1、新冠疫苗研发概览 -抗击新冠疫情系列报告之三 分析师：分析师：孙媛媛（S01） 徐佳熹（S03） 日期：日期：20202020年年5 5月月6 6日日 证券研究报告 医药生物医药生物推荐（维持）推荐（维持） 新冠疫苗研发 为疫情防控寻求可行的退出机制：为疫情防控寻求可行的退出机制：考虑到新冠病毒的传播性， 以及海外疫情目前的发展态势，疫苗或药物的出现将为当前全 球的严防死守提供一道行之有效的退出机制，让人们可以真正 安心工作，不必再担心疫情卷土重来。新冠疫苗研发的意义更 多的是社会效益，而非经济效益，充分体现了疫苗企业及科研 机构的社会责任感。 不断
2、提升应对重大疫情的硬件与研发软实力：不断提升应对重大疫情的硬件与研发软实力：我国可用于此次 新冠疫苗研发的P3生物安全实验室多数建于2003年SARS流行期 间。从SARS到MERS再到今年新冠疫情的爆发，我们无法准确 预测疫情何时会结束，未来是否还会有新一轮的冠状病毒疫情 爆发。但我们能做的是时刻准备着，在一次次考验面前，携手 并进，不断提升短时间内药物发现与应急疫苗研发的能力，最 大可能地降低潜在损失。 厚积薄发厚积薄发，中国疫苗行业即将进入增长新篇章中国疫苗行业即将进入增长新篇章：供给端，疫苗 创新大潮已至；需求端，公众健康意识提升有望加速二类苗渗 透。建议关注康泰生物康泰生物、智飞生物
3、智飞生物、沃森生物沃森生物、华兰华兰生物生物、长长 春高新春高新，以及港股康希诺生物康希诺生物-B等具有创新能力的疫苗研发企 业。 前言 Preface 风险提示：新冠疫情持续发展，研发进展不及预期，临床研发失败，风险提示：新冠疫情持续发展，研发进展不及预期，临床研发失败， 抗体依赖的免疫增强（抗体依赖的免疫增强（ADE）效应，产能不足等）效应，产能不足等 pOqPqQtPqNqOoMoPyQqRmP8OaO8OoMrRpNoOlOpPtOfQrRuMaQnNuNuOtRpRMYoNoR 新冠疫苗研发 新冠疫苗研发思路：新冠疫苗研发思路：新冠病毒与SARS、MERS同属冠状病毒， 结构相似，因
4、此可借鉴此前疫苗研发经验。对于基因工程疫苗 而言，找到有效抗原分子是关键。根据相关病毒学研究及冠状 病毒疫苗研发经验，刺突糖蛋白（S）可能为主要抗原分子，但 S蛋白的三聚体空间构象及高度糖基化为疫苗研发带来挑战。 新冠疫苗技术平台：新冠疫苗技术平台：截至2020年4月30日，WHO共列示了全球 在研的102款COVID-19候选疫苗，涉及7大技术平台。其中传统 疫苗平台，技术成熟；灭活疫苗：P3实验室与潜在ADE效应是 难点；减毒活疫苗：研发过程漫长。基因工程疫苗平台，平台 化技术，研发速度快；亚单位疫苗：体外模拟抗原蛋白天然构 象与佐剂选择是难点；病毒载体疫苗：AD2/5病毒载体部分人 群天
5、然免疫； 核酸疫苗：平台技术尚未得到验证。 新冠疫苗临床研发：新冠疫苗临床研发：传统疫苗研发需5-10年；疫情当前，新冠 疫苗预计仍需12-18个月临床研究。目前康希诺腺病毒载体疫苗 进入II期临床；BioNTech mRNA疫苗、牛津大学猩猩腺病毒载 体疫苗进入I/II期临床；Moderna mRNA疫苗、Inovio DNA疫苗、 武汉所、北京所、科兴生物灭活疫苗进入I期临床。 摘要 Abstract 4 1.1 新冠病毒病原学特征与SARS、MERS结构相似，但基因特征存在差异 1）形态学特征）形态学特征 属新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm。基因
6、特征与SARSr- CoV和MERSr-CoV有明显区别。目前研究与蝙蝠SARS样冠状病毒同源性达85%以上。 2）敏感特性）敏感特性 冠状病毒对紫外线和热敏感，56 30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均 可有效灭活病毒，氯己定不能有效灭活病毒。 图图1 1、新型冠状病毒电镜照片、新型冠状病毒电镜照片 数据来源：国家病原微生物资源库，兴业证券经济与金融研究院整理 5 1.2 新冠病毒潜在抗原分子S、M、E、N 病毒的免疫途径病毒的免疫途径 病毒感染人体后首先被抗原提呈细胞（Antigen Presenting Cells，APC）所识别并加工，再把处理后的有 效肽段
7、通过主要组织相容性复合物（Major Compatibility Complex，MHC）表达至膜表面。MHC1/2就决 定了下一步是体液免疫还是细胞免疫，以及是否会产生免疫记忆，胸腺依赖性还是非依赖性，通过APC 把免疫原提呈给B/T细胞，从而引发机体产生相应的免疫反应。 新冠病毒的潜在抗原分子新冠病毒的潜在抗原分子 新冠病毒有4种结构蛋白，3种在膜上，膜糖蛋白（Membrane， M）、小衣壳糖蛋白（Envelope，E）和刺突糖蛋白（Spike， S），还有1种是核衣壳核蛋白（Nucleocapsid，N）。 S蛋白：蛋白：识别并结合宿主细胞表面受体，介导病毒包膜与宿 主细胞膜融合； M
8、蛋白：蛋白：参与病毒包膜的形成与出芽； E蛋白：蛋白：与胞膜结合的蛋白； N蛋白蛋白：结合RNA，通常用于开发检测试剂。 图图2、SARS冠状病毒模式图冠状病毒模式图 数据来源：Drazen JM，兴业证券经济与金融研究院整理 6 1.3 冠状病毒疫苗研发经验S糖蛋白作为抗原分子 SARS-Cov/MERS-Cov疫苗开发经验疫苗开发经验 根据WHO列示研究，目前MERS共有48款在研疫苗，其中3款进入I期临床阶段；SARS共有33款在研疫 苗，其中2款进入I期临床阶段。临床阶段的4款基因工程疫苗均选用S蛋白作为目标抗原分子。 图图3、新型冠状病毒、新型冠状病毒S蛋白结构蛋白结构 数据来源：W
9、HO，Clinical Trials，Cell，兴业证券经济与金融研究院整理 载体平台载体平台灭活疫苗灭活疫苗 减毒活减毒活 疫苗疫苗 亚单位亚单位 疫苗疫苗 非复制型非复制型 病毒载体病毒载体 疫苗疫苗 复制型复制型 病毒载体病毒载体 疫苗疫苗 DNA疫苗疫苗RNA疫苗疫苗未知未知 COVID- 19 322485596 MERS- Cov 2420116320 SARS- Cov 62972700 表表1、冠状病毒疫苗研发概况、冠状病毒疫苗研发概况 表表2、SARS/MERS疫苗临床研发概况疫苗临床研发概况 研发平台研发平台抗原分子抗原分子研发企业研发企业冠状病毒冠状病毒临床进展临床进展
10、DNAS糖蛋白InovioMERSI期 非复制型病毒载体S糖蛋白IDT BiologikaMERSI期 非复制型病毒载体S糖蛋白牛津大学MERSI期 DNAS糖蛋白NIAIDSARSI期 灭活病毒ISCV灭活病毒北京科兴/CDCSARSI期 7 1.4 新冠病毒的主要抗原分子S蛋白目前突变相对有限 基因序列基因序列 Coronavirus 2 isolate WIV04的S gene，与已公布的包括中、美的 73个Coronavirus样本的基因序列 是100%一致，基因全长3822碱 基，1273氨基酸（含终止子）； 截止到3月20日，不同的病毒亚 型最多只有两个碱基的突变，且 多数为无义突
11、变，中国武汉发现 的病毒与海外发现的病毒中有70 多种的氨基酸序列是100%一致 的，因此整体而言，新冠病毒的 S蛋白突变还是比较少的，且相 当一部分突变与适应性有关，主 要集中在RBD结构域； 如果后续发现新突变，基于现有 的疫苗开发基础，也可以快速开 发，例如流感疫苗。 图图4、新型冠状病毒基因组（、新型冠状病毒基因组（ QIA20044.1即即S蛋白基因）蛋白基因） 数据来源：NCBI，兴业证券经济与金融研究院整理 8 1.4 新冠病毒的主要抗原分子S蛋白空间构象及糖基化是研发挑战之一 蛋白结构蛋白结构 S蛋白是Trimer三聚体结构，是一种跨膜蛋白，S1+S2是S蛋白胞外段的主要部分，
12、TM是跨膜段； S1包括RBD和NTD这2个主要抗原区，RBD是病毒与人细胞表面ACE2的结合位点； S2是Trimer三聚体的茎部结构。 从疫苗角度，无论是糖信号位点还是空间构象都是需要重 视的。新冠病毒的三聚体结构保证了三个单体上面每一个 单体都有细胞受体的结合位点，365度任意角度都能在接触 到细胞后形成侵袭，大大提高了侵袭的几率；而糖基化分 子作为信号分子能去识别人体细胞以及与在与细胞受体结 合过程中发挥重要作用。 图图5、新型冠状病毒、新型冠状病毒S蛋白结构蛋白结构图图6、新型冠状病毒、新型冠状病毒S蛋白空间结构蛋白空间结构 数据来源：Science，兴业证券经济与金融研究院整理 9
13、 2.1 新冠疫苗技术平台多平台百花齐放 全球研发进展全球研发进展 截至2020年4月30日，WHO共列示了全球在研的102款COVID-19候选疫苗，涉及7大技术平台，包括灭活 疫苗（7项）、减毒活疫苗（3项）、非复制型载体疫苗（15项）、复制型载体疫苗（12项）、亚单位疫 苗（39项）、DNA核酸疫苗（9项）及RNA核酸疫苗（14项）； 其中，康希诺/军科院、牛津大学、BioNTech/复星医药/辉瑞、Moderna/NIAID、 INOVIO/艾棣维欣/康泰 生物、中生集团武汉所、中生集团北京所、科兴生物的在研疫苗分别进入1期、2期临床试验阶段。 特性优先级 灭活疫苗灭活疫苗亚单位疫苗亚
14、单位疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗载体疫苗载体疫苗DNA疫苗疫苗RNA疫苗疫苗 选用免疫原性强 的病毒或细菌培 养经灭活剂灭活 后制成的疫苗 蛋白质水解法提 取病毒或细菌的 特殊蛋白质结构， 筛选出的具有免 疫活性的片段制 成的疫苗 通过人工定向变 异使病原微生物 毒力减弱或丧失， 但仍具复制能力 并保持良好的免 疫原性 以病毒或细菌作为 重组疫苗的载体， 将编码目标抗原的 基因插入载体制成 的疫苗 将一种抗原基因重 组到真核表达载体 制成的疫苗 将病毒或细菌的 特异性的蛋白 mRNA直接制成疫 苗 一剂 具有产生高水平中和抗体的潜能 已被验证的开发策略 可诱导产生细胞免疫 潜在更低的ADE风险 研
15、发速度 是否能够快速量产 免疫持久性 疫苗稳定性（如不易突变） 单位成本 具有潜在优势部分具有潜在优势 表表3、不同新冠疫苗研发技术平台的优势对比、不同新冠疫苗研发技术平台的优势对比 数据来源：WHO，兴业证券经济与金融研究院整理 10 属性属性最低可接受性能最低可接受性能指标指标 临床前数据 20分 来自适当的小型/大型动物模型的数 据显示，对SARS-CoV 2感染具有显 著的保护水平；且从任何临床前数 据来看，没有明显的疾病增强风险 模型特征， 相关动物模型数量， 防护能力， 模型的适用性和确定缺乏疫苗诱导的疾病增强（包括适当的控制）相关研究， 基于可靠试验的免疫原性数据的可用性（如使用
16、国际标准）， 发育及生殖相关研究 安全性 20分 与疫苗接种有关的轻微、短暂的不 良事件 安全性数据库样本量， 受试者类型（如成人、老年人、孕妇及慢性病患者）， 安全性随访的有效性和严谨性， 缺乏可能需要更多观察的意外事件(如疾病增强或意外不良反应) 免疫原性数据 20分 证据表明所选择的剂量可引起足够 的免疫反应，从而提供保护 支持剂量选择的充分证据(如详尽的剂量爬坡数据)， 有足够的证据支持老年人或其他弱势群体使用剂量， 与候选疫苗保护机制相关的免疫反应水平（如中和抗体的滴度）， 免疫反应的持久性， 接种第一剂疫苗后免疫反应的速度， 支持单剂量免疫的免疫原性数据， 有效的首要免疫原性试验（
17、包括使用国际标准） 疫苗稳定性 10分 保质期至少12个月，最低为-60- 70C；2-8C的稳定性至少2周。 不同温度下的稳定性曲线，例如- 20 疫苗给药量 10分 最大非胃肠道给药体积1ml给药途径和目标人群的可接受性，如非肠外给药或肠外给药剂量为0.5mL 疫苗可及性 20分 产能可快速放大，以允许在试验中 或更广泛地使用 可用于临床试验的剂量， 预测月度产能 2.1 新冠疫苗技术平台多平台百花齐放 数据来源：WHO，兴业证券经济与金融研究院整理 表表4、新冠疫苗评价指标、新冠疫苗评价指标 11 2.2 新冠疫苗技术平台国内外竞相研发 海外研发海外研发 1、RNA疫苗：Moderna、
18、BioNtech、 CureVac、Arcturus/Duke-NUS、伦敦帝国理工学院； 2、DNA疫苗：Inovio、赛诺菲、Zydus Cadila； 3、重组载体疫苗：强生、Greffex、Tonix、Southern Research Institute、Altimmune、牛津大学、AdventSrl； 4、重组亚单位疫苗：Novavax、Generex、Vaxil Bio、ExpreS2ion Biotech、昆士兰大学、CSL、萨斯克彻温 大学、贝勒医学院 5、减毒活疫苗：印度血清所/Codagenix、印度免疫公司/格里菲斯大学、DZIF德国感染研究中心 国内研发国内研发 1
19、、RNA疫苗：复星/BioNtech、斯微生物、冠昊生物、复旦大学、上海交通大学、蓝鹊生物、中科院深圳 先进院； 2、DNA疫苗：艾棣维欣/康泰生物/Inovio/、上海市公共卫生临床中心； 3、重组载体疫苗：军科院/康希诺、武汉博沃/GeoVax、浙江CDC、香港大学、上海市公共卫生临床中心； 4、重组亚单位疫苗：三叶草、智飞生物、复旦大学、成都所； 5、灭活疫苗：科兴生物、中生集团、浙江CDC （仅列示部分新冠疫苗研发企业，详见“WHO候选新冠疫苗清单”） 数据来源：WHO，兴业证券经济与金融研究院整理 12 2.3 新冠疫苗技术平台灭活疫苗：P3实验室+潜在ADE效应是难点 灭活疫苗灭活
20、疫苗 技术路线：技术路线：最传统的技术路线。对野毒株/疫苗株进行灭活，灭活后使其失去病毒毒性但仍然保持免疫原 性。 研发难点：研发条件严苛。研发难点：研发条件严苛。常规灭活疫苗需要从野毒株中培养出疫苗株，此次时间紧迫，多数企业获得 的都是疫情毒株（也就是野毒株），因此必须在P3实验室条件下进行研发。 研发难点：研发难点：ADE效应。效应。通常采用的化学灭活方法是加入 灭活剂，最常用的是4%福尔马林（免疫原性好但毒性 强），或-丙内酯（毒性弱但免疫原性差）。灭活后， 病毒的抗原可以被巨噬细胞吞噬，传递给T细胞。灭活疫 苗通常会担心灭活不彻底，所以要灭活一两周甚至更长 时间，若外膜蛋白在灭活过程中
21、变性，可能会导致病毒 抗原性下降，不如天然病毒，会影响中和抗体的滴度质 量。抗体滴度如果不够，接种者被感染后则不能起到迅 速的清除和保护作用。此外，抗体和其他亚型的病毒结 合后，如不能有效中和病毒，而抗体-病毒复合物通过抗 体的Fc端与T细胞表面受体结合被内吞进入T细胞中，刺 激T细胞分泌大量的细胞因子，如炎症因子等。细胞因子 在消灭病毒的同时，也会因为炎症反应损伤正常的组织 细胞，如肺细胞，这就是常说的ADE效应。 图图7、ADE效应示意图效应示意图 数据来源：Vigorous Cooler，兴业证券经济与金融研究院整理 13 2.3 新冠疫苗技术平台灭活疫苗：SARS S蛋白可能诱发ADE
22、效应 ADE效应效应 在SARS病毒S蛋白恒河猴疫苗免疫及过继免疫的攻毒实验中，实验组均产生了S蛋白的中和抗体；但实 验组肺部脏器的病理损伤评分均高于对照组，说明SARS病毒S蛋白免疫可能诱发ADE效应。 图图8、恒河猴、恒河猴SARS攻毒实验攻毒实验 数据来源：Vigorous Cooler，兴业证券经济与金融研究院整理 14 2.4 新冠疫苗技术平台减毒活疫苗：成熟技术，但研发过程漫长 减毒活疫苗减毒活疫苗 技术缺点：过程漫长。技术缺点：过程漫长。目前世界上最大的疫苗公司印度血清所正在研发新冠减毒活疫苗，开发周期比较 长。减毒活疫苗临床前研发周期取决于病毒本身和培育减毒株的细胞。一般认为第
23、60代可能会出现减毒 株，通常还会再传1020代，持续观察病毒变化，因此针对病毒本身需要进行更长时间的验证和研发。 减毒活疫苗的培育细胞也有非常严格的代次限定，如果传代次数过多，病毒有可能会引起细胞发生某些 变化。病毒方面，需要观察是否出现返祖现象。 技术优点：单次接种可产生稳定免疫。技术优点：单次接种可产生稳定免疫。相比于灭活疫苗，减毒活疫苗仅需接种一次，模拟天然病毒感染 过程，可产生稳定且长期的保护作用，且可同时发挥体液免疫及细胞免疫作用。 表表5、不同技术平台对比、不同技术平台对比 数据来源：Plotkins Vaccines，兴业证券经济与金融研究院整理 15 2.5 新冠疫苗技术平台
24、亚单位疫苗：模拟天然构象+佐剂选择是难点 亚单位疫苗亚单位疫苗 技术路线：技术路线：基因工程疫苗之一。不同于DNA/RNA 疫苗在体内表达目标抗原；亚单位疫苗，通过基 因工程技术在体外表达与病毒蛋白相似的目标抗 原。一般选用真核细胞或昆虫细胞进行表达。 技术难点：病毒蛋白空间构象复杂。技术难点：病毒蛋白空间构象复杂。亚单位疫苗 的抗原性不仅取决于氨基酸的一级序列，更多取 决于蛋白质形成的空间构象。新冠病毒的S蛋白在 病毒表面呈三聚体构象，且具有较为复杂的糖基 化结构，因此体外模拟的抗原分子与病毒真实抗 原结构的接近程度，在一定程度上决定了疫苗的 保护效力。 技术难点：佐剂的选择。技术难点：佐剂
25、的选择。蛋白疫苗跟灭活/减毒活 疫苗相比，缺点是很少能找到适于用基因技术来 表达的抗原分子。病毒表面抗原复杂，除了可激 活免疫系统的主要抗原外，可能会有其他的抗原 表位起辅助作用，因此亚单位疫苗常常需要考虑 选择合适的佐剂。但佐剂的加入可能会引起接种 者产生不良反应。 表表6、已上市人用疫苗佐剂、已上市人用疫苗佐剂 数据来源：人用疫苗佐剂的安全性，兴业证券经济与金融研究院整理 16 2.6 新冠疫苗技术平台病毒载体疫苗：one dose+平台化技术 病毒载体疫苗病毒载体疫苗 技术路线：技术路线：基因工程疫苗之一。由病毒载体携带 目标抗原基因进入人体细胞，进行增殖，从而在 体内产生抗原分子，可产
26、生良好的体液免疫和细 胞免疫应答。不同于核酸疫苗，病毒载体疫苗不 需要特殊的递送体系。目前使用较多的病毒载体 是腺病毒。人体腺病毒有52种，其中腺病毒2、5 等亚型对人体无害，在人体内可以大量增殖并释 放，但病毒基因不会整合进入人基因组。且腺病 毒自身基因组较长，约25kb45kb，可以携带较 大的基因片段（ 8000bp以内，如完整的S蛋白基 因）。 技术缺点：技术缺点：AD2/5免疫人群无效。免疫人群无效。腺病毒2、5在 人群种有20%的感染率，感染者会产生天然抗体， 从而中和接种的载体病毒，而导致疫苗无法发挥 相应的免疫保护作用。目前，强生在研发AD26， 人体内几乎没有天然抗体存在；牛
27、津大学在研发 猩猩腺病毒ChAd63；国内疫苗企业也会对AD5 进行改造，以避免或减少被天然抗体所中和。 图图9、腺病毒载体疫苗的构建、腺病毒载体疫苗的构建 数据来源：汉恒生物，兴业证券经济与金融研究院整理 17 2.7 新冠疫苗技术平台DNA疫苗：快速开发，提防免疫反应不足 DNA疫苗疫苗 技术路线：技术路线：将目标抗原分子编码DNA整合入质 粒，再把质粒转染到人体细胞内，在体内产生相 应抗原，从而激活人体免疫系统。DNA疫苗可诱 导稳定的体液免疫和细胞免疫，体外工艺简单， 可大规模生产，且便于储存。 技术缺点：免疫反应较弱。技术缺点：免疫反应较弱。过往DNA疫苗研究 表明，其在体内引起的免
28、疫反应往往较弱，并未 达到理想中的效果。 技术缺点：伦理问题。技术缺点：伦理问题。接种的DNA是否会整合 到人类基因组。 图图10、DNA疫苗的免疫效用疫苗的免疫效用 数据来源：Plotkins Vaccines，兴业证券经济与金融研究院整理 18 2.8 新冠疫苗技术平台RNA疫苗：快速开发，递送系统是难点 RNA疫苗疫苗 技术路线：技术路线：不管是肿瘤还是病毒，只需要找到靶点，并找到靶基因（抗原位点编码基因），通过基因合 成技术在体外合成mRNA，纯化后装载至递送系统中送入体内，即可在体内替代实现靶蛋白的生产。平 台化技术，研发速度快。 mRNA可以直接翻译成蛋白，不需要做过多修饰，之前可
29、能会在5端加帽，但 难度不大；RNA制备也没有太大的壁垒，目前有非常成熟的RNA合成技术；关键在于靶点/靶基因的选 择（目前主流靶点为S蛋白）。但是大量的抗原生产工作在体内完成，可控因素非常少。 技术难点：输送系统。技术难点：输送系统。常规路线是用纳米脂质体包裹mRNA，使其免受体内酶降解。mRNA易降解，包 括在空气中，因此需要制成冻干疫苗，储存过程中也需要放置在-8度冰箱，对于冷链运输而言是极大的 挑战。 技术缺点：未被验证。技术缺点：未被验证。不管是DNA疫苗还是RNA疫苗，目前全球均未有已获批上市产品，大型3期、4期 临床数据有限，因此基于该类技术平台所研发的疫苗的有效性及安全性均为得
30、到充分验证。 19 3.1 新冠疫苗临床研发进度：传统疫苗研发需5-10年 疫苗一般临床研发流程疫苗一般临床研发流程 种子库的制备。种子库的制备。获取菌种（细菌疫苗）/毒种（病毒疫苗）/新毒株（基因工程疫苗）；构建研发库 （RCP）-主种子库（MCP）-生产种子库（WCP）。 疫苗的基础开发。疫苗的基础开发。对病毒进行培养，在细胞培养过程中，对疫苗进行纯化，如有需要还应加入佐剂等， 制备疫苗样品。 中试开发。中试开发。放大3-5倍生产（甚至到10倍）。在这个阶段对工艺参数进行摸索研究，同时对整个流程进行 充分验证，保证批次的稳定性，连续性，可进一步放大至生产。 临床前阶段。临床前阶段。应用中试
31、样品，在动物身上进行“三性”检验：安全性（可通过CRO）、稳定性（至少6 个月）、有效性（需要合适的动物模型）。 申报临床批件。 临床临床1/2期。期。可以使用中试样品，GMP-like，车间不做GMP要求，按照GMP管理即可，不需要认证。1期 主要考察安全性，疫苗接种后除了会在体内产生免疫反应，可能还会产生注射部位红肿，短暂发热、呕 吐、淤血之类的局部反应，接种7天内进行观察，其他反应需要30天后整体评价，观察有无严重副反应， 特别严重的副反应需要单独评价，一般小的副反应都是在可接受范围内，入组几十人即可。2期主要评 价疫苗的接种剂量，一般会分为高、中、低三个剂量组进行摸索。往往可以把1/2
32、期进行合并，最快6个 月可以完成。 临床临床3期。期。在生产车间生产，临床用药需要中检院检定。3期主要考察有效性，一般入组2000人以上，最 多可以达数万人。体液免疫为主的疫苗，可以抗体转阳率、抗体滴度等作为临床评价指标；兼有体液免 疫及细胞免疫的疫苗，则通常需要考察发病率。 20 3.2 新冠疫苗临床研发进度：埃博拉疫苗海外上市历经5年 疫苗GamEvac联合疫苗Ad5-EBOVVSV-EBOV 疫苗类型减毒活疫苗失活非复制型载体疫苗复制型减毒活疫苗 研发企业Gamaleya Research军科院/康希诺NewLink Genetics/默沙东 获批时间2016年，俄罗斯2017年10月，
33、中国2019年11月，欧盟；2019年12月，美国 III期临床V920-010：2015/4/1-2016/1/20，几内亚，开 放随机分组环状疫苗接种试验以评估有效性 及安全性；入组11841人；首要终点为疫苗有 效性（vaccine efficacy, EV），接种一剂疫苗 后保护受试者在第10到第31天内未被经实验 室确证的埃博拉病毒感染 V920-012：2015/8/17-2016/5/2，美国/加拿大/ 西班牙，双盲RCT以评估三个连续批次及高 剂量组的安全性及免疫原性；入组1197人； 首要终点为1）三批次具有等效的免疫原性 （接种后28天GP-ELISA检测；2）三批次及 高
34、剂量组接种后42天内的SAE II/III期临床V920-011（STRIVE）：2015/4/9-2016/11/8，塞拉利昂，开放随机试验以评估安全性及免疫 原性；入组8651人；首要终点为接种后6个月内的SAE II期临床注册试验：塞拉利昂，双盲 RCT以评估高剂量组及低剂量 组的安全性及免疫原性；入组 500人；安全性终点为接种后7 天内及28天内的SAE；免疫原 性 终 点 为 特 异 性 抗 体 反 应 （GMT） V920-009（PREVAIL）*：2015/2/2-2016/5/12，利比亚，单中心双盲RCT以评估安全性及免 疫原性；入组1000人；首要终点为接种后12个月内
35、的SAE I/II期临床入组84人，以评价安全性及免疫原性 其他研究上市后IV临床研究：入组60人动物保护性攻毒研究：食蟹猴， 以评估高剂量组及低剂量组的 有效性，入组8只；首要终点为 存活率 2014年埃博拉疫情于西非大规模爆发，俄罗斯的GamEvac联合疫苗（减毒活疫苗）通过I/II期临床研究结果 率先获批也是在两年后的2016年；随后，中国军事科学院与康希诺也首次联合出击，研发的Ad5-EBOV （失活非复制性载体疫苗）于2017年10月在国内获批，供应急使用及国家储备；而默沙东的VSV-EBOV （复制型减毒活疫苗）则于2019年11月及12月分别获欧盟EMA及美国FDA批准上市。 表
36、表7、已获批埃博拉疫苗的关键临床概况、已获批埃博拉疫苗的关键临床概况 数据来源：康希诺招股说明书，FDA，兴业证券经济与金融研究院整理 21 3.3 新冠疫苗临床研发进度：疫情当前，新冠疫苗仍需12-18个月临床研究 新冠疫苗临床研发流程猜测新冠疫苗临床研发流程猜测 新冠疫苗绿色通道。新冠疫苗绿色通道。新冠疫苗绿色通道相比于以往应有较大突破。对于国内急需疫苗的绿色通道仅限于 审批不用排队，审批时间缩短，临床例数相应减少。但目前来看，新冠疫苗上临床比以往更快，行政审 批几乎无缝对接。但临床阶段还是要完成常规的免疫学及安全性检验，大规模的三期也是必须的。如腺 病毒疫苗一剂，不加佐剂，临床1期，大约
37、观察30天，最关键的是前7天。如果滚动临床，7天观察之后， 可以直接开展2期。或者直接开展1/2期，接种高、中、低三个剂量组，在2期临床过程中，观察1期结果。 临床3期最少要观察6个月的抗体情况，要考察抗体产生，同时还要考察抗体维持情况。新冠疫苗直接2 期获批的概率很小，除非是放大的2期，否则安全性是没有办法保证的。 临床终点选择。临床终点选择。从WHO发布的各项新冠疫苗指南来看，发病率等有效性指标仍是2/3期临床的首要终点 指标。若以发病率作为主要终点，按照目前国内疫情的控制程度，3期临床可能在国内无法入组足够的 受试者，需考虑全球多中心或海外临床。因此在研发的过程中，无论是材料的准备还是数
38、据的总结都要 考虑到海外法规的需要。如果不能开展海外临床试验，国内可能会以中和抗体水平作为临床替代终点。 新冠疫苗上市时间。新冠疫苗上市时间。根据目前临床研究进展，若开启滚动临床研究，1/2期临床预计6个月，3期临床预计 612个月，取决于临床终点的选择，则新冠疫苗预计需要1218个月进行临床试验方可上市。 高危人群提前接种。高危人群提前接种。疾控中心专家表示，若疫情反复，预计9月左右能在紧急情况下对高危人群（如医 护人员）应用临床阶段的疫苗；最快预计明年初能研发出可用于健康人群的疫苗，主要取决于研发进度。 22 3.4 新冠疫苗临床概述：康希诺单剂给药研究安全性、免疫原性、给药剂量 CanS
39、ino重组腺病毒载体疫苗重组腺病毒载体疫苗I期临床研究（期临床研究（108例）例） Ad5-nCoV。 SARS-CoV-2 S蛋白编码DNA重组5型腺病毒载体疫苗。 随访时间。随访时间。2020.3.16-2020.12.30（Primary Completion Date）-2022.12.20，首次接种后观察6个月。 表表8、CanSino新冠重组腺病毒载体疫苗新冠重组腺病毒载体疫苗I期临床试验设计期临床试验设计 数据来源：Clinical Trials，兴业证券经济与金融研究院整理 Arm Intervention/treatment Experimental: Low-dose Gr
40、oup Subjects received one dose of 5E10 vp Ad5-nCoV at 18 to 60 years old Biological: Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Type 5 Vector) Intramuscular other name:Ad5-nCoV Primary Outcome Measures : Safety indexes of adverse reactions Time Frame: 0-7 days post-vaccination Secondary Outco
41、me Measures : Safety indexes of adverse events Time Frame: 0-28 days post-vaccination Safety indexes of SAE Time Frame: 0-28 days, within 6 mouths post-vaccination Safety indexes of lab measures Time Frame: pre-vaccination, day 7 post-vaccination Immunogencity indexes of GMT(ELISA) Time Frame: day14
42、,28，month 3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMT(pseudoviral neutralization test method) Time Frame: day14,28，month 6 post-vaccination Immunogencity indexes of seropositivity rates(ELISA) Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of seropositivity rates(pseudov
43、iral neutralization test method) Time Frame: day14,28，month 6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMI(ELISA) Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMI(pseudoviral neutralization test method) Time Frame: day14,28，month 6 post-vaccination Immunogencity indexes
44、of GMC(Ad5 vector) Time Frame: day、14,28，month3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMI(Ad5 vector) Time Frame: day、14,28，month3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of cellular immune Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Other Outcome Measures: Consistency analysis(ELISA and
45、pseudoviral neutralization test method) Time Frame: day,14,28, month 6 post-vaccination Dose-response relationship（Humoral immunity） Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Persistence analysis of anti-S protein antibodies Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Time-dose-response re
46、lationship（Humoral immunity） Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Dose-response relationship（ cellular immunity） Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Persistence analysis of cellular immuse Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Time-dose-response relationship（cellular
47、 immunity） Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Experimental: Middle-dose Group Subjects received one dose of 1E11 vp Ad5-nCoV at 18 to 60 years old Experimental: High-dose Group Subjects received one dose of 1.5E11 vp Ad5-nCoV at 18 to 60 years old 23 新冠疫苗临床概述：康希诺单剂给药研究安全性、免疫原性、给药剂量 CanS
48、ino重组腺病毒载体疫苗重组腺病毒载体疫苗II期临床研究（期临床研究（500例）例） Ad5-nCoV。 SARS-CoV-2 S蛋白编码DNA重组5型腺病毒载体疫苗。 随访时间。随访时间。2020.4.12-2021.1.31，首次接种后，第14天、第28天、第6个月随访。 表表9、CanSino新冠重组腺病毒载体疫苗新冠重组腺病毒载体疫苗II期临床试验设计期临床试验设计 数据来源：Chinese Clinical Trial Registry，兴业证券经济与金融研究院整理 Arm Intervention/treatment Middle dose (1E11vp), sample siz
49、e: 250 Biological: Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Type 5 Vector) Intramuscular other name:Ad5-nCoV Primary Outcome Measures : Adverse reactions 0-14 days post vaccination Measure time point of outcome：0-14 day post vaccination Anti-S antibody IgG titer on day 28 post vaccination Measure time point of outcome：On day 28 post vaccination Anti-SARS-CoV-2 neutralizing antibody titer on day 28 post vaccination Measure time point of outcome：on day 28 post vaccinati
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