1、 证券研究报告 生物医药生物医药 行业研究/深度报告 主要观点： 灭活疫苗技术概况灭活疫苗技术概况 介绍了疫苗技术演进历史，灭活疫苗的发展概况、获批品种、技术路线优势、免疫 机理、 生产工艺和运输等方面情况， 并重点介绍佐剂方面的机理和使用及新冠灭活 疫苗选择铝佐剂的研究基础。 S SARSARS 和和 MMERSERS 灭活疫苗研发进展灭活疫苗研发进展 介绍了冠状病毒及 SARS 和 MERS 的特点，SARS 和 MERS 传播情况及疫苗的研发 概况，这些前期经验为 COVID-19 灭活疫苗的研发打下较好基础，特别是科兴的 SARS 疫苗推进到临床一期，参与了该项目的单位也是当前新冠灭活
2、疫苗项目领导 者，这是新冠疫苗前期快速推进的技术和经验基础。同时 SARS 在动物模型出现上 的病理情况， 为基因序列相似度较高、 感染路径相同的 COVID-19 疫苗研发做了预 警和提示。 COVID-19 灭活疫苗概况和近期研发生产进展灭活疫苗概况和近期研发生产进展 简述了 COVID-19 的传播和研发概况， 当前灭活疫苗项目进展详情， 重点介绍了国 药集团中国生物和科兴中维在灭活疫苗项目上的技术和经验积累， 产能建设情况和 近期进展。目前有 7 家单位筹建灭活疫苗研发和生产所需 P3 实验室和生产车间， 中国生物年产 1 亿剂的灭活疫苗车间已通过验证，六月将有达 2 亿剂的产能建设
3、完成。 投资建议投资建议 接种疫苗的社会经济效益显著，可较大幅度降低传染病等发病率，节约社会成本， 此次疫情再次激起人们对疫苗价值的认识， 激起国家对疫苗的重视， 将提高接种意 愿和经济投入。 经过近几年法律和政策法规对行业的规范， 我国疫苗产业逐渐步入 良性发展轨道。 生命科学领域大量海归人才和国家经济发展后对相关硬件的大幅投 入，先进生物研发和生产技术逐渐推广，叠加前期投入带来的重磅疫苗产品（如 HPV 疫苗、13 价肺炎多糖疫苗等）步入上市期，我国疫苗产业前景良好。建议关 注国内上市疫苗公司， 重点关注研发实力较强、 新冠疫苗研发进度靠前和重磅疫苗 产品布局良好的公司，如康希诺、沃森生物
4、、康泰生物、智飞生物等。 风险提示风险提示 研发失败的风险：COVID-19 为新疫苗，基础研究不充分，且当前疫情紧急，临床 推进较快，后期仍可能失败；候选疫苗面临患者不足的风险：SARS 和 MERS 疫苗 后期因疫情消失，候选疫苗无法开展临床，COVID-19 后期可能面临类似风险；市 场波动风险：疫苗研发前景不明，疫情带来的生产停顿等导致市场波动。 灭活疫苗技术在灭活疫苗技术在 COVIDCOVID- -1919 疫苗研发中的应用及进展疫苗研发中的应用及进展 -新冠疫苗研发系列报告新冠疫苗研发系列报告 2 2 行业行业评级：评级：增增 持持 报告报告日期日期： 2020-5-19 生物医
5、药（申万）生物医药（申万）与沪深与沪深 300 走势比较走势比较 分析师：分析师：邹坤邹坤 执业证书号： S00 邮箱： 研究助理研究助理：王晓羽王晓羽 执业证书号：S00 电话： 邮箱： 相关报告相关报告 1.各技术平台在 COVID-19 疫苗研发中 的应用及其进展2020-5-11 -100% -50% 0% 50% 100% 150% 沪深300SW医药 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 2 / 17 证券研究报告 公司盈利预测公司盈利预测： 公公 司司 EPS（元）（元） PE 2020E 2021E 2022E
6、 2020E 2021E 2022E 康泰生物 104.55 62.04 38.69 1.28 2.16 3.46 智飞生物 37.96 28.64 23.02 2.09 2.76 3.44 华兰生物 42.62 36.34 31.21 0.91 1.07 1.25 沃森生物 66.80 44.98 35.02 0.61 0.90 1.16 复星医药 23.81 20.05 16.89 1.41 1.68 1.99 康希诺生 物B -2,886.46 76.42 44.72 -0.05 1.80 3.08 资料来源：wind 一致预期，华安证券研究所 Table_ProfitDetail rQ
7、tMoPnOnQmNyRmOwOtPzR9PaObRtRmMnPoOfQmMrMjMnPmR6MrQqQuOmMxPMYrMsP 证券研究报告 正文正文目录目录 1 1 灭活疫苗技术概况灭活疫苗技术概况 . 5 1.1 疫苗技术发展历史 . 5 1.2 灭活疫苗发展概况 . 5 1.3 灭活疫苗研发 . 6 1.3.1 免疫机理 . 6 1.3.2 研发流程与周期 . 6 1.3.3 佐剂选择 . 7 1.4 生产工艺 . 8 1.5 运输 . 9 2 SARS2 SARS 和和 MERSMERS 灭活疫苗研发进展灭活疫苗研发进展 . 9 2.1 SARS 灭活疫苗研发进展 . 9 2.2 M
8、ERS 灭活疫苗研发进展 . 11 3 COVI3 COVID D- -1919 灭活疫苗概况和近期研发生产进展灭活疫苗概况和近期研发生产进展 . 12 3.1 新冠病毒概况 . 12 3.2 新冠灭活疫苗研发进展 . 13 3.3 新冠灭活疫苗项目详情 . 13 3.3.1 国药集团中国生物 . 13 3.3.2 科兴中维 . 14 3.4 产能建设情况 . 14 4 4 总结总结 . 15 5 5 投资策略投资策略 . 15 风险提示：风险提示： . 16 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 4 / 17 证券研究报告 图表目录图表目录 图表图表 1 1 人类疫苗技术经历了三次革命人类
9、疫苗技术经历了三次革命 . 5 图表图表 2 2 获批灭活疫苗获批灭活疫苗 . 6 图表图表 3 3 研发流程与周期研发流程与周期 . 7 图表图表 4 4 不同佐剂组抗不同佐剂组抗 SARSSARS 病毒病毒 I IG GG G 抗体的动态变化抗体的动态变化 . 8 图表图表 5 5 病毒性细胞疫苗制造工艺流程病毒性细胞疫苗制造工艺流程 . 9 图表图表 6 6 SARSSARS 传播时间轴传播时间轴 . 10 图表图表 7 7 SARSSARS 研发时间轴研发时间轴 . 10 图表图表 8 8 科兴生物科兴生物 SARSSARS 灭活疫苗临床方案灭活疫苗临床方案 . 11 图表图表 9 9
10、 MERSMERS 传播时间轴传播时间轴 . 12 图表图表 1010 MEMERSRS 疫苗研发情况疫苗研发情况 . 12 图表图表 1111 COVIDCOVID- -1919 传播时间轴传播时间轴 . 13 图表图表 1212 COVIDCOVID- -1919 研发时间轴研发时间轴 . 13 图表图表 1313 国药集团中国生物国药集团中国生物 COVIDCOVID- -1919 灭活疫苗临床进展时间表灭活疫苗临床进展时间表 . 14 图表图表 1414 科兴中维科兴中维 COVIDCOVID- -1919 灭活疫苗临床进展时间表灭活疫苗临床进展时间表 . 14 图表图表 1515 筹
11、建中的生物安全设施设计项目筹建中的生物安全设施设计项目 . 15 图表图表 1616 国内外疫苗开发进展国内外疫苗开发进展 . 16 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 5 / 17 证券研究报告 1 1 灭活疫苗技术概况灭活疫苗技术概况 传染病是引起人和动物死亡的重要疾病，在疫苗和抗生素出现之前，人类寿命曾 经因此长期徘徊在 30 岁，随着抗生素的发现有了提高，但抗生素影响正常微生物区 系、 易引起耐药性等缺点， 疫苗接种已成为防止传染病的主要手段。 随着分子生物学、 免疫学、基因组学的发展，新技术在疫苗研发中得到广泛引用，未来，疫苗仍将是预 防传染病的最有效手段。 1.11.1 疫苗疫
12、苗技术发展技术发展历史历史 疫苗是帮助训练免疫系统识别和销毁有害物质，从而保护身体不受疾病侵害的药 物。他们通过刺激机体免疫系统产生保护性体液免疫反应、细胞免疫反应或者两者兼 有，属于主动免疫。 人类疫苗技术经历了三次革命，第 1 次疫苗革命发生于 19 世纪末 20 世纪初，主 要通过生物传代或物理化学方法处理病原体得到减毒或灭活疫苗，第 2 次革命得益于 分子生物学、生物化学、免疫学等学科的发展，疫苗的研究已经从完整的病原体、细 菌水平转移到分子水平，以基因重组技术和蛋白质化学技术为基础开创了疫苗研制； 第三次疫苗技术革命是核酸疫苗(又叫 DNA/RNA 疫苗)是 20 世纪 90 年代发
13、展起来的 一种新型疫苗技术。 1.21.2 灭活疫苗发展概况灭活疫苗发展概况 第一代疫苗技术处理的病原体保留了全细胞或全病毒结构。获得减活的病毒的方 式是在体内或体外，在一定的条件下（如低温）不断的传代培养，这种方法可以培育 出致病性低，但仍然保持较高的免疫原性的减活病毒疫苗。1870 年，法国科学家巴斯 德(Pasteur)在研究鸡霍乱病时发现，鸡霍乱弧菌经过连续几代培养，其毒力可降低，将 这种减毒菌接种到鸡身上后，鸡不但不致病，还获得了对霍乱弧菌的免疫力，从而发 明了首个细菌减毒活疫苗。据此原理，巴斯德又于 1881 年制备了炭疽杆菌减毒疫苗， 1884 年研制了首个病毒减毒活疫苗狂犬病疫
14、苗。 由于有些微生物不易减毒，有的即使毒力消失，往往其免疫原性也随之消失，有 些弱毒株存在发生突变以及产生一定的回复感染的危险，尤其在免疫抑制或营养不良 的个体中以及存在其它病毒污染的情况下。活疫苗最大的特点就是它仍然保留病毒的 各种特性，因此安全性不高。比如牛痘病毒对于正常人来说可能只是出现一些轻微的 感染症状，而对于那些免疫功能缺陷患者而言，它的感染却可以是致命的。为了扩大 疫苗的接种范围并提高它的安全性，灭活的病毒疫苗就应运而生。 图表图表 1 1 人类疫苗技术经历了三次革命人类疫苗技术经历了三次革命 资料来源：华安证券研究所整理 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 6 / 17 证
15、券研究报告 灭活疫苗是对抗原性强的病原微生物， 经人工大量培养后， 用物理方法 （紫外线、 热处理等）或化学方法（甲醛 - 丙内脂或福尔马林等处理）使得病毒失去复制能力和 致病能力， 但保持免疫原性的死病原体后制成。 灭活疫苗即可由整个病毒或细菌组成， 广义而言，还包括它们的裂解片段组成的裂解疫苗。不同的灭活疫苗之间通常不产生 干扰作用，因此三联或五联疫苗多为此类疫苗。 德国科学家柯利(Kolle) 在减毒活疫苗的基础之上，于 1896 年用琼脂培养霍乱弧 菌后再将其加热处理，经过多次改进制成了灭活疫苗。这种灭活疫苗在 1902 年日本爆 发霍乱大流行时得到了大规模应用，并取得成功。此后，德国
16、科学家 Preifer 和 Kolle(1896)、英国科学家 Wright(1897)又分别研制了灭活伤寒疫苗。 1 1.3 .3 灭活疫苗灭活疫苗研发研发 1.3.11.3.1 免疫机理免疫机理 主动免疫过程中，减毒活疫苗可入侵正常体细胞，病毒特征性蛋白被展示于细胞 表面，从而被 NK 细胞识别和杀灭，产生 T 细胞免疫（核酸疫苗原理与此类似） ；灭活 疫苗失去感染细胞能力，被 B 细胞产生的抗体中和后，被清除出体外。此外，如果诱 导 Th1 型免疫，其细胞因子可以引导先天免疫系统和获得性免疫系统产生对抗病毒和 细菌特别有效的细胞和抗体，如果诱导 Th2 型免疫，其细胞因子促使产生大量 I
17、gE 抗 体和 IgA 抗体，其中 IgE 抗体易引起组织浸润和细胞因子风暴带来的器官功能损伤。 因此后面的疫苗制备技术的发明和改进过程中，围绕促进中和抗体产生和诱导 T 细胞免疫， 在抗原选择、 技术类型 （蛋白疫苗、 核酸疫苗） 、 佐剂选择等方面进行优化。 1. 1.3.23.2 研发流程与周期研发流程与周期 开发一种安全有效的灭活疫苗，必须在敏感动物身上做安全实验和效力实验，人 用疫苗还必须用灵长类动物做上述实验， 即将灭活疫苗注入动物， 判断疫苗的安全性。 如果安全陛没有问题， 还得做效力实验， 即把活的病毒输入已注射疫苗的动物体内后， 如果动物没有生病或死亡，则说明产生了抗体并起到
18、了作用。 灭活疫苗与其他疫苗的研制过程相比，还有周期最短、方法也最简单等优势。因 此在新型突发性传染病爆发时，在明确病原体且可大量人工繁殖病原体的前提下，接 种灭活疫苗是首选的措施。 灭活疫苗的缺点就是其在机体内不生长繁殖， 没有“感染” 过程，机体内停留短暂，刺激性弱，因此注射剂量大，注射次数多，一般需要注射 2 3 次，有的还要加强才能产生比较满意的免疫效果。所以，灭活疫苗近年的研究方向 主要是针对其不足的部分进行改进和完善，并探索新的研制途径，主要研究如何进一 步增强其诱导机体产生的免疫反应、延长持续时间、选择新的灭活剂并探索灭活剂对 病原体的作用原理。 图表图表 2 2 获批灭活疫苗获
19、批灭活疫苗 资料来源： Molecular Medicine ，华安证券研究所 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 7 / 17 证券研究报告 1.3.31.3.3 佐剂选择佐剂选择 免疫佐剂是掺入疫苗制剂后能促进、延长或增强对疫苗抗原特异性免疫应答的物 质。作用机理包括：(1)提高疫苗抗原的生物学或免疫学半衰期；(2)增进将抗原递送至 抗原提呈细胞(APC)及 APC 对抗原的加工和提呈；(3)诱导免疫调节因子的产生。通过 细胞因子应答的调节，能将含佐剂疫苗设计成以诱导 Thl 或 Th2 型应答为主的疫苗。 已确认的佐剂的作用机理是储存作用， 在此作用机理中， 凝胶型佐剂(如氢氧化铝)
20、 或乳化佐剂(如弗氏不完全佐剂)与抗原相连， 并促进将抗原转运至淋巴结， 产生免疫应 答。能迅速从注射部位和淋巴结被清除的小抗原(如合成肽)的免疫原性能通过佐剂形 成颗粒或以其他形式连接和包裹抗原而得到提高。 将佐剂掺入疫苗制剂以增强疫苗免疫原性的裨益必须与其引起不良反应的危险 性进行权衡。局部不良反应包括注射部位的局部炎症及罕见的肉芽肿或无菌性脓肿的 形成。在实验动物中观察到的对佐剂的垒身反应包括不适、发热、佐剂性关节炎和前 眼色素层炎。这些反应常由佐剂与抗原本身的相互作用而引起，或可能由于佐剂引起 的对特定抗原的应答类型，或疫苗中佐剂引起的细胞因子类型。因此，即使已对佐剂 和疫苗抗原均进行
21、了单独和广泛的临床前毒理学和安全性研究，仍必须对计划进入 I 期临床试验的人用候选疫苗进行最后的安全性评估。 2004 年，中山大学、中国药品生物制品鉴定所等单位在探索氢氧化铝佐剂（最为 常用的人用疫苗佐剂，主要促进 Th2 型体液免疫应答） 、弗氏佐剂（FA，经典的动物 疫苗用佐剂） 、CpG 佐剂（一种新型免疫刺激佐剂，多项研究表明，cpG 可以诱导较强 的 Thl 相关的细胞免疫反应以及 CTL 反应，与 AL(OH)3 联合使用时具有协同作用） SARS 灭活疫苗对小鼠模型免疫作用影响时发现，在初次免疫后 34 天， SARS 灭活疫苗 三种佐剂组抗体水平的强弱顺序是 FAAL(OH)
22、3CpG， 但后期的实验结果表明， 三个 实验组抗体水平的相对关系是 AL(OH)3FACpG。 这初步说明在制备 SARS 灭活疫苗 时，AL(OH)3 仍是有效的免疫刺激剂。根据结合佐剂的应用现状可以推论，在制备人 用 SARS 灭活疫苗时，选择 AL(OH)3 作为佐剂是较好的选择。 图表图表 3 3 研发流程与周期研发流程与周期 资料来源：IFPMA，华安证券研究所 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 8 / 17 证券研究报告 2012 年，Robert B. Couch 实验室探索发现 SARS 灭活疫苗和 S 蛋白都能产生中和 抗体，且与铝佐剂计量正相关。同时认为 N 蛋白（
23、即核衣壳，存在于灭活疫苗中）是 肺部病理学反应的主要刺激抗原，S 蛋白（棘突蛋白）刺激 Th2 型免疫反应的证据并 不明显。 2020 年 5 月 6 日，中国医学科学院秦川团队联合中国疾控中心、科兴生物等多家 机构的研究显示，在接种 COVID-19 灭活疫苗 29 天后， 没有引起模式动物恒河猴 的包括肺、心、脾、肝、肾和脑在内的各种器官组织显著的病理学特征，表明候选疫 苗在恒河猴中具有安全性。 综上所述，我国布局的进展较快的两个 COVID-19 灭活疫苗，其中国药集团中国 生物负责项目（未加铝佐剂）和科兴中维负责项目（加铝佐剂） ，目前国内两个项目都 进入临床二期，初步探索疫苗在人体内
24、的有效性，目前未有不良反应披露。秦川教授 团队的研究结果为 SOVID-19 疫苗后期大规模临床奠定了较好基础。佐剂的添加与否 也为三期有效性差异研究提供机会，为后期生产等提供了可选择方案。 1.41.4 生产工艺生产工艺 细胞培养疫苗分为细胞培养灭活疫苗和细胞培养活疫苗两类，前者多以强毒毒株 增值增殖制造，后者常用于弱毒毒株增殖生产。由于病毒及疫苗性质不同，所采用的 细胞及细胞培养方法也有所差别。 图表图表 4 4 不同佐剂组抗不同佐剂组抗 S SARSARS 病毒病毒 IgIgG G 抗体的动态变化抗体的动态变化 资料来源： 中国免疫学杂志 ，华安证券研究所 生物医药生物医药/ /行业深度
25、行业深度 9 / 17 证券研究报告 1.51.5 运输运输 冷链系统是指为保证疫苗从疫苗生产企业到接种单位运转过程中的质量而装备 的储存、运输冷藏设施、设备，冷链系统是储运生物制品、保证疫苗质量必不可少的 条件。 灭活疫苗同其他疫苗一样有着严格要求，一般灭活疫苗要求在 2-8条件下运 输或保存。灭活疫苗因由蛋白质、多糖等“活性”物质组成，所以多不稳定，受光和 热作用可使蛋白质变性，或使多糖抗原降解，此时疫苗不但失去应有的免疫原性，甚 至会形成有害的物质而发生不良反应。但是，若保存温度过低导致疫苗冻结，发生蛋 白沉淀，或含有吸附制剂的疫苗冻结后析出，形成沉积物，接种了这种疫苗不但会使 效果下降
26、或无效，还可能在注射部位出现无菌性脓肿，如百白破制剂、乙肝疫苗等。 2 2 S SARSARS 和和 MMERSERS 灭活疫苗研发进展灭活疫苗研发进展 冠状病毒是一组有包膜的正义单链 RNA 病毒。6 种已知冠状病毒可引发人类疾 病，分别为 HCoV-229E、HCoV-OC43、 HCoV-NL63、 HCoV-HKU1、 SARS-CoV 和 MERS-CoV。2019 年底在武汉爆发的大规模呼吸系统疾病中分离得到的 2019-nCoV， 是第七个能够引发人类疾病的冠状病毒，表征为 -冠状病毒。 2.12.1 S SARSARS 灭活疫苗灭活疫苗研发进展研发进展 SARS（Severe
27、acute respiratory syndrome，即严重急性呼吸综合征）是由冠状病毒引 起的呼吸系统疾病，于 2002 年 11 月起源于广东省，之后发展成为全球健康威胁，全 球五大洲 33 个国家和地区皆有对 SARS 的报告，其中，中国受影响最大； 柳叶刀 的研究表明， 全球人口的高度流动与疫情的快速传播与密切相关。 SARS 突变概率较小， 不同的 SARS-CoV 分离株核苷酸序列仅有个别位点存在差异。 图表图表 5 5 病毒性细胞疫苗制造工艺流程病毒性细胞疫苗制造工艺流程 资料来源：华安证券研究所整理 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 10 / 17 证券研究报告 SARS
28、 于 2002 年底在广东爆发，受当时技术条件限制，经过较长时间，病毒分离 后在美国测序鉴定完成。秦川教授受命建立 SARS 动物模型和开展 SARS 病毒感染实 验的P3实验室， 而被科学界认为是SARS研究瓶颈的“SARS动物模型”实验室于2003 年 4 月 10 通过科技部考察验收，从而开始临床前试验。经过 6 个多月的努力,我国已 基本完成SARS病毒灭活疫苗的临床前研究。 2004年1 月科兴获批进行临床一期试验， 主要目的是评价其安全性， 并得出初步免疫原性。 而第一批获灭活疫苗的受试者是2004 年 5 月 22 日，2004 年 12 月 5 日完成临床一期， 医学频道发文表
29、示该临床试验统计 数据说明 SARS 灭活疫苗安全有效。这是世界上第一个完成 I 期临床试验的 SARS 疫 苗，且具备了在紧急状态下用来保护高危人群的潜力。 图表图表 6 6 S SARSARS 传播时间轴传播时间轴 资料来源：华安证券研究所整理 图表图表 7 7 S SARSARS 研发研发时间轴时间轴 资料来源：华安证券研究所整理 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 11 / 17 证券研究报告 2004 年， 科兴发言人强调， 之所以进入临床， 因为公司在一系列动物模型如小鼠、 大鼠、兔、恒河猴进行临床前研究，均显示了产生了正面结果，且没有发现免疫增强 效应。之后的实验室验证时，Naomi Tak
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