《2023前列腺癌市场空间及核心疗法ADT和AR抑制剂发展现状分析报告（47页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023前列腺癌市场空间及核心疗法ADT和AR抑制剂发展现状分析报告（47页）.pdf（47页珍藏版）》请在三个皮匠报告上搜索。

1、2 0 2 3 年深度行业分析研究报告目 录 2 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 1.1 前列腺癌年新发患者数量众多，我国初诊中晚期比例高 1.2 根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC 1 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 数据来源：WHO-IARC，西南证券整理 前列腺癌居全球年新发癌症例数第4位，居中国年新发癌症例数第9位。据

2、WHO-IARC，2020年全球癌症新发患者1929万例，其中前列腺癌141万例，占7.3%，居新发癌症例数第4位，居男性新发癌症病例第2位；全球癌症死亡患者996万例，其中前列腺癌37.5万例，占3.7%，居癌症死亡例数第8位，居男性癌症死亡人数第5位。我国癌症新发457万例，其中前列腺癌11.5万例，占2.5%，居新发癌症例数第9位，居男性新发癌症病例第6位；我国癌症死亡300万例，其中前列腺癌5.1万例，占1.7%，居癌症死亡例数第12位，居男性癌症死亡人数第7位。1.1 前列腺癌年新发患者数量众多，我国初诊中晚期比例高 2020年全球新发肿瘤患者数量及占比 2020年全球新发男性肿瘤患

3、者数量及占比 2020年中国新发肿瘤患者数量及占比 2020年中国新发男性肿瘤患者数量及占比 Prostate 115426（2.5%）Prostate 115426（4.7%）3 我国前列腺癌年发病例数呈现上升趋势。2015年我国前列腺癌新发病例有60300例，死亡病例约26600例，总体发病率为10.23/10万人，死亡率为4.36/10万人。2020年我国前列腺癌发病率约15.6/10万人，新发病例超11万例，死亡人数超5万人。美国前列腺癌的年发病例数仍在缓慢上升。2015年美国前列腺癌的新发病例数为22.1万人，2017年减少到16.3万人,2017年开始前列腺癌新发病例数逐年增加。自

4、2013年以来，区域性前列腺癌的诊断率每年增加4%，并且转移性前列腺癌诊断率比例从2007年的3.9%增加到2018年的8.2%。这可能是由于前列腺特异性抗原（PSA）检测率的下降。数据来源：国际癌症研究机构，美国癌症学会，国家癌症登记中心，弗若斯特沙利文，西南证券整理 全球前列腺患者新发病例数及增长率 中国前列腺患者新发病例数及增长率 美国前列腺患者新发病例数及增长率 1 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高（万人）（万人）4 数据来源：前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版），柳叶刀，西南证券整理 中国仅有3成前列腺癌在局限性阶段(早期)发现，晚期患者比例高使得我国前列

5、腺癌死亡率相对较高。以美国为例，2020年初诊前列腺癌患者中，临床局限性病例占76%，局部淋巴结转移病例占13%，远处转移病例仅占6%（其余5%为未知分期病例）。而中国仅1/3的初诊前列腺癌患者属于临床局限性前列腺癌，初诊时多数患者已处于中晚期。中国的前列腺癌5年生存率显著低于美国以及日本。大多数国家前列腺癌的5年生存率在80%以上，美国高达97.4%。就亚洲国家来说，日本前列腺癌的5年生存率与美国的差距较小，为93.0%，但中国前列腺癌的5年生存率与美国差距明显，只有69.2%，导致这种巨大差异的关键就在于早期筛查。2020年中美前列腺癌发病类型对比 中国、美国和日本前列腺癌患者5年生存率对

6、比 0%10%20%30%40%50%60%70%80%临床局限性 中晚期（转移）中国 美国 1.1 前列腺癌年新发患者数量众多，我国初诊中晚期比例高 1 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 5 数据来源：Verry C,et al.Urol Oncol，前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版），中华泌尿外科杂志，西南证券整理 局限性前列腺癌：局限于前列腺包膜内，无已知淋巴结和远处转移的前列腺癌。由于早期前列腺癌无明显症状或受检测手段的限制等原因，大部分患者确诊时已处于晚期。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）：指初次诊断没有接受内分泌治疗，但已经有转移，此时肿瘤处于对

7、激素和去势依然敏感的阶段。通常采用ADT治疗或ADT联合新型内分泌药（NHA）的二联方案治疗。初诊时前列腺癌患者多为激素敏感性，但是经过内分泌治疗1836个月后会进展为去势抵抗性。非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）：在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，且尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）：指在nmCRPC的状态下发生了远处转移。Urol Oncol的一项研究纳入了2013-2016年期间16个国家的2859名mCRPC患者，发现前列腺癌症进展到mCRPC阶段主要有4条路径，“局限性前列腺癌mHSPC

8、mCRPC”路径占比最高，为35%。前列腺癌进展到mCRPC的4条路径 1.2 根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC 1 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 局限性 前列腺癌 mHSPC mHSPC nmCRPC mCRPC 局限性 前列腺癌 局限性 前列腺癌 1 2 3 4 35%35%10%10%27%27%28%28%平均接受ADT治疗1824个月后进展 1/3患者在2年内转移，60%患者在5年内转移 6 前列腺癌 局限期前列腺癌 转移性前列腺癌(mPCa)携带DNA损伤修复基因胚系突变mPCa BRCA2 BRCA1

9、ATM CHEK2 RAD51D PALB2等 中国仅1/3的初诊前列腺癌患者属于临床局限性前列腺癌，转移性前列腺癌占新发前列腺癌的比例达54%。发表在NEJM的研究显示，在局限期前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和PALB2（突变率0.4%）。数据来源：WHO，国家癌症中心，中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识，NEJM,西南证券整理 0.31万（

10、5.3%）0.05万(0.9%)0.1万(1.6%)0.11万（1.9%）0.02万（0.4%）按疾病进展阶段分类（2020年）DNA损伤修复基因胚系突变频率（2020年）6.2万(54%)1.2 根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC 1 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 前列腺癌 局限性前列腺癌 非转移性去势抵抗性前列腺癌 转移性前列腺癌 转移性激素敏感性前列腺癌 转移性去势抵抗性前列腺癌 11.5万(15.6/10万)3.8万(33.3%)11.5万(15.6/10万)3.8万(33.3%)6.2万(54%)0.7万(1

11、1.8%)7 数据来源：2022CSCO前列腺癌临床指南，西南证券整理 转移性激素敏感性前列腺癌可以定义为：发现转移时尚未行内分泌治疗的晚期前列腺癌。根据CHAARTED研究将转移性激索敏感性前列腺癌分为高瘤负荷和低瘤负荷。高瘤负荷的定义：出现4个骨转移灶(其中1个骨转移位于盆腔或脊柱以外)或出现内脏转移，不含以上因素则定义为低瘤负荷。前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，正常生理条件下，PSA主要局限于前列腺组织中，血清中PSA维持在低浓度水平。当前列腺发生癌变时，正常组织破坏后，大量PSA进入机体的血液循环使血清中PSA升高。P

12、SA半衰期为23天。血清总PSA4ng/ml为异常，此外，通过超声或者其他方法测定前列腺体积，再计算PSA密度，PSA密度越大，具有临床意义的前列腺癌的可能性越大。1.2.1 mHSPC、nmCRPC和mCRPC的鉴别诊断 非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌的诊断区别 非转移性去势抵抗性前列腺癌非转移性去势抵抗性前列腺癌 转移性去势抵抗性前列腺癌转移性去势抵抗性前列腺癌 睾酮去势水平睾酮去势水平 50ng/dl或1.7nmol/L 50ng/dl或1.7nmol/L PSAPSA进展进展 PSA2ng/ml且相隔1周连续3次较基础升高50%PSA2ng/ml且相隔1周连续3次上升，2次大于最低

13、值50%影像学进展影像学进展 骨扫描或CT、MRI扫描未发现远处转移 骨扫描提示2处新发骨病灶：CT或MR提示软组织病灶进展 备注备注 -PSA进展和影像学进展满足其中之一即可 高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌 低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌 定义定义 出现4个骨转移灶(其中1个骨转移位于盆腔或脊柱以外)或出现内脏转移 不含高瘤负荷所述因素 高瘤负荷和低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌的定义区别 1 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 8 目 录 9 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高

14、雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 2.1 前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，治疗策略仍是靶向雄激素信号传导轴 2.2 CSCO和NCCN指南：ADT和AR抑制剂是晚期前列腺癌核心药物，PARP抑制剂等崭露头角 2.3 全球前列腺癌药物市场规模超百亿美元，国内外市场结构差异较大 userid:93117,docid:130186,date:2023-12-19,数据来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，西南证券整理

15、前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，雄激素轴在各个阶段前列腺癌发生发展中均起到重要作用。雄激素的合成受下丘脑-垂体-性腺轴的调节。当睾酮（T）和二氢睾酮（DHT）等雄激素与 AR 结合时，AR 从热休克蛋白复合物中释放出来，易位进入细胞核，促进基因转录，加速肿瘤进展。靶向雄激素信号轴包括多种方法，例如靶向GnRH以防止黄体生成素释放，靶向 CYP17A1以抑制雄激素合成，或直接靶向AR 以抑制 AR 转录活性。前列腺癌的致病细胞信号通路及靶向治疗策略 2.1 前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，治疗策略仍是靶向雄激素信号传导轴 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 10 前列腺癌 局

16、限性前列腺癌 I级推荐级推荐 2022 CSCO前列腺癌指南前列腺癌指南 2023 NCCN前列腺癌治疗指南前列腺癌治疗指南 II级推荐级推荐 III级推荐级推荐 ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松(1A)ADT+EBRT(1A)ADT+恩扎卢胺(1A)ADT+阿帕他胺(1A)ADT+比卡鲁胺(2A)一线一线 二线二线 三线三线 转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌 高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌 ADT+多西他赛泼尼松(1B)原发灶手术切除或者近距离放疗(2A)阿帕他胺(1A)达罗他胺(1A)恩扎卢胺(1A)既往未经新型

17、内分泌既往未经新型内分泌治疗、化疗治疗、化疗 观察(1B)其他二线内分泌治疗(2A)观察随访(2A)其他二线内分泌治疗(2A)ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松(1A)ADT+多西他赛泼尼松(1A)ADT+恩扎卢胺(1A)ADT+阿帕他胺(1A)间歇性ADT(2B)ADT+冷冻治疗(3)ADT+氟他胺(2A)ADT+比卡鲁胺(2A)原发灶手术切除或者近距离放疗(2A)ADT+氟他胺(2A)阿比特龙/泼尼松(1A)恩扎卢胺(1A)多西他赛(1A)多西他赛(1A)奥拉帕利(1A)镭233(有症状的骨转移患者)(1A)Sipulleucel-T(1B)其他二线内分泌治疗(3)既往新型内分泌治疗既往新型内分

18、泌治疗失败，未化疗失败，未化疗 恩扎卢胺/阿比特龙/泼尼松(2A)Sipulleucel-T 卡巴他赛(1A)阿比特龙/地塞米松(3)阿比特龙/泼尼松(1A)恩扎卢胺(1A)奥拉帕利(1B)镭233(有症状的骨转移患者)(1A)奥拉帕利(1A)卡巴他赛(1A)既往多西他赛化疗失既往多西他赛化疗失败，且未经新型内分败，且未经新型内分泌治疗泌治疗 卡巴他赛(1A)镭233(有症状的骨转移患者)(1A)多西他赛(2A)临床研究 帕博利珠单抗(3)既往经新型内分泌治既往经新型内分泌治疗、多西他赛治疗失疗、多西他赛治疗失败败 转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)观察(优选)阿帕鲁胺(1类)达洛鲁胺(1

19、类)恩扎卢胺(1类)其他二线激素治疗(2A)推荐治疗方案：阿比特龙(1)；多西他赛(1类)；恩扎卢胺(1类)在特定情况下使用：有症状的骨转移患者采取镭223治疗(1类)Sipuleucel-T(1类)其他推荐方案：其他二线内分泌治疗(2A)其他二线激素治疗(2A)其他推荐方案：阿比特龙 阿比特龙地塞米松恩扎卢胺 其他二线内分泌治疗 推荐治疗方案：多西他赛(1类)特定情况下使用：Sipuleucel-T；奥拉帕尼(1类)；卡巴他赛卡铂；镭223(I类)；芦卡帕尼 推荐治疗方案：卡巴他赛(1类)；再次行多西他赛治疗 推荐治疗方案：阿比特龙(1类)；卡巴他赛；恩扎卢胺(1类)特定情况使用：Lu-17

20、7-PSMA-617；卡巴他赛卡铂；米托葱醌；帕博利珠单抗；镭223治疗(1类)；芦卡帕尼 其他推荐方案：阿比特龙 恩扎卢胺 其他二线内分泌治疗 特定情况下使用：卡巴他赛卡铂 米托葱醌 Sipuleucel-T 其他推荐方案：其他二线内分泌治疗 ADT联合以下任一(疗：首选方案：阿比特龙(1类)阿帕他胺(1类)多西他赛75mg/m2，共6个周期(1类)恩扎鲁胺(1类)低瘤负荷M1期疾病的原发灶进行EBRT或ADT 数据来源：CSCO，NCCN，西南证券整理 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 11 2022CSCO指南转移性激素敏感性前列腺癌的治疗 数据来源：202

21、2CSCO前列腺癌临床指南，西南证券整理 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 2.2 CSCO和NCCN指南：ADT和AR抑制剂是晚期前列腺癌核心药物，PARP抑制剂等崭露头角 12 数据来源：2022CSCO前列腺癌临床指南，西南证券整理 2022CSCO指南转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 2022CSCO指南非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗 13 14 数据来源：NCCN，西南证券整理 2023 NCCN前列腺癌治疗指南 治疗方案 去势敏感性前列腺癌（CSPC）1.观察 2.阿帕鲁胺 3.达洛鲁胺

22、4.恩扎卢胺 1.未接受过多西他赛/激素疗法 a.阿比特龙；b.多西他赛；c.恩扎卢胺；d.镭-233放疗；e.Sipuleucel-T;2.接受过激素疗法，未接受过多西他赛 a.多西他赛；b.卡巴他赛/卡铂；c.奥拉帕尼；d.镭-233放疗;e.卢卡帕尼；f.Sipuleucel-T;g.阿比特龙；h.阿比特龙+地塞米松；i.恩扎卢胺 3.接受过多西他赛，未接受过激素疗法 a.阿比特龙；b.卡巴他赛；c.恩扎卢胺；d.卡巴他赛/卡 铂；e.米 托 蒽醌；f.镭-233 放 疗;g.Sipuleucel-T;4.接受过多西他赛/激素疗法 a.177Lu-PSMA-617；b.卡巴他赛；c.多西

23、他赛；d.卡巴他赛/卡铂;e.米托蒽醌;f.奥拉帕尼;g.帕博利珠单抗；h.镭-233放疗；i.卢卡帕尼;j.阿比特龙;k.恩扎卢胺 阶段 M0 阶段 M1 阶段 观察或ADT治疗 1.ADT治疗+内分泌治疗 a.阿比特龙 b.阿帕鲁胺 c.恩扎卢胺 2.ADT+多西他赛+内分泌治疗 a.阿比特龙 b.达洛鲁胺 3.ADT+放疗（适用于原位低负担M1）4.ADT 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）M0 阶段 M1 阶段 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 2.2 CSCO和NCCN指南：ADT和AR抑制剂是晚期前列腺癌核心药物，PARP抑制剂等崭露头角 数据来源：前列腺

24、癌诊疗指南（2022版），Coatesint J Urol Nurs 2009:3:85-92，西南证券整理 雄激素剥夺治疗(ADT)是晚期转移性前列腺癌患者的主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。ADT 可采用手术去势（双侧睾丸切除术）或药物去势。手术去势：通过双侧睾丸切除，达到阻断睾丸雄激素分泌的作用。手术相对简单，成本低，不良反应小。手术后，血清睾酮水平迅速下降通常在12小时以内，患者的睾酮可以达到去势水平。当患者病情需要尽快降低睾酮，如骨转移要脊髓等，双侧睾丸切除是一种合理的选择。药物去势：通过影响下丘脑-垂体-性腺轴，减少睾丸产生的雄激素，常用药物包括促黄体素释放激素（

25、LHRH）激动剂，或者 LHRH 拮抗剂。比如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和地加瑞克等。LHRH激动剂与垂体的受体结合，从而使垂体受体下调，垂体分泌的卵泡刺激素和黄体生成素减少，一般3-4周血清中的雄激素（即睾酮）可以下降到去势水平。前列腺癌去势治疗机制 睾酮水平参考指标：前列腺癌ADT期间和确诊去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时，仍以睾酮水平50ng/dl（1.735nmol/L）为去势标准；但ADT期间深度降酮，即将睾酮抑制到20ng/dl（0.694nmol/L）的更低水平，应作为临床更佳治疗预后和调整治疗的参考指标。2.2.1 ADT疗法分为手术去势（双侧睾丸切除术）和药物去势 2 治疗

26、策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 15 数据来源：医药魔方，西南证券整理 数据截至2022年2月 前列腺癌药物以小分子化药为主，其中已上市药物以AR、PARP为主要靶点，AKT、S1P、A2AR等靶点在研新疗法较多。前列腺癌药物研发以化药为主 前列腺癌治疗主要靶点：AR 前列腺癌治疗药物以化药为主 临床II期的前列腺癌药物研究较多 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 2.2.2 小分子靶向治疗以AR和PARP靶点药物为主 16 数据来源：Nature，药融云，西南证券整理 全球前列腺癌药物市场超百亿美元，AR靶向药物占半壁江山。根据The pr

27、ostate cancer drug market文献数据，2020年全球前列腺癌治疗药物市场大约112亿美元，其中56%为靶向AR信号通路的治疗，大约63亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场，根据安斯泰来年报披露，2020年恩扎卢胺全球销售额达到43亿美元，占全部AR靶向药物的70%左右。国内前列腺癌药物市场结构与国际存在较大差异，AR抑制剂占比相对较低。国外主要用药以恩扎卢胺为代表的第二代AR拮抗剂，而国内的主流用药仍以ADT治疗和放化疗为主，第二代AR拮抗剂因进入国内时间较短、价格较高等原因，市场份额相对较低。根据药融云数据，2021年中国前列腺癌药物市场规模13.4亿美元，GnRH占比61

28、%、放化疗占比18%、AR抑制剂占比11%、CYP17酶占比9%。2020年全球前列腺癌药物市场规模（亿美元）2021年中美日三国前列腺癌用药类型（亿美元）2.3 全球前列腺癌药物市场规模超百亿美元，国内外市场结构差异较大 2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 33.7 11.6 13.4 17 数据来源：药融云，西南证券整理 美国前列腺癌药物市场以恩杂鲁胺、阿帕鲁胺等AR抑制剂为主，中国市场ADT疗法药物亮丙瑞林、戈舍瑞林仍为前两大品种。根据药融云数据，2021年美国前列腺癌药物市场中，恩扎卢胺占比高达38%，阿帕鲁胺和达洛鲁胺占比分别为16.7%和4.5%，ADT

29、疗法药物仅有亮丙瑞林仍有较大的市占率（20.6%），阿比特龙占比10%。而中国前列腺癌药物市场中，ADT疗法药物市场份额最大，亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林分别占比28.6%、22.4%和9.9%，化疗药物多西他赛仍占比18.4%，阿比特龙占比9.6%，第一代AR抑制剂比卡鲁胺占比9.6%。2021年中国前列腺癌主要药物销售额（亿元）2 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 美国美国 中国中国 药品名称药品名称 20212021年年 中国销售额（亿元）中国销售额（亿元）亮丙瑞林 41.9 戈舍瑞林 33 阿比特龙 18 比卡鲁胺 17.8 曲普瑞林 16.7 恩杂鲁胺 1.

30、5 阿帕他胺 0.6 2.3 全球前列腺癌药物市场规模超百亿美元，国内外市场结构差异较大 2021年中美前列腺癌药物市场对比 18 目 录 19 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 3.1 AR抑制剂是目前最主要的前列腺癌靶向药，已有7款AR抑制剂获批前列腺癌适应症 3.2 中国AR抑制剂市场成长空间大，第二代AR抑制剂市场处于发展初期 3.3 瑞维鲁胺mHSPC适应症展现BIC潜力，氘恩扎鲁胺有望成国

31、内首款mCRPC二线治疗AR抑制剂 3.4 AR耐药是临床难题，AR基因突变和非雄激素介导AR信号通路是主要耐药机制 3.5 PROTAC技术有望解决CRPC耐药难题，Arvinas是PROTAC技术先驱 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 数据来源：Cancers,Signal Transduction and Targeted Therapy,西南证券整理 3.1 AR抑制剂是目前最主要的前列腺癌靶向药，已有7款AR抑制剂获批前列腺癌适应症 雄激素受体（AR）在前列腺癌症的发展过程中起着至关重要的作用。AR属于核受体超家族中的类固醇受体，一般由四个结构域组成：N端转录激活区（N

32、TD）、DNA结合区（DBD）、铰链区和配体结合区（LBD）。雄激素受体与雄激素结合后，其构象发生改变，从热休克蛋白复合体中解离并形成二聚体，随即转入细胞核与雄激素应答原件（ARE）结合，调控细胞生长因子基因表达。因此AR是目前前列腺癌药物的热门靶点。前列腺癌治疗策略围绕着雄激素信号传导轴，目前直接靶向AR的AR抑制剂为国际主流药物。以恩扎卢胺为例，其通过抑制雄激素与AR结合、抑制AR核转位和抑制AR介导的DNA结合实现治疗目的。除此之外，还有靶向GnRH以防止黄体生成素释放、靶向CYP17A1以抑制雄激素合成等多种方法。前列腺癌的 AR 信号通路及靶向治疗 恩扎卢胺（Enzalutamide

33、）作用机制 20 21 数据来源：医药魔方，西南证券整理 全球研发阶段分布 AR靶点适应症分布 87 9 9 6 6 4 3 3 3 3 00708090100全球已上市9款AR抑制剂，其中7款获批前列腺癌适应症。截至2022年2月，全球范围内以AR受体为靶点的产品共有118个，其中已上市9个，III期临床5个，II期临床16个。国内，已有6款产品获批，3款处于III期临床。前列腺癌是AR靶点药物的主要适应症。除了前列腺癌适应症外，AR靶点药物还在脱发、痤疮等领域发挥重要作用。3.1 AR抑制剂是目前最主要的前列腺癌靶向药，已有7款AR抑制剂获批前列腺癌适应症 3 雄激素

34、受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 数据来源：医药魔方，西南证券整理 AR抑制剂主要包括甾体类和非甾体类两大类。甾体类AR抑制剂包括醋酸环丙孕酮，由于会引起肝脏毒性、性欲丧失等不良反应，应用受到限制。非甾体类AR抑制剂包括尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺。第二代非甾体类AR抑制剂具有较高的选择性和良好的耐受性，应用更为广泛。氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺属于第一代非甾体类AR抑制剂，恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺属于第二代非甾体类AR抑制剂。由于具有较高的选择性和良好的耐受性，且没有甾体类药物的副作用，非甾体类AR抑制剂临床上应用更为广泛。代别代别通用名通用名商品名商品名原

35、研原研结构结构适应症适应症美国美国中国中国进入医进入医保时间保时间单药/联用单药/联用专利过专利过期时间期时间氟他胺 flutamideEulexin 福至尔ScheringPlough（默克）晚期（转移性激素敏感性）前列腺癌1989/1/272007/12/42009年与ADT联用已过期尼鲁米特 nilutamideNilandronRoussel Uclaf(Sanofi)晚期（转移性激素敏感性）前列腺癌1996/9/19/与ADT联用已过期比卡鲁胺 bicalutamide康士得 Casodex阿斯利康晚期（转移性激素敏感性）前列腺癌1995/10/419992009年与ADT联用已过期

36、转移性激素敏感性前列腺癌2019/12/16/与ADT联用非转移性去势抵抗性前列腺癌2018/7/132020/11/4/单药2012-08-31(2L-docetaxel)2014-09-10(1L)转移性激素敏感性前列腺癌2019/9/172020/8/142021年与ADT联用非转移性去势抵抗性前列腺癌2018/2/142019/9/52021年单药转移性激素敏感性前列腺癌2022/8/52023/3/15/与多西他赛联用非转移性去势抵抗性前列腺癌2019/7/302021/2/22021年单药瑞维鲁胺 rezvilutamide艾瑞恩恒瑞医药转移性激素敏感性前列腺癌/2022/6/29

37、2022年与ADT联用2033年拜耳2030年2026年转移性去势抵抗性前列腺癌2019/11/252020年单药阿帕他胺 apalutamide安森珂 ErleadaAragon(强生)2027年第一代非甾体类第二代非甾体类恩扎卢胺 enzalutamide安可坦 XtandiMedivation(辉瑞)达罗他胺 darolutamide诺倍戈 Nubeqa3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.1 AR抑制剂是目前最主要的前列腺癌靶向药，已有7款AR抑制剂获批前列腺癌适应症 22 23 数据来源：医药魔方，西南证券整理 中美可用AR抑制剂对比 转移性激素敏感性前列腺癌 非转移去

38、势抵抗性前列腺癌 转移去势抵抗性前列腺癌 美国 中国 药物名称 上市时间 氟他胺 尼鲁米特 恩扎卢胺 阿帕他胺 达罗他胺 1989 1996 2020/8/4 2019/9/17 2022/8/5 氟他胺 阿帕他胺 瑞维鲁胺 1995 2020/8/14 2022/6/29 药物名称 上市时间 恩扎卢胺 阿帕他胺 达罗他胺/2018/2/14 2019/7/30 恩扎卢胺 阿帕他胺 达罗他胺 2020/11/4 2019/9/5 2021/2/2 药物名称 上市时间 恩扎卢胺 1L 2014/9/10 氘恩扎鲁胺 III期临床 氘恩扎鲁胺 NDA 恩扎卢胺 1L 2019/11/25 比卡鲁胺

39、 1999 比卡鲁胺 1995 达罗他胺 2023/3/15 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 数据来源：医药魔方，西南证券整理 前列腺癌适应症全球处于临床阶段的AR靶点药物有23款（不包括已获批上市的），国内恒瑞医药、海创药业、海思科等公司均有布局。除了AR抑制剂外，PROTAC和核酸药物逐渐兴起。国内企业恒瑞医药瑞维鲁胺已获批上市，海创药业氘恩扎鲁胺NDA已获受理，AR PROTAC HP518也已开展海外临床。药物名称 适应症 最高研发阶段(中国)最高研发阶段(全球)研发机构 作用机制 galeterone 胰腺癌;去势抵抗前列腺癌 无申报 III期临床 Tokai;Bal

40、timore CYP17A1抑制剂;AR拮抗剂 氘恩扎鲁胺 去势抵抗前列腺癌;激素敏感性前列腺癌 NDA III期临床 海创药业 AR抑制剂 AZD5312 去势抵抗前列腺癌 II期临床 II期临床 AstraZeneca;Ionis;瑞博生物;Flamingo 反义疗法 AC0176 去势抵抗前列腺癌 I期临床 I期临床 Accutar AR PROTAC ARV-110 去势抵抗前列腺癌 无申报 II期临床 Arvinas AR PROTAC LY2452473 前列腺癌 无申报 II期临床 礼来 AR调节剂 seviteronel 去势抵抗前列腺癌 无申报 II期临床 Viamet;In

41、nocr AR抑制剂;CYP17A1抑制剂 APC-100 前列腺癌 无申报 I/II期临床 Adamis AR抑制剂 ARV-766 去势抵抗前列腺癌 无申报 I/II期临床 Arvinas AR PROTAC EM-5854 前列腺癌 无申报 I/II期临床 Endoceutics AR拮抗剂 MVI-118 前列腺癌 无申报 I/II期临床 Madison Vaccines 癌症疫苗;AR DNA疫苗 ODM-204 前列腺癌 无申报 I/II期临床 Orion CYP17A1抑制剂;AR抑制剂 TRC253 去势抵抗前列腺癌 无申报 I/II期临床 Johnson&Johnson;TR

42、ACON Pharmaceuticals AR抑制剂 ralaniten acetate 去势抵抗前列腺癌 无申报 I/II期临床 Essa Pharma AR抑制剂 AC0176 去势抵抗前列腺癌 I期临床 I期临床 Accutar AR PROTAC AZD3514 去势抵抗前列腺癌 无申报 I期临床 AstraZeneca AR下调剂 BMS-641988 去势抵抗前列腺癌 无申报 I期临床 BMS AR抑制剂 CC-94676 前列腺癌 无申报 I期临床 Celgene(BMS)AR PROTAC EZN-4176 去势抵抗前列腺癌 无申报 I期临床 Enzon 反义疗法 HP518

43、去势抵抗前列腺癌 无申报 I期临床 海创药业 AR PROTAC HSK38008 去势抵抗前列腺癌 I期临床 I期临床 海思科 AR-v7降解剂 SXL01 去势抵抗前列腺癌 无申报 I期临床 Institut Claudius Regaud;Selexel RNAi疗法 TQB3720 去势抵抗前列腺癌;激素敏感性前列腺癌 I期临床 I期临床 正大天晴 AR拮抗剂 全球处于临床阶段的前列腺癌适应症的AR靶点药物 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.1 AR抑制剂是目前最主要的前列腺癌靶向药，已有7款AR抑制剂获批前列腺癌适应症 24 数据来源：药融云，西南证券整理 中国AR

44、抑制剂市场规模相比美日等发达国家仍有较大成长空间。美国AR抑制剂市场规模从2013年1亿美元快速增长至2021年20亿美元，日本从2013年3.6亿美元增长至2021年4.1亿美元。相比于美日，中国从2013年0.7亿美元增长至2021年1.6亿美元，仍有较大成长空间。第二代AR抑制剂市场仍处于发展初期，市场份额较低。2021年美国和日本的第二代AR抑制剂占AR抑制剂整体市场规模的比重分别达到100%和81%，而中国这一数字仅为8%，主要由于第二代AR抑制剂2019年才在中国获批上市，发展较晚且用药费用相对较高。2013-2021年中美日三国AR抑制剂市场规模（亿美元）3 雄激素受体(AR)是

45、前列腺癌中的“金“靶点 050001920202021中国（亿美元）日本（亿美元）美国（亿美元）2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 5.3 8.3 13.9 14.9 14.1 16.4 19.8 25.4 25.7 2013-2021年中美日三国AR抑制剂市场结构（按代别）0%0%0%0%0%0%0%1%8%50%70%90%2000%21%42%46%50%59%66%75%81%0%50%100%2013

46、200020202166%89%96%97%98%99%99%100%100%0%50%100%20001920202021第一代AR抑制剂 第二代AR抑制剂 中国 日本 美国 3.2 中国AR抑制剂市场成长空间大，第二代AR抑制剂市场处于发展初期 25 26 2012-2022年国内AR和CYP17抑制剂PDB销售额（万元）2012-2022年比卡鲁胺国内PDB销售额（万元）2015-2022年阿比特龙国内PDB销售额（万元）第二代AR抑制剂从2021年起陆续纳入国家医保目录后放量加快。阿比特龙是第二批国

47、家集采品种，2020年5月陆续执行集采。比卡鲁胺片是第五批国家集采品种，2021年10月陆续执行集采。通过PDB销售数据可以观察到，阿比特龙和第一代AR抑制剂集采后市场规模快速下降，第二代AR抑制剂作为创新药于2021-2022年陆续执行医保价格，放量加快。数据来源：PDB，西南证券整理 3.2 中国AR抑制剂市场成长空间大，第二代AR抑制剂市场处于发展初期 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 数据来源：医药魔方，西南证券整理 mHSPC：瑞维鲁胺展现BIC潜力。CHART研究于2022ASCO大会上披露的数据显示，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的IRC评估的rPFS显著延长，瑞

48、维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）。瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95%Cl 0.44-0.77，p=0.0001）AR抑制剂和阿比特龙mHSPC适应症临床试验数据对比 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.3 瑞维鲁胺mHSPC适应症展现BIC潜力，氘恩扎鲁胺有望成国内首款mCRPC二线治疗AR抑制剂 代别代别通用名通用名临床试验临床试验试验组试验组对照组对照组mrPF

49、SmrPFS中位OS中位OSHRHR入组人数入组人数用量用量国内价格国内价格（元/片）（元/片）月均费用月均费用（元）（元）年费用年费用（元）（元）ARCHES（允许多西他赛）ADT+恩扎卢胺ADT+安慰剂NR vs 19.0NR vs 40.50.661150ENZAMET（允许多西他赛）ADT+恩扎卢胺ADT+阿比特龙NR vs 73.20.701125阿帕他胺apalutamideTITAN（接受过多西他赛或ADT）ADT+阿帕他胺ADT+安慰剂NR vs 22.11-year OS：82.4%vs 73.5%0.671052每日一次每次240mg6600660079200ARASENS

50、(1L)ADT+达罗他胺+多西他赛ADT+安慰剂+多西他赛NR vs 48.90.681306每日两次每次600mg75瑞维鲁胺rezvilutamideCHART（未经化疗）ADT+瑞维鲁胺ADT+比卡鲁胺NR vs 25.11-year OS：81.6%vs 70.3%0.58654每日一次，每次240mg5800621490144CYP17抑制剂阿比特龙LATITIDE(1L)ADT+阿比特龙ADT+安慰剂33 vs 14.853.3 vs 36.50.661199每日一次每次1000mg897898269377958352100224达罗他胺darolutamid

51、e恩扎卢胺enzalutamide第二代非甾体类AR抑制剂每日一次每次160mg27 数据来源：医药魔方，西南证券整理 nmCRPC：达罗他胺的mOS尚未成熟，但HR=0.71略优于恩扎卢胺和阿帕他胺；达罗他胺和阿帕他胺mMFS也优于恩扎卢胺。3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 AR抑制剂nmCRPC适应症临床试验数据对比 AR抑制剂和阿比特龙mCRPC适应症临床试验数据对比 代别代别通用名通用名临床试验临床试验试验组试验组对照组对照组mMFSmMFS中位OS中位OSHRHR入组人数入组人数用量用量国内价国内价格（元/格（元/片）片）月均费月均费用用（元）（元）年费用年费用（元）（

52、元）恩扎卢胺 enzalutamidePROSPER（允许多西他赛）ADT+恩扎卢胺ADT+安慰剂36.6 vs 14.767 vs 56.30.731401每日一次每次160mg7795.28352100224阿帕他胺 apalutamideSPARTAN(1L)ADT+阿帕他胺ADT+安慰剂40.5 vs 16.273.9 vs 59.90.781207每日一次每次240mg6600660079200达罗他胺 darolutamideARAMIS(1L)ADT+达罗他胺ADT+安慰剂40.4 vs 18.40.711509每日两次每次600mg75第二代非甾体类AR抑

53、制剂mCRPC：氘恩扎鲁胺有望成为国内首款mCRPC 2/3L适应症获批AR抑制剂，三期临床受试者都接受过阿比特龙，超68%受试者接受过多西紫杉醇（大多数患者为三线治疗），仍实现mOS约15个月，每日一次，每次80mg用药剂量所有AR抑制剂最低。从试验完成时间看，HC-1119-04是2022年完成，对照组可能存在组外用药情况。代别代别通用名通用名临床试验临床试验试验完成时间试验完成时间试验组试验组对照组对照组mrPFSmrPFS中位OS中位OSHRHR入组人数入组人数用量用量国内价格国内价格（元/片）（元/片）月均费用月均费用（元）（元）年费用年费用（元）（元）恩扎卢胺enzalutamid

54、ePREVAIL（ADT失败且未经化疗和新型内分泌治疗）2013/9/30恩扎卢胺安慰剂1-yearPFS:65%vs 14%32.4 vs30.20.711717每日一次每次160mg7795.28352100224阿帕他胺apalutamideACIS(1L)2018/3/19阿帕他胺+泼尼松+阿比特龙安慰剂+泼尼松+阿比特龙22.6 vs16.636.2 vs33.70.95982每日一次每次240mg6600660079200恩扎卢胺enzalutamideAFFIRM（1-2线化疗失败，至少包括1次多西他赛，未经新型内分泌疗法治疗）2011/9/15恩扎卢胺安慰剂8.3 vs2.91

55、8.4 vs13.60.631199每日一次每次160mg7795.28352100224氘恩扎鲁胺HC-1119-04（阿比特龙和多西他赛失败）2022/5/1德恩鲁胺安慰剂5.55：3.7114.98 vs11.240.58（主要终点mrPFS）417每日一次每次80mg/达罗他胺darolutamideSAKK 08/16（维持）2021/6/28达罗他胺安慰剂5.5 vs4.524 vs 21.30.6292每日两次每次600mg75COU-AA-301（1-2线化疗失败，至少包括1次多西他赛）2010/8/1阿比特龙+泼尼松安慰剂+泼尼松5.6 vs3.615.

56、8 vs11.20.741195每日一次每次1000mgCOU-AA-302(1L)2014/3/31阿比特龙+泼尼松安慰剂+泼尼松16.5：8.334.7 vs30.30.811008每日一次每次1000mg897阿比特龙CYP17抑制剂第二代非甾体类AR抑制剂898269328 29 数据来源：医药魔方，恒瑞医药，西南证券整理 PROSPER和SPARTAN研究入组排除了既往癫痫史和癫痫风险的患者 瑞维鲁胺因治疗期间出现的不良事件（TEAE）导致的永久停药仅有1.2%，优于三款海外第二代AR抑制剂。其TEAE导致的剂量降低或中断为11.1%，仅高于恩扎卢胺。瑞维鲁胺创新性的分子结构引入了双

57、羟基可提高亲水性，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率，奠定了良好的耐受性、安全性以及抗肿瘤活性。氘恩扎鲁胺临床结果显示没有癫痫发生，表现出更好的安全性。氘恩扎鲁胺三期临床试验结果显示，氘恩扎鲁胺组没有癫痫发生，其中TEAE事件主要为1/2级，3级研究药物相关TEAE，贫血发生率6.6%，高血压发生率2.2%，其他与安慰剂组无显著性差异，安全性良好。第二代AR抑制剂TEAE导致的永久停药、剂量降低/中断发生率对比 第二代AR抑制剂主要不良反应发生率对比 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 恩扎卢胺恩扎卢胺 阿帕他胺阿帕他胺 达罗他胺达罗他胺 瑞维鲁胺瑞维鲁胺 TEAETEAE

58、导致的永久停药导致的永久停药 4.9%-16%（乏力、癫痫等）8%-11%（皮疹）9%（心力衰竭、死亡）1.2%（ALT/AST升高）TEAETEAE导致的剂量降低导致的剂量降低/中断中断 4.4%（乏力）23%-33%（皮疹、腹泻、乏力、高血压等）19%（乏力、高血压、恶心、腹泻、肺炎）11.1%（ALT/AST升高）瑞维鲁胺组癫痫的发生率为0，3级的乏力发生率为0，3级的皮疹发生率为0.3%。已批准上市的两类二代AR抑制剂恩扎卢胺与阿帕他胺，被报告存在癫痫、乏力和皮疹的安全风险，瑞维鲁胺在癫痫、疲劳和皮疹三项常见不良反应上优于现有三款AR抑制剂。试验组试验组安慰剂安慰剂试验组试验组安慰剂安

59、慰剂试验组试验组安慰剂安慰剂试验组试验组安慰剂安慰剂试验组试验组安慰剂安慰剂试验组试验组安慰剂安慰剂恩扎卢胺 enzalutamidePROSPER33.0%14.0%11.0%4.0%12.0%5.0%-0.3%0.0%阿帕他胺 apalutamideSPARTAN30.4%21.1%15.6%9.0%24.8%19.8%23.8%5.5%8.1%2.0%0.2%0.0%达罗他胺 darolutamideARAMIS12.1%8.7%4.2%4.7%6.6%5.2%2.9%0.9%0.2%0.0%0.2%0.2%试验简称试验简称通用名通用名惊厥惊厥疲劳疲劳跌倒跌倒高血压高血压皮疹皮疹甲状腺功

60、能减退甲状腺功能减退3.3 瑞维鲁胺mHSPC适应症展现BIC潜力，氘恩扎鲁胺有望成国内首款mCRPC二线治疗AR抑制剂 30 数据来源：Journal of Translational Genetics and Genomics，Journal of Medicinal Chemistry,西南证券整理 AR抑制剂耐药是目前前列腺癌治疗面临的重大问题，耐药后的治疗选择有限。AR靶向药物的耐药机制最主要原因：1.AR本身基因突变导致结构、功能等改变；2.非雄激素介导AR信号通路。AR本身基因突变包括AR剪切变异体（AR-Vs）、AR点突变、AR的扩增或过表达、ERG基因融合等。其中AR剪接变异

61、体和AR点突变是导致CRPC对抗雄激素治疗耐药的最重要机制。非雄激素介导AR信号通路比如PI3K-AKT-mTOR信号通路能调控多种蛋白质的合成，参加前列腺癌细胞的增殖和凋亡、迁移与分化等多种调节。研究发现，长期ADT治疗会促进该通路的激活，从而增加肿瘤细胞抗凋亡能力。AR耐药基因变异类型 雄激素介导和非雄激素介导AR信号通路 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.4 AR耐药是临床难题，AR基因突变和非雄激素介导AR信号通路是主要耐药机制 数据来源：pubmed，西南证券整理 AR剪切变异体（AR-Vs）是指全长雄激素受体（AR-FL）一部分（AR-V1到AR-V11）的剪切变

62、异，或者是AR-FL部分外显子（AR-V12到AR-V14和AR-V567es）的跳读突变。AR-V7是目前研究发现最丰富且被研究最广泛的变体，与AR-FL相比，AR-V7只保留了3个外显子，导致配体结合结构域(LBD)的缺失。若患者AR-V7表达阳性，则应用阿比特龙和恩扎卢胺等几乎无效。尽管AR-V7也缺乏C-末端配体结合结构域，但其无需与双氢睾酮(DHT)结合即可转运到细胞核中，且AR-V7保留了具有完整转录活性的N-末端结构域，因此其仍可作为组成型活性AR蛋白起作用，并在细胞的增殖和扩增中发挥促进作用。目前临床上应用的AR靶向药物可破坏DHT依赖性AR信号，这些药物可以抑制AR-FL蛋白

63、的信号转导，但不能抑制AR-V7的信号转导，AR-V7能够在没有配体的情况下维持AR信号传导。3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 与AR-FL相比，AR-V7只保留了3个外显子，配体结合结构域(LBD)缺失 AR 基 因 位 于 X 染 色 体(Xq11.2)上，包含由8个外显子，其中包含N端结构域(NTD)、DNA结合结构域(DBD)、铰链区(HD)和羧基末端配体结合结构域(LBD)。LBD是雄激素结合域，包含AF-2、AR-V7。3.4.1 AR基因突变AR剪切变异体 31 数据来源：Scientific Reports volume 9,Article number:4030

64、(2019)，西南证券整理 有研究报道通过液态活检循环肿瘤细胞（CTCs）及ctDNA检测大约有5%-30%左右的CRPC患者存在AR错译点突变。其中与临床治疗有效性相关的体细胞点突变主要集中在LBD的8号外显子区域，主要包括L702H、W742L/C、H875Y、F877L、T878A/S等。8号外显子的突变可能会改变类固醇的结合口袋，在AR抑制剂与AR的配体结合域相连接后，使得AR抑制剂成为激动剂。发表在Scientific Reports的相关研究发现，在102名患者中的25名(24.5%)中发现了AR LBD点突变。T878A是AR LBD点突变发生率最高的位点之一，一旦发生突变会对A

65、R通路产生功能性的改变，具体会导致类固醇激素（如糖皮质激素或孕酮等）激活AR以及第一代抗雄药物（如比卡鲁胺或氟他胺）由抑制剂转为激动剂作用。W742C、V716T以及H875Y等点突变可能与传统抗雄激素药物比卡鲁胺以及氟他胺的耐药显著相关。F877L突变一般在恩扎卢胺治疗后发生。AR LBD突变率高的突变位点 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.4.2 AR基因突变AR LBD 点突变 32 33 数据来源：Journal of Translational Genetics and Genomics，Journal of Medicinal Chemistry,西南证券整理 克

66、服耐药问题主要有三种思路：1.非雄激素竞争抑制剂；2.选择性雄激素受体降解剂（SARD）；3.靶蛋白降解技术（PROTAC）。AR PROTAC项目研发热度较高、进展最快。AR耐药药物设计原理及实例 技术 原理 类别 临床前分子示例 非雄激素竞争抑制剂 与传统的AR抑制剂不同，这类药物结合位点并不是雄激素结合位点，但可以通过与雄激素受体结合达到抑制其信号传导，从而实现克服耐药的目的。AF1 位点 AF2 位点 BF3 位点 DBD 位点 SARD 通过破坏AR受体与雄激素直接的蛋白-蛋白相互作用，以及加速降解AR受体从而实现克服耐药。AF1 位点 PROTAC 利用蛋白酶体系统选择性降解AR。

67、雄激素结合位点抑制剂 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.5 PROTAC技术有望解决CRPC耐药难题，Arvinas是PROTAC技术先驱 34 数据来源：Nature，西南证券整理 PROTAC技术原理示意图 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 3.5 PROTAC技术有望解决CRPC耐药难题，Arvinas是PROTAC技术先驱 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解技术，不同于抑制剂与底物的竞争性结合以达到抑制靶蛋白活性，是通过泛素系统降解靶蛋白，实现更彻底有效的抑制作用。PROTAC技术利用泛素-蛋白酶体系统

68、（UPS），UPS是细胞内蛋白质降解的主要途径之一，UPS降解蛋白质分为三个步骤：由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；经过多轮泛素化后产生多个泛素标签；多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。35 数据来源：医药魔方，西南证券整理 目前处于临床的AR PROTAC药物共有6款，其中5款用于去势抵抗性前列腺癌。全球进度最快的为Arvinas的Bavdegalutamide（ARV-110），处于临床II期。国内前列腺癌适应症进度最快为海创药业的HP518。全球在研AR PROTAC 药物名称 研发机构 靶点 适应症 最高研发阶段(中国)最高研发阶段(全球)Bavdegalutamide(A

69、RV-110)Arvinas AR 去势抵抗前列腺癌-II期临床 GT-20029 开拓药业 AR 雄激素性脱发;寻常性痤疮;痤疮 II期临床 II期临床 ARV-766 Arvinas AR 去势抵抗前列腺癌-I/II期临床 CC-94676 Celgene AR 去势抵抗前列腺癌-I期临床 HP-518 海创药业 AR 去势抵抗前列腺癌-I期临床 AC-0176 Accutar Biotechnology AR 去势抵抗前列腺癌 I期临床 I期临床 AR-V7 PROTAC Arvinas AR-v7 去势抵抗前列腺癌-临床前 AB001 奥瑞药业 AR 去势抵抗前列腺癌 临床前 临床前

70、CN110317192 美志医药 AR 去势抵抗前列腺癌 临床前 临床前 AB006 奥瑞药业 AR-v7 未知/待定 临床前 临床前 ARD-61 University of Michigan AR 去势抵抗前列腺癌-临床前 AH-001 安宏生医 AR 雄激素性脱发-临床前 AR PROTAC 安宏生医 AR 前列腺癌-临床前 MTX-23 Montelino Therapeutics AR 去势抵抗前列腺癌-临床前 JMKX002992 Genentech;济民可信 AR 前列腺癌-临床前 ARCC-4 Yale University AR 前列腺癌-临床前 ARD-69 Univers

71、ity of Michigan AR 前列腺癌-临床前 ARD-266 University of Michigan AR 去势抵抗前列腺癌-临床前 EPI-8207 Essa Pharma AR 去势抵抗前列腺癌-临床前 A031 德亘生物 AR 前列腺癌 临床前 临床前 ARD-2128 University of Michigan AR 前列腺癌-临床前 ENT-1017 Endotarget AR 前列腺癌-临床前 HC-X029 海创药业 AR-v7 去势抵抗前列腺癌 临床前 临床前 AR degrader VRise Therapeutics AR 去势抵抗前列腺癌-临床前 WO2

72、022111526 海思科 AR-v7 前列腺癌 临床前 临床前 TD-802 KRICT AR 去势抵抗前列腺癌-临床前 ARD-2585 University of Michigan AR 前列腺癌-临床前 ASN-1780 亚虹医药 AR 去势抵抗前列腺癌 临床前 临床前 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 36 Arvinas 两款AR PROTAC临床数据 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 数据来源：Arvinas，西南证券整理 Bavdegalutamide(ARV-110)ARV-766 T878/H875突变（N=5）野生型（N=15）T878/H87

73、5突变（N=26）野生型（N=114）LBD突变(N=12)L702H突变(N=5)T878/H875/L702突变(N=3)适应症 去势抵抗性前列腺癌 试验阶段/期 期试验中期/期中期 PSA30 4(80%)-58%23%-PSA50 2(40%)2(40%)46%10%42%3/5 3/3 RECIST评估-6 in 7肿瘤缩小-1 c-PR in 4 1 unc-PR in 4 常见TRAEs 恶心(42%)、呕吐(23%)、疲劳(27%)疲劳、恶心、腹泻 TRAE导致停药 1/47 TRAE导致剂量降低 2/47 公司公司 IPOIPO时间时间 IPOIPO期间产品管线及进展期间产品

74、管线及进展 IPOIPO收盘市值收盘市值 当前产品管线及进展当前产品管线及进展 市值市值 ArvinasArvinas 2018年9月27日 AR 和 ER PROTAC 临床前 5.2亿美元 AR,ER II期临床 15.7 亿美元*市值截至2023年6月15日 PROTAC代表性Arvinas公司市值情况 ARV-110在NHA经治、既往多线方案经治的mCRPC患者中表现出抗肿瘤活性，在AR T878和/或H875突变的患者中具有最大的PSA50活性和RECIST应答，可能代表了特别的ARV-110敏感人群。在接受RP2D治疗的113例患者中，没有4级的tx相关不良事件（TRAEs）。RP

75、2D中最常见的TRAE是恶心（42%；3级：1%），疲劳（27%；3级：1%），呕吐（23%；3级：1%）3.5.1 ARV-110：全球研发进度最快的AR PROTAC 37 数据来源：Arvinas，西南证券整理 ARV-766 I/II期剂量递增和扩展研究的初步数据 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 ARV-766是一种口服可利用的探针蛋白质降解剂，旨在降解AR的所有临床相关的抗药突变，包括与阿比特龙和其他AR途径新型激素剂（NHA）耐药相关的L702H突变。2023年6月8日，Arvinas公布了ARV-766在mCRPC男性患者中进行I/II期剂量递增和扩展研究的初步数

76、据。结果显示，42%的AR配体结合域(LBD)突变患者达到PSA50反应；在AR L702H突变患者中，5例中有3例(60%)达到PSA50反应，并且该3例患者同时携带T878/H875突变。在4例RECIST可评估的AR LBD突变患者中，1例获得了确认的部分反应，1例获得了未确认的部分反应。ARV-766耐受性良好，大多数治疗相关不良事件(TRAE)为1级或2级，未发生4级及以上TRAE，也未报道剂量限制性毒性，治疗导致的停药率(1/47)和剂量降低发生率(2/47)均较低。3.5.2 ARV-766：旨在降解AR的所有临床相关的抗药突变 38 HP518对AR的降解通过ELISA活性曲线

77、 HP518小鼠模型抗肿瘤效果 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 数据来源：海创药业招股说明书，西南证券整理 3.5.3 HP518：国内首个进入临床治疗耐药前列腺癌的口服PROTAC分子 HP518对野生型AR及对恩扎卢胺耐药的变异AR有很高的降解活性（DC501 nM）。在细胞中降解AR的活性高，DC50达到pmol级。HP518在前列腺癌动物模型研究中显示出良好的抗肿瘤活性。HP518具有良好的口服生物利用度，小鼠模型中，0.3 mg/kg 每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果。HP518既能降解野生型AR又能降解突变的AR，有望解决前列腺癌患者的耐药性问题。mCRPC患者

78、接受化疗、AR抑制剂治疗后，通常由于AR突变产生耐药性。在前列腺癌的治疗中由于AR突变会产生耐药性，目前尚无治疗前列腺癌耐药性的药物。由于PROTAC的药物作用机制为通过AR降解完全消除AR功能，因此HP518具有成为前列腺癌早期疗法Best-in-class药物的潜力。39 ARV-110与HP518对比 ARVARV-110110 HP518HP518 AR降解DC50 1 nM 1 nM VCaP细胞IC50 50 nM 50 nM 对AR的选择性 高 高 动物模型给药方式 口服，1 次/天 口服，1 次/天 BCRP抑制剂 是 否 药物-药物相互作用（和他汀类药物）有 预计无 国内研发

79、阶段国内/国外研发阶段 I/II期 I期 3 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金“靶点 数据来源：海创药业招股说明书，西南证券整理 3.5.3 HP518：国内首个进入临床治疗耐药前列腺癌的口服PROTAC分子 HP518既能降解野生型AR又能降解突变的AR，有望解决前列腺癌患者的耐药性问题。mCRPC患者接受化疗、AR抑制剂治疗后，通常由于AR突变产生耐药性。在前列腺癌的治疗中由于AR突变会产生耐药性，目前尚无治疗前列腺癌耐药性的药物。由于PROTAC的药物作用机制为通过AR降解完全消除AR功能，因此HP518具有成为前列腺癌早期疗法Best-in-class药物的潜力。HP518的体外生

80、物活性、药效与Arvinas的ARV-110相当，且无ARV-110的与他汀类药物相互作用的问题，HP518 有更好的安全性、更广的患者人群和适用范围。目 录 40 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 4.1 PARP抑制剂为同源重组修复基因（HRR）突变的耐药mCRPC患者提供了新疗法 4.2 前列腺癌适应症全球仅奥拉帕利和芦卡帕利获批上市，未来竞争激烈 4.3 PARP抑制剂用于mCRPC的三期临床

81、试验数据对比 4.4 PARP抑制剂国内市场规模已超10亿元，奥拉帕利和尼拉帕利占据97%市场份额 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 数据来源：Nature Reviews Drug Discovery，西南证券整理 发表于Nature Reviews Drug Discovery的文章预估2029年PARP抑制剂将成为第二大销量领先的药物类别。该研究预计2029年，AR靶向疗法仍将是主要的药物类别，占据前列腺癌总市场的58%（174亿美元）。而PARP抑制剂预计将成为第二大销量领先的药物类别，占主要市场总销量的16%。预估2029年PARP抑制剂将成为第

82、二大销量领先的药物类别 4.1 PARP抑制剂为同源重组修复基因（HRR）突变的耐药mCRPC患者提供了新疗法 41 数据来源：CSCO，华大医学，西南证券整理 PARP抑制剂为同源重组修复基因（HRR）突变的雄激素治疗耐药的mCRPC患者提供了新疗法。根据CSCO指南，高达23%的mCRPC患者携带同源重组修复基因（HRR）的体细胞突变或胚系突变，常发生BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2和CDK12的突变。针对这一类基因突变的前列腺癌，PARP抑制剂可以发挥作用，且PARP抑制剂与抗雄激素治疗药物之间不存在交叉耐药。PARP是一种DNA修复酶，参与DNA的单链修复过程。正常细胞中存在

83、着复杂的DNA修复系统，其中包括修复DNA单链断裂的PARP(多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶)和修复DNA双链断裂的BRCA1、BRCA2和PALB2等蛋白所在的DNA同源重组修复(HRR)通路。当BRCA1/2基因突变而引起同源重组缺陷(HRD)时，PARP能代偿BRCA蛋白的修复作用，当两种DNA损伤修复途径均出现障碍，则促进细胞的凋亡。PARP抑制剂诱导的细胞合成致死机制 4.1 PARP抑制剂为同源重组修复基因（HRR）突变的耐药mCRPC患者提供了新疗法 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 42 数据来源：药融云，Signal Transduction

84、and Targeted Therapy，Journal of Urology，西南证券整理 mCRPC患者约32%存在肿瘤HRRm，其中BRCA2突变的发生率最高，约5%-9.1%。根据Journal of Urology的综述研究，mCRPC患者约32%存在肿瘤HRRm，其中BRCA2的患病率最高(5.0%-9.1%)，其次是ATM(4.0%-6.0%)和CDK12(5.0%)。III期PROfound试验(4,425例患者)的结果与文献基本一致。mCRPC患者的HRRm患病率 4.1 PARP抑制剂为同源重组修复基因（HRR）突变的耐药mCRPC患者提供了新疗法 mCRPCmCRPC肿瘤

85、细胞肿瘤细胞HRRHRR突变比例突变比例 (%)(%)HRR 32 BRCA2 5.09.1 ATM 4.06.0 BRCA/ATM 5.1 CDK12 5 CHEK2 4.5 FANCL 4.5 BRCA1 0.74.0 PALB2 1 RAD51B 0.7 RAD51C 0.71.9 前列腺癌不同阶段的常见基因突变 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 43 数据来源：医药魔方，西南证券整理 目前全球范围内已经获批6款PARP抑制剂，国内获批了4款PARP抑制剂：奥拉帕利、尼拉帕利、帕米帕利、氟唑帕利。其中前列腺癌适应症全球仅奥拉帕利和芦卡帕利获批上市，国

86、内仅奥拉帕利获批。他拉唑帕利和尼拉帕利+阿比特龙的前列腺癌适应症上市申请于2023年已获FDA和NMPA受理，尼拉帕利、氟唑帕利的三期临床也在进行中，未来PARP抑制剂的竞争将更加激烈。全球已上市的PARP抑制剂梳理 美国美国中国中国转移性去势抵抗性前列腺癌(HRR基因异常-2L)2020/5/19/单药转移性去势抵抗性前列腺癌(BRCA突变-1L)2023/5/31/联用阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙转移性去势抵抗性前列腺癌(BRCA突变-2L)/2021/6/162022年单药转移性去势抵抗性前列腺癌(BRCA突变-2L)2020/5/15/单药转移性去势抵抗性前列腺癌(1L)III期临床/联

87、用恩扎卢胺转移性去势抵抗性前列腺癌(HRR基因异常-1L)III期临床III期临床/联用阿比特龙和泼尼松转移性激素敏感性前列腺癌(HRR基因异常)III期临床III期临床/联用阿比特龙和泼尼松/转移性去势抵抗前列腺癌NDA2023/2/17NDA2023/4/1/转移性激素敏感性前列腺癌(HRR基因异常)III期临床III期临床/氟唑帕利fluzoparib艾瑞颐恒瑞医药;豪森药业2020/12/14(CN)2021年转移性去势抵抗性前列腺癌(1L)III期临床III期临床/联用阿比特龙和泼尼松2031/7/26帕米帕利pamiparib百汇泽百济神州2021/4/30(CN)2021年转移性

88、去势抵抗前列腺癌(HRD基因异常)/II期临床/单药2031/12/31尼拉帕利+醋酸阿比特龙Akeega强生/2023/4/21(EU)/转移性去势抵抗性前列腺癌(BRCA突变-1L)NDA2023/2/28NDA2023/4/18/联用泼尼松/适应症适应症通用名通用名商品名商品名原研公司原研公司结构结构药品中美上市时间药品中美上市时间2018/10/16(US)进入医保时间进入医保时间/2017/03/27(US)2019/12/27(CN)他拉唑帕利talazoparibTALZENNAMedivation（辉瑞）2029/7/27前列腺癌适应症上市时间前列腺癌适应症上市时间前列腺癌适应

89、症前列腺癌适应症进入医保时间进入医保时间单药/联用单药/联用专利过期时间专利过期时间联用恩扎卢胺利普卓LYNPARZA奥拉帕利Olaparib2024/7/23芦卡帕利rucaparibRUBRACAClovisOncology;Agouron(Pfizer)2016/12/19(US)/2024/3/192019年2014/12/18(EU)2017/08/17(US)2018/8/23(CN)阿斯利康、默克Johnson&Johnson;Merck;TESARO(GSK);合全药业;再鼎医药;Takeda则乐Zejula尼拉帕利Niraparib2027/4/24.2 前列腺癌适应症全球仅

90、奥拉帕利和芦卡帕利获批上市，未来竞争激烈 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 44 数据来源：医药魔方，西南证券整理 PARP抑制剂前列腺癌适应症全球处于临床阶段的产品共15款，2款处于NDA阶段（包括复方），2款处于期临床阶段，6款处于期临床阶段，2款处于/期临床阶段，3款处于期临床阶段。其中在中国处于临床阶段的PARP抑制剂共10款，2款处于NDA阶段，3款处于期临床阶段，3款处于期临床阶段，2款处于期临床阶段。PARP抑制剂在研项目（已获批上市的PARP抑制剂见上一页）药物名称药物名称适应症适应症最高研发阶段（全球）最高研发阶段（全球）最高研发阶段（中

91、国）最高研发阶段（中国）研发机构研发机构作用机制作用机制去势抵抗前列腺癌II期临床无申报英派药业;君实生物PARP抑制剂前列腺癌无申报I期临床英派药业;君实生物PARP抑制剂SC10914去势抵抗前列腺癌II期临床II期临床迪诺医药PARP抑制剂WXFL10040340去势抵抗前列腺癌II期临床II期临床人福医药;药明康德PARP抑制剂美呋哌瑞去势抵抗前列腺癌II期临床II期临床上海药物研究所;辰欣药业;甫康药业PARP抑制剂去势抵抗前列腺癌II期临床无申报AstraZenecaPARP1抑制剂激素敏感性前列腺癌I/II期临床无申报AstraZenecaPARP1抑制剂TQB3823去势抵抗前

92、列腺癌I/II期临床申报临床正大天晴PARP抑制剂etidaligide去势抵抗前列腺癌I/II期临床无申报DNA TherapeuticsDNA-PK诱饵寡核苷酸;PARP诱饵寡核苷酸HTMC0435前列腺癌I期临床I期临床汇伦生物PARP抑制剂NMS-P293去势抵抗前列腺癌I期临床无申报Nerviano Medical SciencesPARP1抑制剂RP12146前列腺癌I期临床无申报RhizenPharmaceuticals;IncozenTherapeuticsPARP1抑制剂;PARP2抑制剂senaparibsaruparib4.2 前列腺癌适应症全球仅奥拉帕利和芦卡帕利获批上

93、市，未来竞争激烈 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 45 数据来源：Journal of Urology，Pubmed，西南证券整理 2020年，两个PARP抑制剂首先被FDA批准用于AR拮抗剂经治后的mCRPC，分别是奥拉帕利和卢卡帕尼，前者用于治疗携带同源重组修复（HRR）基因改变的患者，约占32%的mCRPC人群，后者用于紫杉类方案化疗后进展并携带DDR基因缺陷（BRCA1/2）的患者，mCRPC人群中携带BRAC2突变的约占5%9.1%，携带BRAC1突变的约占0.7%-4%。除了奥拉帕利和卢卡帕尼之外，辉瑞还在TALAPRO-2试验中将其PARP

94、抑制剂他拉唑帕利与恩扎鲁胺联合用于转移性去势抵抗性前列腺癌。他拉唑帕利联合恩扎鲁胺的用药方案也在全人群中展现了不错的效果，但HRR基因突变人群中的效果更好。PARP抑制剂用于mCRPC的三期临床试验数据 通用名通用名临床试验临床试验试验组试验组对照组对照组突变类型突变类型mrPFSmrPFSHRHR中位OS中位OSHRHR入组人入组人数数用量用量国内价格国内价格（元/（元/片）片）月均费月均费用用（元）（元）年费用年费用（元）（元）PROpel(1L)奥拉帕利+阿比特龙安慰剂+阿比特龙全人群24.8 vs 16.60.66NR vs NR0.86796队列A（至少携带BRCA1、BRCA2或A

95、TM一种改变）7.4 vs 3.60.3419.1 vs 14.70.69245队列B（至少携带其他12种预先指定基因突变中的一种）5.8 vs 3.50.4914.1 vs 11.5/142BRAC突变群体11.2 vs 6.40.5024.3 vs 20.80.81302BRCA突变和ATM突变10.2 vs 6.40.6120.9 vs 19.10.94405全人群NR vs 21.90.63/1106HRR突变27.9 vs 16.40.46/169HRR不突变NR vs 22.50.70/636/101.812214.8 146577.6/他拉唑帕利+恩扎卢胺安慰剂+恩扎卢胺TALA

96、PRO-2(1L)他拉唑帕利talazoparib每日2次每次300mg每日2次每次600mg每日2次每次0.5mg（ENZ 160mg/day）奥拉帕利PROfound(2L)恩杂鲁胺或阿比特龙奥拉帕利OlaparibDTX、ABI/ENZ芦卡帕利TRITON3(2L)芦卡帕利rucaparib4.3 PARP抑制剂用于mCRPC的三期临床试验数据对比 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 46 数据来源：药智网，西南证券整理 根据药智网医院销售数据，中国2021年PARP抑制剂医院销售额约为10.6亿元，2022年上半年约为8.3亿元，同比高速增长。根据2022H1数据，奥拉帕利销售额最高，约为4.7亿元，市场份额约为57%，其次为尼拉帕利，销售额约为3.3亿元，市场份额约为40%，两款国产药物市场份额尚小。2018-2022H1中国PARP抑制剂医院销售数据（万元）2022H1中国PARP抑制剂医院销售份额（万元）4.4 PARP抑制剂国内市场规模已超10亿元，奥拉帕利和尼拉帕利占据97%市场份额 4 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 47