1、博舒欣氢溴酸伏硫西汀片抑郁症患者全面控制症状，促进功能恢复的更优选择PART1 抑郁症患者治疗的目标及现状PART2 博舒欣氢溴酸伏硫西汀片多模式作用机制 全面控制症状 恢复社会功能抑郁症治疗目标的历史变迁1.Hawley CJ,et al.J Affect Disord.2002 Nov;72(2):177-84.2.Zimmerman M.J Clin Psychlatry.2012 Jun:73(6)790-5.3.Zajecka J,et al.J Clin Psychiatry,2013,74(4):407-414.HAM-D：汉密尔顿抑郁量表HAM-D17：汉密尔顿抑郁量表17项M
2、ADRS：蒙哥马利抑郁量表1970s治疗有效11990s临床治愈1,2当前症状完全缓解+功能恢复3症状减轻：HAM-D或MARDS评分减少50%临床治愈：HAMD-177或MARDS 10痊愈：完全恢复正常或稳定缓解至少6个月患者所有抑郁症状消失，心理社会功能恢复至病前状态各国抑郁症治疗指南：功能恢复是抑郁症治疗的最终目标1.APA.Am J Psychiatry.2000 Apr;157(4 Suppl):1-152.2.李凌江，马辛主编，中国抑郁障碍防治指南（第二版）。中华电子音像出版社。2015.3.Lam et al.,The Canadian Journal of Psychiatr
3、y.2016；61(9)510-523.4.Michael Bauer,et al.,The World Journal of Biological Psychiatry,2013;14:3343855.Michael Bauer,et al.,The World Journal of Biological Psychiatry,2015;16:7695抑郁症治疗目标：获得临床治愈，改善功能恢复，提高生活质量APA,American Psychological Association:美国精神病学学会.CANMAT,Canadian Network for Mood and Anxiety T
4、reatments:加拿大情绪和焦虑治疗网络.WFSBP.World Federation of Societies of Biological Psychiatry 世界生物精神病学学会联合会WFSBP：单相抑郁药物治疗指南2013年4，2015年5急性期：缓解巩固期：保持和稳定缓解维持期：完全持续的功能恢复急性期：症状缓解 功能恢复维持期：恢复完整功能和生活质量 预防复发急性期：达到临床治愈，完全恢复患者基线功能水平维持期：减少因残留症状等因素导致的复发全病程治疗目标：提高临床治愈率 提高生存质量，恢复社会功能 减少复发风险急性期巩固期维持期患者更期望治疗达到功能目标（包括恢复正常的工作、
5、家庭和社会生活）患者报告的不同抑郁阶段治疗目标的比例结果显示：无论是在急性期、巩固期还是维持期，患者对改善功能的报告占比均高达50%以上。Baune BT,et al.Front Psychiatry.2019 May 21;10:335.一项共2008名抑郁症（MDD）患者参与的在线调查研究，调查MDD患者对治疗目标的看法。提升情绪减少副作用回归职场 正常工作回归正常家庭生活回归正常社交生活“临床治愈”同时获得功能恢复1.Zimmerman M.J Clin Psychlatry.2012 Jun:73(6)790-5.2.Sheehan DV,et al.Int Clin Psychoph
6、armacol.2011 Mar;26(2):75-83.近一半达到“临床治愈（HAMD-177或MARDS 10）”的抑郁症患者并不认为自己处于治愈状态1。尽管症状缓解通常与功能改善有关，但“临床治愈”并不意味同时获得功能恢复2。HAM-D：汉密尔顿抑郁量表 SDS：席汉残疾量表一项通过对1419名成年MDD门诊患者汇总数据的回顾性分析，评估临床治愈和功能恢复之间的对应关系2。38%32%23%0%5%10%15%20%25%30%35%40%临床治愈(HAMD17 7)功能恢复(SDS6)临床治愈+功能恢复MDD患者比例结果：总体而言，接受药物或安慰剂治疗8周后的MDD患者中有38%达到临
7、床治愈(HAMD17 7)，32%达到功能恢复(SDS6)，而仅23%达到临床治愈同时功能恢复。抑郁症的核心症状（情感、躯体和认知）可造成患者功能损害 情绪低落、快感缺失、疲乏、精力不足、睡眠问题、注意力不集中、思维迟缓等症状的数量及严重程度，均可造成患者功能损害的累加1。功能损害：指在整体和特定领域的破坏，包括工作、社会生活和休闲活动、家庭活动和家庭责任、人际关系和认知功能2,3。1.Malhi GS,et al.Landet,2018 Nov 24:392(10161)2294-2312.2.Sheehan DV.J Clin Psychiatry.2016 Jut77(7):e908.3
8、.Greer TL.et al.CNS Drugs.2010:24(4):267-284.情感症状植物神经症状（躯体症状）认知症状累积功能损害抑郁症状类型职业功能受损11、缺勤+工作时疾病相关生产力损失2、情绪低落、注意力不集中、疲劳及失眠3、认知障碍1、重大生产力损失2、2倍于未患抑郁症的离职率社会功能受损11、情绪低落、兴趣减退、注意力受损、自罪观念2、围产期母亲抑郁1、社交、亲密关系受损2、儿童内化障碍、行为障碍、青少年抑郁症等多种不良结局生理功能受损2与慢性疾病：1、与多种慢性疾病相关：心脏病、关节炎、哮喘、背痛、高血压和偏头痛等2、独立危险因素：缺血性心脏病及致死心血管事件23、极大
9、增加慢性疾病患者残疾程度与医疗状况：1、降低治疗依从性，影响卫生活动参与2、与肥胖、吸烟等危险因素高度相关3、与肥胖代谢疾病共有机制功能受损的影响1.Kennedy SH,Lam RW.Mcintyre RS,etal.Can J Psychiatry.2016;61(9):540-602.Worst KE,Poole C,Ephross SA,et al,Birth Defects Res A Cli Mol Teratol.2020;88:159-170全国性调查：常见抗抑郁药治疗后，无论是否达到完全缓解，均存在大量的残留症状，涉及情感、躯体、认知三个主要核心症状肖乐,等.中华精神科杂志,
10、2021,54(1):9-16.一项在中国13个城市16家医院开展的多中心、前瞻性、非干预性研究，纳入急性期抗抑郁药治疗8-12周后治疗有效（视觉模拟量表评估：患者自认为病情较治疗前恢复50%）的428例抑郁症患者。单药治疗中使用SSRIs的患者200例，使用SNRIs的患者94例，使用NaSSA的患者11例，使用其他抗抑郁药的患者4例。根据基线时是否达完全缓解(QIDS-SR16 5分)，将患者分为完全缓解组（179例）和部分缓解组（249例）。抑郁症患者完全缓解组(n=179)残留症状变化情况抑郁症患者部分缓解组(n=249)残留症状变化情况残留症状直接影响患者生活质量，且功能受损更为严重
11、肖乐,等.中华精神科杂志,2017,50(03):175-181.Q-LES-Q-SF为简明幸福与生活质量满意度问卷；SDS：席汉残疾量表：QIDS-SR16：16项抑郁症状快速评估量表一项全国多中心的调查，纳入1503例急性期抗抑郁治疗有效（视觉模拟量表评估：患者自认为病情较治疗前恢复50%）的门诊抑郁症患者，评估其残留症状对社会功能和生活质量的影响。结果显示：有48.8%的患者有残留症状（主要残留症状为注意力/决策力下降、精力不足、兴趣减退等）；存在多个维度残留症状对患者生活质量满意度和功能有显著影响，且残留症状越严重，社会功能受损越重。残留症状影响生活质量满意度残留症状影响患者功能以QI
12、DS-SR16总分5分作为划界分，QIDS-SR16评分5分为无残留症状，QIDS-SR16评分5分为有残留症状，其中610分为轻微（477例）、11分为明显（256例），以QIDS-SR161分的条目作为单个症状残留的标准。*p80%不等，低剂量（5mg）时主要是 5-HT3 受体和 SERT，高剂量（20mg）时则所有靶点都可能被结合，达到相关功能水平。4.Sanchez,et al(2012).Eur Neuropsychopharmacol 22(Suppl.2),S245S246.5.Mork,et al.(2012).J Pharmacol Exp Ther 340,666675.
13、5-HT3 SERT 5-HT1B 5-HT1A 5-HT7多模式抗抑郁药伏硫西汀影响下游效应，不仅限于单胺类递质系统1.Mrk A et al.J Pharmacol Exp Ther 2012;340:666-675.2.Mrk A et al.Pharmacol Biochem Behav.2013;105:41-50.3.Smagin et al.Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2016;68:25-30.0400050006000700080000曲线下面积Veh5-HTDANA*5.010.0Veh5.010.0Veh
14、5.010.0伏硫西汀(mg/kg;sc)00100组胺(%基线)-60-3003060900时间(分钟)3伏硫西汀 5 mg/kg s.c.n=5伏硫西汀 10 mg/kg s.c.n=5溶剂 1 ml/kg s.c.n=5180*P0.05,*P0.01,*P SERT 5-HT1B 5-HT1A=5-HT7.靶点作用效应SERT抑制剂增加前额叶皮层中5-HT抗抑郁活性全激动剂 5-HT1A 突触前自身受体加速受体脱敏减少动作延迟全激动剂 5-HT1A突触后受体抑制GABA能中间神经元(+)释放前额皮质中Glu,NA,DO,AcH和Hist促认知
15、活动部分激动剂5-HT1B突触前自身受体增加5-HT抗抑郁活性促认知活动部分激动剂5-HT1B突触后受体抑制GABA能中间神经元(+)释放前额叶皮层和海马体中Glu、NA-AcH促认知活动拮抗剂 5-HT1D 突触前自身受体增加5-HT改善睡眠拮抗剂5-HT3突触后受体抑制GABA能中间神经元（+）释放前额叶皮层和海马中Glu，NA AcH促进认知活动改善睡眠拮抗剂5-HT3突触后受体（脊髓背角）完全占据减少痛觉过敏疼痛控制拮抗剂5-HT7突触后受体（脊髓背角）20%占据镇痛增加疼痛控制拮抗剂5-HT7突触后受体抑制中缝核GABA能中间神经元的抑制(+)升高内侧前额叶皮层5-HT、NA、Ach
16、改善睡眠IL-4的增加调节大脑中的免疫反应增加BDNF小胶质细胞巨噬细胞的抗炎表型分化BDNF的增加脑神经可塑性促认知活动伏硫西汀的多模式作用机制2伏硫西汀除具有受体机制外，还具有多种神经生物学功能和神经保护作用。除外分子水平的改变，目前伏硫西汀引起脑网络连接水平的变化亦有初步报道。对照组氟西汀 18mg/kg/day伏硫西汀 5mg/kg/day伏硫西汀 20mg/kg/dayDCX+细胞示意图1伏硫西汀显著增加DCX+细胞的三级树突细胞的数目、成熟指数，与改善认知功能有关。伏硫西汀可显著促进小鼠神经元的成熟11项RCT研究的meta分析显示，伏硫西汀可全面改善包括情感、躯体和认知在内的多维
17、度症状*P0.05;*P0.01;*P0.001 MADRS：蒙哥马利抑郁量表，包括10个评估症状的条目 结果显示：不同剂量的伏硫西汀均可显著改善MADRS评估的多维度抑郁症状。Thase ME et al.Eur Neuropsychopharmacol.2016;26(6)979-93.不同剂量伏硫西汀组的MADRS单项评分变化（6/8周）一项meta分析纳入11项短期(6/8周)双盲RCT研究，共纳入5128名受试者，分析伏硫西汀的临床疗效和剂量的关系，主要终点为MADRS总评分自基线至终点的变化。观察到的抑郁抑郁诉述内心紧张睡眠减少食欲减退注意力集中困难懒 散感受不能悲观思想自杀观念-
18、0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10伏硫西汀5mg伏硫西汀10mg伏硫西汀20mgMADRS较基线的平均变化（VS安慰剂）11项RCT研究的汇总分析显示：伏硫西汀可显著改善抑郁症状、快感缺失和促进功能改善McIntyre RS,Loft H,et al.Neuropsychiatr Dis Treat.2021 Feb 22;17:575-585.一项关于11项伏硫西汀的短期（6或8周）随机双盲安慰剂对照研究的汇总分析，其中3219名患者接受伏硫西汀治疗，1769名患者接受安慰剂治疗，旨在分析经伏硫西汀（5-20mg/天）治疗后抑郁症患者在快感缺失和功能方面的影响。
19、结果显示，伏硫西汀组MADRS总分、MADRS快感缺失子量表评分、SDS总分和SDS社会功能评分较基线的改变与安慰剂组的差异呈现剂量相关性。VOR:伏硫西汀；P：vs安慰剂；SDS：席汉残疾量表MADRS总分估计值（VS安慰剂）-1.71P=0.006-2.49P0.001-2.60P=0.105-3.79P0.01MADRS快感缺失子量表评分估计值（VS安慰剂）-0.97P=0.009-1.37P0.001-1.68P=0.086-2.24P0.01SDS总分估计值（VS安慰剂）-0.68P=0.104-1.49P0.001-0.91P=0.452-1.73P0.001SDS社会功能评分估计
20、值（VS安慰剂）-0.26P=0.056-0.53P0.001-0.21P=0.602-0.68P=0.002MADRS：蒙哥马利抑郁量表一项为期 8 周的随机、双盲、安慰剂对照的伏硫西汀（10mg或20mg）3 期临床研究的事后分析，纳入489例 20-75 岁的复发性中重度抑郁症患者（MADRS总分 26），使用MADRS快感缺失因子评分评估快感缺失症状，分析其从基线到第8周的平均变化。伏硫西汀有效改善亚洲人群复发性中重度抑郁症患者的快感缺失Watanabe K,Fujimoto S,et al.Neuropsychiatr Dis Treat.2022 Feb 19;18:363-373
21、.三组MADRS快感缺失因子得分自基线至8周的变化情况结果显示：伏硫西汀治疗8周可显著降低亚洲人群复发性中重度抑郁症患者的快感缺失和抑郁症状。三组MADRS总分自基线至8周的变化情况MADRS：蒙哥马利抑郁评定量表 *MADRS快感缺失因子得分评估子量表的具体条目包括：Q1，观察到的抑郁；Q2，抑郁主诉；Q6，注意力集中困难；Q7，懒散；Q8，感受不能。三项RCT研究显示：伏硫西汀显著改善抑郁症患者认知功能，且独立于情感症状的改善1.Mahableshwarkar AR,et al.Neuropsychopharmacol.2015;40(8):20252037 2.McIntyre RS,e
22、t al.Int JNeuropsychopharmacol 2014;17(10):15571567.DSST 重复测量:正确的符号数量，8周时较基线变化伏硫西汀对DSST相关的认知表现的改善独立于抑郁症状(MADRS/HAM-D24评估)的改善标准效应量 vs 安慰剂DSST：数字符号转换测试；ANCOVA：协方差分析；OC：观测值；LS means：最小二乘均数；FAS：全分析集；LOCF：末次观察结转；MMRM：重复测量混合模型；MADRS：蒙哥马利抑郁量表；HAM-D24：汉密尔顿抑郁量表度洛西汀在CONNECT/elderly研究中作为活性参比药物用于验证研究效度，不能用于效应量比
23、较；ELDERLY研究中.DSST 作为探索性研究终点。三项大样本RCT研究显示伏硫西汀可显著改善抑郁症患者的认知功能CONNECT研究发现，伏硫西汀对认知功能的改善76%是直接作用；FOCUS研究结果显示，伏硫西汀对认知功能的改善56-66%是直接作用；Elderly研究结果显示，伏硫西汀对认知症状的改善83%是直接作用。*3.Katona C,et al.Int Clin Psychopharmacol 2012;27(4):215223 *p0.05,*p0.001*n=175n=187n=204n=193n=128n=136Connect1(ANCOVA,OC,LS means)Eld
24、erly3(ANCOVA(FAS),LOCF)FOCUS2(FAS,MMRM)*伏硫西汀10/20度洛西汀伏硫西汀10mg 伏硫西汀20mg伏硫西汀5mg度洛西汀*p0.05,*p0.001结果显示：伏硫西汀对抑郁症患者认知症状的改善显著优于安慰剂。伏硫西汀标准效应量vs安慰剂不同类别抗抑郁药相较于安慰剂的DSST变化的标准效应量*p 0.05，*p 0.01 vs 安慰剂BT Baune,et al.International Journal of Neuropsychopharmacology(2018)21(2):97107.一项网络荟萃分析：伏硫西汀对抑郁症患者DSST相关认知的改善显
25、著优于其他抗抑郁药物1MAOI=单胺氧化酶抑制剂;SNRI=5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂;SSRI=选择性5-HT再摄取抑制剂;TCA=三环类抗抑郁药META分析显示：伏硫西汀对比所有抑郁药，唯一有统计学意义可改善认知症状*伏硫西汀显著改善重度抑郁症躯体症状一项针对5项短期跨国、双盲、安慰剂对照研究的荟萃分析，纳入2105名成人抑郁症门诊患者（18-75岁），抑郁发作持续时间 3个月，使用5mg或10mg伏硫西汀或安慰剂进行治疗。伏硫西汀对抑郁症躯体症状的疗效评估包括汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评估躯体症状的所有项目，以及汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）中的所有躯体项目。结果显示：与安慰
26、剂相比，伏硫西汀显著改善除躯体胃肠症状和体重减轻项目外其他所有测量的躯体症状，并且具有显著性(p0.05)。在HAM-A躯体项目上也观察到显著的影响：一般躯体症状、泌尿生殖系统和自主神经系统症状症状。Christensen MC,Florea I,et al.J Psychopharmacol.2018 Oct;32(10):1086-1097.五项研究 HAM-D 单个项目在第6/8周相对基线的变化（FAS、MMRM、SES）*p0.05;*p0.01;*p0.001.五项研究 HAM-A 单个项目在第6/8周相对基线的变化（FAS、MMRM、SES）*p0.05;*p0.01;*p0.00
27、1.与安慰剂对比变化4.入睡困难11.躯体性焦虑5.睡眠不深6.早醒12.胃肠道症状13.全身症状14.性症状16.体重减轻与安慰剂对比变化7.躯体主述肌肉8.躯体主述感觉9.心血管症状10.呼吸系统11.消化系统12、泌尿生殖系统13.自主神经系统伏硫西汀对症状和功能的改善已在多项真实世界研究中得到证实Li Z,et al.Int J Neuropsychopharmacol.2023 Jun 23;26(6):373-384一项Meta分析纳入11项研究(8项前瞻性研究和3项回顾性研究，n=3139)和10项病例报告/系列(n=13)，涉及中国、加拿大、希腊、意大利等多个国家，旨在真实世界
28、中评估伏硫西汀治疗MDD的有效性、耐受性和安全性。研究表明，根据患者（SMD=2.25，95%CI=1.60-2.89）和医生（SMD=3.73，95%CI=2.78-4.69）的评估，伏硫西汀可显著缓解抑郁症状。伏硫西汀的治疗有效率为66.4%(95%CI：51.2%81.5%)，临床治愈率为58.0%(95%CI：48.9%67.1%)。伏硫西汀显著改善MDD患者的认知和功能，SMD分别为1.86(95%CI：1.11-2.62)和1.71(95%CI：1.14-2.29)。研究结果：在接近日常临床实践的高度异质性的大样本抑郁症患者群体中，伏硫西汀在改善MDD成人患者的抑郁症状、认知和功能
29、方面具有显著优势，且耐受性和安全性良好，是MDD患者的有效治疗选择。SMD：标准均值差；SDS：席汉残疾量表；PDQ-D：认知功能缺陷自评量表CANMAT指南显示：氢溴酸伏硫西汀片不良反应发生率低(药品说明书中记录的常见不良反应数据比较)Lam et al.The Canadian Journal of Psychiatry.2016；61(9)510-523不良反应发生率0%-9%10%-29%30%以上a：来自所有适应症的数据；b：来自50mg剂量的数据；c：C常见影响，1%，10%；d：来自于100-150mg剂量的数据；e：来自于40mg剂量的数据；f：来自于10mg剂量的数据恶心便秘
30、腹泻口干头痛头晕嗜睡紧张焦虑激动失眠疲乏出汗无力震颤厌食食欲增强体重增加性功能障碍西酞普兰249艾司西酞普兰53210氟西汀28910112氟伏沙明37221帕罗西汀2635521311158116舍曲林a26836去甲文拉法辛b22926度洛西汀206310左旋米那普仑11米那普仑文拉法辛 IR37136218
31、121251118文拉法辛 XR316阿戈美拉汀cCCCCCCCCCC安非他酮 SRd528223安非他酮 XL63米氮平12吗氯贝胺542985443573215维拉唑酮e24297148563325伏硫西汀f23456533321The Lancet：21种抗抑郁药头对头比较，伏硫西汀兼具较好的疗效与可接受度1=阿戈美拉汀2=阿米替林3=安非他酮4=西酞普兰5=氯丙咪嗪6=去甲文拉法辛7=度洛西汀8=艾司西酞普兰9=氟西汀10=氟伏沙明11-左旋体米那普仑12=米那普仑13=米氮平
32、14=奈法唑酮15=帕罗西汀16=瑞波西汀17=舍曲林18=曲唑酮19=文拉法辛20=维拉唑酮21=伏硫西汀22=安慰剂在头对头比较中，不同抗抑郁药的疗效和可接受度差异较大，伏硫西汀的疗效和可接受度均显著优于其他抗抑郁药物。Cipriani A,et al.Lancet.2018;391(10128):1357-1366.2018年，一项发表在柳叶刀（The Lancet）的系统评价和网状meta分析中，基于194项头对头研究，纳入34196名抑郁症急性期患者（18岁），比较21种抗抑郁药的疗效(有效率)和可接受度(任何原因导致的治疗中断)。头对头研究中不同药物的疗效-可接受度二维图所有研究均
33、以瑞波西汀为基准，数据以OR形式报告。误差线为 95%CrI。单个药物由不同颜色的节点表示。去甲文拉法辛、左旋米那普仑和维拉唑酮未包括在头对头分析中，因为这三种抗抑郁药只有安慰剂对照试验。ORs=优势比。国内外指南共识推荐，伏硫西汀为治疗抑郁症的一线药物BAP.J Psychopharmacol.2015 May 12.CANMAT.Can J Psychiatry.2016 Sep;61(9):540-60.RANZCP.Aust N Z J Psychiatry.2021 Jan;55(1):7-117.floridamedicaidmentalhealth.orgVA/DoD clini
34、cal practice guideline for the management of major depressive disorder.cited.Jul 2016.2022.2015英国精神药理学会抗抑郁药物治疗抑郁症的循证指南伏硫西汀疗效好，对认知症状有改善，不良反应少2016加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)成人抑郁症的管理推荐伏硫西汀为成人抑郁症治疗的一线用药I级证据2020澳大利亚新西兰皇家精神科学院心境障碍临床实践指南对于认知障碍患者，伏硫西汀是首选的抗抑郁药物2019-2020佛罗里达州成人抑郁症心理治疗药物最佳实践指南伏硫西汀是抗抑郁首次治疗的一线推荐药物2022 VA/DoD临床实践指南：抑郁症的管理伏硫西汀是MDD首次治疗的一线推荐药物国内共识推荐指南名称发布时间制定指南机构推荐内容证据等级忧郁/快感缺失型抑郁症临床评估与诊治指导建议2021中国精神科相关专家小组推荐安非他酮和伏硫西汀为治疗忧郁型抑郁症的一线药物 III级证据/一线推荐抑郁症认知症状评估与干预专家共识2020中华医学会精神病学分会：抑郁障碍研究协作组伏硫西汀在成年和老年人群中有高质量的证据支持，是改善抑郁症认知症状和相关功能的一线用药，可以单药使用I级证据，A级推荐国外指南推荐谢 谢
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