1、2022 年深度行业分析研究报告 4 4 1. 本土成长，放眼国际的聚乙二醇衍生物龙头企业 . 7 1.1 聚焦聚乙二醇衍生物研发生产，三大平台铸造核心竞争优势 .7 1.2 多点开花，业绩增长进入快车道 .8 1.3 盈利能力不断提升，规模性和技术服务分成带来的净利率稳步增长 .8 2. PEG 行业：老树焕新芽，行业成长空间巨大 . 10 2.1 PEG：应用广泛、生物相容性好的有机材料. 10 2.2 PEG 用于药物长效化：国外蔚然成势，国内方兴正艾 . 10 2.2.1 聚乙二醇长效化大分子药物在国外市场发展相对成熟.11 2.2.2 国内市场起步较晚，以 me-too 和 me-b
2、etter 居多，处于快速放量期. 12 2.2.3 研发前景：国外相对活跃，国内跟随为主. 13 2.3 小分子药物：peg 应用尚在探索 . 18 2.4 药物递送系统：进入发展快车道 . 19 2.5 ADC/ PROTAC 药物的 linker： 单分散 peg 的应用 . 20 2.6 医疗器械：开发性好的高分子材料 . 22 3. 乘风而起，国内外业务同步发力. 24 3.1 国内业务：独家供应商的红利时代 . 24 3.2 海外器械：粘性强的长尾品种市场 . 24 3.3 海外药品：临床储备丰富，商业化产品上市前夕，有望呈指数级放大. 26 3.4 商业模式：产品生产打造核心竞争
3、力，研发加成发展天花板 . 26 3.4.1 精于纯度控制+偶联设计，核心竞争力凸显 . 26 3.4.2 高研发投入，引领国内 peg 修饰研发潮流，打开长期发展天花板27 目录 5 5 图表目录 图 1：键凯科技三大核心 PEG 技术平台 . 7 图 2：键凯科技核心竞争优势 . 7 图 3：2017-2021H1 收入按业务性质分类 . 8 图 4：2017-2021H1 收入按地区分类 . 8 图 5：2017-2021Q3 毛利率与净利率 . 9 图 6：2017-2021Q3 三费率 . 9 图 7：PEG 主要作用 . 10 图 8：蛋白药物的半衰期普遍较短，催生长效化需求. 1
4、1 图 9：美国已上市聚乙二醇畅销药物终端销售额 . 12 图 10：2016-2021H1 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液销售额及增速. 13 图 11：2016-2021H1 其他三款 peg 化国产蛋白药销售额及增速 . 13 图 12：IL-2 具有双重活性，激活效应 T 细胞的增殖，又能激活调节性 T 细胞抑制免疫反应. 15 图 13：pegcetacoplan 分子结构图 . 16 图 14：mRNA 疫苗的 LNP 结构 . 19 图 15：全球 ADC 药物研发进展情况（截至 2021 年 12 月 31 日） . 20 图 16：全球 PROTAC 药物研发进展统计（
5、截至 2021 年 6 月 31 日） . 21 图 17：全球 PROTAC 常用 Linker 结构占比 . 21 图 18：Zynlonta 在抗体和有效负载 SG319 PBD 二聚体之间具有马来酰亚胺-peg8 连接子 . 22 图 19：2016-2021H1 键凯科技国内收入增速与已上市药物终端销售额增速对比24 图 20：2016-2021H1 键凯科技国内收入与已上市药物终端销售额占比对比 . 24 图 21：SpaceOAR 水凝胶旨在帮助减少前列腺癌放射治疗期间传递到直肠的辐射剂量 . 25 图 22：键凯科技 2020 年客户数量及对应合作量级 . 26 图 23：键凯
6、科技研发费用比率 . 27 表 1：美国已上市聚乙二醇修饰药物 . 11 表 2：国内已上市聚乙二醇修饰药物 . 12 表 3：部分全球在研聚乙二醇长效化药物临床进展梳理. 13 6 6 表 4：国内在研聚乙二醇长效化药物临床进展梳理 . 17 表 5：全球在研聚乙二醇修饰小分子药物. 18 表 6：欧美市场上主要的聚乙二醇凝胶类医疗器械产品. 22 表 7：聚乙二醇不同阶段对应用量规律 . 26 表 8：键凯科技在研项目 . 28 表 9：盈利预测 . 29 表 10：可比公司估值表. 30 7 7 1. 本土成长，放眼国际的聚乙二醇衍生物龙头企业 1.1 聚焦聚乙二醇衍生物研发生产， 三大
7、平台铸造核心竞争优势 键凯科技基于对聚乙二醇（PolyethenGlycol，下称 PEG）及其衍生物合成与应用的深刻理解，从 PEG 及其衍生物的研究与生产出发，结合多年积累的下游药物及医疗器械的开发经验，先后形成了高纯度 PEG 原料研制技术平台、医用药用 PEG 材料平台、PEG 医药应用创新平台等 3 大核心技术平台，实现了从 PEG 原料、PEG 衍生物到 PEG 修饰药物研制的全流程覆盖。 环氧乙烷是聚乙二醇原料生产的主要投入物料，在一定温度和气压下经催化剂作用裂解、聚合形成链状的聚乙二醇原料。从聚乙二醇原料出发，通过化学合成反应在其特定分子端精确引入反应活性强的功能化基团，可制成
8、聚乙二醇衍生物。聚乙二醇衍生物的合成过程在反应釜中进行，一般需要 2 至 6 个步骤，最长可达数十个步骤，且每一步骤均会有一定的耗损。由于可以引入的基团种类及空间结构很多，故聚乙二醇衍生物种类繁多，其制备步骤和工艺流程也不尽相同。公司是较少的可以从环氧聚合衍生物生产到下游应用，做到全产业链覆盖的企业。 其次公司的聚乙二醇生产线是高度自动化， 拥有参照 ICH-Q7 标准的 cGMP 独立厂房，是国内外少数可规模化生产 cGMP 等级的企业之一。在高温高压聚合反应过程中精确控制投料速度、反应压力、流速、流量、重量等关键指标，减少杂质及副产物，保障聚乙二醇原料高纯度、低分散度，产品纯度可达到 99
9、%以上，达到了国际先进水平，在该技术中形成了一系列非专利技术秘密（Know-How）。 图 1：键凯科技三大核心 PEG 技术平台 图 2：键凯科技核心竞争优势 资料来源：公司公告，申万宏源研究 资料来源：公司公告，申万宏源研究 此外，公司的聚乙二醇活性衍生物产品应用于药物修饰时，在药物的稳定性及有效表达等方面表现优异。 公司通过多年的研发，目前已经掌握了较为全面的产品库，常规目录中有 600 余种聚乙二醇衍生物产品。同时，根据下游医药企业的个性化需求，公司研发部门可以迅速制定合成工艺，并安排生产部门生产，实际生产和销售的产品有上千个。 8 8 1.2 多点开花，业绩增长进入快车道 从业务性质
10、上来说，公司主营可分为 PEG 及其衍生物产品销售和收取的技术服务费，其中产品销售占比更高，2021H1 比重达 91.5%；从业务分布地区来看，公司业务以中美市场为主，根据公司招股说明书，2019 年中美收入占营业收入比重达 92%。 总体来看，公司业绩的快速增长来自国内外产品销售和技术服务费的多点开花：一方面，公司国内产品销售收入随着国内下游主要客户上市产品销售持续放量带来订单量的增加，2021 年 H1 国内业务增速达 88.57%；国外产品销售收入，随着国外下游医疗器械端客户相关产品订单量持续稳定增加、下游医药研发客户临床研发进度推进带来的产品用量增加以及海外新客户开发带来的新产品订单
11、等因素综合影响，2021H1 国外业务增速达200%；此外，技术服务收入随着下游客户产品销售的放量，2021H1 增速 62.5%，实现快速增长。 图 3：2017-2021H1 收入按业务性质分类 图 4：2017-2021H1 收入按地区分类 资料来源：公司公告，申万宏源研究 资料来源：公司公告，申万宏源研究 1.3 盈利能力不断提升， 规模性和技术服务分成带来的净利率稳步增长 从盈利能力来看， 公司毛利率、 净利率近年来持续提升， 毛利率从 2017 年的 79.09%上升到 2021Q3 的 86.18%， 净利率从 2017 年的 27.46%上升到 2021Q3 的 54.37%。
12、呈现逐年上升趋势。盈利能力的提升，一方面系销售规模的增加，单位生产成本的降低带来毛利率的提升；另一方面，技术服务收入从成本费用率上，毛利率接近 99%。因此技术服务收入占比的提升，也带来了盈利能力的显著改善。 从三大费用率上来看， 2017-2021Q3 的销售费用率、 管理费用率和研发费用率变动的趋势上，销售费用率从 2017 年的 3.38%下降至 2021Q3 的 2.86%，下降了 0.52 个百分点； 管理费用率从 2017 年的 38.60%下降至 2021Q3 的 24.78%， 下降了 13.82 个百分点；研发费用率从 2017 年的 14.06%下降至 2021Q3 的 1
13、3.88%，下降了 0.18 个百分点。管理费用率下降的较为明显，主要系销售收入规模增长快速，带来边际管理成本的下降。 9 9 图 5：2017-2021Q3 毛利率与净利率 图 6：2017-2021Q3 三费率 资料来源：公司公告，申万宏源研究 资料来源：公司公告，申万宏源研究 10 10 2. PEG 行业：老树焕新芽，行业成长空间巨大 2.1 PEG：应用广泛、生物相容性好的有机材料 聚乙二醇无色、无味、无毒、无免疫原性，具有良好的水溶性及生物相容性，精确分子量、高纯度及低分散性的医用药用聚乙二醇材料是 FDA 批准的可用于人体注射的合成聚合物。 聚乙二醇偶联到药物分子表面时， 可改变
14、药物分子的溶解性、 形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是药物长效化的主流解决方案。同时，因其优良的生物相容性和亲水性能，可改善共聚物高分子材料的细胞相容性，在药物控制释放以及蛋白质、肽和寡核苷酸等新型生物药的转载应用方面潜力巨大。此外，因良好的凝胶性和可降解性，聚乙二醇也广泛运用到医疗器械和医用材料领域。 图 7：PEG 主要作用 资料来源：公司官网，申万宏源研究 近年来，国际范围内对聚乙二醇化（PEGylation）技术的研究热度持续上升。但医用药用聚乙二醇衍生物的主要应用领域为重组蛋白/多肽类药物和聚乙二醇凝胶类医疗器械，而小
15、分子药物、药物递送平台仍处于研究领域的前沿，大部分尚处于研究开发阶段，但随着临床开发的不断进展，聚乙二醇应用研发不断开拓。 2.2 PEG 用于药物长效化：国外蔚然成势，国内方兴正艾 长效化药物是指通过分子改造、化学修饰、固定化等手段对半衰期较短的药物进行创新性改造后得到的药物，该药物因分子量增大、被引入化合物的稳定性较高等原因，在机体内具有较长的半衰期。目前大部分的长效化蛋白药物都是基于重组蛋白药物进行优化的。 长效化药物的优势在于：1）患者给药频率大大降低，患者用药依从性将提升，从而有利于整体疗效的提升； 2） 在进行创新性改造的过程中， 借助被引入化合物优良的理化特性，蛋白药物的安全性和
16、有效性或能提高。 11 11 图 8：蛋白药物的半衰期普遍较短，催生长效化需求 资料来源：招股说明书，申万宏源研究 聚乙二醇偶联到药物分子表面时， 可改变药物分子的溶解性、 形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是药物长效化的主流解决方案。 2.2.1 聚乙二醇长效化大分子药物在国外市场发展相对成熟 美国 Enzon 制药公司生产的 Adagen（用于重度联合免疫缺陷治疗的聚乙二醇修饰腺苷脱氨酶）是第一个 PEG 偶联蛋白，于 1990 年 3 月获得 FDA 批准进入市场。自 Adagen问世以来，聚乙二醇及衍生物已经经过近 30
17、年的临床应用，截至 2022 年 2 月 28 日，全球经 FDA 或欧盟批准的聚乙二醇修饰药物已上市品种已超过 30 个，市场规模超过 100 亿美元。 国外上市的聚乙二醇修饰药物最初从腺苷脱氨酶、LASPAR （人左旋门冬酰胺酶）等蛋白酶类起步，2000 年后进入快速发展阶段，以安进、辉瑞、UCB 等制药巨头开始尝试对常规蛋白多肽类的 peg 化长效进行尝试， 干扰素、 集落刺激因子、 生长激素、生长因子、人红细胞生成素、 肿瘤坏死因子等产品相继问世， 我们梳理了目前在 FDA 上市的 28 款 peg化药物。 表 1：美国已上市聚乙二醇修饰药物 商品名 药品名 批准日期 应用领域 企业
18、Adagen 腺苷脱氨酶与聚乙二醇共轭合物 1990.3.21 严重联合免疫缺陷病 LEADIANT （意大利） PEG-LYTE 聚乙二醇 3350 1993.08.31 作为基质传递药物 SANDOZ（瑞士） Oncaspar 培门冬酶 1994.2.1 急性淋巴细胞白血病 SERVIER（法国） SYLATRON 聚乙二醇干扰素-2b 2001.01.19 淋巴结且外科切除术的黑色素瘤 SCHERING（美国） Pegintron 培干扰素 -2b 2001.1.19 病毒性肝炎 Merck（美国） Neulasta 培非格司亭 2002.1.31 中性粒细胞减少症 AMGEN（美国）
19、Pegasys 聚乙二醇干扰素-2a 2002.10.16 病毒性肝炎 Roche（瑞士） COPEGUS 利巴韦林 2002.12.03 HCV 感染 ROCHE（瑞士） Somavert 培维索孟 2003.3.25 肢端肥大症 Pfizer（美国） Macugen 哌加他尼 2004.12.17 年龄相关性黄斑退行性变 Bausch（加拿大） Mircera 甲氧基聚乙二醇重组人红细胞生成素 2007.11.14 慢性肾病所引起的贫血 Roche（瑞士） Cimzia 聚乙二醇结合赛妥珠单抗 2008.4.22 克罗恩病、类风湿性关节炎等 UCB（比利时） Krystexxa 聚乙二醇重
20、组尿酸酶 2010.9.14 痛风 Horizon（美国） 12 12 Omontys 聚乙二醇肽促红细胞生成素 2012.3.27 慢性肾病所引起的贫血 TAKEDA（日本） Lonquex 长效非格司亭 2013.8.11 中性粒细胞减少症 Teva（以色列） Plegridy 聚乙二醇干扰素 -1a 2014.8.15 多发性硬化症 Biogen（美国） Adynovate 聚乙二醇化重组抗血友病球因子 2015.11.12 血友病 Baxalta（美国） Rebinyn 聚乙二醇重组长效凝血因子 IX 2017.6.5 B 型血友病 Novo Nordisk（丹麦） Udenyca 培
21、非格司亭生物仿制药 2018.11.2 中性粒细胞减少症 COHERUS（美国） Ziextenzo 培非格司亭生物仿制药 2018.11.6 中性粒细胞减少症 NOVARTIS（瑞士） Asparlas 长效聚乙二醇化天冬酰胺酶 2018.12.24 急性淋巴细胞白血病 SERVIER（法国） Palynziq 聚乙二醇化重组苯丙氨酸氨裂解酶 2018.5.25 苯丙酮尿症 BioMarin（美国） Fulphila 培非格司亭生物仿制药 2018.6.5 中性粒细胞减少症 MYLAN（荷兰） Revcovi 聚乙二醇化重组腺苷脱氨酶制剂 2018.8.5 严重联合免疫缺陷病 LEADIAN
22、T （意大利） NYVEPRIA 培非格司亭 2020.06.10 降低发热性中性粒细胞减少症的发生率 HOSPIRA INC（美国） EMPAVELI C3 补体抑制剂 2021.05.14 阵发性睡眠性血红蛋白尿症成年患者 APELLIS PHARMS（美国） SKYTROFA 隆培促生长素 2021.08.25 内源性生长激素分泌不足导致的生长障碍 ASCENDIS PHARMA（丹麦） Besremi 真性红细胞增多症长效干扰素 2021.11.12 成人真性红细胞增多症 PHARMAESSENTIA CORP（台湾） 资料来源：FDA，申万宏源研究 通过梳理 FDA 获批上市的二十八
23、个品种，根据 IMS 数据，2020 年终端销售规模为68.41 亿美元，增速为 2.36%。长效蛋白市场经过三十年的发展进入相对成熟阶段。 图 9：美国已上市聚乙二醇畅销药物终端销售额 资料来源：IMS，申万宏源研究 2.2.2 国内市场起步较晚，以 me-too 和 me-better 居多，处于快速放量期 国内聚乙二醇化长效制剂起步较晚，2011 年第一个 peg 化重组人粒细胞集落刺激因子产品上市，此后十年间陆续有 3 个重组粒细胞集落刺激因子、1 个生长激素、 1 个干扰素和 1 个 GLP-1 受体激动剂。截止 2022 年 2 月底，国内共上市 7 款 peg 化长效制剂，以 m
24、e-too 和 me-better 为主。 表 2：国内已上市聚乙二醇修饰药物 0%2%4%6%8%10%0070802001820192020长效蛋白制剂yoy亿美元 13 13 产品名称 药物成分 生产厂家 适应症 获批年份 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（津优力） PEG-rhG-CSF 石药集团百克（山东） 降低发热性中性粒细胞减少 2011 年 聚乙二醇重组人生长激素（金赛增） PEG-rhGH 长春金赛 内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢 2014 年 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（新瑞白） PEG-rhG-CSF 齐鲁
25、制药 降低发热性中性粒细胞减少 2015 年 聚乙二醇干扰素-2b 注射液（派格宾） PEG-IFN-2b 特宝生物 治疗病毒性肝炎 2016 年 硫培非格司亭注射液 （艾多） PEG-rhG-CSF 恒瑞医药 降低发热性中性粒细胞减少 2018 年 聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚来美） Polyethylene Glycol Loxenatide 江苏豪森 成人 2 型糖尿病 2019 年 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液 PEG-rhG-CSF 山东新时代 降低发热性中性粒细胞减少 2021 年 资料来源：NMPA，申万宏源研究 国内客户上市 PEG 修饰蛋白药物正处于快速放量期。国内上市
26、的七款药物：（1）聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液中，石药和齐鲁的两款产品因上市时间较久，已达到相对成熟阶段，恒瑞医药的 19K 尚在快速放量阶段，2021 年上半年实现了 150%的增长。山东新时代的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液因上市时间较短还未进入放量阶段。 （2） 另外三款药物，三款药物合计销售额从 2016 年的 1.67 亿元增长至 2021 年 H1 的 7.71 亿元，预计 2021 年全年将实现 15 亿元以上增长额，除 2020 年因疫情影响增速放缓，均处于爆发式增长阶段。预计未来几年还将处于快速放量阶段。 图 10： 2016-2021H1 聚乙二醇化重组人粒细
27、胞刺激因子注射液销售额及增速 图 11：2016-2021H1 其他三款 peg 化国产蛋白药销售额及增速 资料来源：米内网，申万宏源研究 资料来源：米内网，申万宏源研究 2.2.3 研发前景：国外相对活跃，国内跟随为主 Peg 长效化制剂的研发仍在不断开拓中。目前国际对 peg 长效的应用领域仍处于不断探索开发中，我们列举了部分海外在进展中的临床方向。 表 3：部分全球在研聚乙二醇长效化药物临床进展梳理 药品 企业 临床进展 适应症 靶点机制 NKTR-214 Nektar 在多种适应症中正在进行的 1 期，2 期和 3期研究 转移性黑色素瘤 靶向 CD122 优先 IL-2 免疫调节因子
28、14 14 NKTR-358 在多种适应症中进行1 期和 2 期研究 中重度系统性红斑狼疮 （SLE） 、银屑病和特应性皮炎 靶向 CD25 亚受体的 IL-2免疫调节因子 NKTR-255 在多种适应症中正在进行的 1 期和 1/2 期研究 复发或难治性非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤、 复发或难治性头颈部鳞状细胞癌或结直肠癌 靶向 IL-15 免疫调节因子 TransCon PTH ASCENDIS PHARMA 三期临床 治疗成人甲状旁腺功能减退症 激素调节 TransCon IL-2 /g 一期临床 抗肿瘤 靶向 IL-2 免疫调节因子 ALT-803 AltorBioScience 4
29、项 I 和 I/II 期合并临床试验 非小细胞肺癌 靶向 IL-15 免疫调节因子 SAR444245（以前称为 THOR707） Sanofi 四项 II 期试验 晚期皮肤癌， 头颈部癌症， 非小细胞肺癌/间皮瘤和淋巴瘤 非持久性聚乙二醇化白细胞介素-2（IL-2） SAR444336（以前称为 THOR-809） 2021 年 10 月进入 I期 抗肿瘤 靶向 CD4 +调节性 T 细胞的 IL-2 免疫调节因子 IL-10 Synthorin 临床前 靶向 IL-10 免疫调节因子 IL-15 Synthorin 临床前 靶向 IL-15 免疫调节因子 pegcetacoplan Ape
30、llis 三期临床 肌萎缩性侧索硬化症、 C3 肾小球病 （C3G） 和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎 、继发于年龄相关性黄斑变性或 AMD 的地理萎缩 靶向补体 C3 抑制剂 Zimura（avacincaptad pegol） IVERIC 三期临床 治疗干性老年黄斑变性(AMD)的地理萎缩(GA) 靶向补体 C5 抑制剂 zilucoplan UCB 三期临床结束 （gMG） 二期临床（IMNM） 全身型重症肌无力(gMG)、免疫介导的坏死性肌病（IMNM） 靶向新生儿 Fc 受体（FcRn）的 C5 抑制剂 dapirolizumab pegol 三期临床 靶向CD-40配体的 Fab类
31、抗体药物 靶向 CD-40 配体的 Fab类抗体药物 NOX-A12 NOXXON 在多种适应症中正在进行的 1 期和 1/2 期研究 转移性胰腺癌和结直肠癌;脑癌、 慢性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤 靶向基质细胞衍生因子 1（SCDF）趋化因子CXCL12 NOX-E36 临床前 伴有蛋白尿的 2 型糖尿病 靶向趋化因子 CCL2 SEL-212 SELECTABIO 三期临床 治疗慢性痛风患者 由 ImmTOR 与pegadricase（尿酸酶）共同给药组成 pegunigalsidase alfa（PRX-102） Protalix 报产中 法布里病（Fabry disease）成人患
32、者 交联-半乳糖苷酶 A 资料来源：clinical trails，公司公告，申万宏源研究 （1）免疫调节因子：白介素家族 白细胞介素（Interleukin，白介素）是由巨噬细胞、淋巴细胞等细胞分泌的一类细胞因子，其主要生物功能涉及参与免疫应答与免疫调节，参与神经、内分泌系统和细胞因子共同构成细胞间信号传递的分子系统，参与炎症和免疫病理性的组织损害等。不同的白介素来源和功能不同，一些白介素可由多种免疫细胞产生，一种白介素也可对多种细胞发挥 15 15 作用。目前至少发现了 38 个白细胞介素，分别命名为 IL-1IL38。目前全球开发最多的聚乙二醇化白介素以 IL-2 和 IL15 居多。
33、20 世纪 90 年代，FDA 批准了首个 IL-2 药物 aldesleukin（阿地白介素）上市，用于治疗转移性肾癌和治疗转移性黑色素瘤。IL-2 药物在当时吸引了许多药企的投入，但由于IL-2 半衰期短，必须以高剂量使用等缺点，导致其治疗窗口小且毒性大，临床使用受到严重的限制。 图 12：IL-2 具有双重活性，激活效应 T 细胞的增殖，又能激活调节性 T 细胞抑制免疫反应 资料来源：Spolski R, et al. Nat Rev Immunol. 2018. PMID: 30089912 Review，申万宏源研究 研究发现 IL-2 具有双重活性：它能激活效应 T细胞的增殖，发挥
34、抗肿瘤细胞作用，也能激活调节性 T 细胞（Tregs），抑制免疫反应。调节性 T 细胞表面的 IL-2 受体主要是由 链（也叫 CD25）、 链（也叫 CD122）和 链组成的三聚体受体，而先天免疫系统的NK 细胞(自然杀伤细胞)和后天免疫系统的细胞毒性 T淋巴细胞 （CTL)表达的是只包括 链和 链的二聚体受体。并且，三聚体受体对 IL-2 的亲和力比二聚体受体高约 100 倍，这是导致 IL-2 药物在抗肿瘤时必须高剂量用药的原因。 随着技术的逐渐成熟，产业界已经找到了一些方法和途径来增强 IL-2 对效应 T 细胞的激活而减少或阻断对调节性 T 细胞的激活， 也就是增强 IL-2 对 I
35、L-2R 二聚体的亲和力而减弱对 IL-2R 三聚体或 IL-2R alpha 的亲和力。 比较知名的产品例如Nektar和 BMS正在开发的NKTR-214 （bempegaldesleukin） ，这是一款 PEG-IL2 药物，结构为 aldesleukin 与 6 个可释放的 PEG 基团结合。位于 IL-2与三聚体受体复合物 链的结合位点的 PEG 基团降低了分子结合三聚体受体的能力。 2016年，Nektar 开始与 BMS 合作，NKTR-214+PD-1 单抗 Opdivo 联合治疗黑色素瘤和肾细胞瘤获得了相当亮眼的初步数据。2022 年 3 月 14 日，联合治疗在既往未治疗
36、的不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗上，在对 3 期 PIVOT IO-001 研究进行首次分析后，总生存率（OS）的第三个主要终点不符合统计学意义，两家公司还决定停止招募并取消对正在进行的 PIVOT-12 辅助黑色素瘤研究的盲法。另外，正在进行的关于白细胞介素加 Opdivo 治疗肾细胞癌和膀胱癌的其他四项研究仍在继续。 赛诺菲通过收购 Synthorx 也获得了一个 PEG-IL2 分子：THOR-707（也称作SAR444245）。SAR444245 采用了与 Nektar 的 NKTR-214 不同的技术，利用工程细菌在分子结构中引入了非天然氨基酸，并在该位点结合不可裂解的 PEG
37、基团，从而获得与 16 16 链低亲和力的 IL-2 候选分子。该分子在高剂量使用时的安全性表现还要优于 NKTR-214。SAR444245+默沙东 PD-1 单抗 Keytruda 联合用药的 II 期临床试验正在进行中。 根据医药魔方 NextTarget 靶点数据库显示， IL-2 国外截至 2021 年底已布局的管线已多达 82 款产品，国内也有 12 款创新药在研。目前布局新型偏向激动剂的企业中也不乏头部一些知名药企的身影，恒瑞、君实、先声，都已经入局该赛道。 （2）补体抑制剂 2021 年 5 月， FDA 批准了 EMPAVELI（全身性 pegcetacoplan），这是全球
38、第一个靶向 C3 疗法，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。Pegcetacoplan 是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合 C3 和 C3b。目前，Apellis 正在多项临床研究中评估 pegcetacoplan 治疗 PNH，地理萎缩（GA）和 C3 肾小球病患者的疗效与安全性。 从分子结构上来看，Pegcetacoplan 是一种对称分子，由两个相同的十五肽组成，共价结合到线性 40 kDa 的末端聚乙二醇分子。 图 13：pegcetacoplan 分子结构图 资料来源：FDA，申万宏源研究 在 EMPAVELI 上市之前，全球获批的补体抑制剂仅有 Alexion
39、 公司的依库珠单抗（Soliris， Eculizumab） 和拉伏珠单抗（Ultomiris，ravulizumab）， 其中 Ultomiris 是 Soliris升级版产品， 根据 Alexion 公司历年财报， Soliris 自 2007 年获批上市以来销售额逐年攀升，2020 年达到 40.64 亿美元。而 Ultomiris 上市第二年销售额就突破 10 亿美元。Empaveli是第一个在血红蛋白水平上显示出优于 Soliris 的疗法。EMPAVELI 的获批是基于与Eculizumab 做的头对头三期，结果显示，EMPAVELI 在改善血红白蛋白水平和关键临床结果上优于 Ec
40、ulizumab。 除了 Pegcetacoplan，在 peg 应用于补体抑制剂领域，还有 IVERIC BIO 的 Zimura（avacincaptad pegol）和 UCB 的 zilucoplan。 （3）其他研发方向包括趋化因子、FAB 类抗体药物、酶等 2008 年 UCB 的培塞利珠单抗（Certolizumab pegol）上市，是特异性针对肿瘤坏死因子（TNF-）的单克隆抗体的抑制剂，用于治疗克罗恩病，类风湿性关节炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎的生物药物。根据 UCB 发布的 2021 年财报，培塞利珠单抗全球销售金额达 18.41 美金。这是全球首个聚乙二醇化 TNF-
41、抑制剂。 UCB 和 Biogen 的 DZP 是一款靶向 CD-40 配体的 Fab 类抗体药物。尽管 2018 年，两家公司宣布DZP在一项针对SLE的临床b研究中， 未达到主要临床终点 （24周的BICLA 17 17 指标），但 DZP 还是展示了一定的有效性，2020 年 3 月，两家公司决定启动 DZPSLE 领域临床期（NCT04294667）研究，计划入组 450 名中度到重度的 SLE 患者，主要临床终点是 48 周的 BICLA 应答率。 NOXXON 的 olaptesed pegol 是一家聚焦于肿瘤微环境（TME）改善癌症治疗的生物技术公司，其主要研发项目 NOX-A
42、12（olaptesed pegol）是趋化因子 CXCL12）的聚乙二醇化的核酸适配体药物。 此外，还有 SELECTABIO 开发的 SEL-212，目前已进入用于慢性难治性痛风的临床三期开发。SEL-212 包括 pegsiticase 和 ImmTOR免疫耐受平台，它能够持久控制血清尿酸，降低免疫原性，并且允许每月重复给药。 海外 peg 化长效药物的研发相对活跃，而国内的在研管线仍以国内外已上市的成熟产品为主，多数聚焦于干扰素、粒细胞刺激因子、生长激素等，绝大部分为 me-too 或me-better。 当然也不乏一些创新方向的探索： 例如三生制药的注射用聚乙二醇化重组假丝酵母尿酸氧
43、化酶、豪森药业的聚乙二醇胸腺素1 注射液、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽注射液等等。 表 4：国内在研聚乙二醇长效化药物临床进展梳理 药品名称 企业名称 临床阶段 状态开始时间 聚乙二醇干扰素1b 注射液 上海生物制品研究所有限责任公司 I 期 2020/11/2 聚乙二醇化重组人干扰素2b 注射液 安徽安科生物工程(集团)股份有限公司 I 期 2017/11/20 厦门特宝生物工程股份有限公司 III 期 2019/11/18 聚乙二醇集成干扰素突变体注射液 北京三元基因工程有限公司 I 期 2014/5/2 聚乙二醇化重组集成干扰素变异体注射液 北京凯因科技股份有限公司 I 期 2019/9
44、/6 聚乙二醇化重组集成干扰素变异体注射液 重庆富进生物医药有限公司 II 期 2021/12/31 聚乙二醇新型集成干扰素突变体注射液 北京三元基因工程有限公司 III 期 2020/11/3 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液 深圳新鹏生物工程有限公司 I 期 2020/11/11 江苏奥赛康药业股份有限公司 I 期 2019/5/5 杭州九源基因工程有限公司 III 期 2020/11/23 天津派格生物技术有限公司 I 期 2014/8/6 重庆富进生物医药有限公司 II 期 2021/12/31 聚乙二醇化重组人生长激素注射液 安徽安科生物工程(集团)股份有限公司 I 期 2018
45、/3/12 Y 型 PEG 化重组人生长激素注射液 厦门特宝生物工程股份有限公司 II 期 2021/12/13 注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶 修正生物医药(杭州)研究院有限公司 I 期 2021/7/27 聚乙二醇化重组犬人尿酸酶注射液 重庆富进生物医药有限公司 II 期 2021/12/31 注射用聚乙二醇化重组假丝酵母尿酸氧化酶 沈阳三生制药有限责任公司 I 期 2019/7/8 聚乙二醇胸腺素1 注射液 江苏豪森药业股份有限公司 III 期 2015/1/19 聚乙二醇伊立替康 天津键凯科技有限公司 II 期 2019/1/11 聚乙二醇重组人促红素注射液 深圳赛保尔生物药业有限公司 I
46、I 期 2020/2/13 聚乙二醇重组人血管内皮抑制素注射液 清华大学 I 期 2019/7/29 注射用聚乙二醇化重组人血管内皮抑制素 山东先声麦得津生物制药有限公司 I 期 2020/3/6 注射用聚乙二醇伊立替康 天津键凯科技有限公司 II 期 2021/10/25 锝99mTc肼基烟酰胺聚乙二醇双环 RGD 肽注射液 佛山瑞迪奥医药有限公司 III 期 2019/7/30 聚乙二醇化艾塞那肽注射液派格生物医药(苏州)有限公司 I 期 2022/3/11 18 18 资料来源：clinical trails，公司公告，申万宏源研究 2.3 小分子药物：peg 应用尚在探索 随着聚乙二醇
47、研究的不断深入，发现除了长效蛋白类药物的应用，聚乙二醇化修饰还可以解决小分子药物在物理化学特性和药物动力学上存在一定缺陷。 （1）增加药物亲水性，解决难溶性问题。许多有药物活性的小分子往往难溶于水且毒副作用大， 难以制作成针剂或者注射液用于人体。 由于聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性，通过找寻能与特定小分子药物结合的末端基团，将聚乙二醇与小分子偶联后形成的药物也能迅速在水中溶解，从而制作成为针剂或注射液进而被人体所吸收。 （2）增加药物分子量，延长半衰期。小分子药物的分子量较小，易被过滤排除人体。经聚乙二醇修饰后，相对分子量增大，使得药物单次注射可在人体内维持较长的有效药物浓度，减少了病人的用药
48、频率。 （3）修饰抗肿瘤药物，具有减毒作用。聚乙二醇修饰小分子被研究最多的是结构较为简单的抗肿瘤药物，这些小分子一般毒性较大，但为达到有效治疗所需剂量又相对较大。经聚乙二醇对分子位点进行修饰包裹，展现了良好的安全性。 2014 年，AstraZeneca 的纳洛酮聚乙二醇衍生物 Movantik 取得美国 FDA 批准， 成为全球首款获批的聚乙二醇化小分子药物，用于伴有慢性非癌性疼痛的，阿片药物诱导的成人便秘患者。 全球小分子药物的临床研发进展上，Nektar 公司的 NKTR-102 和 Enzon 公司的 EZN-2208 都是基于喜树碱类衍生物进行聚乙二醇化修饰改进的产物， 在临床数据中
49、展示出了良好的安全性和延长半衰期的优势，后来因临床数据不及预期和 公司战略均未继续开发。目前仍在临床进展中的有：（1）Nektar 公司的另外一个小分子产品 NKTR-262，是一种经聚乙二醇聚合物修饰的 TLR7/8 激动剂前药；（2）ASCENDIS PHARMA AS 的TransCon TLR7/8 激动剂同样是基于 resiquimod 设计的用于持续释放一种 Toll 样受体 （TLR） 7 和 8 的小分子激动剂；（3）此外，还有键凯科技目前在临床二期阶段的聚乙二醇伊立体康项目。 表 5：全球在研聚乙二醇修饰小分子药物 药品 小分子药物 企业 临床进展 适应症 靶点机制 Tran
50、sCon TLR7/8 激动剂 resiquimod ASCENDIS PHARMA AS 一期临床 恶性实体瘤 Toll 样受体 （TLR） 7 和 8 NKTR-262 Nektar 1/2 期临床研究 恶性实体瘤 Toll 样受体（TLR）7 和 8 JK-1201I 伊立替康 键凯科技 二期临床 恶性实体瘤 喜树碱类衍生物 资料来源：clinical trails，公司公告，申万宏源研究 19 19 2.4 药物递送系统：进入发展快车道 聚乙二醇在药物递送系统的应用处于全球制药的前沿发展阶段， 从 1995 年的 Doxil（PEG 化脂质体递送阿霉素）开始，十几种脂质制剂已有进入临床
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