1、 关于本专利调研报告 本报告第一三共DS-8201专利调研实务指南由智慧芽生物医药团队特别邀请汉坤律师事务所生命科学和医疗健康领域的知识产权团队合作撰写，参与撰写的作者包括李英、丁婷。在本报告中，汉坤作者以药物专利检索视角，通过指南实操的形式介绍了ADC药物DS-8201专利调研过程，并绘制了中美两国的专利布局图。本报告的数据主要取自智慧芽新药情报库、智慧芽Bio生物序列数据库（文中简称“Bio数据库”）、智慧芽Chemical化学结构数据库及智慧芽专利数据库。由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任
2、。报告意见反馈：（）本报告中数据库欢迎免费试用！关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药产品线主要由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大产品组成，打造了一套全面的生物医药产品框架，致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务。我们采用创新的机制，即结合全球大数据AI的实时挖掘及生物医药专家团队的校验，来集成并处理生物医药产业链的全范畴数据。智慧芽的生物医药产品系列已成功构建了一个全球覆盖的实时数据更新系统，可以从网络资源和科学文献中筛选关键的原始数据，为全产业链的生物医药业务提供全面的数据服务。关于汉
3、坤律师事务所 汉坤律师事务所作为综合性的律师事务所拥有专门从事生命科学和医疗健康业务的律师团队，该团队经验丰富，善于处理复杂法律事务。尤其作为生物医药领域新型法律服务的践行者，汉坤的知识产权团队在业内具有良好的口碑和声望，该团队拥有180多名成员，包括多名执业多年、经验丰富的出庭律师、前资深法官和前专利审查员。汉坤的知产团队致力于向客户提供包括专利布局与组合管理、专利申请和诉讼、专利商业转化、商标申请和争议、商业秘密和不正当竞争、软件、著作权等相关的诉与非诉业务、上市知产顾问等在内的全方位法律服务。在为行业客户提供法律服务的过程中，汉坤能够充分调动各业务领域的行家，发挥团队协作的优势，确保在每
4、个环节都能够为客户提供高效、实用的解决方案和全方位的优质服务。前言 第一章 ADC类药物专利调研流程图 第二章 第一三共DS-8201专利调研实务 2.1 DS-8201介绍 2.2 DS-8201药物基础信息检索 2.3 通过新药情报库初步检索DS-8201相关专利和核心专利 2.4 分析DS-8201的核心产品专利，确定各构件的结构 2.5 通过毒素结构/生物序列，找出各构件的原研专利 2.5.1 毒素DXD 2.5.2 抗体Trastuzumb 2.5.3 连接子 2.6 分析DS-8201相关的所有专利，制作DS-8201对应的专利布局图 总结 Contents Contents 1
5、智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 前言 抗 体 偶 联 药 物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）具有通用的三联结构：Antibody-Linker-Payload，目前全球有272个ADC药物已经临床立项，除玛贝妥ADC药物撤市之外，尚有14款产品上市。ADC是各企业研发的白热化赛道，其专利布局大有学问。以抗体偶联药物DS-8201为例，不仅各构件的源头专利为产品提供了初代保护，各构件的新组合的突出药效学性质也为专利迭代和市场独占期延长提供了有力助益。面对类似由多种旧构件形成的新药，全面、准确地提取、汇总待检索药物的各构件源头专利信息、核心专利信息以
6、及迭代专利信息，形成高质量的专利调研报告，已成为各企业侵权分析、生物类似药开发以及投融资的先行军。下文将对ADC类药物的专利调研进行详细介绍。2 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 第一章 ADC类药物专利调研流程图 本报告根据ADC类药物的特点，将ADC类药物专利调研的流程总结如下：3 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 第二章 第一三共DS-8201专利调研实务为了提供更好的实务参考，本报告选择第一三共的DS-8201来进行实务操作展示，具体如下：2.1 DS-8201介绍 自2000年全球首款ADC药物上市后，ADC药物DS-8201于2023年2月正
7、式获得我国药监局的上市批准。DS-8201，又名德曲妥珠单抗，商品名为优赫得，是一种新型靶向HER2的ADC类药物。DS-8201不但对曲妥珠单抗本身有效的HER2高表达肿瘤有效，而且针对某些曲妥珠单抗治疗无效且HER2低表达的肿瘤具有较好的疗效，还能治疗肿瘤的脑转移，在HER2阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2表达胃腺癌、转移性非小细胞肺癌等领域具有极大的临床应用价值。作为第一三共的明星产品，在2024年第一季度，DS-8201的全球总销售额达到了8.79亿美元，相较于2023年同时间段增加了3.48亿美元。本专利调研实务针对DS-8201做调研分析，本调研实务中检索结果均截止于202
8、4年4月28日。2.2 DS-8201药物基础信息检索 首 先，登 录 智 慧 芽 新 药 情 报 库（https:/），在数据 库 首 页 搜 索 栏 输 入 要 检 索 的 药 物“DS-8201”，点击搜索。接着，点击搜索到的DS-8201药物卡片进入药物详情界面，选择“概要”界面，收集DS-8201的基础信息。4 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： DS-8201图2.1 DS-8201基础信息新药情报库检索过程基础信息收集整理如下表：序号 项目 内容 1 药物类型 ADC 2 别名 德曲妥珠、德喜曲妥珠单抗、优赫得、优赫德、DS 8201、DS 8201A、DS-8
9、201、DS-8201A、Enhertu、Fam-trastuzumab deruxtecan、T-DXd、Trastuzumab deruxtecan、Trastuzumab Deruxtecan(Genetical Recombination)、3 靶点 HER2TOP1 4 治疗领域 肿瘤、消化系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤和肌肉骨骼疾病、神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病、泌尿生殖系统疾病 5 首次获批日期（全球）2019-12-20 6 首次获批适应症（全球）HER2阳性乳腺癌 7 ADC结构 5 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 8 轻链 DIQMTQSPSSLSA
10、SVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 9 重链 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAV
11、YYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
12、YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 2.3 通过新药情报库初步检索DS-8201相关专利和核心专利 在DS-8201药物详情页，选择核心专利界面，点击右侧的“查看全部专利”，得到新药情报库收集的所有DS-8201相关专利，总共26项简单同族专利。接着，将26项专利全选加入工作空间中（可将工作空间自由命名，例如，DS-8201）。根据智慧芽新药情报库的人工标引得知，公开号为CN104755494A，发明名称为“抗体-药物偶联物”的发明专利，公开号为WO2014061277A1，发 明 名 称 为“Antibody-d
13、rug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure”的发明专利申请，公开号为CN105829346A，发明名称为“抗HER2抗体药物偶联物”的发明专利，以及公开号为US20170035906A1，发明名称为“(Anti-her2 antibody)-drug conjugate”的发明专利被分类为序列、组合物和医药用途，所以初步判定上述4个专利族为核心产品专利。后续，我们选取了CN104755494B，WO2014061277A1，CN105829346B以及US20170035906A1的
14、授权版本US11185594B2进行下一步分析。6 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 7 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.3 DS-8201相关专利和核心产品专利检索 2.4 分析DS-8201的核心产品专利，确定各构件的结构 点击专利CN104755494B，WO2014061277A1，CN105829346B以及US11185594B2进入专利详情页，我们发现CN104755494B 有 105 项 简 单 同 族，WO2014061277A1 有 9 项 简 单 同 族，CN105829346B 有 100 项 简 单 同 族，US111
15、85594B2有9项简单同族。在分析过程中，通过左侧的“PDF”选项，可以对上述四件专利的权利要求书以及说明书内容进行进一步分析。8 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.4.1 查看专利详情示意图 9 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 通过阅读CN104755494B，WO2014061277A1，CN105829346B以及US11185594B2的权利要求书，我们发现，WO2014061277A1 以 及 US11185594B2权 利 要 求 书 中 记 载 的 连 接 子 结 构 与CN104755494B以及CN105829346B权利要求
16、书中记载的不同。通过与步骤2.2部分总结的相关信息以及网络检索的公开信息的相互验证，我们确认CN104755494B以及CN105829346B的权利要求书中保护的结构与DS-8201吻合，具体如图2.4.2所示。WO2014061277A1 以 及 US11185594B2权利要求书中记载的连接子结构为同系列的其 他 结 构。进 一 步 的，我 们 发 现CN105829346B的权利要求中出现了明确的毒素化合物结构、连接子结构以及抗体的重 链 和 轻 链 信 息，因 此，我 们 将CN105829346B作为最核心的产品专利进行分析。图2.4.2 DS-8201的结构示意图 在已有的26项
17、简单专利族中，我们未发现DS-8201的三部分组成构件的原研专利。为了进一步了解各构件的原研信息，针对不同构件的特点，通过本报告2.5部分对各构件的原研专利检索进行解析。2.5 通过毒素结构/生物序列，找出各构件的原研专利 2.5.1 毒素DXD 首先，登录智慧芽Chemical化学数据库（https:/ 10 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 专利。以DXD为例，通过阅读前几位专利的权利要求书以及说明书，我们可以筛选出其原研的马库什美国专利为US6407115B1，其原研的具体化合物美国专利为US5658920A，先一步为将其导入工作空间。图2.5.1 Chemical数
18、据库化合物专利检索示意图 11 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 2.5.2 抗体Trastuzumb 与2.4部分检索DS-8201的核心产品专利 的 步 骤 相 同，如 下 图 所 示 检 索 抗 体Trastuzumb的核心产品专利。通过分析权利要求书和说明书部分，得到Trastuzumb的原研美国产品专利为US5821337A，并将其导入工作空间。同时，也可将该专利中的序列信息（例如CDR信息、重链信息或轻链信息）与步骤2.2中得到的序列信息进行比对，进一步确定检索的准确性。12 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.5.2 Trastuzum
19、b原研产品专利检索 2.5.3 连接子 首先，登录智慧芽Bio生物序列数据库（https:/ 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.5.3 Bio数据库短序列专利检索示意图 由上述检索可知，针对多构件组成的药物，新药情报库得到的核心专利有可能不会包括各构件的原研产品专利。因此，需要针对各构件的结构特点，选择合适的数据库进行检索，例如，如果是小分子结构，可以采用Chemical数据库，如果是生物序列，可以采用Bio数据库，如果是已上市药物，可以再次使用新药情报库等，得到各构件的原研专利，进一步完善药物的专利调研。14 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 2
20、.6 分析DS-8201相关的所有专利，制作DS-8201对应的专利布局图 此 时 需 要 分 析 以 上 步 骤 总 结 在“DS-8201”工作空间的全部专利，分析过程可以选择在工作空间中在线查看，也可以导出所有专利后线下进行详细分析。通过仔细阅读工作空间中专利的权利要求书和说明书，对其进行重点关注地域、保护主题、专利法律状态以及申请时间的分类，得到了如下以申请时间为导向的美国专利布局图和中国的专利布局图，其中，橙色为已失效的各构件原研产品专利：图2.6.1 DS-8201的各组成部分及其组合在美国的专利申请情况 图2.6.2 DS-8201的各组成部分及其组合在中国的专利申请情况 15
21、智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 根据图2.6.1和图2.6.2解构DS-8201的整体和各组成部分的在中美两国专利保护情况和组成部分的特点，具体阐述如下：1、保护曲妥珠单抗的基础专利于1992年申请，专利权人是原为基因泰克，2009年基因泰克被罗氏收购，该专利的专利权人变为罗氏制药，现已过期，保护曲妥珠单抗的基础专利并没有进入中国，因此没有相应的中国申请。该药在美国于1998年上市，巅峰期全球销售额达到68亿美元，曾多年占领全球销售额排名前三，给无数乳腺癌患者带去了新生。2、保护四肽连接子的基础专利于1999年申请，专利权人是第一三共，现已过期。该申请在美国获得授权，但是
22、进入中国后并没有被授权，最终失效。该连接子能被肿瘤中的特定的蛋白酶识别和酶切进而释放毒素分子。3、保护毒素DXD的基础专利于1995年申请（包括化合物马库什专利和具体化合物专利），专利权人是第一三共，目前亦已过期。保护毒素DXD的基础专利没有进入中国大陆，因此没有相应的中国大陆申请。这款毒素是具有内酯环的喜树碱类似物，体内容易水解开环，难以单独成药，但是它在肿瘤的酸性环境下却不易水解，与抗肿瘤抗体偶联后因其易水解特性对正常组织低毒友好，单独选择性毒杀肿瘤细胞。4、保护修饰后的四肽连接子和DXD的Linker-Payload的基础专利于2013年申请，专利权人是第一三共，现在尚处于保护期内。保
23、护 修 饰 后 的 四 肽 连 接 子 和 DXD 的Linker-Payload的基础专利在中美两国都获得了授权。5、保护DS-8201本身的基础专利于2015年申请，专利权人是第一三共，现已获授权。保护DS-8201本身的基础专利在中美两国均获授权，且均在保护期内。DS-8201不但对曲妥珠单抗本身有效的HER2高表达肿瘤有效，而且针对某些曲妥珠单抗治疗无效且HER2低表达的肿瘤具有较好的疗效，还能治疗肿瘤的脑转移。乳腺癌患者中HER2阳性约占15%，剩下的都是HER2阴性，其中HER2低表达患者占比45%-55%。面对庞大的HER2低表达患者群体，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的治疗尝试先后告败
24、，但是DS-8201为这些HER2低表达患者带来了新的希望。6、围绕DS-8201的衍生专利包括2016年以来申请的多种组合用药以及制备方法等10多件专利申请，从图2.6.1和图2.6.2可以看出此时的布局兼顾了中美两国，中美两国的申请基本同步。16 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 与DS8201布局相关的关键中美专利申请汇总于下表1。表1 与DS-8201布局相关的关键专利申请 NO.保护主题 公开号 申请日 专利权人 法律状态 预计到期日 1 DS-8201 US10155821B CN105829346B 2015/01/28 第一三共 授权且有效 2035/01/
25、28 2 连接子、连接子与DXD的组合 US10195288B CN104755494B 2013/10/10 第一三共 授权且有效 2033/10/10 3 连接子GGFG US6436912B CN1247499A 1999/03/25 第一三共 失效/4 毒素DXD US6407115B1 1995/05/26 第一三共 失效/US5658920A 无CN申请 1995/05/31 第一三共 失效/5 Trastuzumab序列 US5821337A 无CN申请 1992/08/21 罗氏制药 失效/通过图2.6.1、图2.6.2以及表1我们概览了DS-8201的前世今生和影响专利布局的
26、各方面要素。DS-8201是A-Linker-B型药物的典型代表，我们可以根据DS-8201的实例学习到如何处理保护各个组成构件的源头专利申请与保护构件组合的专利申请的关系，也可以学习到检索类似药物的核心方法。透过现象看本质，对于A-Linker-B类型的创新药物，初代的A、B、Linker任何一个组成构件都可能形成专利，如果A-Linker-B自身具有独特的理化性质或突出药效学优势，那么旧元素的新组合也可以形成新的专利，延长相应产品的市场独占期。17 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 总结 本报告介绍了ADC类药物专利调研流程以及第一三共DS-8201专利调研实务。在检索
27、过程中，我们采用了智慧芽专利数据库、智慧芽新药情报库、智慧芽Bio生物序列数据库、智慧芽Chemical化学结构数据库以及其他网络搜索，由此证明了专利调研是一个多环节相互配合的过程，包括提取专利对象、专利检索、核心专利分析、根据药物特点进行补充检索等步骤。通过最终得到的DS-8201在中美两国的专利布局图，企业可以清晰的掌握该药的前世今生，能够为企业侵权分析、生物类似药开发和投融资提供极大助益。18 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 关于智慧芽 智慧芽是一家科技创新信息服务商，致力于为全球创新企业和创新生态人群提供服务，提供创新数据以洞察信息，提供创 新工具促进敏捷协作，以
28、开放合作构建创新生态，实现“连接创新，突破边界”的使命和价值。以机器学习、计算机视觉、自然语言处理(NLP)等人工智能技术和大数据加工厂 2.0 的卓越能力为基础，智慧芽构建起 丰富的产品和解决方案矩阵面向知识产权人群提供包括专利数据库、知识产权管理系统在内的知识产权信息服务，面 向研发人群提供研发情报库和竞争情报库，面向生物医药行业提供新药情报库、生物序列数据库、化学结构数据库等，面 向金融机构提供企业科创力评估、产业技术链、专利价值评估等。此外，智慧芽还打造了智慧芽学社、咨询、创新研究中 心等，为广泛的科技创新人群提供无限价值。截至目前，智慧芽已经服务全球 50 多个国家超 12000 家客户，涵盖了高校和科研院所、生物医药、材料、能源、智能制造、通信电子、能源汽车、半导体等 50 多个高科技行业。国内客户包括清华大学、北京大学、中科院、中国石化、海尔、美的、小米、宁德时代、小鹏汽车、大疆、药明康德、商汤科技、华大等;国际客户包括麻省理工学院、牛津大学、陶氏化学、戴森、Spotify 等。
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