一道关口”的观念，促进老年人及其家庭践行健康生活方式。普及营养膳食、运动健身、心理健康、疾病预防、合理用药、康复护理、生命教育、应急救助等老年健康知识，宣传维护感官功能、运动功能和认知功能的预防措施，不断提高老年人健康核心信息知晓率和健康素养水平。19出的六个方面都在进行积极推进。在健康教育方面，以传统媒体、新媒体等为平台，各类旨在提升老年人健康素养的健康信息传播相继丰富，社区基层医疗卫生机构和社区定期举行针对老年人的健康知识讲座也在多数一线城市基层社区逐渐成为常态。为提升老年人健康素养，国家卫生健康委先后印发老年健康核心信息老年失能预防核心信息阿尔茨海默病预防与干预核心信息等，制作老年健康科普系列视频，组织开展全国老年健康宣传周活动，宣传老年人健康政策和健康知识，结合“世界精神卫生日”及心理健康相关主题活动，指导各地充分利用广播、电视、报刊和网络等渠道，广泛开展老年人等重点群体常见心理行为问题科普宣教活动，提升老年人心理健康意识。同时，针对高血压、糖尿病、老年痴呆等老年人中的常见病和多发病的知识宣传，也逐步成为各养老驿站和老年大学中组织活动的重要内容。在一些地区，还出现了一些专门针对上述病症预防宣传的志愿者组织等专业团队。在预防保健方面，重点依托基本公共卫生服务项目的拓展做实对社区老年人的健康服务。2019 年起，将原重大公共卫生服务和计划生育项目中的老年健康服务和医养结合纳入到基本公共卫生服务项目中，强20化了基层医疗卫生机构对老年人的健康管理。同时，国家卫生健康委组织 6 个国家老年疾病临床医学研究中心分别针对 6 方面危险因素开展老年人失能预防和干预项目，部署 13 个省份开展老年人失能（失智）预防干预工作；在全国 1600 个城市社区、320 个农村行政村实施老年人心理关爱项目，为 50 余万名老年人提供心理评估、随访和心理干预服务。结合社会心理服务体系建设试点工作，探索开展抑郁症、老年痴呆防治特色服务工作，提高老年痴呆、抑郁、焦虑等心理问题和常见精神障碍的筛查识别、处置能力。截止目前，全国各地 65 岁及以上老年人的每年定期体检已实现了常态化。同时，借助家庭医生签约、设置老年人服务专门窗口等模式，基层医疗卫生机构服务老年人的能力进一步增强。在常见疾病干预方面，以疾病控制中心和各地卫生健康部门为平台，一些区域针对高血压、糖尿病人管理和痴呆人群的照护体系建设等做了重点探索。中国疾控中心先后开展老年健康服务机制与策略研究、阿尔茨海默病和帕金森病的干预试点、老年心理关爱项目、失能预防干预项目等工作并取得有效进展。2020年 11 月，中国疾控中心与苏州市疾控中心联合建立“快乐与长寿研究合作中心”，针对老年身心健康影21响因素与重点疾病发病机制等方面开展基础性研究。进入 2021 年之后，包括重新定义健康老年人标准、推动主动健康发展的研究等也在部署推进。疾病诊治方面，面向老年人的医疗健康服务机构建设、老年用药和老年就医服务改善等方面均取得了明显进展。国家卫生健康委联合相关部门，依托复旦大学附属华山医院、中国人民解放军总医院、中南大学湘雅医院、四川大学华西医院、北京医院、首都医科大学宣武医院等在老年疾病领域布局建设 6 家国家老年疾病临床医学研究中心。2019 年，中国医学科学院成立中国医学科学院老年医学研究院，寻求为健康老龄化提供科技支撑。截至 2020 年底，全国设有 1个国家老年医学中心和 6 个国家老年疾病临床医学研究中心。在推进国家级老年健康机构建设同时，全国范围内二级及以上综合性医院设置老年医学科建设也在积极推动。截止 2020 年底，2642 个二级及以上综合性医院设立了老年医学科。强化老年人用药保障成效逐步凸显。2021年8月，为满足老年人慢性病患者的长期用药需求，国家卫健委办公厅联合国家医保局办公厅联合引发关于印发长期处方管理规范（试行）的通知，对高血压、糖尿病等老年人常见的慢性病建立了长期处方制度，大22大方便了老年人的用药需求。为提升用药依从性，多地在社会力量积极参与下借助智慧手段，对老年人用药使用进行监测，加强老年人用药指导。为充分发挥中医治疗未病服务老年人健康管理的独特优势，全国大力推进国医馆、中医堂等建设，截止目前，全国几乎所有的街道/乡镇的社区卫生服务中心/乡镇卫生院都设置了国医馆区域，积极推进开展社区和居家中医药健康服务，促进优质中医药资源向社区、家庭延伸。改善老年人就医服务在多方面取得了明显服务。在全国全面落实老年人医疗服务优待政策指导下，医疗机构普遍建立老年人挂号、就医绿色通道，探索优化老年人就医流程、为老年人看病就医提供便利服务的有效做法。有条件的医疗卫生机构在积极探索老年友善机构建设，山东全境、北京部分地区在探索鼓励医疗卫生机构为居家失能老年人提供家庭病床、巡诊等上门医疗服务。此外，推进医保异地直接结算工作进展显著，截止 2022 年底，住院费用跨省直接结算已覆盖全国所有省份、所有统筹地区、各类参保人员和主要外出人员，全国几乎所有的县至少有一家定点医疗机构能够跨省直接结算普通门诊费用，大大方便了老年人的异地就医。康复和护理方面，以充分发挥康复医疗在老年医23疗服务中的作用，为老年患者提供早期、系统、专业、连续的康复医疗服务为导向，从机构建设、服务能力提升、人才培养等多方面进行了积极推进。实践中，通过鼓励医疗资源丰富的地区将部分公立医疗机构转型为护理、康复医疗机构，鼓励二级及以上综合性医院设立康复医学科，提高基层医疗卫生机构的康复、护理床位占比，支持农村医疗卫生机构利用现有富余编制床位开设康复、护理床位等方式，康复、护理机构建设取得了明显进展，护理人才队伍也显著增加。2020 年底，全国注册护士总数 470 余万人，较 2015年增幅达 45%。每千人口注册护士数达到 3.34 人。在人才培养上，在北京大学、山东大学等高等院校大力强化新型护理学院创建同时，一些职业院校以实操性人才培养为导向，积极进行康复护理人才的培养。长期护理这一时期取得了明显进步。一方面，自2016 年开始，长期护理保险试点在全国积极推进。2020 年 9 月，经国务院同意，国家医保局会同财政部印发 关于扩大长期护理保险制度试点的指导意见，长期护理保险试点城市增至 49 个。另一方面，长期照护服务也在积极发展。在养老实践基础上，各地对长期照护内容形成了不同版本，并根据情况发展持续进行调整。2021 年 7 月，国家医保局办公厅会同民政部24办公厅联合印发了长期护理失能等级评估标准（试行），从三方面 17 个指标对长期护理失能进行了界定，将长期护理发展带入了新阶段。在实践中，针对居家、社区专业机构的失能老年人长期照护服务模式探索不断丰富。上海、北京等多地通过政府购买服务方式，支持社区嵌入式为老服务机构发展。一些地区还积极推进了长期照护服务内容的不断拓展。安宁疗护是为疾病终末期患者提供疼痛及其他症状控制、舒适照护等服务，对患者及家属提供心理支持和人文关怀。2017 年 1 月，国家卫生计生委办公厅印发安宁疗护实践指南（试行）、安宁疗护中心基本标准（试行）和安宁疗护中心管理规范（试行），专项启动安宁疗护相关工作的推进。其后的实践中，按照患者“充分知情、自愿选择”的原则，国家积极推进医疗机构的安宁疗护科室建设，并先后启动两批市（区）国家安宁疗护试点。截止 2020 年末，全国设有安宁疗护科的医院 510 个，安宁疗护试点扩大到 91 个市（区）。除医疗机构外，实践中不少养老机构也在根据需要积极推进安宁疗护专区的相关设置，探索机构内提供安宁疗护的有效做法。在分领域专项推进同时，国家还从综合和系统角度全面推进老年健康服务发展。在国家卫生健康标准25委员会增设老年健康标准专业委员会同时，将老年医学人才纳入中央财政转移支付卫生健康紧缺人才培养项目，并建成运行全国老龄健康信息管理系统。结合扶贫工作推进，部署做好建档立卡失能贫困老年人照护工作，确认 74.6 万失能贫困老年人，其中 71.4 万人落实家庭医生签约服务。从构建老年友好社会角度，推进全国示范性城乡老年友好型社区创建，2021 年动创建工程后，同年完成 992 个全国示范性老年友好型社区的命名，2022 年相关工作也如期完成。尽管近些年老年健康支撑体系建设已取得了明显进展，但同人口老龄化的快速发展以及老年人口不断增长的健康需求相比仍存在明显不足。目前，在完善老年健康服务体系所涉及的健康教育、疾病预防、疾病诊治、康复护理、长期照护、安宁疗护这六个环节的发展中，都存在一些有待改善的部分。医养结合发展、老年人就医整体环境、老年人的医疗负担等多个方面也面临着诸多需要进一步完善的地方。同人均预期寿命相比，当前我国居民人均健康预期寿命比人均预期寿命要低 10 岁，表明老年人在相当长的一段时期内仍处于带病生存状态，健康状况不容乐观。整体上，我国老年人的健康素养依然停留在一个较低的水平上。2020 年全体居民的健康素养水平为2623.15%，老年人水平仅为居民平均水平的一半左右。健康知识的匮乏，使得多数居民还缺乏慢性病的预防和管理知识，包括高血压、糖尿病、痴呆等在内的各类慢性病近些年仍呈快速上升势头。在健康服务体系构建上，65 岁及以上老年人城乡社区规范健康管理服务率和二级以上综合医院设立老年医学科的比例仍然不高，老年医学科人才整体匮乏的局面仍没有改变。此外，康复和护理发展不足，长期护理服务内容缺乏和覆盖面有限，安宁疗护整体进展不快发展仍受多重因素制约。在医养结合领域，虽然近些年进展明显，但仍存在部分地区机构积极性不高、服务协同效率有待提升、部分规章制度制约机构内服务有效满足需求等多方面问题。此外，对于满足绝大多数人需求的社区层面的医养结合服务发展，仍有待做出探索和突破。需要特别指出的是，对于老年用药，既有的政策和服务基本停留在加大对老年人常见病、多发病用药的基层保障以及推动老年人异地就医直接结算两个维度上，对于当前老年用药在研发、生产、使用、效果评估等各个环节，均没有开展针对性的研究。近些年，在相关部门的推动下，在老年用药使用中的问题开始引起注意，但对于全链条的研究依然有待启动，整体27上，我国老年用药的研究仍处于相对空白的状态。三、我国老年用药的发展及面临的突出问题（一）从用药角度看老年人健康具有一些显著特点随年龄增长，老年人各脏器生理功能减弱且疾病较多、用药多而复杂、依从性相对较差。不仅如此，老年人的心理脆弱性和行为不便性也对用药带来了干扰。在诊治老年疾病、满足老年人健康需求过程中，如何安全、有效、合理地使用药物，降低药物不良反应发生率，是医药行业人员和政府相关部门应高度重视的问题。整体看，影响老年人用药的维度包括老年人群的生理特征、心理特征和行为特征三个方面。1 1.老年人的生理特点老年人的生理特点从药品包装设计看，随年龄增长，人类的生理从外到内发生着不同程度的变化。从老年群体的感知能力考虑，首先，是视力的下降。对光的感知能力下降，表现在图像上不易区分明度对比较弱的图形。对字体的辨别能力下降，国际印刷的标准字体对老年人来说不易分辨。对图形的辨析度降低，对于细节较多、较复杂的图形不易辨别。其次，是记忆力的下降。忘记事情变得越来越普遍，给日常生活带来很多不便，大28大影响生活质量。最后，是身体的衰弱。细胞再生能力变弱，与成年人相比老年群体的细胞数量减少，外在表现为皮肤变得脆弱、毛发变得细软等，触碰较硬的材质容易受伤15。从药品进入身体后的生理反应看，老年人对药物的吸收、分布、代谢和排泄均是用药安全需要考虑的重要特点。在对药物的吸收上，老年人胃肠血流量减少,加之消化黏膜上皮细胞减少,胃排空延缓,导致药物吸收速率常数 K 和血药峰浓度下降。老年人胃酸分泌随增龄逐步下降,80 岁左右的老人平均胃酸缺乏可达35%-45%,胃液的pH值升高,改变了药物的溶解和解离度,导致酸性药物解离增多吸收减少16，诸如口服药物的被动吸收药物几乎不受影响,以主动转运方式吸收的药物如维生素 B1、维生素 B6、维生素 B12、维生素 C、维生素 D、铁剂、钙剂等吸收减少17。以上因素均可影响药物吸收,导致达不到治疗最佳效果。此外,老年人脆弱的消化功能极易受药物的影响导致消化功能障碍18。在药物分布上，影响药物分布的因素与身体组成成分的水分、肌肉、脂肪等有关。老年人口随着年龄15段胜男.OTC 药品包装的适老化设计研究D.上海工程技术大学,2020.16周云云,郭桂芳.社区老年人用药管理的调查分析J.护士进修杂志,2002,(07):557-559.17高晓空.由老年人用药现状及药代动力学特点浅谈老年人合理用药J.黑龙江医药,2013,26(04):635-636.18李旭,于军.老年人合理用药分析J.中国老年学杂志,2019,39(07):1789-1791.29增长,机体结构成分发生变化。80 岁的老年人与 20 岁的青年人相比,体内水分绝对量与相对量下降10%-15。在使用解热镇痛抗炎药时,如不减少剂量,按照成人常规剂量给药,很容易引起大量水盐丢失、水盐代谢紊乱、酸碱平衡失调、机体出现虚脱现象,严重的情况还会危及生命。一些老年人身体“发福”,主要是脂肪增加所致。从 18 岁到 85 岁,男性脂肪在体重中占比从 18%增至36%;女性从 33%至 48 。脂肪含量的增加，使脂溶性较大的药物在老年人脂肪组织中分布较多，然后慢慢释放进入血液当中,表现为缓慢、温和而持久的作用。若按青壮年的成人剂量对老年人给药,则容易发生药物蓄积,可能引起慢性中毒。此外，老年人的血浆蛋白浓度随年龄增长而降低,致使游离药物浓度增加,药物作用增强21。如华法林的蛋白结合率高,老年人服用常规用量就会有出血危险;普奈洛尔造成肝性脑病,则是因为血浆中游离的普奈洛尔多而造成心输出量减少,引起大脑供血不足,出现头晕、昏迷等症状22。药物的代谢主要经过肝脏，通过各种酶类的活性,19郭华.用生物药剂等的观点浅谈老年用药问题J.美国中华健康卫生杂志,1999,11(2):103.20王浴生.老年用药与药理M.北京:人民卫生出版社,1982:12-13.徐叔云.现代实用临床药理学M.北京:华夏出版社,1997:236-252.21周菊林.老年医学理论与实践M.沈阳:白山出版社,2002.22高晓空.由老年人用药现状及药代动力学特点浅谈老年人合理用药J.黑龙江医药,2013,26(04):635-636.30促使药物的生物转化,通过肝脏血流藉以决定药物代谢排泄率，经过肝内代谢,自肠或肾脏而排出体外。老年人肝脏比年轻人减轻 15%,酶的合成减少,酶的活性降低,药物转化速度减慢,半衰期延长23。老人的肝血流量随增龄减少,到 78 岁相比 25 岁下降近 60%-70%,多次或反复给药时稳态血药浓度升高,导致药物蓄积,毒副反应增加。综合以上因素可知,老年人容易受到药物损害,因此老年人在使用主要经肝脏代谢的药物时,剂量应为年轻人的 1/2-2/324。肾和小肠是药物排泄的主要器官,老年人随年龄增大,肾脏结构功能会发生改变。肾血流从 40 岁以后进行性减少,以每年 1.5%-1.9%的速度递减。肾小球滤过率在 40 岁以后,每 10 年减少约 10%。50 岁以后，内生肌酐清除率开始明显下降,80岁老年人较20岁年轻人下降约 41%。老年人随增龄肾小球损伤,肾小球滤过在 50 岁至 90 岁之间可下降 50%。因此，主要经肾排泄的药物在老年人体内消除缓慢,肾清除率下降,容易蓄积中毒,特别是使用地高辛、氨基糖苷类抗生素、苯巴比妥、四环素类、头孢菌素类、磺胺药、普萘洛尔等药时25。23吴月瑛.关注老年人合理用药J.中国疗养医学,2009,18(03):273-274.24高晓空.由老年人用药现状及药代动力学特点浅谈老年人合理用药J.黑龙江医药,2013,26(04):635-636.25高晓空.由老年人用药现状及药代动力学特点浅谈老年人合理用药J.黑龙江医药,2013,26(04):635-636.31鉴于上述原因，老年人对药物本身及其代谢产物的排泄受到很大限制。结果可使药物的血中浓度增高,半衰期延长,副作用增加,为此临床上有时需要根据老年人的肾功能测定而调整用药,如肾脏肌酐廓清率的测定就十分重要26。此外，有些药物经胆汁排泄,随胆汁分泌到达小肠,游离型药物被重吸收,形成“肝肠循环”,使药物作用时间延长。若按常规用量给药,容易发生毒性反应27。2 2.老年人心理和行为特点老年人心理和行为特点要从用药角度充分了解老年人健康特点，除需要考虑老年人的生理特征外，老年人的心理和行为特点也需要纳入到考虑范围内。在心理特点上，随着机体各系统组织器官的渐进性衰退,老年人的心理状态也在发生相应变化,如记忆力减退、抑制能力降低、感情脆弱、易发怒、忧郁或焦虑不安、性格孤僻等28。在此情况下，老年患者可能产生不良用药心理，需要警惕。有研究采用自制调查问卷,对 300 例患者进行调查，总结分析了五种不良用药心理。首先是仿效用药仿效用药心理心理，即听说别人用哪种药效果好,自己就找医生要用。26冯克燕.老年人药代动力学的特征及一般用药原则J.实用老年医学,2000,(04):171-173.27郭华.浅谈老年药代动力学的特点与用药原则J.中国药业,2011,20(06):51-52.28陈晓纯.老年人合理用药及用药安全的探讨J.中国民康医学,2012,24(10):1259 1270.32其次是迷信用药迷信用药,速效心理速效心理。指老年人认为价钱贵或进口药就是好药，有的则相信广告上的“速效药”“特效药”。有的对能不用药自愈的疾病也要坚持用药。第三是依赖用药和重复用药依赖用药和重复用药。指的是老年人治病单纯依靠药物,药不离身,甚至觉得服药比饮食还重要,有的不断调换药物,用了新的又舍不得停服原来的药,药越吃越多。还有就是服药的依从性差服药的依从性差,过于自信心理过于自信心理。指老年人自认为久病成良医,常常自作主张,不医自药。有的家里存有名目繁多的药物,身体偶感不适就服用自备药;有的直接到药店购买服用;也有的单凭药品说明书用药，经常不按医嘱用药或病情稍好转就停药。最后是滥用补药滥用补药、中药中药。指认为补药是万能的,可以有病治病、无病防病，同时认为中药无毒、无副作用的观点也很普遍29。在用药行为上，由于老年人身体健康状况较差，多重用药现象较为普遍。有研究抽取居民小区老年人，对其用药行为进行调查，发现存在以下问题：社区老社区老年人用药种类繁多年人用药种类繁多；缺乏安全用药知识缺乏安全用药知识；服药依从性服药依从性较差较差3030。也有研究发现，社区老年人用药行为与其经济地位和医疗负担密切相关，医疗负担过重会使老年人相应节省医疗支出，可能出现自行减药，不按医嘱服29李维萍,昝艺萍,胡道珍.老年人不良用药心理调查J.中国误诊学杂志,2008,(03):753-754.30彭艾莉,刘立亚.社区老年人安全用药情况调查与建议J.解放军护理杂志,2009,26(01):19-21.33药，以价格较低的作用相近的药物代替，甚至出现服用过期药物的不安全用药行为31。（二）用药处方和药师干预中仍存一些问题当前我国老年用药中面临的问题，既有基于当前的用药处方特点带来的一般性问题，也有基于老年人自身特点产生的特定问题。1 1.用药处方中面临的问题用药处方中面临的问题当前，我国用药处方上主要存在两方面突出问题。一方面，用药处方主要存在临床诊断不全、联合用药不适宜、用法用量不清、多重用药、开药不当和处方书写不清等问题。另一方面，虽然药师特别是医院的临床药师干预在处方审核有助于降低处方不合理问题的发生率，但对于县级及以下的基层药师而言，其发挥的作用较为有限。有研究对医院门急诊处方用药现状及不合理用药的原因及其管理对策做了分析。通过抽取 2018 年 9月至2019年11月间43200张门急诊处方,依据药品说明书和相关法规等要求,点评与分析其用药的合理性,采用帕累托图分析不合理处方原因,确定造成不合理处方的主要、次要及一般因素和管理对策。结果发现，43200 张处方中,不合理用药处方 2 054 张,不合理率31王烁烁,许丽雅,陈长香,张敏.社区老年人经济地位与医疗负担对老年人用药行为影响J.中国公共卫生,2020,36(10):1429-1432.34为 4.75%。在不合理处方中,不合理之处 2 235 例次，不合理的主要因素是开具处方未写临床诊断或临床诊断书未写全（626 例次,占 28.01%）、联合用药不适宜（340 例次,占 15.21%）、用法用量含糊不清（276 例次,占 12.35%）、单张门急诊处方超过 5 种药品（190例次,占 8.50%）以及未按照抗菌药物临床应用指导原则管理规定开具抗菌药物处方（185 例次,占8.28%）。处方不合理的次要因素，是适应证不适宜（124例次,占 5.55%）、医师签名与签章不规范或与留样不一致（118 例次,占 5.28%）。处方不合理的一般因素为用法用量不适宜（99 例次,占 4.43%）等32。另有研究在全国范围内二级和三级医院中,通过电子调查问卷形式,了解处方审核与点评工作的开展情况。结果发现，样本医院中,处方前置审核、处方审核、处方点评的开展率分别为 42.7%、84.6%、95.8%。特殊处方审核人资质高于一般处方,多重用药处方最为明显。一般处方中,急诊处方、住院医嘱、门诊处方审核难度依次递减，静脉配置处方以及多重用药处方审核难度最大。处方审核及点评基本处于无偿状态。对于开展处方前审核，仅有 8.6%的医院认为无压力,44.3%的医院认为很有压力。压力主要原因，在于32张桂芬,殷卫清,魏菊红,唐慧,汤晨,陆敏,朱爱国.某院 43200 张门急诊处方点评及不合理处方原因的帕累托图分析J.抗感染药学,2020,17(05):662-667.DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2020.05-010.35缺乏电子审方系统及药师的规模和能力不足3333。2 2.药师干预中存在的问题药师干预中存在的问题在推动合理用药和安全用药中，药师发挥着重要作用。充分适当的药师干预，对促进合理用药作用明显。有研究通过比较临床药师点评前后药物使用情况发现，点评后不规范处方共计 11 张（2.68%）,明显低于点评前的 37 张（9.02%）,差异有统计学意义;在住院天数、总费用、总药费及抗菌药物使用情况指标的比较上,点评后患者更优于点评前,差异也有统计学意义;在抗菌药物使用种类上,点评后使用 1 种抗菌药物患者占有率多于点评前,3 种占有率少于点评前,差异均有统计学意义。总体看，临床药师干预临床用药过程,能降低处方不合理问题的发生率,促进临床合理用药过程34。也有研究收集医院 2016 年合理用药干预系统对门诊处方的警示问题以及药师调整门诊处方审核方法的数据分析发现:医院 2016 年合理用药干预系统共监测到不合理门诊处方 24397 条,通过药师对处方用药合理性评价,调整临床用药合理性审核方法 783 条,审33卞婧,魏丽艳,邵晓楠,吴岢非,甄健存.国内医院处方审核与点评开展情况及分析J.中国医院,2020,24(02):8-11.34潘丽,朱月皓,曹芳.临床药师参与用药处方点评对合理用药的干预作用分析J.中国医药科学,2020,10(08):204-207.36核方法调整率 3.21%,调整后审核方法再次结合合理用药系统对门诊处方进行用药干预,提高了门诊处方合格率。药师参与合理用药干预系统对门诊处方进行审核的模式,可显著降低门诊处方用药不规范和不合理率3535。研究发现，当前药师干预用药过程中也存在一些亟待解决的问题。有研究采用填写问卷、座谈研讨和实地调研等方式,调查江西省部分地市、县药品零售企业执业药师和药学技术人员队伍分布现状并进行分析发现，当地在加强执业药师管理工作,推进执业药师队伍发展基础上,存在零售药店处方来源少、远程审方流于形式、执业药师人数不足、执业药师作用发挥有限等问题,制约着执业药师作用的发挥。具体看，实地调研到的药店日均处方量较少，最多的一家药店 23 张，最少的一家药店 2 张，几家药店日均处方量 8 张左右。处方来源缺乏，主要是由于医疗机构处方流出少。医疗机构大多使用电子处方系统，处方极少流出到药店。面对公众购买处方药品的需求，一般药店采取登记处方药或者采用远程开方方式解决处方来源问题。无处方或缺少处方来源，在一定程度上增加了药店经营药品、公35蓝利东,李霞,吴敏姿.基层药师参与合理用药干预系统对门诊处方审核的效果J.中医药管理杂志,2018,26(07):84-85.37众使用药品的风险。部分地方的远程审方流于形式。现阶段药店开展远程审方不少停留在形式审核，未真正对处方合法性、规范性、适宜性进行审查。药店执业药师极少质疑处方的适宜性，联系医生修改或退回处方的极少。其主要原因，是相关法律法规尚未对药品零售企业开展远程审方及药学服务进行系统规范，也缺乏保障执业药师权利的法规，导致药品零售企业在进行执业药师远程药学服务时往往自主设定标准，难以保证药学服务和公众合理用药的有效落实。执业药师整体缺乏且分布不均。当前，执业药师主要集中在县城以上地区，乡镇地区执业药师缺乏。究其原因，一是药品零售行业吸引力不足。近年当地执业药师注册人数虽逐年上升，但由于药品生产企业、批发企业、医疗机构对执业药师的就业更具吸引力，大量工作在药品生产企业、医疗机构的取得资格证书者很少注册到药店，执业药师注册率仅为 42.27%。部分零售药店存在执业药师聘不到、聘不起的现象，短期内执业药师不足问题仍然存在。二是针对县及县以下地区执业药师配套政策缺乏。从问卷调研情况看，当地部分地市县及以下地区药品零售企业从业人员大多为中专及以下学历。依据 国家药监局 人力资源社38会保障部关于印发执业药师职业资格制度规定和执业药师职业资格考试实施办法的通知(国药监人 201912 号)，中专学历人员 2020 年 12 月 31 日前可报名参加考试。自 2021 年起，县及以下地区药品零售企业从业人员中，中专学历者不能报考执业药师考试，这对发展乡镇地区执业药师队伍形成了一定制约。总体上，虽然执业药师的职业形象和作用逐步被企业和公众认可，但现阶段执业药师的作用发挥有限，有些执业药师仅有张证书，实际执业能力有待加强。执业药师作用发挥有限，一方面是现行法律法规对执业药师岗位职责的规定较少。药品经营质量管理规范只规定“药品零售企业法定代表人或者企业负责人应当具备执业药师资格。企业应当按照国家有关规定配备执业药师，负责处方审核，指导合理用药”，缺乏对执业药师药学服务岗位职责的细化规范。另一方面是执业药师专业素质和执业能力有待提升。药店工作直接服务公众，执业药师需要具备全面精湛的药学专业知识，还要具备较强的沟通能力和“患者为本”的人文精神。现阶段药店执业药师学历偏低，专业范围较为宽泛，取得执业药师资格证书仅能证明其具备岗位的专业知识要求，还需执业药师持续学习，精进39业务，才能满足岗位要求36。（三）药品适老化中的问题表现在多个方面对我国药品适老化情况的分析发现，当前整体依然处在尚未起步阶段，面临的问题表现在多个方面。1 1.总体性问题总体性问题从法律规定看，对药品包装设计和说明书标准以及用药安全，国家颁布了有关规定，通过法律法规，维护全体社会公民的合法权益。尽管法律方面有所规定，但缺乏针对药品适老化的进一步规定，大部分法律规定都仅在方向上做出了一定要求，内容主要针对药品包装设计、说明书标准和用药安全，涉及法律主要包括中华人民共和国药品管理法、药品说明书和标签管理规定、药品经营质量管理规范和药品经营许可证管理办法等。在药品的包装设计上，法律明确规定，药品包装必须适合药品质量要求,方便储存、运输和医疗使用37。关于药品的说明书，药品管理法强调说明书需注明药品通用名称、成分、规格生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。药品说36李朝辉,朱文静,张启钧,张婷婷.江西省药品零售企业执业药师和药学技术人员队伍现状调研J.中国医药导刊,2020,22(12):889-894.37资料来源：中华人民共和国药品管理法。40明书和标签管理规定对药品说明书和标签的文字表述、文字形式、药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息等内容做了明确。在此基础上，化学药品和生物制品说明书规范细则放射性药品说明书规范细则，对药品说明书、标签规定进一步细化。用药安全方面，相关法律一方面要求“企业应当按照国家有关规定配备执业药师，负责处方审核，指导合理用药”38，另一方面则要求开办药品零售企业应设置专业药学技术人员，以指导患者安全、合理用药39。同相关要求相比，实际情况进展远未达到理想状态。有研究通过对国内 5 家连锁药房、3 家公立医院和 6 家社区诊所的走访，对 OTC 药品包装适老化设计的应用进行调研。结果显示，连锁药房的 OTC 药品种类相对齐全，是 OTC 药品主要的售卖点，但由于种类较多，类似适应症的、内包装以及说明书的设计都出现不同程度的雷同现象，这使消费者在选购药品时不能通过药品包装设计区分品牌的品质和医药功效；公立医院的 OTC 药品一般会根据医院自身特色选购特定的 OTC 药品品牌及功效，主要通过医师开具处方药的形式到达消费者手中，因此在用量用剂上具有指向性；社区门诊作为便民性质单位，其 OTC 药品主要以最常38资料来源：药品经营质量管理规范。39资料来源：药品经营许可证管理办法。41见的品牌居多，和连锁药店属于被包含与包含的关系，在包装设计上同样出现不同程度的雷同。研究综合分析发现：大部分药品生产厂家没有针对老年人的药品包装，而药品包装盒的种类和信息排版方式都大同小异。没有在药品名称、功效等重要信息做到清晰易识别性和包装结构的人性化设计。在近些年的医药品牌中，已出现一定的设计创新40，但由于老年人感知能力的局限性，很难取读包装盒中主治功能和禁忌信息，而这两点恰恰是老年人使用药物时最基本的信息，非常重要41。有研究通过访谈、问卷、行为观察等方法针对老年用户在中成药包装使用过程中的需求痛点做了分析。结果发现，无论在什么年龄段，老年人对包装的结构要求都较高。目前中成药包装设计并没有考虑老年人的生理特征，造成老年人在使用时各个环节的困难（表1）。表 1 中成药药品包装的问题与需求问题描述需求开口处贴纸难撕下，反复造成烦躁开启简化、结构简化内包装贴近包装盒难以取出内包装考虑生理特征难以找到开启方向、感知开启结构包装提示信息和结构更加明确难以找到服药的一些说明重要信息突出40比如一些感冒药包装，通过内外包装设计一体化的整体设计思路，采用抽拉式设计包装，内包装选用便贴式的创作形式，方便取拿和携带等。41段胜男.OTC 药品包装的适老化设计研究D.上海工程技术大学,2020.42包装盒易变形破损、不宜长期携带使用材质选用合理包装色彩风格相近难以辨别清晰易辨别的色彩搭配整体视觉设计无法与功能对应视觉设计体现功能和中成药特性无法感受中成药特性体现中药文化特色包装太西药化，缺乏中药文化气息包装整体风格冰冷不适结合人性化需求包装图形设计难以联想其功能和成份图形设计反应包装信息说明书字体太小，信息含义难以识别字体更大更易识别重要的服药信息不突出信息层次化，突出重要信息包装结构不能让用户感知其如何使用结构设计提示用户如何操作包装结构使用户感知用药信息错误结构设计正确反映用药信息内包装塑料袋多余，功能冗杂包装避免过度造成浪费包装太大，外出携带不便简易分装或独立小包装多种药品色彩风格雷同难以区分根据药品特性分色彩设计在包装开启环节，难以找到开启方式，没有明确提示开启操作的相关标识。在开启开口处的贴纸较小且薄，造成老年用户难以撕开贴纸打开外包装开口。这些障碍不仅造成了老年用户开启时的困难，也带来了老年用户在使用包装中的烦躁情绪。由于盒体材质较薄，在包装开启中极易造成盒体损坏变形，不利于之后的后续药品存放42。信息文字较小或是语义难以理解，也使用户在使用中成药包装整个过程中多次产生烦躁沮丧情绪，整体上这些包装缺乏针对老年人的人42例如，对桑菊感冒颗粒等复合塑料膜包装药品观察发现，在开启处并没有能让用户感知并且提示用户如何操作的结构，也没有存在切口让老年用户可以打开，或者切口较为隐蔽无法让老年用户顺利发现。43性化设计。整体上，中成药包装基本上没有考虑到老年用户的各类需求，给老年人带来了使用中的不便和困难43。2 2.专项性问题专项性问题近些年，围绕药品适老化问题，各领域专业人士分别从不同角度做了关注，并针对性地提出了各类专项问题。一是药品说明书字体过小一是药品说明书字体过小。药品说明书字体太小，导致老年人的阅读障碍。由于药品说明书内容较多，一些企业为节约成本，往往在巴掌大的纸上密密麻麻印满文字，看似该有的信息一样不少，实际上可读性不强，老年人即使戴上老花镜，也很难看清楚。当前法律规定对字号并无明确规定，无论是 药品管理法，还是药品包装、标签和说明书管理规定，都只笼统提到“说明书中的文字应当清晰”，对于说明书纸张大小、字体字号等，法律并没有具体规定。在现实生活中，印得清晰不等于读得明白，药品说明书的可读性亟待保障。二是药品说明书过于专业化二是药品说明书过于专业化，用法用量不明用法用量不明。说明书中大量使用医学术语，普通患者不易理解。有些说明书上的剂量使用的单位是毫克乃至微克，或者毫43王金晶.基于可供性理论的适老化中成药包装设计研究D.南京理工大学,2021.44升等，对普通患者很难做到精准把握。这些都导致药品用法用量不清楚。针对相同内容，每个药厂的表述各不相同，有些专业术语太多，用词隐讳，并不通俗易懂，老百姓看后不易明白。此外，不少说明书还存在计量单位不准确、不统一的问题。三是超说明书用药问题三是超说明书用药问题。超说明书用药（又称药品未注册用法）是指药品使用的适应症（中成药称为功能主治）、适应人群、给药剂量或方法不在药品监督管理部门批准的药品说明书之内的用法。药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是临床决策的重要依据，超说明书用药是国内外临床用药中普遍存在的问题。一方面，基于医疗行为的复杂性和疾病发展的不确定性，临床实践不可能完全按照说明书用药；另一方面，说明书更新往往有一定滞后性，可能落后于最新的临床科学研究进展、指南和循证医学文献，完全遵循说明书用药并不能完全满足临床需求。但如果由于经济利益诱导导致超说明书用药，不仅会加重患者和医保的经济负担，甚至会产生严重的药物不良事件，损害患者的健康。当前国内尚缺乏超说明书用药法律法规和权威机构制定颁布的超说明书用药管理办法，这增加了医院、医师、药师超说明书用药的风险。45四是部分中成药说明书存在四是部分中成药说明书存在“说而不明说而不明”问题问题。部分中成药说明书存在信息不规范、不完整的问题，给患者和医师造成困惑。此外，与西药较为详细的说明书相比，一些中成药说明书往往只有很小的一张纸，既看不到中药成分的具体含量，不良反应一栏也只是“尚不明确”，禁忌和注意事项也存在缺失，让人不明具体情况。因此，亟须对中成药说明书的要求进行修订。规范化将倒逼药企对上市中成药开展再评价，倒逼企业不断改进工艺和技术，有利于推动中药产业高质量发展。同时，中成药说明书修改还应该突出该药所适用的中医病机、症候信息，让中成药性中的特点更明显。针对中成药说明中存在的上述问题，2017 年原国家食品药品监督管理总局发布中成药规格表述技术指导原则，要求对中成药说明书作出规范。2020 年12 月，国家药监局在关于促进中药传承创新发展的实施意见中，明确提出要加强中药说明书和标签管理，推进对已上市中药说明书中“禁忌”“不良反应”“注意事项”等相关内容的修改完善。随着新规制定实施，一些疗效不确切、安全性无保障的中成药将面临淘汰。2021 年，国家药监局就已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则发布了征求意见46稿，其中明确：持有人应主动对中药开展上市后研究，依据结果和不良反应监测数据等修订药品说明书，对不良反应、禁忌、注意事项等五部分内容予以说明和提示。五是药品说明书不易携带五是药品说明书不易携带。调研中，不少老年人提出目前的纸质药品说明书不仅字体过小，还存在不易携带的问题，在老人外出等情况下不太方便。要解决此类问题，利用现代网络技术，为老年人提供便利成为可能路径。在政策上，国家药监局目前正在研究开展对批准上市药品的说明书在网站进行公开的相关工作，进一步探索推广电子说明书在患者用药过程中的应用，鼓励企业推出电子说明书，通过语音播报等途径减少老年患者在阅读说明书过程中遇到的障碍。在此基础上可做进一步拓展，利用将药品重要信息制作成短视频等方式，减少中老年患者在阅读药品说明书过程中遇到的障碍。从当前的政策走向看，未来国家药监局将会同相关部门进一步研究规范药品说明书相关管理，督促药品上市许可持有人落实主体责任，持续提高药品说明书的可读性，减少患者在阅读说明书过程中遇到的障碍，全面保障患者用药安全。四、药品适老化的国际做法47自 20 世纪 60 年代起，一些国家在政府部门主导下陆续开展患者用药说明书的设计与实践，逐步形成较为成熟规范的管理体系。在各国实践中，既有一些共同的经验值得参考，也有一些重点国家和区域的做法值得深入研究。（一）国际针对用药说明的共同探索在各国针对如何为患者提供更为适宜的用药说明的实践中，先后总结出四类突出问题并提出了对应的探索方向。在药品说明书编写中容易出现的常见问题，表现在如下四方面。一是传递内容和呈现方式不当。一是传递内容和呈现方式不当。这导致部分说明书不能提供有用的用药信息。2008 年一项有关 CMI 有用性的评估显示,尽管美国食品药品管理局(FDA)制定 CMI 的写作指南,但在调查的 300 多份赖诺普利和二甲双胍的 CMI 资料中,有用性评价符合标准只有60.2%和 57.7%。最主要的问题，是缺少关键的用药信息、糟糕的版面设计和不必要的信息过量,这些因素都影响了 CMI 的易读性44。二是过多强调用药风险二是过多强调用药风险。过多强调用药风险,没有平衡好风险与利益的关系可能引发患者恐慌,导致不44WINTERSTEIN A G,LINDEN S,LEE A E,et al.Evaluation of consumer medication information dispensed in retailpharmaciesJ.Arch Intern Med,2010,170(15):1317-1324.48理性的用药行为。德国一项调查显示患者阅读 PILs上有关不良反应的内容后感到恐慌,他们会咨询专业人员,或随意减小剂量,甚至放弃用药。大多数被调查者认为，在不良反应描述中应增加表示频率的术语,且只需列出“非常常见”和“常见”的不良反应45。美国一项调查显示,使用文字描述,例如:“常见”“罕见”等会提高不良反应产生伤害的风险级别,反过来可能会导致患者做出不当的用药行为46。患者对用药风险提示的反应与他们曾经接受的药物治疗有关,很难对风险和效益有统一的评价标准47。如何告知患者用药风险而又不至于引起患者恐慌,澳大利亚和新加坡提供了值得借鉴的做法。在描述不良反应时，这些国家会告知患者:“任何药物都可能产生不良反应”“这些反应并不一定真的会在您身上发生”。该研究提示,患者用药说明书编写应注意把握好用药风险提示的尺度。三是不能满足患者对药效的信息需求。三是不能满足患者对药效的信息需求。日本在1994-2010 年就患者最关心的用药问题进行多次调查,结果显示,患者最关心依次是药效、不良反应、警示、45HERBER O R,GIES V,SCHWAPPACH D,et al.Patient information leaflets:informing or frightening?A focus groupstudy exploring patientsemotional reactions and subsequent behavior towards package leaflets of commonlyprescribed medications in family practicesJ.BMC Family Practice,2014,15(1):1-8.46KNAPP P,RAYNOR D K,BERRY D C.Comparison of two methods of presenting risk information to patients aboutthe side effects of medicinesJ.Qual Saf Health Care,2004,13(3):176-180.47CARVER C,SCHEIER M,WEINTRAUB J.Assessing coping strategies:a theoretically based approachJ.J PersonalSoc Psychol,1989,56:267-283.MORRIS L.Communicating drug risks to patientsZ/OL.(2008-09-30)2016-11-22.http:/ 次调查中有 4 次将药物疗效放在首位。但 PILs 关于药效的信息并不多,成为造成 PILs 没有被充分使用的原因之一。大多数接受调查者在首次使用药品时会阅读用药说明书,并认为针对他们疾病的信息是更有价值的49。四是有关老年人群的用药信息不足四是有关老年人群的用药信息不足,展现形式展现形式待完善待完善。一项对英国 25 种治疗心血管和 2 型糖尿病药物的PILs进行的调查发现,48份PILs中只有10%提到老年人用药问题,31%没有任何关于老年人的用药风险提示,只有 15%提到和老年人有关的不良反应。调查还发现，PILs 的可读性较低,绝大多数采用的字号太小,不适合老年人阅读50。这些调查研究都显示，在患者用药说明书编写中,无论是内容上还是展现形式上更应充分考虑老年人的需求。基于发现的共性问题，国际上对推动药品适老化改造形成的共性经验包括四个方面。一是考虑患者健康素养和阅读能力。一是考虑患者健康素养和阅读能力。充分考虑患者健康素养和阅读能力,适当增加疾病和药物的基本知识,强调使用通俗、简单、形象的词汇代替医学专业48SATO T.What is a medication guide suits patientsneeds?J.Yakugaku Zasshi,2015,135(2):297-306.49RAYNOR D K,BLENKINSOPP A,KNAPP P,et al.A systematic review of quantitative and qualitative research onthe role and effectiveness of written information available to patients about individual medicinesJ.HealthTechnol Assess,2007,11(5):1-160.50LIU F,ABDUL-HUSSAIN S,MAHBOOB S,et al.How useful are medication patient information leaflets to olderadults?J.Int J Clin Pharm,2014,36(4):827-834.50术语。例如:用“不能使用”代替“禁忌证”,用“皮肤眼睛发黄”代替“黄疸”,用“大便颜色加深”代替“胃肠道出血”等。二是引入信息设计的理念二是引入信息设计的理念。信息设计是指以科技、艺术的手段,对信息进行加工处理,使其能有效快速地被人们获取51。患者用药说明书应重视信息的提炼和呈现方式,通过对信息的加工处理和结构布局的优化,提高信息关注度。比如:使用常用语和简短句,标题简短突出,版面适当留白,条目前用着重号,借助对话形式,活泼的语调,加粗字体等。三是注意用药风险和不良反应的提示三是注意用药风险和不良反应的提示。研究显示,可预防药物不良事件中与用药相关的占三分之二,其中大部分是因患者未能有效获取用药风险和不良反应信息52。患者越了解这类信息,越能及早正确应对药物不良事件,实现安全用药。好的用药说明书特别注重用药风险和不良反应的提示,在用药风险防控方面会明确告诉患者如何识别不良反应或发生药物过量时早期症状及应对措施。四是告诉患者如何与医生、药师交流。四是告诉患者如何与医生、药师交流。因疗效和不良反应存在个体差异,在对药品的利用性评价中还不断有新的发现,加上篇幅所限,提供给患者的书面用51毛璐,翟所迪.信息设计增进民众理解药品说明书的研究J.药学服务与研究,2011,11(03):232-234.52WOLF M S,DAVIS T C,SHRANK W H,et al.A critical review of FDA-approved Medication GuidesJ.Patient EducCouns,2006,62(3):316-322.51药信息存在一定局限性。鉴于此,在编写患者用药说明书时需要明确告诉患者在用药前后如何与医药人员沟通,用药过程中出现哪些情况应及时就诊。（二）美国在全球药品研发、生产中美国占据重要位置，围绕药品适老化相关工作，近些年，以 FDA 为核心，美国开启了一系列尝试。1.FDAFDA 对药品说明书中老年用药信息的要求对药品说明书中老年用药信息的要求53直到 20 世纪 90 年代末，美国大多数药品说明书很少或根本没有指导老年人群安全有效使用的老年用药信息。1997 年，FDA 颁布了一项规定，创建了药品说明书“老年用药”小项，以促进说明书中所有相关老年用药信息的一致性。该小项旨在提供老年人与年轻成人之间在安全性、有效性、药效学和（或）药动学可能存在差异的信息。差异可来自药物反应、药物消除、合并症、器官功能（如肾功能）、不良反应的后果和合并用药（如由于多药联合用药、药物相互作用的高风险）的不同。2001 年，FDA 发布了供企业用的“说明书老年用药的内容和格式”指导原则，提出在“注意事项”项下设“老年用药”小项的建议。2006年，FDA 发布了“人用处方药和生物制品说明书的内53FDA.Geriatric Information in Human Prescription Drug and Biological Product labeling Guidance ForIndustry(draft)BE/OL.(2020-09-15)2020-11-08.https:/www.fda.gov/media/142162/download.52容和格式要求”通常称为“医生说明书规定”（PLR）的最终规则，将“老年用药”小项从旧的（非 PLR）说明书格式的“注意事项”项下，改到 PLR 格式要求的说明书“特殊人群用药”项目下。当前 FDA 的要求颁布于 2020 年 9 月，进一步规范了说明书中老年用药信息位置和内容的要求，并在此基础上给出了详细案例。主要做法包括几方面内容。（1 1）要求区分不同年龄段的老年人要求区分不同年龄段的老年人。对于处方药说明书，成年人群被定义为 17 岁及以上的患者，老年人群被定义为 65 岁及以上的患者。因此，药品说明书中与成年人群相关的信息通常也与老年人群相关，如成人的适应症包括老年患者。除非另有说明，“老年用药”小项中的信息必须与 65 岁及以上患者的用药相关。65 岁及以上的患者不是一个同质的群体，在器官功能、合并症、合并用药以及药物分布和消除等存在差异。如果这些亚群体的反应存在显著差异，申请人应在说明书中包含附加的老年亚群体的信息。在说明书中应酌情进一步定义这些亚群体，如 65-74 岁、75-84 岁、85 岁及以上。在某些情况下，老年人年龄可以表示为年龄的连续函数。（2 2）对人用处方药和生物制品说明书中老年用）对人用处方药和生物制品说明书中老年用药情况的区分药情况的区分。一般来说，申请人必须在“老年用药”53小项中概述某些老年用药的信息，并在适当情况下要与提供更详细老年用药信息的合适项目或小项相互呼应。必须根据所传递信息的类型，包括某些老年用药信息，其特征分为情况 1 和情况 2 两种。情况 1：分为 3 种可能情况，即情况 1.1、1.2 和1.3，其中药品通常批准用于成年患者，包括老年患者或老年人群的亚组。情况 1.1：信息足以揭示老年患者和年轻成人患者之间的安全性和（或）有效性差异，但没有观察到这些组之间的安全性和（或）有效性差异；情况 1.2：信息足以揭示老年患者和年轻成人患者之间的安全性和（或）有效性差异，且观察到了这些亚组之间的安全性和（或）有效性差异的情况；情况 1.3：信息不足以揭示老年患者和年轻成人患者之间的安全性和（或）有效性差异的情况。情况 2：其中药物被批准用于老年人的特定适应症。即对于特定适应症，该药仅用于老年患者或老年人群的亚组，而不用于年龄小于 65 岁的成年患者。（3 3）针对老年人不同用药情况用药信息的说明针对老年人不同用药情况用药信息的说明。在一般被批准用于成人患者的药物（包括用于老年患者或老年人群亚组）中，“老年用药”小项必须包括与批准用于成人患者（包括老年患者）所有适应症的老年患者安全有效使用该药品相关的某些信息。该小54项中的信息通常来自申请或补充资料中提交的与老年患者使用该药品相关的对照临床研究。有时该小项的信息来自“其他报告的临床经验”，例如，从文献检索中获得的有充分记录的研究、来自登记处的临床相关信息、其他流行病学或监测研究、病例系列研究和不良事件报告。在具体内容上，有关说明书项目中对老年用药信息的位置提出了要求和建议。适应症和应用：适应症和应用：如果药物被指定用于整个成年人群（包括老年患者），那么一般来说，成人一词应包含在适应症中。用法用量用法用量：通常情况下，老年患者的推荐剂量与年轻成人患者的推荐剂量相同。但是，如果老年患者的推荐剂量与年轻成人患者的推荐剂量不同，则“用法用量”项目必须包括老年患者的推荐剂量。警告和注意事项：警告和注意事项：老年患者特有的临床有意义的不良反应或风险，必须包含在“警告和注意事项”项目中，并且比年轻成人患者更严重或更频繁发生的临床有意义的不良反应或风险，通常也应包括在该项目中（一般适用于情况 1.2）。不良反应：不良反应：如果老年患者的不良反应发生率、严重程度或类型与年轻成人患者不同，或者不良反应是55老年患者特有的，那么这些不良反应数据的详细信息应包含在“不良反应”项目中（通常适用于情况 1.2）。如果老年患者与年轻成人患者不良反应发生率（如相对风险或绝对风险无差异）、严重程度或类型没有差异，在该项目中则没有必要单独介绍老年患者的不良反应（通常适用于情况 1.1 和 1.3）。临床药理学：临床药理学：如果在老年患者进行了研究，“临床药理学”项目必须包括药动学和（或）药效学研究数据的详细说明，并且应该包括相关的药物基因组学研究数据、从群体分析获得的数据以及剂量反应信息。临床研究：临床研究：提供老年人群使用药物的有效性实质性证据的临床研究，应在临床研究项目中描述研究设计、人群、终点、研究设计或证据的结果和局限性等内容。（4 4）被批准用于老年人特定适应症的药物。）被批准用于老年人特定适应症的药物。当药物被批准用于老年特定适应症时，药品说明书必须提供老年患者安全有效使用必要信息的摘要。对此类药物的说明书相关项目的老年用药信息位置的要求和建议包括下述内容。适应症和应用：适应症和应用：充分和良好对照老年患者研究支持的所有老年适应症，都必须包括在“适应症和应用”项目中。如果药物仅用于老年患者，一般情况下，FDA56建议在适应症中采用“XX 岁及以上患者”“XX 岁及以上成人”或类似短语。例如：“药物 X 用于治疗 65岁及以上患者的适应症 A。”用法用量：用法用量：该项目必须包括所有批准的老年特定适应症的老年患者的推荐剂量。不良反应：不良反应：老年不良反应数据必须包含在“不良反应”项目中。特殊人群用药的特殊人群用药的“老年用药老年用药”小项小项：仅应在“老年用药”小项中，描述批准的老年适应症的摘要说明。例如：“药物 X 适用于 65 岁及以上的患者（适应症 A），关于该用途的信息在整个说明书中讨论。”临床药理学：临床药理学：如适用，“老年用药”小项中概述的数据，必须在“临床药理学”项目中更详细地讨论。老年药动学、药效学和（或）药物基因组学研究数据的详细描述；从群体分析中获得的相关数据；剂量反应信息都应包含在该项目中。临床研究：临床研究：在“临床研究”项目中，必须更详细地讨论“老年用药”小项中概述的数据。该项目应详细说明提供老年患者使用的有效性实质性证据的研究，如研究设计、人群、终点、研究设计或证据的结果和局限性。（5 5）没有被批准用于老年人群的药物没有被批准用于老年人群的药物。仅在年轻57成人患者而非老年患者中研究的药物，通常被批准用于包括老年患者在内的所有成年患者，这是因为证据对老年患者具有普遍性，在老年患者和年轻人之间疾病过程的一致性，以及该药的总体获益和风险。但由于临床研究没有包括足够数量的老年患者，没有验证是否支持老年人使用某一适应症，因此存在证据不支持老年人群使用药物的罕见情况。此外，当证据不支持在老年人中使用药物时，也有不常见的情况，比如在老年人群进行的研究结果特别表明该药物无效或获益-风险状况不利，但证据不足以显示为禁忌。如果申请人对这些罕见情况起草说明书有疑问，FDA 建议与其联系。如果老年患者使用该药物与老年患者的风险或安全问题有关，则必须在“老年用药”小项中说明风险或安全问题，或（如适当）必须在“禁忌”和（或）“警告和注意事项”项目中说明，且“老年用药”小项必须与这些项目相互呼应（如适用）。如适用，任何此类危险必须在说明书的其他项目（如“加框警告”）中说明。FDA 可能要求某些禁忌或严重警告出现在“加框警告”项目中21 CFR 201.57（c）（1）。“警告和注意事项”的要求是“项目必须描述临床上有意义58的不良反应（包括潜在致命的、即使不常见而很严重的、或通过适当使用药物可以预防或减轻的任何不良反应）、其他潜在的安全危害”21 CFR 201.57（c）（6）（i）。“禁忌”项目要求是“项目必须描述由于使用风险（如某些潜在的致命不良反应）明显超过任何可能的治疗益处，而不应使用药物的任何情况必须列出已知危害而非推想的可能”。2 2.FDAFDA 等对药学企业的指导等对药学企业的指导5454根据药物在不同人群中的代谢差异，FDA 提出，药企应当对其药品进行相对应的药代动力学评估和研究。尤其对老年人而言，年龄是影响药代动力学差异的一个因素，为了保证老年人的用药安全和有效，药企应当对其药品进行评估和研究。具体建议包括：具体建议包括：（1 1）明确药物对老年人生效明确药物对老年人生效。在许多情况下，药物将广泛用于老年人，因为它旨在治疗的疾病是特征性的衰老性疾病，如冠状动脉疾病、老年痴呆症或外周血管疾病。在其他情况下，用药的人口年龄上限尚未明晰。申办者应通过估计疾病流行的年龄或者通过检查其他同类药物的年龄分布(如使用国家疾病和治疗指数)，确定药物是否可能在老年人中使用。54Study-of-Drugs-Likely-to-be-used-in-the-Elderly.https:/www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/study-drugs-likely-be-used-elderly59（2 2）将老年患者纳入临床研究将老年患者纳入临床研究。一般来说，临床研究中的患者应当反映该药物上市后将接受治疗的人群。因此，对可能用于老年人的药物，应以合理的数量将老年患者纳入临床试验。虽然根据功能特征排除患者是适当和必要的，这些特征使他们不可能被安全、符合伦理和有效地纳入(例如，患者太虚弱而不能参与，医学上太复杂不能解释结果，太可能患有严重的并发疾病，或不能提供有意义的知情同意)，但排除不应是任意的。此外，在早期研究中被视为谨慎的排除不一定需要在 3 期维持。除非有理由相信伴随的疾病或药物会危及患者或导致对研究结果解释的混乱，否则没有充分的理由仅根据高龄或任何伴随疾病或药物的存在排除患者。因此，如果病情稳定且愿意参与，应尝试纳入 75 岁以上的患者以及伴有疾病和治疗的患者。通常情况下，老年患者应该和年轻患者一样参加相同的试验。这允许在相同的研究中与年轻但相似的患者进行直接比较。在某些情况下，尤其是针对老年患者的药物，或预期存在与年龄相关的差异或问题的药物，可能会专门针对老年人进行试验。这些可能包括特殊的监测程序，如认知功能的监测程序。一个独立试验的替代方案是在相同的临床环境中对年轻和老年患者进行研究，但对年龄进行分层，以便对老年患者进行60特殊护理或监测。（3 3）按年龄分析有效性和不良反应按年龄分析有效性和不良反应。FDA 的“新药申请的临床和统计部分的格式和内容指南”要求分析有效性、不良反应、剂量反应和(如果有的话)血药浓度反应，分析人口统计学特征(如年龄、性别和种族)和患者特征(如肾脏、心脏和肝脏状况)、伴随疾病和伴随药物(包括乙醇和尼古丁)的影响。这些分析应在单独研究和有效性和安全性的整体综合分析中进行。对具有特定特征的子集的分析只能检测出相当大的年龄相关差异。只有相当大的差异才可能是重要的。这些分析的结果可能表明需要针对老年人群或其他患者亚群的更正式的剂量反应或血液水平反应研究。这取决于已有发现的重要性，这些额外的研究应当在药品上市前后举行。（4 4）确定药物在老年人中的药代动力学确定药物在老年人中的药代动力学。年龄本身只是一个因素，可以改变药物在老年人中的药代动力学，但不是最重要的因素。最重要的影响（如肾脏排泄药物的肾功能），应直接评估。包括年龄在内的其他可能影响的效果可通过筛选方法进行评估，适用于以下方面。如果筛选不合适或未进行，或者如果筛选表明年龄有影响，则应在老年人中进行正式的药代动力学研究。61对肾脏的影响对肾脏的影响：应研究通过肾脏机制大量排泄的药物(母体药物或活性代谢物),以确定肾功能改变对其药代动力学的影响。应开发支持剂量说明的信息，为不同程度的肾功能损害提供适当的调整。因不住院通常很难获得肌酐清除率的准确测量值，对于尿液采集，此类药物的标签应包括从血清肌酐中计算肌酐清除率的方法，并根据体重和年龄进行调整。肝损伤的影响：肝损伤的影响：易受显著肝代谢影响的药物，尤其是通过氧化机制代谢的药物，或具有活性代谢物的药物，需要特别注意，以允许在所有患者(包括老年人)中正确使用。在这些情况下，应进行特殊的药代动力学研究，以探索肝功能下降的影响，并寻找代谢或药物相互作用中可能的遗传变异。但截止目前，尚没有公认的肝功能指标可作为化合物排泄变化的预测指标，如肌酐清除率对肾功能的预测指标，但肝硬化的存在有时表明药物清除率降低的可能性(如茶碱)。然而，随着像异喹胍和氨基比林这样的标记化合物的进一步研究，最终可能证明以功能相关的方式定义肝功能并检查特定代谢缺陷对新药的影响。药代动力学筛查：药代动力学筛查：尽可能多地确定改变药物药代动力学的因素是很重要的，但实际上只进行有限数量的特定相互作用(药物-药物、药物-疾病)研究是可行62的，而且只能研究可疑的潜在相互作用。药代动力学筛选是一种识别药物具有不寻常药代动力学特征的患者亚组的方法。即使是由一个或两个稳态谷值测量组成的相对粗略的筛选，也可以回答许多简单但重要的问题，只要试验包括所有患者的年龄、性别、种族、体重、身体组成(例如肥胖或消瘦程度)、伴随疾病、吸烟和饮酒以及伴随药物的使用。应当可以确定药物血药浓度的个体变异性，并使用多元线性回归(或其他手段如混合效应建模)，来确定相关临床特征(年龄、性别、种族、体重、瘦体重等)的相互关系)。极端的个别异常值也很容易识别；这些患者需要进一步的研究。从这些研究中还可以了解老年人的血药浓度是否与其他人不同，以及这种差异是由年龄本身还是其他与年龄相关的条件造成的。在粗略的筛选条件下，只能检测到相对较大的差异，但是考虑到大多数药物的血药浓度的可变性，通常只有相对较大的差异才是重要的。老年人的药代动力学老年人的药代动力学：如果不使用药代动力学筛查，应进行 65 岁以上老年患者的药代动力学研究。患者的健康状况应该相当好，但通常应该具有药物打算治疗的状况。如果 药代动力学筛查提示年龄相关的药63代动力学效应，则可能还需要对老年人进行药代动力学研究。3 3.美国的不恰当用药标准设立美国的不恰当用药标准设立老年人潜在不适当用药(PIM)是老年人医疗活动中发生药品不良事件的重要原因，而 PIM 在老年人诊疗过程中普遍发生。目前，全世界共有 40 多种 PIM评价工具，其中以美国的 Beers 标准和欧洲的STOPP/START 标准使用最广泛，经过多次版本更新也更加详实严谨、准确实用。从变化看，美国历次不恰当用药标准设立经历了一系列变迁过程并形成了当前的内容5555。Beers 标准是 1991 年由美国老年医学专家 MarkBeers 联合相关领域专家共同制定。随着药品的迭代更新和新的循证医学证据的发现，Beers 标准在 1997年、2003 年、2012 年、2015 年和 2019 年先后经历了5 次修订，其中 2012 年、2015 年和 2019 年是由美国老年医学会主导修订。最新的 2019 版 Beers 标准包括五大部分内容：老年人 PIM、在药物疾病或药物综合征相互作用的不适当药物、老年患者慎用的 PIM、老年患者中避免的药物相互作用及老年患者基于肾功能的 PIM。2019 版在55张茸,赵全喜,李榕.从Beers和STOPP/START标准更新变化中浅谈我国老年人潜在不适当用药的研究方向J.空军军医大学学报,2022,43(05):508-512 517.64更新过程中扩大了证据审查的范围，更加注重综合过程的严谨性，除了临床证据的更新，还删去了一些很少使用的药物，将关注点放在老年常用药物上，此外某些建议理由的陈述也做了更改，让使用者对标准的理解更清晰准确。有证据显示老年住院患者使用Beers 标准具有更高的 PIM 检出率。4.4.FDAFDA 的安全用药倡议的安全用药倡议5656在美国有数千万人依靠处方药和非处方药来维持他们的健康，每年有超过四十亿张处方。但太多的人遭受了不必要的伤害，有些人由于可预防的用药错误而死亡。美国食品和药物管理局（FDA）认为，如果致力于安全使用药物的各方共同努力，许多与药物相关的风险是可以控制的。安全使用倡议的使命是在医疗保健社区内创建和促进公共部门和私人合作。安全使用倡议的目标是通过确定具体的、可预防的药物风险，并与致力于安全用药的合作伙伴一起制定、实施和评估跨部门干预措施，来减少可预防的伤害。通过协调努力，可以在安全使用药物方面取得重大进展，并减少药物误用、滥用和错误造成的可预防伤害。老年人安全用药项目背景：老年人安全用药项目背景：数以百万计的美国人56Expert Roundtable on Pain Management in OlderAdults.https:/www.fda.gov/drugs/safe-use-initiative/expert-roundtable-pain-management-older-adults65患有慢性疼痛。在一项针对 1000 名社区居民老年人（中位年龄 75.3 /-6.7 岁）的研究中，74%的人报告在过去 30 天内疼痛，52%的人每天都有疼痛，26%的人“痛苦的痛苦”。尽管患病率很高，但这一人群的疼痛往往得不到充分治疗。卫生保健提供者可能没有完全认识到慢性疼痛的致残后果，并且担心止痛药的不良反应可能导致治疗不理想和疼痛控制不足。持续性疼痛与生活质量下降、抑郁、认知能力下降和其他后遗症有关。老年人的疼痛很少孤立存在老年人的疼痛很少孤立存在。疼痛通常是老年人的多种慢性疾病之一，其他疾病包括糖尿病，抑郁症，心脏病和慢性阻塞性肺疾病。这些合并症通常需要多种伴随的药物，称为“多药”，这可能导致危险的药物间相互作用。多种合并症、多种药物、人群异质性以及与衰老相关的生理过程使老年人面临疼痛药物伤害的风险增加。如果他们滥用或过度使用易于获得的非处方（OTC）止痛药来补偿治疗不足，则可能面临进一步并发症的风险。非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）具有胃肠道出血的风险，这可能是严重危及生命的，并且因剂量会带来心血管、肾脏和血液不良事件的风险。2010 年 9 月下旬，安全使用工作人员通过汇集老年护理、疼痛管理和药物安66全方面的专家以及公共和私人医疗保健服务系统的代表，启动了合作努力，以了解和解决老年患者止痛药的安全性。项目具体目标为寻求并引入卫生保健界的主要利益相关者进行自愿合作，以制定和实施旨在量化减少老年患者使用止痛药的可预防危害的干预措施。在实施设计中，召集老年病学、疼痛管理和药物安全方面的专家，讨论老年人最佳使用止痛药的障碍，确定安全使用活动的重点领域，识别并吸引关键利益相关者进行协作。在圆桌讨论环节，受邀发言人谈到了诊断、评估和治疗老年人疼痛的挑战，以及减少止痛药危害的一些创新方法。具体包括：安全使用倡议的目标和目标；诊断、评估和治疗老年人疼痛的挑战；治疗老年人的疼痛和导致伤害的情况；美国疼痛基金会的活动旨在减少老年人止痛药的可预防伤害；凯撒科罗拉多州的活动旨在减少老年人止痛药的可预防伤害。在讨论总结环节，涉及的内容包括：促进讨论主要涉及治疗老年人疼痛的知识差距;疼痛治疗不足;以及在老年人中使用和滥用阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）。讨论中确定的一些挑战是医生在处方阿片类药物时的恐惧，老年人阿片类药物副作用的严重67程度，以及对接受阿片类药物处方的患者缺乏足够的监测。对于非甾体抗炎药，所确定的挑战是未能使用肾脏剂量指南;长期使用非甾体抗炎药;使用多种非甾体抗炎药产品导致非甾体抗炎药过量;缺乏非处方药非甾体抗炎药摄入的文件;和缺乏对非甾体抗炎药副作用的监测。与会者将老年人安全使用止痛药的一长串障碍综合为四个方面：未能有效利用现有流程、机制和工具;未能有效地参与、沟通和教育相关利益攸关方;缺乏卫生保健专业培训;和缺乏患者教育和意识；安全使用倡议最初将侧重于在老年人中安全使用非甾体抗炎药。在后续推进环节，一个由六名圆桌会议参与者组成的指导委员会于2010年11月初召开了第一次会议，并将定期举行会议，以制定未来的步骤，吸引和招募参与者，并重点关注具体的跨领域干预措施，以改善老年人非甾体抗炎药的安全使用。（三）日本作为世界上老龄化程度最深的国家，近些年日本在老年患者适当用药方面也建立了相应的指南57。日本老年患者适当用药指南涉及 65 岁及以上的老年人，并特别关注 75 岁以上的老年患者，这一群体57Guidance on Appropriate Medication for Elderly Patients-Japan.https:/www.pmda.go.jp/files/000232249.pdf68的平均用药种类有所增加。此外，指南主要针对医生、牙医和药剂师。预计护士和其他职业将参考它，以帮助他们了解病人的用药依从性状况和疾病症状，以及他们支持依从性的努力。然而，它并不假定病人及其家属会使用。日本多药共用的现状：老年人往往会受到与生活方式有关的疾病和老年综合征的累积影响，从而使用多种药物处方来治疗或缓解越来越多的症状。根据日本全国保险药店处方调查结果，大约 25%的 75 岁以上的老年人开过 7 种或更多的药物，40%的老年人开过 5种或更多的药物。终止多药治疗需要医护人员之间的合作和对患者的教育，因为这与未能掌握整个处方状况和因合并症增加而导致的处方重叠以及在多个部门/医疗机构的医疗咨询有关。日本多药共用的形成原因：日本多药共用的形成原因：由于每一个新的症状而导致的每一次新的医院或诊所就诊的累积用药，即使每次新的就诊只开几个药，也会形成多药症。此外，当每一个新的疾病都要用药治疗时，该诊所可能会陷入 处方级联，这是一个恶性循环，即开出新的处方来解决与以前开的药有关的疾病。解决方式解决方式：初级保健医生在开始治疗时确保全面了解每个病人的现有处方，或通过使用单一药房等因69素，预计在消除此类情况下产生的多药联用方面会取得进展。具体流程中包括两个主要方面：1.1.药物治疗药物治疗审查审查在各种治疗环境中，如门诊、入院、进入护理机构或当出现新的急性疾病和观察到可能的药物不良事件时，可以对药物治疗进行相关审查，主要包括以下几点：（1 1）老年病综合评估老年病综合评估。由于各种原因，老年人可能表现出用药依从性下降。对认知功能、日常生活活动（ADL）、生活环境、每个病人的药物偏好等进行评估，这是老年病综合评估（CGA）的主要内容，有助于了解他们的器官病变、功能紊乱，以及管理自己药物的能力。在这个过程中，掌握患者就诊的所有科室/医疗机构，检查所有处方药（包括指导性强制药物/非处方药，（以下简称 非处方药）、保健品等）和用药依从性是非常重要的。（2 2）监测生理功能监测生理功能。如肾功能对主要由肾脏排泄的药物，应监测患者的生理功能，如肾功能随年龄增长而下降以及药物不良反应等。应考虑谨慎用药，如减少剂量，延长用药间隔。（3 3）处方优先和减少剂量处方优先和减少剂量/停药停药。重要的是要有一种导致预防多药滥用的处方心态，而不应只关注处70方药的总数。减少药片数量，如减少用药次数或使用联合用药，可以有效提高用药依从性。另一方面，为了预防药物不良事件，建议对每种药物进行优先审查。当停用某种药物时，应逐步进行，并考虑到疾病和不良事件突然加重的风险增加。（4 4）对所有药物（包括非处方药等）的理解和对所有药物（包括非处方药等）的理解和评估。评估。为考虑更合适的处方，需要掌握患者就诊的所有科室/医疗机构，充分了解患者目前的疾病和并发症，如老年综合症、ADL、生活环境，以及所有使用药物的信息，建议使用 CGA。如前所述，必要时就每一种药物的使用重新考虑用药的必要性（5 5）多药治疗问题的评估多药治疗问题的评估。根据 CGA 的结果，对有多药问题的病人进行处方审查是必要的。对于出现药物不良反应的患者，必须停止使用可疑药物或减少剂量。此外，建议在医生的带领下，在不同的专业中讨论这些问题，以评估是否存在日常生活问题，如与药物管理、肾功能和营养状况有关的因素。（6 6）关于更合适处方的讨论。）关于更合适处方的讨论。根据药物流程图，考虑目前的治疗是否需要继续或改变。应确定该药物是否可以停用，根据适应症或适当的剂量，使用是否在推荐的使用范围内，该药物对改善病人的临床状况是否确实有效，或者是否可以换成更有效或更安全的71替代药物，等等。2.2.多药共用的实践要点多药共用的实践要点多药共用的实践，包括多项相关内容。（1 1）根据药物特点制定初始剂量和剂量调整方根据药物特点制定初始剂量和剂量调整方法法。由于老年人往往会出现药物的最大血药浓度增加和药物从体内消除的时间延长，因此有必要减少剂量和延长给药时间间隔。因此，原则上以较低的剂量开始用药（如通常剂量的 1/2 至 1/3），在监测其有效性和不良反应同时，应逐步增加剂量。特别是对于所谓的高风险药物（抗糖尿病药物、洋地黄药物、抗癫痫药物等），应谨慎设定剂量。由肾脏排泄的典型药物，在确定其剂量和联合用药的适当性时，应考虑到相关规定的病人的肾功能。（2 2）药物相互作用及其管理药物相互作用及其管理。大多数涉及药物代谢的药物相互作用都与细胞色素 P450（CYP）有关。每个 CYP 分子种类的底物、抑制剂和诱导剂有一些典型例子。底物的血药浓度可能会受到与抑制剂和/或诱导剂相互作用的影响。应注意当抑制剂和诱导剂在血液中出现时，底物作用的增加或减少。（3 3）使用或同时使用老年病人常见的药物应考使用或同时使用老年病人常见的药物应考虑的基本要点虑的基本要点。检查同一类型或具有相同疗效的药品之间的处方是否重叠。为了防止可能导致重大健康损72害的药品不良事件的风险，有必要在每个医疗机构和药店检查同一类型或具有相同疗效的药品之间的处方重叠。（4 4）药物相互作用的预防和管理药物相互作用的预防和管理。当开出可能引起药物作用的组合药物时，必须通过监测疗效和不良反应、停药、减少剂量或改用替代药物来纠正处方，同时考虑到处方背景、患者背景、药物相互作用可能引起的作用的严重程度以及替代药物的信息。（5 5）关于药物使用和联合用药的基本考虑点关于药物使用和联合用药的基本考虑点。根据每种药物的特点，在药物选择、剂量、适应老年人特点的给药方案以及与其他治疗类别药物相互作用的注意事项等方面，使用时应参考相关注意事项。（四）欧盟欧洲统计局资料显示，到 2050 年，欧盟 65 岁及以上的老年人口预计增至约 1.41 亿人，85 岁及以上的高龄老年人增长最快。老年人是许多药物的主要使用者，并且遇到实际用药问题的风险最高，这些使用性问题可能会增加依从性差、用药错误以及患者或护理人员的生活质量降低的风险。因此，在可能用于老年人群的药物的开发中，必须考虑老年人（尤其是体弱者）的需求。在上述背景下，欧洲药品管理局（EMA）发布了一73份思考性文件，敦促制药商在开发药品时考虑 65 岁及以上老年患者的身体和认知能力，涵盖的考虑因素涉及选择适当的给药途径和剂型、给药频率、辅料、容器密封系统、器械和技术以及产品信息页中的使用者说明等5858。药品包装方面，根据 ICH E7 老年患者临床试验指南问答，老年人可分为三个年龄段：65-74 岁、75-84岁和 85 岁以上。但 EMA 指出，比起仅关注具体年龄，更重要的是要关注生物学年龄，并认识到任何年龄的患者都可能经历类似的需求或损伤。文件强调了容器密封系统。EMA 表示，老年人可能由于缺乏力量和对必要的处理方式理解上有困难而难以打开容器。药品申办人需要考虑患者为克服这些困难而可能采取的“应对策略”，例如更改剂量频率以与护理人员的来访相适应，或者请别人帮忙打开药品包装容器并使容器保持敞开。这些措施可能会影响到产品的稳定性，并改变药物的安全性和有效性。“例如，对于任何年龄的风湿病患者，都需要一种易于打开的包装；吞咽困难可能会在影响年轻人和老年人的多发性硬化症等疾病中发生。”药物开发方面，EMA 鼓励药物开发者采取以患者58资料来源：欧洲药品管理局。74为中心的药物开发方法，即，在设计药物时要考虑疾病、疾病状况和患者需求，包括患有合并症和多重用药 的 老 年 人。文 件 强 调 了 患 者 的 可 接 受 性（acceptability，自我给药的能力和意愿）是开发老年患者用药的主要考虑因素。文件列出了一些可能影响老年患者可接受性的产品特性，包括给药途径、剂型、给药部位、可吞咽性、适口性、给药频率、保质期和备药的容易程度等。药品申办人可以通过多种方式证明患者的可接受性，例如使用来自临床试验的数据、代表性模拟使用研究、与健康志愿者或患者进行的人为因素研究、市场经验和科学文献。EMA 将方法的选择留给了企业，但是企业需要证明其方法的合理性。EMA 表示，“合理性论证包括对依从性差、任何其他给药策略和用药错误风险的考虑。”文件提到多重用药问题。由于老年患者经常使用多种药物，因此药品申办人需要考虑到药物相互作用和复杂的给药方案可能意味着老年患者需要挑选药物并调整剂量。EMA 表示，“重要的是，所有利益相关方都应仔细考虑另一药品给老年人整体治疗复杂性增加的负担。”EMA 在文件附录中总结了老年人药品开发的一般考虑，包括：75一般一般/认知认知：认知、思维能力的降低或逐渐受损以及健忘（例如，导致难以记住何时何地服用药物，管理顺序程序，吞咽口服制剂，理解说明书，整体混乱，抵制他人的帮助）；健康素养的降低。感官功能感官功能：近视和/或整体视力受损（例如，导致阅读产品标签或包装页困难，处理制剂或打开容器困难）；嗅觉或味觉受损或改变（例如，导致患者可接受性改变）；听力受损（例如漏听说明或解释）；触觉受损。运动功能运动功能：吞咽困难（例如，导致窒息和标签外应对策略的风险增加）；对口腔和喉部肌肉的控制降低（可能会导致吞咽困难）；手动和手指灵巧性、握力、指腹捏握受损和/或指尖感觉的减弱（例如，导致难以从容器中取出药片或将药品从泡罩中取出）；手抖（例如，导致难以测量液体而不洒出）；手臂的柔软度/柔韧性降低，导致难以触到身体的特定部位（例如，对耳、眼、脚或后背施药）；手眼协调性降低，导致难以处理药物（例如，滴眼药水时）；精细和大运动技能受损（例如，导致前往医疗机构困难，躺卧可能会影响胃肠蠕动，头晕）；全身僵硬。生理与病理生理与病理：唾液减少、口干症、咀嚼功能受损（例如，引起吞咽问题）；味蕾萎缩和嗅觉减弱（例76如，导致味觉改变）；肝和/或肾功能改变，胃内 pH值改变，胃肠蠕动改变，人体表面积与体重之比的改变以及人体组合和功能的改变，这些都可能导致药代动力学和药效学（PKPD）的改变，意味着需要调整剂量，而且不同器官系统的多种病理生理变化可能导致更明显的 PKPD 变化；吸气力和潮气量的减弱，以及皮肤吸收的改变（例如，导致全身作用改变）。EMA 鼓励申请人和/或上市许可持有人开发药品组合，以满足在可能使用药品的不同环境（例如在家中、医院、机构、不同国家和地区以及不同文化下）。鼓励上市许可持有人监测市场，并在其他产品的可及性发生变化的情况下，重新评估自己的营销和开发策略，并采取适当的措施来满足老年人的需求。五、推动我国药品适老化的相关建议随着人口老龄化程度加重和高龄化程度加深，我国老年人口以及高龄老人的规模将继续增长，基于其健康特点衍生的老年人用药特殊需求将更加重要，将成为我国实施积极应对人口老龄化国家战略和全面推进健康中国战略中需高度重视的问题。课题组调研显示，居民中认为需要考虑老年人专用药的比例达到 8成左右。但面对日益增长的药品适老化需求，无论是77居民和社会意识，还是药品研发、生产、流通、使用和效果评估环节，都没有做好准备，需要尽快采取相关措施，推动药品适老化工作的起步和逐步完善。建议从以下几方面入手，快速推进相关工作。一是加大宣传引导一是加大宣传引导，提升全社会对老年用药以及提升全社会对老年用药以及药品适老化的重视药品适老化的重视，形成科学认知形成科学认知，提升老年用药健提升老年用药健康素养康素养。通过广播、电视、报纸等各类传统媒体以及基于互联网的各类新媒体，针对全社会科学认识老年人健康和用药特点开展宣传教育，提升老年人及其家庭、医疗卫生机构、药品生产企业、政府相关部门、相关服务人员等重点人群对老年健康及老年用药的科学认知，在全社会营造重视老年健康、了解老年科学用药的良好氛围。二是完善顶层设计二是完善顶层设计，探索建立供给充分探索建立供给充分、使用安使用安全、规范合理的老年用药工作机制全、规范合理的老年用药工作机制。将完善老年用药工作机制尽快纳入相关规划，探索汇集卫生健康、药品监管、医疗保障等多个系统在内的联席工作机制，推动老年用药相关工作在各个层级的顺利实施。实施信息系统汇总工程，以老年人为中心建立疾病诊断和用药情况的一体化信息平台，充分发挥大数据作用，推动老年用药实现更高质量的研发、生产和使用。三是加大面向老年人的药品研发三是加大面向老年人的药品研发。基于老年人健78康和疾病特点，对老年人常见病、多发病的有效用药成分进行分析，对市场上现有药物进行筛查分析，结合用药特点，进行面对老年人常见病多发病和经常使用药品的研发和生产，扩大老年用药供给。四是高度重视药品使用环节中的突出问题四是高度重视药品使用环节中的突出问题，尽快尽快推动相关问题的解决推动相关问题的解决。解决药品说明书字体过小的问题，需要调大字体字号，统一规范字号。具体看，可参照食品标识监督管理办法中拟规定的“生产日期、保质日期的文字高度不得小于 3 毫米”的相关做法，给药品说明书的字号做出规定，明确下限，以提高药品说明书的可读性。要解决药品说明书过于专业化要解决药品说明书过于专业化，用法用量不明的用法用量不明的问题问题，努力提升药品说明书的人性化是关键努力提升药品说明书的人性化是关键。药品说明书要说明白话，写明白字，成为人人都能看懂的明白纸，不能成为炫耀医学术语的糊涂纸。文字编排上合理，重点突出，让患者在读取信息时一目了然。药品剂量说明方面，剂量最好不用“克”，要提前根据药品的重量做好换算，用“粒”“片”等来表述。如果是溶液剂，需要配上特定量杯、勺子等小工具，用“杯”“勺”等来表述，力求使之口语化，便于患者理解和服用。针对每个药厂之间的计量单位不统一，甚至同一个药名用法用量不一样的问题，把计量单位79尽量做到统一。在实施中，需要国家药监局局等部门进一步研究规范药品说明书相关管理，督促药品上市许可持有人落实主体责任，持续提高药品说明书的可读性，减少患者在阅读说明书过程中遇到的障碍，全面保障患者用药安全。要解决超说明书用药，需要综合施策。要解决超说明书用药，需要综合施策。一方面，需要国家卫健委、国家药监局、国家医保局等部门尽快组织国内医学、药学、管理专家研究制定颁布超说明书用药管理办法或指导原则，规范超说明书用药管理流程并严格执行；另一方面，国家药监局等部门对循证证据充分，临床普遍使用的超药品说明书用药品种，组织相关学会、协会开展论证，对论证通过的品种督促相关企业及时修改药品说明书，以减少部分超药品说明书用药。五是做好效果评估和相关保障五是做好效果评估和相关保障。一方面，针对投入使用的老年用药建立定期效果评估机制，对老年人在药品使用和健康维护中遇到的问题形成动态把握，不断完善相关工作机制，推动相关药品研发。另一方面，做好相关保障工作。具体包括：加大药师培训力度，培养更多药师在医疗卫生机构、药店、社区等关键场所为老年人用药提供支持；在医疗卫生机构，完善药师工作和监督机制，建立药师参与患者特别是老80年患者用药的核查和反馈机制，确保正确用药；对药店等经营机构，建立药师工作制度，确保购药患者都能获得基本用药指导信息，实现正确用药；充分发挥可穿戴设备、人工智能等新技术作用，在建立患者用药相关数据采集，提升患者用药依从性、推动患者合理安全用药方面提供技术支持。

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西南证券研究发展中心 2023年12月 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话： 邮箱： 医药行业医药行业专题报告专题报告 A A药物药物催化阿尔兹海默. 

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 敬请参阅最后一页特别声明 1 投资逻辑 结论：大分子重磅药结论：大分子重磅药 FDAFDA 获批突破，成长重回主线。获批突破，成长重回主线。（1）中国原研创新药美国获批，百济、金斯瑞、君实、和黄、亿帆.

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Chapter 1新药研发周期长、成本高、风险高，前沿技术赋能新药研发，提高研发效率04Chapter 3合成生物学，理性设计新药研发12Chapter 4基因递送，破局基因治疗新时代24Chapter 5类器官和器官芯片，药物研发模型的未来3663展望64版权说明导语03Chapter 2人工智能，多场景赋能新药研发48目录导语3新药研发是现代医学领域的重要课题，也是全球医药企业的核心竞争力。近些年创新药取得了许多重磅成果:CAR-T细胞疗法上市、人工智能辅助药物设计技术的应用、类器官作为疾病模型应用于药物研发、CRISPR/Cas9技术的使用等。在中国，创新药研发也成为了政府和企业关注的重点。近年来，中国政府大力支持创新药研发，出台了一系列政策和措施以推动国内药品创新。中国创新药进入发展“快车道”，创新药项目日增月盛。新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。人工智能，以其超凡的计算能力与预测精度，为药物筛选与优化提供了强有力的支持；合成生物学，将生命科学与工程学相融合，为制造定制化的生物分子与细胞提供了无尽可能；基因递送技术，以其精准的靶向性和高效的递送能力，为基因治疗药物的研发铺平了道路；而类器官与器官芯片技术，则通过模拟人体器官或系统的结构和功能，为新药研发提供更贴近生理环境的模型和平台。这四项前沿技术可以从不同角度和层面赋能新药研发，为医学创新和人类健康带来巨大的价值和潜力。在世界范围内，越来越多的制药公司和研究机构开始采用这些技术，取得了一些令人瞩目的成果。在中国，也有越来越多的研究人员和企业开始关注这些技术，并逐渐将其应用于新药研发中。本研究报告将分析这四种具有代表性和前景性的前沿技术：人工智能、合成生物学、基因递送技术和类器官与器官芯片技术，深入探讨这些前沿技术在新药研发中的应用，并描绘这些前沿技术的相关学者图谱和中国企业图谱。新药研发周期长、成本高、风险高，前沿技术赋能新药研发，提高研发效率Chapter 1全球新药研发市场规模稳步增长，底层技术突破驱动新型药物层出不穷中国创新药上市数量明显增长，创新药出海逐步获得全球的认可创新药长周期、高成本、高风险的特点日渐突出前沿技术赋能新药研发，提高研发效率4全球新药研发市场规模稳步增长。2014年至2021年，全球药品研发市场规模从401亿美元增长至796亿美元，复合年均增长率（GAGR）10.2%。其中药物发现的GAGR较高，达10.8%，临床和临床前的GAGR分别为10.4%与8.7%。预计到2023年药品研发市场整体规模可达951亿美元，GAGR保持在10%以上。全球新药获批数量表现平稳。2021年，美国食品和药物监督管理局（FDA）共批准50款新药，批准新药数居近20年的第3位（图2）。50款新药包括36款新分子实体药物和14款新生物制品。全球新药研发市场规模稳步增长，获批数量表现平稳5图1|全球新药研发市场规模现状及预测（来源：中国药科大学学报，DeepTech整理）图2|历年美国FDA获批新药数量（来源：中国药科大学学报，DeepTech整理）底层技术突破驱动新型药物层出不穷。19世纪以来，随着提纯手段和合成方法的进步，小分子新药得以快速发展。而20世纪80年代以来对生命机制的深入研究和基因重组技术的突破，带来了生物药的黄金时代。随着各类生物学机制的深入研究，靶向治疗、单抗、免疫疗法以及细胞基因治疗等均迎来快速发展，药物形式越发多样。底层技术突破驱动新型药物层出不穷61980年代：重组基因药物崛起1980年代，基因重组技术的应用催生了重组基因药物，进而诞生了人重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素等重组基因药物。2000年：靶向药物引领治疗新时代随着肿瘤学说、免疫学说、人类基因组研究、单克隆抗体和抗原技术发展与积累，靶向药物在21世纪初迎来爆发式增长，将疾病治疗推进生物分子水平的新时代。代表药物：利妥昔单抗1997年，伊马替尼2001年。2011年：ADC进入规模商业化ADC概念于1967年首次提出，首款ADC获批于2000年，但由于副作用较大等问题于2010年退市。随着小分子毒素、偶联方式、连接子以及抗体等领域技术的积累，ADC药物快速发展。2011年ADC新药接连获批进入爆发期。代表药物：维布妥昔单抗2011年。2015年：抗体药进入双抗时代双抗概念于1960年首次提出。在过去的半个多世纪，解决了免疫原性、蛋白表达水平、CMC、药代药动、生理学机理等众多难题，最终迎来双抗药物的商业化。代表药物：博纳吐单抗2014年2016年：核酸药物步入发展快车道核酸药物的发展曾因稳定性、安全性等问题一度被各大药厂停止开发。近年来随着化学修饰、靶向肝技术平台的突破带来诸多新药的获批，叠加新冠疫情中两款mRNA疫苗获紧急使用授权被证明的安全性及有效性，行业关注度逐渐提高，发展开始加速。代表药物：依特立生和诺西那生钠2016年。2017年：基因细胞治疗浪潮掀起1972年首次提出基因治疗的概念。1990年进行了全球首次人体基因治疗的临床试验。2017年首款CAR-T获批，基因细胞治疗进入快速发展时期。基因细胞治疗已在遗传病及恶性肿瘤等领域取得成果。代表药物：替沙来塞2017年在全球创新药蓬勃发展的大环境下，中国也在探索属于自己的创新药研发道路。近年来，在政策、资本、人才等多种因素的推动下，我国医药行业展现出了良好的发展态势。近10年，我国企业研发上市的创新药物146个，占到全球的15%。本土企业在研新药的管线占到全球的33%，居全球第二位。国家药审中心2022年发布的2021年度药品审评报告显示，2021年审评通过47个创新药，再创历史新高。其中，2021年受理创新药注册申请1886件（998个品种），同比增长76.10%；IND 1821件（953个品种），同比增长79.23%；NDA 65件（45个品种），同比增长18.18%。2021年批准/建议批准创新药注册申请1628件（878个品种），同比增长67.32%；IND 1559件（831个品种），同比增长65.32%；NDA 69件（47个品种），同比增长130.00%。中国创新药上市数量明显增长，IND、NDA均呈现出快速增长的趋势。中国创新药上市数量明显增长7图3|2017-2021年创新药IND受理量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）图4|2017-2021年创新药NDA受理量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）图5|2017-2021年创新药IND批准量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）图6|2017-2021年创新药NDA建议批准量（件）（来源：CDE，DeepTech整理）我国创新药出海快速增长，产品逐步获得全球的认可8随着我国生物医药产业的持续发展，创新能力在不断增强，越来越多的创新药产品开始有能力走出国门，出海踏入国际市场，与国际创新药相竞争。近年来，我国创新药出海数量和交易金额都快速增长。据不完全统计，2012年中国创新药License out事件仅发生2起，披露的交易金额仅1.4亿美元。从2018年开始，不论是交易数量还是交易金额都开始快速增加；在刚刚过去的2022年，中国创新药License out交易发生了44起，披露的交易金额达到275.50亿美元，相比2021年交易总额翻倍。2022年是我国创新药License out爆发之年。2022年我国药企达成44起License out跨境交易，而前十大License out交易总金额更是高达229.77亿美元，高于2021年全年交易总金额。其中，共有6起License out交易金额突破10亿美元；单项最高交易金额近100亿美元，为科伦药业和默沙东关于合作开发七款临床前ADC候选药物项目的合作协议；多家药企达成2起以上License out跨境交易，多家跨国药企如默沙东、赛诺菲和默克等在中国完成不止1起项目的引进。我国创新药逐步获得全球市场的认可。图7|我国创新药License out数量和交易总金额（来源：公开资料整理）新药研发一直被认为是“三高一长”的活动，即高成本、高风险、高收益、长周期。过去业界有个新药研发双十定律新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。如今，各个大型跨国药企认为如今新药研发的成本远不止十亿美金。新药研发长周期、高成本、高风险的特点日渐突出。新药研发周期长新药从研发到上市的过程需要进行的工作包括：早期研究和药物发现；药物临床前研究；申请获得临床试验批件；进行临床试验（包括生物等效性试验）研究；新药上市许可申请；获得新药证书和药品批准文号；进行药品扩大生产；上市后药物生命周期管理。整个药物研发周期长达10-15年。其中药物临床前研究就需要完成大量的工作，包括药物发现、药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、剂型、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等等。临床前研究（含化合物研究）耗时一般长达 3-6 年。创新药长周期、高成本、高风险的特点日渐突出9图8|新药研发全生命周期（来源：Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，DeepTech整理）新药研发成本高美国塔夫茨大学塔夫茨药物开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）通过对10家制药公司的调查，统计了106种新药和生物制剂研发费用数据。不同时期新药的研发成本差异很大，目前新药的研发成本已经高达25.88亿美金。而随着时间进展，新药研发的成本陡然上升，成本每隔十年翻倍。新药研发风险高在新药研发的整个生命周期，新药研发的每一步都需要经过严格的优化和验证。在这个过程中，新药研发会碰到缺乏临床疗效、难以控制的毒性、不良的药物性能，以及缺乏商业需求和糟糕的战略规划。这些问题都导致了新药研发的高风险和高失败率。据 Nature Reviews Drug Discovery 杂志报道，新药研发成功率仅有4.1%（行业平均水平）。创新药长周期、高成本、高风险的特点日渐突出10图9|已批准新药临床前成本、临床成本和总成本的资本化趋势（来源：Journal of Health Economics，DeepTech整理）图10|新药研发不同阶段的化合物损耗情况和研发成功概率（来源：Nature Reviews Drug Discovery，DeepTech整理）新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。前沿技术赋能新药研发，提高研发效率11人工智能，以其超凡的计算能力与预测精度，为药物筛选与优化提供了强有力的支持。通过对海量数据的分析和处理，人工智能可以帮助研究人员快速发现新的药物靶点、优化药物设计、加速药物筛选、预测药物安全性和有效性等，提高新药研发的速度和效率。合成生物学，将生命科学与工程学相融合，为制造定制化的生物分子与细胞提供了无尽可能。合成生物学技术可以更快更精确地设计和构建生物分子，如蛋白质和基因，以便开发出更加精准、个性化的药物。这种技术加速新药分子的合成和优化，从而降低研发成本和提高研发效率。基因递送技术，以其精准的靶向性和高效的递送能力，为基因治疗药物的研发铺平了道路。基因递送技术通过载体介导等方式，将药物精准地输送到目标细胞内部，更好地发挥药物的治疗作用，提高药物的生物利用度和治疗效果。类器官与器官芯片，通过模拟人体器官或系统的结构和功能，为新药研发提供更贴近生理环境的模型和平台。这种技术可以在体外模拟人体代谢、毒理、药效等过程，更准确地评估新药的安全性和有效性，为新药研发提供更准确和可靠的数据。AI提高新药研发成功率，降低研发成本，缩短研发周期药物发现和临床前研究是AI的主要优化环节多场景赋能，AI推动新药研发u多组学大数据的驱动，AI逐渐成为靶点识别中必不可少的研究手段u从计算机辅助到人工智能技术，苗头化合物筛选效率提升u深度学习技术指导创新药物从头设计u人工智能赋能药物ADMET性质预测大型跨国药企通过自建平台、并购以及合作的方式，积极拥抱人工智能多种商业模式协同发展，AI赋能新药研发需要回归实验本质相关学者图谱中国企业图谱12Chapter 2人工智能多场景赋能新药研发AI提高新药研发成功率，降低研发成本，缩短研发周期随着ChatGPT的爆火，人工智能（Artificial Intelligence，AI）这一概念已不再陌生。AI也被称为机器智能，指的是计算机系统从输入或过去的数据中学习的能力，术语“人工智能”通常用于机器在学习和解决问题过程中模仿与人脑相关的认知行为。根据人工智能：现代方法中的讨论，AI有七种分类，分别是推理和问题解决、知识表示、规划和社会智能、感知、机器学习、机器人：运动和操纵，以及自然语言处理。目前，人工智能技术向各行各业快速渗透，生物医药行业是AI产业中最重要的部分之一。如何通过AI加速新药研发进程、平衡研发投入与成果产出之间的关系，成为了医药公司在数字化改革道路上的重点之一。AI 制药是将机器学习、自然语言处理及大数据等人工智能技术应用到制药领域各个环节，进而促进新药研发降本增效。根据 Tech Emergence 数据，相较于传统药物成功率低，研发周期长、研发投入大，当AI赋能新药研发，新药研发可以提高药物设计的命中率及成功概率：AI 有望将新药研发的成功率从 12提高到 14；降低研发成本：有望每年节约数十亿美元的研发费用；缩短研发周期：在研发主要环节节约 40-60%的时间成本。13药物发现和临床前研究是AI的主要优化环节AI技术已经应用于生物医药的研发、生产、流通等各个环节。对于新药研发环节，AI最主要的还是应用于药物研发阶段的药物发现、临床前开发阶段，随着 ChatGPT 的不断应用，AI 将向临床开发阶段的渗透有望持续加快。药物发现 临床前研究是 AI 主要优化环节，通过 AI 的虚拟筛选可以替代大规模筛选的湿实验方式。在药物发现环节，通过利用机器学习、深度学习、大数据、自然语言处理等核心技术提升靶点搜索发现效率；利用深度学习模型预测化合物性质进行筛选，从而减少成本和开发周期。在临床前开发环节，主要通过预测药物性质、制剂和晶型的设计进行修正优化。当下，AI 的蓬勃发展只是加速药物研发，并未改变新药整体的研发流程。无论是伦理监管还是实际应用层面，AI 的预测试验数据短期内均无法代替实际临床试验结果。14应用阶段细分环节AI技术类型药物研发药物发现靶点发现机器学习、深度学习、大数据、自然语言处理苗头化合物筛选机器学习分子生成机器学习、深度学习、自然语言处理化学合成机器学习、深度学习临床前开发ADMET性质预测机器学习、深度学习晶型预测机器学习、深度学习临床开发临床试验设计自然语言处理、机器学习患者招募自然语言处理、机器学习生产药品检查自然语言处理销售学术推广自然语言处理表1|AI在制药中的应用领域（来源：公开资料整理）多场景赋能，AI推动新药研发u 多组学大数据的驱动，AI逐渐成为靶点识别中必不可少的研究手段近年来，随着生物科学和生物技术的发展，尤其是测序技术和组学测量技术，靶点研究从传统单一靶点逐渐发展为多层次、多角度的研究思路。爆发式增长的组学大数据为AI在靶点识别的应用提供了数据基础。靶点确认是药物研发中的关键步骤，机器学习和深度学习是目前靶点研究的重要手段之一。当前已知的药物靶点大多为蛋白质，利用机器学习在蛋白质的原始信息中提取关键特性，从而精准构建蛋白质模型；利用深度学习技术，从大量的患者样本及生物医学资料中整理筛选相关的基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据，精准构建模型，分析疾病与非疾病间差异，可用来发现对疾病有影响的新靶点。目前，AI技术已被广泛应用于基因组、转录组、蛋白组和表观组等分析中，并引导发现了多个靶点以及疾病发生发展的机制。随着AI技术在模型稳定性、可解释性、可迁移性以及与生物领域知识融合等方向的发展，可以期待AI技术在靶点识别中得到更广泛的应用，进一步推动靶点识别和生物信息学的发展。u 从计算机辅助到人工智能技术，苗头化合物筛选效率提升苗头化合物是指对特定靶标具有初步活性的化合物，这一阶段决定了整个药物发现过程的起点。高通量筛选和虚拟筛选是获得苗头化合物的两种技术。但对于新型靶标或者孤立靶标这种没有先前的信息可利用的分子，如使用组合库或者高通量筛选的方法则会费时费力，效率不高。后来随着计算机的发展，出现了计算机辅助苗头化合物的识别方法，例如虚拟筛选技术，其通常利用分子的相似性、分子对接技术，或者利用逆定量构效关系、粒子群优化等推测具有特定性质的新分子，但总体来说，这些方法在准确性、时间成本和药物活性等方面都需进一步提升。15多场景赋能，AI推动新药研发在人工智能时代，深度生成模型的出现使得药物分子的生成得以更好地解决。生成模型能够从特定训练样本学习到样本的属性，然后自动生成具有类似特征的新实体，所以可以应用于分子设计和苗头化合物的筛选，提升筛选效率。例如，Insilico Medicine 和药明康德在 2019 年通过深度学习模型，仅在 23 天就产生了6 个先导化合物，并在 46 天内从中筛选出 1 个具备良好药代动力学行为的候选药物,最后通过实验验证了其对于 DDR1 激酶的高效抑制作用。u 深度学习技术指导创新药物从头设计从头药物设计是根据靶点结构直接构造出形状和性质互补的全新配体分子，因其能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，在药物研发中具有重要的原创性意义。深度学习模型可以高效地从药靶生化数据中挖掘和提取相关的复杂模式和特征，并可以作为启发式函数为搜索优化算法提供有效的指导信息，进而更好地完成药物设计的相关任务，如：预估药物的理化性质、预测药靶结合的强弱程度、从头生成满足指定性质的新分子等。目前，研究人员已经将深度学习技术就用于小分子药物、核酸类药物和蛋白多肽药物等设计场景中，针对药物分子的结构合理性、生化性质、特定靶点亲和力等性质要求，使用和迭代更新各种深度生成模型来进行从头药物设计，从而高效地发现具有启发性的分子结构。u 人工智能赋能药物ADMET性质预测由吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排出（excretion）和毒性（toxicity）组成的ADMET性质是衡量化合物成药性最重要的参考指标。早期评估化合物的ADMET特性，可有效地指导后续的药物发现步骤。药物的早期ADMET特性主要依靠体外研究技术结合计算机来模拟。16多场景赋能，AI推动新药研发近年来，由于生物活性和特性数据的积累以及人工智能算法的升级，制药工业和学术界渐渐被ADMET人工智能虚拟预测技术所吸引。基于文献的数据是ADMET预测的主要训练数据来源。目前，已有多个数据库为ADMET的预测提供数据支持，admetSAR数据库可专门提供20万余条药物ADMET的训练数据。17AlphaFold2 是DeepMind公司开发的一款蛋白质结构预测的人工智能程序。2020年，在蛋白质结构预测大赛 CASP14 中，该程序对大部分蛋白质结构的预测与真实结构只差一个原子的宽度，达到了人类利用冷冻电子显微镜等复杂仪器观察预测的水平，一举破解了困扰学界长达五十年之久的“蛋白质折叠”难题，开启蛋白质解析新纪元，极大地推动了AI技术在新药研发领域的应用。01AlphaFold2，开启蛋白结构解析新纪元022020年5月，百度研究院推出了全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法LinearDesign。该算法巧妙地将序列设计的海量计算简化为自然语言处理中的经典问题。LinearDesign能在16分钟完成新冠病毒的mRNA疫苗序列设计，极大加速新冠疫苗的研发效率。在头对头实验验证中，与传统的密码子优化的基准相比，百度团队的设计显著改善了体外 mRNA 半衰期和蛋白质表达，使体内抗体反应增强了高达 128 倍。032023年1月，Salesforce Research、Tierra Biosciences 和加州大学的研究团队开发出ProGen蛋白质工程深度学习语言模型。模型接受了来自公开的已测序天然蛋白质数据库中的2.8亿个原始蛋白质序列的训练，从头开始生成人工蛋白序列，并且该模型生成的蛋白序列多样性强，且能够展现出与天然酶相似的活性。LinearDesign，提高mRNA疫苗稳定性和免疫原性ProGen，从头生成人工蛋白大型跨国药企通过自建平台、并购以及合作的方式，积极拥抱人工智能近年来，AI赋能新药研发的大趋势愈发明显，与传统药企、医药研发外包企业的合作也在不断深入。资金实力雄厚的大型跨国药企，通过自建平台、投资并购以及合作等方式，积极拥抱人工智能。目前，全球前十大药企均有AI布局，其中阿斯利康、默克、辉瑞开展的AI项目数位居前列。182019年，诺华（Novartis）与微软（Microsoft）宣布达成多年合作，将整合诺华的数据库与微软的AI专业以共同发现、开发创新药物并商业化。此外，两者亦建立AI创新实验室以支持诺华研究人员的工作。2023年4月，Moderna和IBM达成一项为期5年的协议，IBM将提供量子计算系统的访问权限，以及提供专业知识帮助Moderna探索由量子技术驱动的生命科学领域的前沿应用，以推进和加速mRNA疗法的研究。Moderna和IBM将结合配方发现和生成性AI技术来优化脂质纳米颗粒，以设计具有改善安全性和性能的mRNA药物。与信息技术公司合作建立内部AI平台罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）在2021年并购了Prescient Design，主要利用其生成式AI平台来发现、设计抗体药物。而自2019年起，BioNTech便与InstaDeep展开多年的合作，并在今年1月以3.62亿预付款并购该公司，期待通过此交易来完全整合InstaDeep的AI与机器学习（ML）专业，以开发下一代免疫疗法。并购除了使得药企能够获得AI公司专有的平台技术，也可同时获得来自原公司的数据与生物信息专业人士，增加其AI研发能力。通过投资并购快速获得AI技术基因泰克在2021年与Recursion Pharmaceuticals达成的合作，两者将利用AI导向的高通量筛选平台以识别在神经科学与肿瘤学的创新靶标。2022年1月，赛诺菲（Sanofi）与Exscientia达成另一项大型交易，两者将利用Exscientia基于AI的个体化药物平台，以筛选病患与识别药物靶标，该合作预计开发在肿瘤与免疫学领域最多达15项的创新小分子药物。此外，2022年8月和11月，赛诺菲分别与Atomwise和英矽智能（Insilico Medicine）达成大型的研发合作，将利用两家公司各自的AI平台发现新靶点并开发候选药物。对外合作以识别靶点、共同开发药物多种商业模式协同发展，AI赋能新药研发需要回归实验本质AI赋能新药研发的商业模式可分为三种：AI SaaS服务、AI CRO服务和AI Biotech。目前国内及海外多数 AI 制药公司都会在 SaaS 服务商、AI CRO 和 AI Biotech 的商业模式中兼容两种或者三种。源于 AI 制药在算法、算力及数据方面需要较大的投入，且单一路径发展或有一定局限，多种商业模式协同发展将长期持续。AI本质是赋能新药研发的工具。虽然 AI可以提高药物研发效率，加速药物筛选，但是AI学习的资料是基于人类已经创造的实验数据。AI还没有办法凭空创造出新的靶点，也不能帮助药物完成临床试验阶段，更不能从根本上改变新药整体的研发流程。同时，AI技术赋能新药研发，同样需要遵循制药业本身的逻辑，临床实验仍然是新药研发的必经之路。未来，AI赋能新药研发需要回归实验本质，AI驱动药物的上市将会充分证明AI技术在新药研发中的经济价值。19AI SaaS服务商：为客户提供 AI辅助药物开发平台（一套标准化的产品/软件），通过平台为客户赋能，帮助客户加速研发流程，节省成本与时间AI CRO服务：通过人工智能的辅助，为客户更好地交付先导化合物，再由药企进行后续的开发，或者合作推进药物管线。AI Biotech：利用人工智能开发药物，以推进自研管线为主，较少进行外部合作。相关学者图谱20科研学者（部分）所在单位研究方向Andreas Bender英国剑桥大学开发新的生命科学数据分析方法及其在药物发现、化学生物学和计算机药物安全中的应用Gisbert Schneider瑞士苏黎世联邦理工学院自适应智能系统的开发和应用，用于分子设计和药物发现。Manolis Kellis美国麻省理工学院通过计算和实验技术的结合来了解人类疾病的机制基础。计算生物学、基因组学、表观基因组学、基因调控和基因组进化领域Mark Gerstein美国耶鲁大学生物信息学，尤其数据科学与数据挖掘、大分子几何与模拟、人类基因组注释与疾病基因组学、以及基因组隐私Pierre Baldi美国加州大学人工智能和机器学在化学分子性质预测、化学反应预测、药物发现、化学信息学、蛋白质结构预测等领域的应用Regina Barzilay美国麻省理工学院分子建模的机器学习模型及其在药物发现和临床人工智能中的应用Stephen H.Muggleton英国伦敦帝国理工学院机器学习在生物学预测任务中的应用，包括确定蛋白质结构、药物和毒素的活性以及确定基因功能Jennifer Listgarten美国加州大学伯克利分校蛋白质设计/优化/工程的计算方法；分子设计和化学反应的相关方法；药物重新定位和发现；机器学习方法开发Jure Leskovec奥地利科学院将机器学习应用于大型互连系统，重点是为各种规模的系统建模复杂、标签丰富的关系结构、图和网络，从细胞中蛋白质的相互作用到社会中人类之间的相互作用，尤其是药物发现排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱21科研学者（部分）所在单位研究方向曾坚阳西湖大学机器学习和人工智能技术应用于药物发现和基因组学研究郑明月中国科学院上海药物研究所基于人工智能和大数据的精准药物设计技术开发，发展机器学习算法和模型用于活性化合物的作用机制和靶点发现、新靶点活性化合物的发现和成药性优化沈红斌上海交通大学模式识别与图像处理、生物信息学、数据挖掘与理解魏冬青上海交通大学结构生物信息学以及AI辅助药物设计。把AI最新技术应用于pHLA结合预测、新抗原鉴定和HPV疫苗设计侯廷军浙江大学计算机辅助药物分子设计方法和应用裴剑锋北京大学基于靶标的药物分子设计、多靶标药物设计、人工智能药物研发等高毅勤北京大学新一代分子模拟方法结合深度学习，预测生物大分子的结构，理解生物体系中的构效关系，基于功能进行分子设计杨胜勇四川大学华西医院药物分子设计新方法研究；小分子靶向药物设计、合成与先导化合物优化研究陈亚东中国药科大学基于重大疾病的原创小分子药物发现；基于人工智能的药物分子设计及其应用研究杨跃东中山大学健康医疗的智能计算，研究最新高性能计算、大数据及AI技术，为生物医药产业赋智赋能，开发准确且超快的疾病诊疗和新药研发算法刘琦同济大学发展和应用人工智能技术，结合生物组学分析，进行复杂疾病的精准药物治疗和精准基因治疗等精准医学研究排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国企业图谱22公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况英矽智能自主研发了Pharma.AI软件，横跨生物、化学及临床开发领域，加速新药的发现与开发过程D 轮冰洲石生物搭建起全链路AI制药平台，打通了小分子药物临床前研发的各个环节，包括虚拟筛选、药物属性预测、化学逆合成、药物优化、老药新用等战略融资费米子科技依托自主开发的Drug Studio AI药物发现平台，通过快速设计、规模筛选与精细计算，高效获得综合参数最优的可成药分子B轮中以海德拥有全球独创的药物研发平台，基于雷霆AI研发平台、中以联合智库、乙肝专病RWD数据平台，已有多款在研管线产品，实现乙肝功能性治愈股权融资德睿智药一站式AI驱动新药研发平台：一站式AI药物设计平台Molecule Pro、蛋白质动态模拟结构预测平台Molecule Dance、基于知识图谱的数据挖掘平台PharmKGA 轮新合生物搭建多组学大数据采集平台及多重生物组学数据库，利用AI及生信技术进行深度药物靶点挖掘及全自动药物设计，用于创新性RNA技术平台升级及药物研究A 轮红云生物拥有领先的基于结构药理学的新药设计平台，在原子分辨率水平精准把握靶蛋白及其突变体的结构和功能，辅以人工智能、分子动力学模拟和计算化学赋能的苗头化合物发现与先导化合物优化技术，攻克耐药靶点和有巨大临床潜力的全新靶点B 轮药物牧场利用遗传学和人工智能技术开发针对乙肝、肿瘤和自身免疫疾病的创新疗法。打造了IDInVivo和MedChem5两大核心技术平台，前者基于转座子进行基因筛选，在具有完整免疫系统的活体动物中直接发现新药物靶点；后者利用深度学习技术进行药物分子的设计C轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。中国企业图谱23公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况锐格医药通过自主研发的 rCARD（计算机加速新药研发）平台与结构生物学、计算化学、计算生物学、生物学、药物化学和临床开发的高度融合，建立起高效的新药创新引擎，聚焦肿瘤、免疫和代谢疾病等三大治疗领域战略融资剂泰医药整合AI、量子模拟和高通量试验平台等交叉学科技术，搭建了特有的AiLNP、AiRNA、AiTEM核心技术平台，以预测在特定微环境下的小分子和核酸药的理化和生物特性，以AI驱动干、湿实验迭代，实现了更有效的创新递送材料设计、核酸序列设计与优化，并设计更具优势的制剂配方和核酸递送系统A 轮埃格林医药专注于免疫领域和眼科领域创新药物的发现，利用特有的端到端AI技术平台，完成新分子合成与优化、药理和毒理预测、适应症拓展，到临床试验实施的药物全流程开发A轮宇耀生物已搭建了GPCR药物开发、“Undruggable”药物开发和AI药物辅助开发3大全球领先的技术平台，针对难治及复发性实体瘤、血液肿瘤、神经退行性疾病以及自身免疫病等疾病种类进行全方位布局Pre-A轮宇道生物基于蛋白构象调节的药物开发领域拥有深厚的学术积累，在此基础上构建了商业化的计算 实验变构药物开发平台ALLOSTARTMA 轮百图生科将先进AI技术与前沿生物技术相结合，构建独特的靶点挖掘及药物设计能力，开发创新药物。基于高维度多组学、高通量湿试验、高精准抗体设计、高性能生物计算平台能力构建了高通量干湿闭环药物发现引擎A轮望石智慧搭建了以靶点口袋研究、分子生成、超高通量虚拟筛选、理性设计、成药性优化为核心的一体化技术平台，用于提升新药研发中从苗头化合物发现至临床前候选化合物流程中多个关键环节的效率与成功率B 轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日合成生物学设计和重构生命进程理性设计，多形态药物研发赋能u 定向设计与进化催化酶，开发手性药物u 药物天然产物的生物制造u 溶瘤病毒工程化改造u CAR结构理性设计，提高CAR-T治疗效果合成生物学新领域无细胞合成技术，加速疫苗研发相关学者图谱中国企业图谱24合成生物学，理性设计新药研发Chapter 3合成生物学设计和重构生命进程“合成生物学”这一名词最早出现于DNA重组技术发展的上世纪70年代，在2000年被Eric Kool重新定义为基于系统生物学的遗传工程，标志着这一学科的正式出现。合成生物学在工程学思想指导下，按照特定目标理性设计、改造乃至从头重新合成生物体系，用以解决人类食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题，是生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融合的学科。作为一个整合系统，合成生物学集合酶工程、基因合成、基因测序、基因编辑等多项生物技术，其运作过程包括前期阶段的底盘细胞筛选、催化酶构型设计、代谢路径构建优化，中期细胞工厂的优化，通过“设计构建检测学习”（DBTL）的循环获得最佳菌种和发酵工艺，最后进入工业化应用生产阶段。合成生物学的DBTL循环中，最核心的研究内容是有目的地设计合成标准化生物元件，具有不同功能的生物元件按照一定逻辑构建基因线路，不同基因线路组装集成系统，获得具有特定功能的人工生命系统。25图11|新技术加速合成生物学DBTL循环周期（来源：Nature Communications）合成生物学设计和重构生命进程合成生物学通过设计全新的细胞内代谢途径，使医药产品能够通过微生物细胞利用廉价糖类等原料进行合成，从而降低医药产品的生产成本，为绿色生产提供可能。在医学应用中，合成生物学可根据不同的疾病和致病机制，进行人工设计、构建适宜的治疗性基因回路，在载体的协助下进入人体，通过纠正机体有功能缺陷的回路，实现治疗疾病的目的。26时 间合成生物学在生物医药领域的里程碑事件2002年首次人工合成脊髓灰质炎病毒2003年大肠杆菌中成功合成青蒿素前体青蒿二烯2010年成功创造第一个完全由合成基因组构成的原核生物丝状支原体2012年利用CRISPR-Cas9技术对目标DNA剪切，从而达到基因编辑的目的，成为基因编辑的里程碑2013年Amyris公司利用酵母菌株生产青蒿素，实现青蒿素的商业化生产2015年利用基因改造的酵母实现阿片类药物的全合成2017年第一款CAR-T细胞疗法成功上市2019年首次在酵母菌中合成大麻素及其相关衍生物合成生物学核心内容 生物元件合成生物学的基础零件；基因线路基因元件组成的代谢或调控通路；代谢工程设计改造已有代谢途径；基因组工程从头合成或重设计基因组。图12|合成生物学核心研究内容（来源：生物学杂志）表2|合成生物学在生物医药领域的里程碑事件（来源：公开资料整理）理性设计，多形态药物研发赋能u定向设计与进化催化酶，开发手性药物小分子新药的生产以化学合成为主。由于创新化药的附加值高，可以接受化学合成较高的成本负担。但随着小分子新药手性中心的增加，化学合成难度加大，合成的收率、纯度和成本问题日渐突出。合成生物学的发展为这些问题带来了解决方案，通过定向设计与进化的方式，获得用于催化反应的工具酶，加速小分子新药的研发。27西格列汀（西他列汀）是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制药，通过抑制DPP-4降低血糖水平。由于其化学结构中存在手性位点，所以西格列汀使用化学方法较难合成，往往需要重金属催化剂和高压的条件。默克公司利用计算机辅助设计和合成生物学技术，通过多轮定向优化改造催化酶，创新地利用催化酶的生物转氨反应实现西格列汀的酶催化合成，最终实现西格列汀超99.95纯度的生产。对比化学合成，转化率大幅提高，反应时间和能耗大幅降低。从具有右旋选择性的野生型转氨酶开始，利用模型模拟打开转氨酶与底物的结合口袋，经由底物结构的理性化设计和同源酶模型的迭代突变重组，对酶的两个大口袋位点进行组合突变定向改造，最终通过11轮定向进化筛选27个氨基酸突变的新氨基酸序列，最终获得高转化率的转氨酶。西格列汀理性设计，多形态药物研发赋能28长春碱是治疗癌症的基本化疗药物，已被列入世界卫生组织的基本药物清单。长春碱高度复杂的结构使其很难通过化学合成。工业上生产长春碱是先从长春花中提取和纯化得到前体“文多灵”和“长春质碱”，再将二者通过简单的体外化学偶联和还原以形成长春碱。这种方式产率极低。2022年，丹麦技术大学领导的国际跨学科研究团队利用合成生物学的手段，将生物合成途径重构为微生物细胞工厂，使用高度工程化的酵母首次从头微生物合成文多灵和长春质碱以及体外化学偶联长春碱。该研究涉及从酵母天然代谢产物香叶基焦磷酸盐和色氨酸到文多灵和长春质碱的30个酶促步骤，总共进行了56次基因编辑，包括来自植物的34个异源基因的表达，以及10个酵母基因的敲除、敲低和过表达，将31步生物合成途径整合到酵母菌中，从而实现文多灵和长春质碱的从头生物合成。长春碱u药物天然产物的生物制造大多数药用天然产物在植物中含量低微，分离提取困难；而且这些化合物一般结构复杂，化学合成难度大，还易造成环境污染。合成生物学在底盘细胞中利用系统工具组合来构建和优化药用天然产物的合成路径。利用构建好的细胞工厂生产药物天然产物，获得更加经济的合成路径。目前，已经实现人参皂苷、紫杉醇、青蒿素、丹参酮等萜类化合物和长春新碱、吗啡等生物碱类化合物的生物制造。理性设计，多形态药物研发赋能u 溶瘤病毒工程化改造溶瘤病毒是一种用来攻击肿瘤细胞的“改良”病毒。溶瘤病毒可在肿瘤细胞中选择性复制并裂解肿瘤细胞，合成并释放免疫效应因子或其它治疗药物，激活抗肿瘤免疫反应，通过多种途径实现对肿瘤的杀伤控制。但由于很难增加特异性和免疫反应，提高溶瘤病毒治疗的有效性仍然具有挑战性。利用合成生物学手段，工程化改造溶瘤病毒，可提高溶瘤病毒的特异性和免疫反应。292019年，清华大学研究团队利用合成生物学构建了模块化的合成基因线路，调控溶瘤腺病毒在肿瘤细胞中选择性复制，从而特异性杀伤肿瘤细胞、刺激抗肿瘤免疫。该研究为溶瘤腺病毒的精准工程化改造提供了新型解决方案，提高了溶瘤病毒靶向肿瘤免疫治疗的效果和安全性。研究人员以肝癌为研究对象，首先优化了肝细胞癌特异启动子和 microRNA 感应器，并利用这些人工基因元件构建了基因开关线路，装载到腺病毒载体中。在导入人体细胞后，感知整合细胞内的肝细胞癌特异启动子和 microRNA 信号，并通过逻辑运算判断是否为肝癌细胞，从而控制腺病毒选择性地在肝癌细胞中复制，裂解肿瘤细胞。此外，研究人员将不同免疫效应因子基因克隆到腺病毒载体中。小鼠模型实验结果显示，可表达释放免疫因子的溶瘤腺病毒可提高肿瘤免疫微环境的调控能力，帮助杀伤性 T 细胞在肿瘤部位富集，进一步增强抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒理性设计，多形态药物研发赋能u CAR结构理性设计，提高CAR-T治疗效果CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。30CAR分子的设计是CAR-T细胞疗法的关键环节。CAR是一种人工改造的受体分子，它可以使得免疫细胞获得靶向特定抗原蛋白的能力，从而增强细胞识别抗原信号与活化的功能。功能性CAR分子由胞外细胞域、跨膜结构域和胞内信号结构域三个结构域组成。胞外细胞域包含单链可变片段（scFv），通常来源于抗体，能够特异性识别癌细胞上表达的肿瘤抗原。跨膜结构域将CAR结构锚定在细胞膜上。胞内信号结构域负责活化T细胞。依托合成生物学的方法，理性设计CAR胞内结构域以及引入细胞因子等，迭代出5个代次的CAR结构。第一代CAR中，只有一个细胞内信号成分CD3。第二代CAR在第一代的基础上增加了一个共刺激分子。在第二代CAR的基础上，第三代CAR增加了另一种共刺激分子。第四代CAR-T细胞在CAR识别靶抗原后，可以激活下游转录因子诱导细胞因子产生。第五代CAR使用基因编辑来灭活TRAC基因，导致TCR 和链的去除，从而产生通用型CAR-T细胞。CAR-T合成生物学新领域无细胞合成技术，加速疫苗研发近年来，蛋白质药物、抗体药物、多肽类药物凭借其良好的靶向性、高活性和低毒性的特点，在临床上的应用越来越广泛。但目前蛋白类药物大部分是通过CHO细胞生产，因此具有筛选周期长、毒性蛋白难表达、运输过程失活、偏远地方无法及时获得等缺点。无细胞蛋白合成系统（Cell-free protein synthesis，CFPS）是以 mRNA 或 DNA为模板，利用细胞提取物中的底物和能源物质，在体外完成蛋白质合成翻译及后修饰过程。CFPS 体系开放、便于控制表达过程、较短的表达周期，并且可耐受细胞毒性和表达细胞难表达蛋白质，冻干保存便利。CFPS成为合成生物学在新药研发领域的发展方向之一。CFPS 体系可以满足疫苗合成的灵活、快速、低成本并且耐受细胞毒性的需求，甚至冻干后的体系也可以在短时间内产生高滴度的疫苗，能够打破传统冷链的运输方式。除此之外，CFPS体系还可以赋能抗体药物、抗菌肽、类病毒颗粒、非天然蛋白质药物等多种形态的新药研发，具有巨大的发展和应用潜力。312023年，FDA 授予Vaxcyte的24 价肺炎球菌结合疫苗 VAX24突破性疗法认定。VAX-24通过让人体接触与载体蛋白相连的细菌糖类，即蛋白结合疫苗，诱发对肺炎链球菌的免疫反应。VAX-24中的蛋白结合物是通过CFPS策略构建。美国西北大学和康奈尔大学的研究人员开发出了一种用于分散疫苗生产的廉价、可恒温的CFPS平台。在实验中，当制剂在37储存时，这种冻干体外疫苗表达系统将无细胞反应的成本降低至每剂不到0.50美元，即使在50的高温，每剂也不到1美元。因此即使处在炎热的环境，冷链配送也是不必要的。疫苗研发相关学者图谱32科研学者（部分）所在单位研究方向Jay Keasling美国加州大学伯克立分校开发用于设计细胞内新陈代谢的基础工具，利用这些工具生产抗疟药物青蒿素、各种商品和特种化学品以及生物燃料David Liu刘如谦美国哈佛大学基因组编辑蛋白的工程、进化和体内递送，如碱基编辑器，用于研究和治疗遗传疾病；利用DNA模板有机合成和DNA编码文库发现生物活性合成小分子和合成聚合物James Collins美国麻省理工学院采用工程原理来建模、设计和构建合成基因电路和可编程细胞，以创建新型诊断和治疗方法，如新抗生素。使用深度学习方法来发现新的遗传部分并增强合成生物学设计过程Jens Nielsen瑞典查尔姆斯理工大学改造酵母菌株来生产燃料、化学品、食品添加剂和药品Christina Smolke美国斯坦福大学使用酵母生产用于医疗用途的阿片类药物；细胞疗法、靶向分子疗法和绿色生物合成策略Frances Arnold美国加州理工学院开发酶和蛋白质进化方法，以阐明生物设计的原理，并产生新颖有用的酶和生物体Huimin Zhao美国伊利诺伊大学香槟分校开发和应用合成生物学、机器学习和实验室自动化工具，为生物技术和生物医学应用设计功能改进或新颖的蛋白质、途径和基因组Tom Ellis英国伦敦帝国理工学院合成生物学、基因组工程、DNA序列的功能、新疗法的生物合成编程Marc Ostermeier美国约翰霍普金斯大学使用定向进化设计新蛋白质和细胞。例如蛋白质开关，指示癌细胞产生自己的抗癌药物排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱33科研学者（部分）所在单位研究方向邓子新上海交通大学微生物次级代谢产物的生物合成赵国屏复旦大学微生物基因组学、系统与合成生物学以及生物信息学等方面陈义华中科院微生物研究所发掘或通过合成生物学手段创制微生物天然产物药物分子雷晓光北京大学研究复杂天然产物生物合成，揭示新的酶学机制，运用合成化学与合成生物手段高效制备天然产物来源的药物分子。张立新华东理工大学从事微生物天然产物库的建立、高通量活性筛选、利用合成生物学方法提高其产量和效能的研究刘文中科院上海有机化学研究所复杂天然产物的生物合成（遗传学、生物化学和化学）研究孔建强中国医学科学院药物研究所合成生物学技术制备天然产物宋经元中国医学科学院药用植物研究所药用植物功能基因组、结构基因组与生物信息分析、细胞培养与活性成分生产调控、中药DNA条形码鉴定李永泉浙江大学微生物合成生物学、微生物制药、微生物次级代谢调控分子机制周志华中国科学院分子植物科学卓越创新中心解析植物与真菌天然化合物的合成途径及挖掘与功能鉴定相关生物元件，研究并改造真菌底盘细胞中蛋白质和次生代谢产物合成的调控网络，实现植物与真菌天然化合物和高附加值的蛋白质产品于真菌底盘细胞中的高效合成排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国公司图谱34公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况引航生物专注于合成生物学技术的创新研究，从事医药、人类营养、动物营养及植物保护领领域工业生物技术的研发、生产及销售D轮酶赛生物围绕蛋白质工程（酶的定向进化技术）和代谢类多酶串联工程，搭建了自己的合成生物学平台，开发各类蛋白质和酶，用于生物医药、精细化工和医学诊断等C 轮弈柯莱生物运用合成生物学手段和以变革性的生产方式实现药物的绿色、节能和高效生产。目前已成功将合成生物学技术应用在心血管类、糖尿病类、抗病毒类、抗真菌类和抗癫痫类等药物领域的生产C轮瑞德林生物建设绿色生物智造平台，将生物合成技术应用于以氨基酸、糖、核苷酸为单体的“生命分子”的商业化生产，产品应用覆盖功效护理、生物医药、营养健康、动物保健、绿色农业、特性材料六大领域B 轮和度生物通过CRISPR-Cas9等基因编辑方法，将潜在的疾病治疗基因整合至细菌染色体的特定位点，构建基因工程菌并将之开发成一种活性生物药B轮合生基因利用合成生物技术开发针对癌症、传染病治疗的创新药物和治疗方法。自主研发的以合成生物学为基础的智能靶向肿瘤基因治疗药物，现已进入一期临床阶段，是全球首个利用合成基因路线智能识别和治疗甲胎蛋白阳性实体瘤的基因治疗药物A轮惠利生物围绕工业酶制剂的创制，为健康医疗、未来食品、新型材料、能源开发、环境保护等提供有效的生物学解决方案。建立了优质的标准化、自动化、通用性的人工智能工业酶计算设计平台，组建了高性能的细胞工厂创制平台，以及完备的中试放大与规模化生产基地A轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。中国公司图谱35公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况森瑞斯生物微生物为细胞工厂，通过基因组合成、基因调控网络及信号转导通路的逻辑性设计和定向进化，人工创造具有功能的新途径或新型酶，生产各种活性成分产品。产品包括生物药物、营养药品等A 轮百葵锐生物蛋白质设计和合成生物学相结合，设计细胞工厂。把多种蛋白质整合到分子机器中，将细胞变成高效的工厂，产品有药物中间体、精细化学品、功能性肽和治疗性蛋白质Pre-A 轮臻质医疗应用合成生物学技术开发再生医学产品及治疗方法。基于自主发现的创新药物靶点及自主研发的药物合成方法、药物载体平台、组织器官再生技术，形成了对于组织损伤及退行性疾病等一系列临床适应症的产品管线布局,核心产品即将进入临床试验阶段股权融资羽冠生物利用合成生物学的创新方法开发创新疫苗及工程菌药物。推出ProBVax及BioDVax两大合成生物学疫苗技术平台，可助力各类全菌疫苗及组分疫苗的研发及升级种子轮优信合生采用合成生物学技术，创建的活体生物药技术平台，现处于产业化进程中天使轮恩和生物利用先进的合成生物学、蛋白质工程、高通量筛选及机器学习技术来发现和改造合成目标产物的代谢途径和关键酶，并利用代谢工程和基因编辑技术来获得生产的微生物菌株，生产高价值的化合物及医药产品B轮弘合生物利用合成生物学生产的中药活性成份制剂。第一个合成生物学平台的产品注射用KH617进入临床试验阶段，是拟用于治疗晚期实体瘤患者（包括成人弥漫性胶质瘤）的具有自主知识产权的化药1类创新药-排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。基因递送，基因治疗发挥功能的第一步AAV和LNP是应用最为广泛的递送载体病毒载体大有可为多款AAV获批上市，未来蓬勃发展仍需克服多项挑战mRNA疫苗的成功让LNP递送载体声名鹊起LNP具有自身独特优势，开发非肝靶向LNP是目前的研发重点新型递送技术层出不穷，距离新药上市尚需时日相关学者图谱中国企业图谱36基因递送，破局基因治疗新时代Chapter 4基因递送，基因治疗发挥功能的第一步基因治疗（Gene Therapy）是指将外源性功能正常的基因以某种载体递送至人体内的靶细胞中，通过对有缺陷的基因进行纠正来实现治疗疾病的目的。如果说化学治疗是“治标”，那么基因治疗就是“治本”。随着基因治疗逐渐在临床应用中崭露头角，近年来已成为生物医药领域发展最为迅猛的方向之一。2013年以来，以CRISPR-Cas9为代表的新一代基因编辑技术开始崭露头角，改变了传统的基因治疗方式。基因治疗能够克服传统小分子和大分子抗体药物在蛋白质水平进行调控的局限性，可在分子层面通过基因表达、沉默或者体外改造的手段来实现“无药可医”疾病的治疗，为治疗多种基因相关疾病开辟了新的道路，并且多个临床前研究和临床结果都展示出其强有力的治疗效果。基因编辑疗法具有治愈遗传疾病的潜力，但需要能够安全有效地将基因编辑药物递送至体内相应的靶器官和组织。基因载体是外源目的基因导入宿主细胞的关键，直接影响治疗效果，因此基因载体决定了递送效率、靶向性、临床给药方式等基因治疗药物的关键属性，并最终影响药物的药效、安全性和商业化成本。对于基因编辑来说，无论是在体外还是体内，递送都是其发挥功能的第一步，也是基因治疗药物研发的最后一公里。37递送仍然是基因编辑体细胞治疗的最大瓶颈。Delivery remains perhaps the biggest bottleneck to somatic-cell genome editing.Jennifer Doudna（202年诺贝尔化学奖，CRISPR-Cas9基因编辑工具开发者之一）AAV和LNP是应用最为广泛的递送载体38在过去的几十年里，学者们已经确定和设计了多种载体，可以克服复杂的分子障碍，实现基因编辑药物的胞内递送。基因载体主要包括病毒载体和非病毒载体两类。目前，在这两大类中，新药研发应用最为广泛的分别是腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）。基因编辑药物需要以DNA、mRNA、蛋白质或者核糖核蛋白的形式递送到细胞中。高效的基因递送载体将这类大分子药物成功地递送到细胞内，需要克服多个生物学和分子障碍：（1）在药物进入细胞之前，需避免药物与递送载体解离或药物降解；（2）靶向目标细胞；（3）穿过靶细胞膜进入细胞内部：（4）在特定的细胞器中释放药物，使其发挥作用（分别见图13A,B,C,D）。图13|基因编辑剂体内高效递送的要求（来源：Cell）病毒载体大有可为经过长期进化的病毒可以有效克服体内多种生理屏障，是将核酸药物递送到特定类型细胞的理想载体。目前，许多病毒载体已用于基因治疗药物的递送，应用于超过1000项临床试验中。绝大多数的基因治疗药物都采用腺相关病毒（AAV）为递送载体，少部分临床前试验中使用了慢病毒或腺病毒为递送载体。作为递送基因疗法的有力工具，病毒载体的开发和制造也成为基因治疗药物研发的关注焦点之一。39病毒腺相关病毒慢病毒腺病毒类型无包膜有包膜无包膜大小25 nm90 nm100 nm基因组5 kb,ssDNA10 kb,ssDNA8 kb-36 kb*,ssDNA优势具有良好的安全性与生物相容性不同类型AAV衣壳血清型可实现不同的组织靶向性包装容量可高达10 kb可同时在分裂细胞和非分裂细胞中转染。亲嗜性可通过改变病毒粒子的包膜糖蛋白调控载样量高生物学明确遗传稳定性好转染效率高挑战有限的包装容量长时间的表达会导致脱靶编辑对自然血清型已有免疫力病毒DNA整合风险低但非零基因组整合长时间的表达会导致脱 靶编辑体内效率有限免疫原性长时间的表达会导致脱 靶编辑*通过去除复制所需的病毒基因，腺病毒的载量可增加至36 kb表3|病毒载体的对比与总结（来源：Cell，DeepTech整理）多款AAV获批上市，未来蓬勃发展仍需克服多项挑战作为基因治疗载体的重组腺相关病毒（rAAV）携带的蛋白衣壳与野生型 AAV 几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全被删除，取而代之的是治疗性转基因（transgene）。目前，全球已经有7款AAV基因疗法获批上市，适应症涵盖眼科疾病、代谢类疾病、神经类疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等。国内多款AAV基因疗法IND申报获批，3款进入3期临床，AAV基因疗法步入爆发前夕。40AAV是一种直径为25 nm的无包膜病毒，由病毒蛋白VP1、VP2、VP3组成二十面体衣壳，装载大小约为5 kb的DNA基因组。目前，AAV已用于动物模型、临床试验和FDA批准的基因疗法中，是目前最常用的递送大分子药物的载体之一。AAV基因疗法研发企业首次获批时间适应症GlyberauniQure2012-10欧盟2017年退市脂蛋白脂肪酶缺乏症LuxturnaSpark Therapeutics2017-12美国遗传性视网膜疾病ZolgensmaNovartis2019-05美国治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症UpstazaPTC Therapeutics2022-07欧盟芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症RoctavianBioMarin Pharmaceutical2022-08欧盟严重血友病A成人患者HemgenixuniQure2022-11美国血友病B成人患者ElevidysSarepta Therapeutics2023-06美国杜氏肌营养不良儿童表4|全球获批上市的AAV基因治疗药物（DeepTech根据公开资料整理）未来，AAV基因治疗药物的蓬勃发展仍然需要克服多项挑战，包括载体的免疫原性、基因编辑药物的长期表达、脱靶基因编辑、基因组整合的可能性、制造成本和剂量限制毒性等。mRNA疫苗的成功让LNP递送载体声名鹊起新冠疫情全球大流行极大地促进了mRNA新冠疫苗的获批上市，BioNTech、Moderna和CureVac三家公司的mRNA新冠疫苗均使用了LNP递送技术。mRNA疫苗商业化开发的成功让LNP作为最重要的一种非病毒载体越来越受到欢迎。LNP是一种球状的包含脂质成分的实心纳米颗粒。LNP包含有4类分子，分别是可电离的阳离子磷脂、中性辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇修饰的磷脂。这4种成分按照一定的比例组装成LNP，并在药物递送过程中发挥不同作用。可电离阳离子脂质是药物递送关键因素，在生理pH值下保持中性，降低药物的毒性和免疫原性；在低pH值下带正电，与带负电的RNA结合，并在被细胞内化后实现溶酶体逃逸。中性辅助脂质能够促进层状脂质结构的形成和稳定。胆固醇有较强的膜融合能力，能够促进mRNA的内化和进入胞质。聚乙二醇修饰的磷脂能够改善LNP的亲水，防止LNP聚集，增加稳定性，并可以避免LNP被免疫系统清除。LNP在递送siRNA和治疗性mRNA领域取得了一系列突破。为了将药物递送到目标细胞，LNP 通过内吞作用进入细胞，然后在内吞体酸化后通过破坏内吞体膜逃离内吞体，随后进入目标细胞的细胞质基质中。41图14|LNP的结构示意图（来源：Cell）LNP具有自身独特优势，开发非肝靶向LNP是目前的研发重点相对于病毒载体，LNP递送在递送基因治疗药物领域具有自身独特的优势。开发能够实现高效非肝靶向递送的LNP递送载体是目前的研发重点。深入理解LNP配方和组织靶向性将赋予LNP新的特异性。目前LNP用于造血干细胞被广泛关注，LNP可以通过静脉或骨内注射，将基因治疗药物递送至骨髓造血干细胞，而避免了采集造血干细胞体外编辑后再移植的过程。这将会使遗传性血液疾病的治疗发生革命性的变化。另外，鉴于LNP递送系统的成功，未来LNP将会广泛用于肝脏和其他器官的基因治疗药物研发。42LNP的优势 瞬时表达 LNP递送基因编辑药物可实现瞬时表达，最大限度地减少脱 靶编辑的可能性 免疫原性低 免疫原性远低于病毒，在某些情况下可以支持重复给药，具有良好的安全性和生物相容性 大规模生产工艺成熟 为使用LNP递送基因治疗药物的临床试验提供了基础非肝脏靶向LNP开发策略局部注射脂质包裹的RNP将靶向基团（如抗体片段）结合到LNP表面加入带电脂质组分，调节纳米粒子的内部电荷新型递送技术层出不穷，距离新药上市尚需时日近年来，基因编辑工具本身的发展令人眼花缭乱，各种Cas9变体、碱基编辑工具及其变体等不断出现，基因编辑技术日渐趋于成熟。然而遗憾的是，相对于基因编辑工具本身的快速进化，基因递送技术的发展极其缓慢和困难。基因治疗进入大发展时代的破局之处在于基因递送技术的突破。基因递送技术对于基因治疗的重要性不言而喻，众多的研究也集中在此领域。受益于研究者的关注，近年来创新的递送技术层出不穷，但是这些递送技术还处于研究阶段，距离新药上市尚需时日。4301SEND递送系统张锋团队开发了新的RNA递送平台SEND，其核心是逆转录病毒样蛋白PEG10，它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。该系统能够将基因编辑系统递送到小鼠和人类细胞并成功编辑目标基因。02eCIS递送系统张锋团队开发了类似于细菌可收缩注射系统eCIS的蛋白递送技术，工作原理类似于注射器，可将所载蛋白注入靶细胞内。改造后的eCIS系统可实现体内高效递送Cas9、碱基编辑器和毒素等功能蛋白。03细胞外囊泡细胞外囊泡是一类被广泛研究的新型递送载体，这是一类细胞分泌的双层膜结构，根据大小不同分为外泌体、凋亡小体和微泡。细胞外囊泡是细胞间通讯交流的基本工具，可携带和运送多种物质分子。相关学者图谱44科研学者（部分）所在单位研究方向Robert S.Langer美国麻省理工学院被誉为“药物递送之父”，研究重点之一是研究和开发聚合物和脂质等材料，实现长时间以可控的速率连续递送药物，特别是蛋白质、DNA和RNALeaf Huang美国北卡罗来纳大学肿瘤和肝脏基因转移的纳米颗粒载体。研究建立cDNA、mRNA、siRNA、蛋白质和肽的配体靶向递送系统Pieter Cullis加拿大英属哥伦比亚大学设计脂质体纳米颗粒系统来递送常规和遗传药物Dan Peer以色列特拉维夫大学开发RNAi、mRNA、saRNA、cirRNA、DNA和新型基因组编辑策略的细胞特异性递送新型分子药物的靶向载体James M.Wilson美国宾夕法尼亚大学专注于下一代基因转移载体的开发及其在治疗各种获得性和遗传性疾病中的应用，尤其是AAV载体Mark A.Kay美国斯坦福大学开发各种病毒和非病毒载体系统，主要疾病模型是血友病、丙肝和乙肝病毒感染以及糖尿病Luk H.Vandenberghe 美国哈佛医学院利用AAV的结构和进化信息作为合理设计合成病毒载体系统的起点，其中第一代被称为AncAAV，现在正在进入临床Richard Jude Samulski美国北卡罗来纳大学依赖性细小病毒腺相关病毒AAV，作为基因递送的替代病毒载体Martin Bachmann英国牛津大学病毒样颗粒与疫苗Nicole F.Steinmetz美国加州大学圣地亚哥分校基于植物病毒的纳米材料的工程设计，用于药物递送、疫苗和免疫疗法Kazunori Kataoka日本东京大学聚氨基酸生物可降解高分子材料在基因递送、药物靶向传输的基础及临床转化排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱45科研学者（部分）所在单位研究方向汪铭中科院化学研究所蛋白质化学修饰新原理和新方法，并结合纳米药物载体实现蛋白质药物高效递送及疾病靶向治疗；发展CRISPR/Cas9基因编辑纳米输送技术并研究其在神经化学生物学和肿瘤免疫治疗中应用孙逊四川大学生物大分子药物高效递释系统；靶向药物传递系统和分子药剂学顾臻浙江大学将生物材料设计、生物大分子工程和微/纳米制造整合到药物输送策略中，通过细胞载体或仿生合成载体进行药物递送吴伟复旦大学药物载体给药系统体内时空命运；脂质纳米药物递送系统研究与开发程强北京大学新型mRNA-LNP研发魏妥中科院动物研究所器官/细胞特异性靶向纳米递送系统研发；新型纳米肿瘤疫苗的研发及肿瘤免疫张春 中科院苏州生物医学工程技术研究所腺相关病毒（AAV)基因载体的设计、改造，腺相关病毒（AAV)基因治疗的研究丁卫首都医科大学重组腺相关病毒基因工程载体的应用基础研究，AAV在肿瘤基因治疗中的应用李峰中科院武汉病毒研究所病毒衣壳、蛋白质、纳米颗粒等的可控组装与功能化；基于病毒材料的智能靶向递送载体；抗病毒/抗肿瘤纳米疫苗史林启南开大学多功能纳米药物载体；自组装生物活性材料任磊厦门大学基于病毒样颗粒的肿瘤免疫治疗蔡宇伽上海交通大学V类病毒颗粒载体，下一代慢病毒载体排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国企业图谱46公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况云舟生物提供包括基因递送方案的设计研发与优化、科研用载体定制和临床用载体制备等全产业链服务C 轮本导基因开发了先进的慢病毒载体递送技术和类病毒体BDmRNA递送技术B轮深信生物从事核酸药物的递送技术开发，拥有全球领先的具有自主知识产权的LNP递送技术，并在全球范围内进行了专利布局B轮五加和基因提供符合GMP标准的病毒载体制品开发生产服务，涉及的载体种类包括腺相关病毒载体（AAV）、腺病毒载体（AdV）等，为客户提供从生产与检测工艺开发、质量研究、申报资料撰写至产品上市后连续稳定生产的全链条一体化解决方案战略合并和元生物围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发，打造了基因治疗载体开发技术；基因治疗载体生产工艺及质控技术两大核心技术集群，建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP生产体系上市派真生物以质粒和AAV载体创新生产体系、方法学检测以及GMP规模化生产为核心，提供经济、快速、规模化的质粒生产和AAV病毒载体生产C轮博腾生物围绕质粒、细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒和核酸药物的工艺开发、分析方法开发、检测、原液和成品的cGMP生产等B轮海昶生物以药物递送系统开发和产业化为核心，专注于mRNA疫苗、小核酸药物等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。构建了mRNA疫苗技术、小核酸药物技术、PEGsome平台递送技术、DEPOsome平台递送技术等核心技术平台D轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。中国企业图谱47公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况键凯科技可提供LNPs递送系统辅料的实验室与GMP级别产品，已有4个LNP递送系统组分产品获得了药用辅料登记上市纽福斯借助于成熟的AAV基因治疗技术平台，建立丰富的产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目C 轮嘉因生物构建了AAV腺相关病毒衣壳进化算法发现平台、AI辅助DNA表达设计平台、数据驱动的蛋白质工程平台，推进早期到临床阶段的基因治疗管线，关注推进早期到临床阶段的基因治疗管线三个治疗领域B 轮辉大基因开发和优化基于CRSPR/Cas的RNA编辑工具，设计和开发高安全性、低免疫原性、高组织特异性的AAV载体，构建动物模型平台、质粒和腺相关病毒工艺开发平台，研发管线涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个领域C轮宜明细胞AAV载体为代表的基因药物CDMO服务平台，致力于 GMP 质粒、AAV、慢病毒、溶瘤病毒、CAR-T、IPSC 等基因和细胞治疗产品的CDMO服务C 轮药明生基药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO。可提供从病毒载体构建、细胞库建立、工艺开发、规模放大、GMP生产到方法开发、质量检测放行等一站式CTDMO服务-金斯瑞蓬勃生物为细胞和基因治疗(CGT)药物、疫苗及抗体蛋白药物等提供从靶点开发到商业化生产的端到端CDMO服务，包括mRNA和病毒载体的CDMO-恩泽康泰基 于 核 心 知 识 产 权 的 工 程 化 外 泌 体 平 台-Echosome赋能外泌体创新药研发，可提供工程化外泌体载体设计开发、工程化外泌体药物PCC开发等CRO服务及工程化外泌体的CDMO服务A 轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型药物研发模型的未来多场景赋能u疾病建模和机理研究u药物筛选u毒理学研究类器官和器官芯片技术获各国政府认可类器官和器官芯片技术支持新药IND申报，多模型整合是现阶段新药研发的最佳解决方案多技术整合，拓展应用边界相关学者图谱中国企业图谱48Chapter 5类器官和器官芯片，药物研发模型的未来类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型类器官是一种体外培养的由干细胞分化而来的自组装三维细胞团。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但是类器官具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，与来源组织具有极高的相似性。类器官可以从多能干细胞或成体干细胞中培养而来。而多能干细胞又可以分为胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。另外，还有一种特殊的类器官是肿瘤类器官，由活检样本或手术切除的肿瘤组织中分离的肿瘤细胞培养而成。器官芯片是一种在微流控芯片上构建的人体器官生理微系统，可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境，反映人体组织器官的主要结构和功能体征。根据器官数量分为单器官芯片、多器官芯片，根据构建用途分为生理模型芯片、病理模型芯片等。49图15|肠、脑、肝类器官免疫荧光图（来源：STEMCELL Technologies）图16|器官芯片和多器官芯片（来源：Emulate,Hespros）类器官和器官芯片构建体外仿生生理模型器官芯片根据系统结构可以分为：通道系统、培养腔室系统、多孔膜系统等；根据驱动方式可以分为：重力驱动、蠕动泵驱动、注射泵驱动、气泵驱动、微泵驱动等。有些器官芯片由于实验设计的需要，会在芯片内同时集成两种及两种以上的结构，模拟不同的器官，构建生理模型、代谢模型或疾病模型等。器官芯片的细胞来源可以有原代细胞（Primary cells）、细胞系（Cell lines）、多能干细胞（iPSCs）、类器官（Organoids）等。类器官和器官芯片是两个极易混淆的概念，分属于不同的细分领域，具有各独特的核心技术、优势和局限性。作为前沿技术，二者在应用场景上又有相同之处，目的均在于构建体外仿生生理模型，深入了解生物体内的各种生理和病理过程，为新药研发提供新的临床前模型，赋能新药研发。将类器官作为器官芯片的细胞来源，与器官芯片相整合则构成了类器官芯片（Organoid-on-a-chip）。类器官芯片拥有类器官和器官芯片二者的优势，可以创建更接近体内生理特点的组织微环境,并可集成多种分析手段，进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度，成为未来的发展方向之一。50概念学科领域核心技术优势局限性类器官偏向于生物学3D培养技术高仿真性，具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能可控性、可重复性较差器官芯片偏向于生物医学工程微流控芯片技术建模的可控性和标准化上具有优势生物学的仿生程度较差表5|类器官和器官芯片技术比较（来源：公开资料，DeepTech）药物研发模型的未来新药研发过程中不可避免的要使用多种模型来进行药物的有效性和安全性评估，例如2D细胞、小鼠模型、实验用非灵长类动物等。但模型上的药物试验并不能完全代表人体对化合物的复杂系统反应，可能无法准确预测药物对人类的真正影响，从而导致新药研发在临床阶段的失败。类器官和器官芯片技术的出现构建了新的药物研发模型，二者均高度模拟人体组织器官的功能和生理反应，能够部分解决传统模型无法代表人体反应的缺点。正是由于这些优点，类器官和器官芯片技术研究被积极推动，用于构建不同的疾病模型，赋能新药研发的多个场景，如：疾病建模和机理研究、靶点筛选和确认、药物筛选、药物毒理学研究等。51药物研发模型优势劣势2D细胞适合多种实验技术易于高通量筛选生物样本库构建成本低、操作简便基因组不稳定无法模拟人体器官功能不能准确反映人体生理环境小鼠适合建立肿瘤移植模型可以构建多种疾病模型部分反映人体生理现象模型构建周期长种属差异，不能反映人类特有的生理过程成像观察的局限性伦理问题非灵长类动物 近生理模型与人类近似的大脑结构和认知功能与人类近似的免疫系统价格昂贵伦理限制成像观察的局限性模型构建周期长类器官具备器官部分特定功能可大量扩增并保持基因组稳定可基因编辑操作和高通量筛选作为生物库低温保存构建成功率高且培养速度较快缺乏血管生成难以保证均一性、稳定性伦理问题模型复杂度不够器官芯片高仿生度精确控制生物化学和细胞环境具备组织血管化及灌注能力系统稳定性有待提升难以兼具能量、成本和复杂度的要求表6|多个药物研发模型的优劣势（来源：公开资料整理）多场景赋能-疾病建模和机理研究类器官在功能和结构上与体内器官相似，通过构建疾病模型，模拟致病过程，从而为研究复杂的多基因疾病、尚未阐明的风险基因位点和表型高度异质性的疾病机制提供可能，从而筛选和确认潜在的药物靶点。基于人源细胞和类器官构建的器官芯片可以用来构建更加复杂的体外模型用于疾病研究。522023年，Hans Clevers实验室建立了新的人类脂肪肝类器官模型，并使用这些类器官模型来阐明药物反应，还建立了一个基于该类器官的CRISPR筛选平台，并成功筛选到了治疗脂肪肝的潜在新靶点FADS2基因。这些类器官模型及筛选平台将有助于研究脂肪肝的疾病机理和开发治疗脂肪肝的新药物。01利用脂肪肝类器官发掘潜在药物靶点02PSC衍生的大脑类器官成功用于模拟成人脑部疾病的早期阶段，例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症疾病。另外，利用自闭症谱系障碍患者来源的端脑类器官研究发现，FOXG1 基因及其下游基因表达水平异常增加，使-氨基丁酸能神经元前体细胞产生过量，抑制性神经元突触数量显著增加，从而导致自闭症谱系障碍患儿皮质发育异常，这表明FOXG1可作为特发性自闭症谱系障碍潜在的药物靶点。03中国科学院大连化物所秦建华团队建立了一种人多能干细胞来源的肝-胰岛类器官互作芯片体系,在分区设计的微阵列芯片上实现了肝和胰岛类器官的动态培养和相互作用研究,模拟了高糖条件下型糖尿病的主要病理特征和对降糖药二甲双胍的响应。该工作可在体外再现人肝-胰岛轴在生理和病理情况下的糖调控特点,为糖尿病等复杂代谢性疾病研究和新药发现等提供新的模型。大脑类器官揭示神经发育疾病的人类特异性疾病机制肝-胰岛类器官互作芯片模拟人肝-胰岛轴多场景赋能-药物筛选药物在进入临床之前需要经过筛选和评估以确定其适应证、有效性和安全性，然而由于现有的体外和体内药物筛选模型的局限性，新药的临床前开发缓慢且昂贵低效。而类器官和器官芯片技术可以为药物筛选和研发提供了更符合人体反应的高性价比平台。53Hans Clevers团队利用19个结直肠癌类器官模型筛选83种药物，包括临床应用的靶向药物、一线化疗药物以及临床试验中的药物，研究药物敏感性与PDTO分子特征之间的联系，并测试临床试验药物的有效突变靶点，如IWP-2对RNF43突变型结直肠癌有效，发现了该突变类型潜在的治疗策略。01结直肠癌类器官效筛选药物022022年，Nature Cancer上的一项研究首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为 MCLA-158 的 EGFR LGR5 双特异性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防治转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。03结肠器官芯片可以准确模拟失调的免疫细胞招募，这是炎症性肠病IBD发病机制的主要因素。当免疫细胞在促炎症因子的刺激下流经芯片的血管通道时，它们经历了免疫细胞招募的整个过程：从附着到迁移，再到下游效应器功能和屏障损伤。该模型评估了四种具有不同作用机制的临床相关IBD治疗药物，表明器官芯片可用于筛选IBD治疗药物。肿瘤类器官库筛选新型双特异性抗体结肠器官芯片筛选IBD治疗药物多场景赋能-毒理学研究临床前毒理学研究的主要内容是药物的安全性评价，药物是否安全和有效是药物研发成功与否的决定因素，在药物研发的整个流程来说，毒性（安全性）是终止药物研发的重要原因之一。目前的临床前研究模型，尤其是动物试验，往往不能检测人体毒性，因而仍旧有30%的药物在临床试验中由于重大人体毒性导致临床试验失败，尽管这些药物都通过了动物模型的临床前安全筛查。类器官和器官芯片使用人源性细胞，高度模拟和再现人体生理环境和复杂反应，可以用于评估与人类相关的药物毒性反应，并检测未预期的药物脱靶毒性。目前应用最多的就是肝类器官和肝脏器官芯片，相关研究的重点是药物的肝毒性测试和肝脏药物代谢在药物不良反应中的中心作用。54使用正常组织类器官检测药物的安全性，通过细胞毒试验（如乳酸脱氢酶释放试验）并配合活细胞计数等手段判断药物对健康组织的毒性。目前多种健康组织类器官，如肝脏类器官、心脏类器官和肾脏类器官等，用于药物的毒理学研究。已有研究者使用肝脏类器官测试了多种药物的剂量依赖肝毒性，并探索了一些药物导致肝毒性的分子机制。01类器官用于药物毒理学研究02Emulate公司研究发的有类肝脏芯片能够正确识别87%的导致患者药物性肝损伤的测试药物，而这些药物，之前都能顺利地通过动物模型的安全评估，但在临床试验中因为毒性造成受试者的死亡而终止。同时，Emulate人类肝脏芯片没有错误地识别任何无毒的药物，特异性达到100%，这种完美的特异性为器官芯片在毒理学筛选工作流程中的应用奠定基础。肝脏器官芯片用于药物毒理学研究类器官和器官芯片技术获各国政府认可基于广阔的应用前景和发展潜力，类器官和器官芯片技术获得了各国政府的认可。各国政府相后出台多个相关支持性政策，并提供大量研究经费支持和推动类器官和器官芯片技术和行业发展，类器官和器官芯片领域展现出强劲的发展势头。55美国2011年，美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品和药物管理局（FDA）和美国国防部高级研究计划局（DARPA）合作，创建了微生理系统计划（Microphysiological Systems program），以改善预测药物在人体中是否安全的过程。该计划首次把类器官和器官芯片相关技术上升到国家战略层面。2022年，美国通过了FDA现代化法案2.0，该法案的主题是推动减少临床前试验对动物的应用，用更现代的科学方法代替，例如器官芯片和微生理系统。欧盟2020年，类器官研究项目进入欧盟地平线2020战略计划。该项目结合了单细胞特征分析和类器官技术，用以验证类器官是人类生物学的可靠模型。该项目是欧盟地平线2020框架计划资助的六个试点行动之一，旨在开发一个开放存取的“类器官单细胞图谱”，将帮助欧盟完成对“人体细胞图谱”工程的奠基。中国2021年1月，科技部下发的关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。2021年11月，国家药品监督管理局药品审评中心发布基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）和基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行），首次将类器官列入指导原则。类器官和器官芯片技术支持新药IND申报，多模型整合是现阶段新药研发的最佳解决方案类器官在得到美国FDA和中国NMPA等政府监管部门认可后，越来越多的药企选择类器官和器官芯片技术用于临床前药物研发。目前，基于类器官和器官芯片的研究数据支持了多个创新药物获得IND临床批件，相关新药进入临床试验阶段。56美国FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。本项研究利用人类诱导多能干细胞分化形成的神经元和人类施万细胞，生成了模拟两种罕见自身免疫脱髓鞘疾病的类器官芯片。利用类器官芯片测试候选药物的相关数据支持了新药的IND申请。2022年8月2023年5月恒瑞医药HRS-1893获得药物临床试验许可。HRS-1893通过特殊机制抑制心肌过度收缩，拟用于治疗肥厚型心肌病以及心肌肥厚导致的心力衰竭。本项研究的体外筛选工作是利用东南大学苏州医疗器械研究院的器官芯片技术评价药物对心脏器官芯片收缩振幅及钙瞬变峰值的影响，累计共筛选9批次上百个化合物，高效准确地完成了化合物体外活性和药物选择性的筛选。2023年6月艺妙神州 IM83 CAR-T细胞注射液获得药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。本项研究利用大橡科技提供的肿瘤类器官模型对CAR-T药效进行评价，快速准确筛选出有效候选CAR-T药物，相关数据纳入IND申报数据包。目前，细胞模型、原位组织模型和动物模型依旧是新药临床前研究的主流模型。虽然类器官和器官芯片具有自身独特的优势，但是尚替代不了传统模型。多模型整合才是现阶段新药研发的最佳解决方案，基于细胞模型、原位组织模型和动物模型等传统模型的临床前研究仍是药物研发领域的黄金标准，类器官及器官芯片技术更应与这些模型相互结合，发挥自身独特的优势，助力创新药物的研发。多技术整合，拓展应用边界类器官芯片（Organoid-on-a-chip）整合了类器官与器官芯片的优势特点，集成多种功能结构单元，如类器官培养腔、微流控、执行器、生物传感器等，从而形成器官生理微系统。类器官芯片不仅具有类器官的优势，可以模拟器官的发育过程、生理状态和功能，重组来源组织功能和生理结构，还具有器官芯片能够精确控制细胞及其微环境的优势，实现了在微米尺度上操控流体以及对参数变化的动态捕捉，进一步提高了生物模型的仿真度以及对实验参数变化的灵敏度。近几年，类器官芯片技术已经取得了一些重要进展，研究人员相继建立了多种类器官芯片体系，如脑、肠、肝、胰岛、肾、视网膜等，以及集成多种类器官的类器官互作芯片等。类器官芯片以微型结构为特征，具有高通量和高灵敏度的特点，集成类器官的分选、培养、观察、刺激诱导、检测分析等一系列实验过程于一体，目前已经初步应用于发育生物学、药物测试、疾病模型等领域。57图17|融合类器官和器官芯片技术设计类器官芯片（来源：Life Medicine）多技术整合，拓展应用边界类器官技术与多种创新技术融合，拓展应用边界。类器官技术通过与活细胞成像和高通量分析技术结合，可以实时跟踪类器官形态的发生发展，并进行高通量药物筛选与评估；与3D生物打印和新型生物材料结合，可以制备具有多层次复杂结构和大尺度的功能类器官；与基因编辑、多组学分析和人工智能等技术结合，可以进一步提高类器官反映人体生理或病理过程的准确性，有助于以更高的保真度来深入认识和深度解析器官的发育过程和疾病机理。58类器官芯片类型细胞来源应用脑hiPSC模拟脑早期发育过程和产前环境因素(尼古丁、重金属镉、酒精)暴露hESC模拟大脑折叠的物理过程肝脏hiPSC肝毒性药物测试,模拟非酒精性脂肪肝病肠hiPSC模拟肠隐窝和绒毛结构的空间排列和生理功能hASC构建血管化结肠类器官；通过炎症因子刺激构建结肠炎症模型胰岛hiPSC模拟胰岛发育过程，研究胰岛的关键细胞组成和功能胃hPSC模拟胃生理蠕动肾hPSC模拟肾小球血管发育和肾类器官形态发生的过程ASC构建BK病毒感染、恶性和遗传性肾脏疾病模型视网膜hiPSC评估药物性视网膜病变；验证腺相关病毒视网膜基因治疗载体心肌-肝脏hiPSC多层分区设计实现两种类器官的共培养,用于抗抑郁药氯米帕明的药物毒性研究 肝脏-胰岛hiPSC在分区设计的微阵列 芯片上实现了肝和胰岛类器官的动态培养和相互作用研究,模拟了高糖条件下型糖尿病的主要病理特征和对降糖药二甲双胍的响应hiPSC:人诱导多能干细胞/hESC:人胚胎干细胞/hPSC:人多能干细胞/hASC:人成体干细胞表7|类器官芯片的应用进展（来源：Life Medicine，DeepTech整理）相关学者图谱正文阿里巴巴普惠体（注意：请提前安装好阿里巴巴普惠字体包）12号字两端对齐文本框位置禁止移动文字请勿越过文本框59科研学者（部分）所在单位研究方向Hans Clevers荷兰乌德勒支大学肠类器官，类器官领域奠基人Jrgen Knoblich奥地利科学院脑类器官Thomas Hartung美国约翰霍普金斯大学脑类器官和人工智能Takanori Takebe日本东京医科和牙科大学肝脏类器官Melissa Little 澳大利亚墨尔本大学肾脏类器官Matthias Lutolf瑞士洛桑联邦理工学院类器官微环境Meritxell Huch德国马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所肝脏和胰腺类器官Madeline Lancaster英国剑桥大学脑类器官Bon-Kyoung Koo奥地利科学院胃肠道类器官Sasha Mendjan奥地利科学院心脏类器官Ali Khademhosseini美国加州大学洛杉矶分校器官芯片Donald Elliot Ingber美国哈佛大学器官芯片Anthony Atala美国维克森林大学医学院器官芯片Zhang Yu Shrike美国哈佛医学院器官芯片Milica Radisic加拿大多伦多大学器官芯片Gordana Vunjak-Novakovic美国哥伦比亚大学器官芯片排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。相关学者图谱60科研学者（部分）所在单位研究方向陈晔光南昌大学肠胃类器官向阳飞上海科技大学脑类器官华国强复旦大学附属肿瘤医院肿瘤类器官惠利健中国科学院分子细胞科学卓越创新中心肝类器官曾艺中国科学院分子细胞科学卓越创新中心胰类器官秦建华中国科学院大连化学物理研究所类器官芯片章真复旦大学附属肿瘤医院类器官技术和直肠癌精准治疗李刚南方医科大学南方医院鼻咽癌的类器官培养及药敏检测赵冰复旦大学类器官技术罗振革上海科技大学类脑器官血管化顾忠泽东南大学人体器官芯片艾晓妮北京大学药学院器官芯片和类器官新模型赵远锦东南大学/南京鼓楼医院微流控与器官芯片梁琼麟清华大学微流控芯片、器官芯片陈璞武汉大学组织工程与器官制造类器官芯片马少华清华大学深圳国际研究生院类器官与器官打印器官芯片与微流控排名不分先后。如果您也是该领域的科研学者，欢迎与我们联系交流。中国企业图谱正文阿里巴巴普惠体（注意：请提前安装好阿里巴巴普惠字体包）12号字两端对齐文本框位置禁止移动文字请勿越过文本框61公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况科途医学拥有肿瘤类器官疾病模型库以及类器官培养全流程产品，可为生物医学科学研究、药物研发和临床精准医疗提供标准化专业类器官产品和技术服务B轮大橡科技专注于类器官芯片技术的研发和转化应用。推出器官芯片产品：针对药物肝毒性测试的肝脏模型、针对抗肿瘤药物研发的肿瘤模型和针对脑部疾病药物研发的血脑屏障模型Pre-B轮创芯国际构建了类器官全生命周期技术平台：Accuroid类器官建模系统、AI类器官影像质控系统、ADST自动化高通量药敏平台、ABOB大数据系统、类器官临床检测平台、类器官新药研发平台Pre-B轮丹望医疗在类器官自动化培养、类器官药敏检测、类器官疾病模型、类器官药物研发及类器官芯片等方面取得突出成就A轮伯桢生物搭建人源类器官新冠感染模型、母细胞瘤发生模型等多疾病模型与新药研发平台，国际首台首制类器官全自动建库与高通量药物发现平台，及基于组织及肿瘤微环境解析的创新类器官模型构建平台A轮艾名医学以肿瘤类器官为核心技术，集研发、生产、科研服务和医学检测四位一体，围绕肿瘤精准治疗，提供药物筛选等一系列解决方案，辅助临床用药方案选择，同时也提供体外药物评估模型构建及科研服务Pre-A轮精科生物以肿瘤类器官技术为核心，构建了类器官技术平台、类器官芯片技术、微流控芯片技术、自动化仪器技术平台，可提供肿瘤类器官从培养到高通量药敏测试全流程检测A轮华医再生实现了肿瘤病人活体肿瘤组织或冻存组织中培养出三维类器官，研发了类器官扩增、传代、冻存、复苏等关键核心技术。目前已收集数千例胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤和癌旁组织样本，建立了相应的类器官模型并成功搭建了高通量药物筛选系统-排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日中国企业图谱62公司名称（部分）相关技术与产品布局融资情况艾玮得生物重点从事人体器官芯片及配套装备的研发和应用。拥有细胞外支架材料、芯片设计加工、类器官自动化培养、多模态成像及人工智能数据分析等一系列核心关键技术。目前已拥有肿瘤、心脏、皮肤等器官芯片及配套的培养和检测试剂盒、自动化培养及高内涵检测分析仪器、AI软件系统、生物材料等产品Pre-A轮济研生物定位肿瘤精准医疗服务领域，专注于肿瘤类器官模型构建及器官芯片技术平台开发，用于药敏检测、药物评价、潜在靶点研究，肿瘤疾病机制研究等，为患者提供个性化的精准治疗策略，为新药发现和开发提供一种新型体外评估模型-溥思生物专注于药代动力学软件模拟技术迭代器官芯片技术，还原人体器官的复杂结构和真实环境，并能部分模拟来源器官或组织所特有的生理功能。在构建人体的微环境后，可以更精确地模拟药物在体内的ADMET（吸收、分配、代谢、排泄和毒性）过程-耀速科技一家利用器官芯片结合高内涵三维（3D）细胞成像、计算机视觉（CV）和人工智能（AI）进行药物发现的生物科技初创公司天使轮犀锐生物专注于微生理系统（器官芯片）和微流控芯片技术，三维细胞培养、成像和机器学习分析。已自主研发、生产了一系列产品，高通量细胞3D培养试剂盒、肝脏器官芯片、肺器官芯片、心脏器官芯片、癌症转移芯片、无泵动态培养仪、微生理系统智能化工作站等-骆华生物致力于器官芯片技术开发，为科学研究、再生医学、细胞工程、个性化治疗方案、医疗技术研发等领域提供具备国际先进水平的产品和技术服务A轮排名不分先后，融资情况据公开资料整理，时间截至2023年9月30日。63随着科技的飞速发展，人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官和器官芯片等前沿技术的潜力将得到更深层次的挖掘，不断释放出应用潜力，从而推动新药研发领域的重大突破。在未来，我们可以预见：人工智能已经开始改变新药研发的过程，而在未来，它可能会更加深入地参与到临床试验的设计和分析、药品生产和销售等环节中。合成生物学的应用将进一步扩大，出现更多全新的药物合成路径。此外，通过合成生物学技术，创造出全新的生物实体，研发具有特定药效的药物，如在病灶处感知周围环境而发挥作用的人工智能药物。基因递送技术的发展将推动基因治疗进入被广泛应用的新时代，更多的疾病被纳入到基因治疗的范围内，从而得到彻底治愈。类器官和器官芯片为新药研发提供更接近人体的实验平台，极大提升新药研发效率，降低新药研发的失败率，大幅缩短研发周期，减少实验动物的使用。以上种种前沿技术潮流汇聚，正通过多途径协同创新，推动着新型药物的不断涌现。未来，前沿技术融合和交叉将进一步革新新药研发的进程，推动医疗健康事业的进步。展望About UsDeepTech 成立于 2016 年，是一家专注新兴科技的资源赋能与服务机构，以科学、技术、人才为核心，聚焦全球新兴科技要素的自由链接，为产业、政府、高校、科研院所、资本等科技生态的关键角色提供服务，通过科技数据与咨询、出版与影响力、科创资本实验室三大业务板块，推动科学与技术的创新进程。About the Report新药研发之路荆棘密布，高成本、高风险、长周期的问题日益明显。在这个背景下，前沿技术的应用成为新药研发的重要方向。人工智能、合成生物学、基因递送技术、类器官与器官芯片等前沿技术可以加快新药研发的速度，提高新药研发的效率，从而解决新药研发面临的难题。本研究报告将分析这四种具有代表性和前景性的前沿技术：人工智能、合成生物学、基因递送技术和类器官与器官芯片技术，深入探讨这些前沿技术在新药研发中的应用，并描绘这些前沿技术的相关学者图谱和中国企业图谱。Please use the following to reference the report前沿技术赋能新药研发-人工智能、合成生物学、基因递送、类器官与器官芯片,2023.DeepTech 2023 Insights.China.DeepTech 202364Disclaimer本报告由 DeepTech 发布，其版权归属北京演绎科技有限公司（DeepTech），DeepTech 对此报告拥有唯一著作权和解释权。没有经过 DeepTech 的书面许可，任何组织和个人不得以任何形式复制、传播等。任何未经授权使用本报告的相关商业行为，DeepTech 将依据中华人民共和国相关法律、法规追究其法律责任。本报告所载数据和观点仅反映 DeepTech 于发出此报告日期当日的判断。DeepTech 对报告所载信息的准确性、完整性或可靠性做尽最大努力的追求，但不作任何保证。在任何情况下，本报告中的信息或表述均不构成任何投资等建议，本公司对该报告的数据和观点不承担法律责任。不同时期，DeepTech 可能会发布其它与本报告所载资料、结论不一致的报告。同时 DeepTech 对本报告所载信息，可在不发出通知的情形下做出修改，读者应自行关注。本文旨在传递生物医药最新讯息和行业分析，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。Find Out 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第1页/共30页 本报告版权属于中原证券股份有限公司 请阅读最后一页各项声明 医药医药 分析师：李琳琳分析师：李琳琳 登记编码：登记编码：S0730511010010 行业行.

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痛风千万患者大市场，有望诞生大单品痛风千万患者大市场，有望诞生大单品 创新药专题创新药专题 西南证券研究发展中心 2023年12月 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话：021.

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请务必阅读正文之后的免责条项部分 守正 出奇 宁静 致远 医药生物 呼吸道感染盛行，检测试剂企业迎产业机遇 报告摘要报告摘要 呼吸道感染性疾病在多地爆发，我国叠加流行呼吸道感染性疾病在多地爆发，我国叠.

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医药生物医药生物 请务必参阅正文后面的信息披露和法律声明 1/35 医药生物医药生物 2023 年 12 月 05 日 投资评级：投资评级：看好看好（维持维持）行业走势图行业走势图 数据来源：聚源 血.

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