1、未来健康：新兴生物材料国家自然科学基金委员会NATIONAL NATURAL SCIENCE FOUNDATION OF CHINA1986组织策划西湖大学：施一公 黄嘉兴美国化学文摘社：Manuel Guzman,Gilles Georges,Michael Dennis,Craig Stephens,Dennis McCullough,Dawn Riedel,Dawn George,马清扬项目研究西湖大学：詹御涛 汪馨宁 肖文美国化学文摘社：周琼琼,Kevin Hughes,许家玮，Rumiana Tenchov,Julian Ivanov,邓毅,Eva Nesbit,Robert Bir
2、d,Janet Sasso,Leilani Lotti DiazACS International India Pvt.Ltd:Kavita Iyer,Krittika Ralhan,Magesh Ganesan,Saswata Banerjee,Ankush Maind宣传推广美国化学文摘社：马清扬，张金颖，Peter Carlton,Peter Jap,Tina Tomeo,Erica Brown,Chris Cotton项目管理西湖大学：詹御涛 汪馨宁美国化学文摘社：余敏，郑立，Jennifer Sexton,Christopher Barbosky,Dharmini Patel,Sab
3、rinaLewis咨询专家组西湖大学：程建军 朱博文 郭成辰 王怀民 王蕾张越致谢本报告撰写过程中得到了西湖大学高梦华、姚远、靳然和杨子杰等人的帮助，在此表示衷心的感谢!未来健康：新兴生物材料|c健康是人类生存的基石，也是高质量生活的关键。因此，这一领域的研究代表了全球对更健康未来的美好愿景。更加美好的未来应当是一个更加健康的未来。然而，不断变化的社会和地球环境带来了各种各样的健康挑战。新冠肺炎等传染病的快速传播和环境污染等问题严重威胁着人类福祉。现代生活方式加剧了慢性疾病和心理健康问题的风险。应对这些共同的健康挑战已成为全球当务之急。材料对我们的生活品质有着重要影响，从日常消费品到复杂的医疗
4、设备及手术材料，创新的材料不断改善着人类的健康状况。材料科学通过提供先进的医疗设备、改善药物传递系统、创新诊断工具，以及开发智能监测和可持续材料等，为公共卫生和个人健康提供了强大支持。材料科学的进步已成为推动健康发展的关键因素，未来人类健康的改善将更加依赖于材料科学的创新与发展。新材料的研发和应用推动着健康产业的发展，并将孕育新的未来产业，加速形成新质生产力。本报告是西湖大学未来产业研究中心与美国化学文摘社CAS（隶属美国化学学会）的联合研究成果，报告对生命健康相关的材料发展态势进行了研判。西湖大学未来产业研究中心是首家由国家批准设立、前瞻谋划未来产业的科研机构，重点聚焦生命原理及未来医药、分
5、子智造与功能、未来材料设计及创造等领域，致力于以基础科学研究和前沿技术突破催生未来产业，将促进人类健康福祉作为其核心使命之一。CAS凭借其丰富的科学家团队、庞大的索引内容合集以及先进的数据分析能力，能够对科学趋势全景提供深刻见解。西湖大学未来产业研究中心和CAS组织合作探讨了材料在应对人类健康挑战中的作用，旨在揭示材料未来的发展趋势，为相关科研和产业发展提供前瞻性见解，并在科学、产业和投资界引发深入讨论，促进广泛交流，共同为人类应对健康挑战、构建美好生活贡献力量。概要目 录概要一、导言1二、抗细菌材料4三、脂质材料 27四、生物墨水50五、可编程材料73六、蛋白质材料98七、自愈合材料118八
6、、生物电子材料141九、用于生物医学应用的可持续材料 167十、结论192十一、研究方法195未来健康：新兴生物材料|1回望二十年，生物材料的研究与开发飞速增长。这些材料旨在与人体相互作用，发挥其诊断和治疗功能，有望彻底改变医疗卫生领域的局面。本报告涵盖材料众多，包括能够支持抗肿瘤药物靶向肿瘤细胞并释放药物有效载荷的材料；被切割或剪断后自行愈合的材料；随时间推移被人体安全吸收的植入式器械材料以及导电、柔软、可拉伸的材料，用于制造动态人体组织和精密电子设备之间双向电子接口的复合材料等等。本报告之所以能呈现前所未有的深度与广度，得益于西湖大学与化学文摘社在跨学科领域专业知识的有效动态整合，以及“C
7、AS内容合集”的强大支撑。该数据库作为全球最大的人工整理科学数据库，包含化学、生物医学、材料学等领域的5,900多万份期刊和专利记录，并由相关领域专家分析，揭示了其中讨论的物质、化学反应和科学概念。本报告涉足八个新兴研究领域，并代表着生物材料领域中最活跃、快速增长的研究领域。我们选择这些领域是基于数据科学家和生物材料科学家的紧密合作与协同研究。这一过程涉及利用先进的自然语言处理方法对新兴研究领域进行识别，并根据生物材料科学家对识别结果的迭代式反馈，实现了识别结果的调整和改进。这份报告还多次经同行评审，确保其中各项发现均具有科学严谨性。本报告中每个研究领域都对应一个章节，每个章节均始于最新发表趋
8、势的布局、探索和研究，并进一步就以下几方面进行深入分析：1 比较期刊和专利发表数量的增长情况，作为衡量领域研究、开发和商业化兴趣趋势的指标。2 期刊发表领先的研究机构。3 领先的专利权人及其地理分布。4 按地域划分，专利发表的时间趋势。5 提交专利族的首次专利申请，以及专利族后续国家申请的流向。随后，本报告介绍和讨论了每个主题领域中使用的材料及其关键应用。在整个讨论中，列举代表性文献以进一步阐释该主题领域中的显著性趋势。文中大多数章节提供额外的数据，便于探讨与相应章节特别相关的主题（例如，自愈合材料章节包含用于提供自愈合特性的化学机制分类）。为了突出近期创新生物材料的研究示例，各章节均包括20
9、182023年8月知名期刊文章和专利发表的列表。这些示例的选择基于数据分析，并综合考虑期刊影响因子、引用次数和专利权人等相关指标。最后，本报告识别分析了每个主题领域面临的挑战和难题。本报告提供了一系列前瞻性的见解，探索了生物材料领域的持续创新和发展。一些主题领域（如一、导言未来健康：新兴生物材料|1图1：表示本报告中关键概念的词云。（蓝色：报告的8个章节；浅蓝色：应用；紫色：几大材料类别；红色：特定材料；深紫色：形式；黑色：特性）。选择的术语是本报告的代表性术语，仅供参考。蛋白质材料）在学术界已耳熟能详20余年，但近年来科学家仍对其显示出持续的研究兴趣。其他领域（如生物墨水）是相对新兴的研究领
10、域且发展迅速，多数研究成果都在过去5年内发表。至少有两个领域（即脂质材料和可持续生物材料）由于其在应对新冠疫情中的应用而使得科学家的研究兴趣显著增加。1,2生物材料研究的多样化既包括应用的多样化，也包括研究中使用物质的多样化。本报告中出现的一系列代表性物质包括天然衍生聚合物（如丝蛋白、壳聚糖和DNA）、化学改性的天然衍生聚合物、干细胞、合成聚合物（如聚(3,4-乙烯二氧噻吩)-聚苯乙烯磺酸（PEDOT：PSS）、金属、合金和纳米级材料（如碳纳米管）。此外，许多主题领域呈现一个显著趋势，即通过结合多个单一物质以制造高度工程化的复合材料或混合材料，这些材料可以在保持生物相容性的同时发挥复杂的功能。
11、本报告中的八个新兴生物材料的重要应用包括药物递送、伤口愈合、组织工程、植入式器械和传感器等。如今，组合、修改现有材料或发现新材料以提高上述应用的性能，以便其最终能被有效应用于临床实践是生物材料研究的重要内容。在应用中使用的这些材料具有多种协同特性。例如，药物递送材料既具有自愈合能力，在置入体内后仍保持其物理形态，又具有刺激-响应特性，刺激在特定位置（如肿瘤或感染部位）释放药物有效载荷。3多功能生物材料也可能跨越多个应用领域，例如开发应用于伤口愈合的自愈合抗菌材料。4,5总体而言，本报告旨在全面概述快速发展的新兴生物材料研究领域，并提出预期研究领域趋势的深刻洞见。此外，我们希望本报告所包含的信息
12、能够成为参与新兴生物材料技术开发和商业化专业人士的工具书。我们的目标是通过提供基于数据的深入见解，覆盖新兴材料及其应用的潜在增长领域、所面临的挑战以及机遇，藉此有助于各界人士在不断发展的生物材料行业中做出明智的决策。Antibacterial materialsProgrammableLipid-basedSustainableHydrogelsProtein-basedDrug deliveryWound healingBiosensorsImplantsElectronic skinTissue engineeringSelf-healing materialsBioelectronics
13、MetalsCarbon nanomaterialsNanocompositesSilkPVAGelsFilmsBioinksNatural polymersPiezoelectric sensorsLiposomesAMPsBioprintingGelMAStem cellsSelf-assemblyPorosityBiocompatibilityChitosanGelatinDNAStimuli-responsiveMultifunctionalPDMSExosomesPEGGrapheneSiliconBiodegradableSynthetic polymersLigninNon-co
14、valent interactions未来健康：新兴生物材料|3参考文献未来健康：新兴生物材料|3(1)Patrcio Silva,A.L.;Prata,J.C.;Walker,T.R.;Duarte,A.C.;Ouyang,W.;Barcel,D.;Rocha-Santos,T.Increased plastic pollution due to COVID-19 pandemic:Challenges and recommendations.Chemical Engineering Journal 2021,405,126683.DOI:https:/doi.org/10.1016/j.c
15、ej.2020.126683.(2)Tenchov,R.;Bird,R.;Curtze,A.E.;Zhou,Q.Lipid Nanoparticles-From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery,a Landscape of Research Diversity and Advancement.ACS Nano 2021,15(11),16982-17015.DOI:10.1021/acsnano.1c04996.(3)Wu,M.;Chen,J.;Huang,W.;Yan,B.;Peng,Q.;Liu,J.;Chen,L.;Zeng,H.Injectable
16、 and Self-Healing Nanocomposite Hydrogels with Ultrasensitive pH-Responsiveness and Tunable Mechanical Properties:Implications for Controlled Drug Delivery.Biomacromolecules 2020,21(6),2409-2420.DOI:10.1021/acs.biomac.0c00347.(4)Zhao,X.;Liang,Y.;Huang,Y.;He,J.;Han,Y.;Guo,B.Physical Double-Network Hy
17、drogel Adhesives with Rapid Shape Adaptability,Fast Self-Healing,Antioxidant and NIR/pH Stimulus-Responsiveness for Multidrug-Resistant Bacterial Infection and Removable Wound Dressing.Advanced Functional Materials 2020,30(17),1910748.DOI:https:/doi.org/10.1002/adfm.201910748.(5)Hu,C.;Zhang,F.;Long,
18、L.;Kong,Q.;Luo,R.;Wang,Y.Dual-responsive injectable hydrogels encapsulating drug-loaded micelles for on-demand antimicrobial activity and accelerated wound healing.Journal of Controlled Release 2020,324,204-217.DOI:https:/doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.05.010.（一）导言抗生素是一类抗菌剂。根据对细菌细胞的作用，抗生素可以分为杀菌类（杀死细
19、菌）和抑菌类（抑制细菌生长）。1自20世纪40年代发现青霉素G（苄青霉素）以来，医学界已经开发出了各种类型的抗生素。由于在人体和畜牧业中的监管缺失和抗生素的滥用，各种细菌对现有许多种类的抗生素已无反应，这种现象被称为多药耐药性（MDR,Multiple Drug Resistance）。2-4细菌对现有药物的耐药性是一个困扰世界的紧迫问题，世界卫生组织已宣布抗微生物药物耐药性（AMR,Antimicrobial Resistance）为全球十大健康威胁之一。5根据美国疾病控制与预防中心（以下简称疾控中心）提供的数据，每年发生的AMR细菌感染超过280万例，导致每年超过3.5万人死亡。6在耐药细
20、菌中，ESKAPEE细菌（一组革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的首字母缩写，包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和大肠杆菌）是造成医疗照顾获得性感染（HAI,Healthcare-associated Infection）的最主要原因。7-9 为了提高公众对耐药细菌种类多样性和普遍性的认识，美国疾控中心在2019年公布了一份细菌清单，将耐药细菌分类为：急迫威胁（Urgent threats）、严重威胁（Serious Threats）、令 人关注的威胁（ConcerningThreats）、或处于观察清单中（Watch List，由于其具有多药耐药性倾向，
21、未来可能成为严重威胁）。10,11急迫威胁耐药细菌包括碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌属（Carbapenem-resistant Acinetobacter）、耐药淋病奈瑟菌（Drug-resistant Neisseria gonorrhoeae）、艰难梭菌（Clostridioides difficile）和碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae）等。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、多重耐药铜绿假单胞菌（Multidrug-resistan
22、t Pseudomonas aeruginosa）、万古霉素耐药肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococci）、耐药结核分枝杆菌（Drug-resistant Tuberculosis）等细菌被列入严重威胁耐药细菌。令人关注的威胁耐药细菌包括红霉素耐药A组链球菌（Erythromycin-resistant group A Streptococcus）、克林霉素耐药B组链球菌（Clindamycin-resistant group B Streptococcus）。耐药生殖支原体（Drug-resistant Mycoplasma genitalium）和耐药百日咳
23、博德特氏菌（Drug-resistant Bordetella pertussis）则列入处于观察清单中，因为它们在不久的将来有可能成为多药耐药菌。为应对不断增加的耐药性问题，传统的小分子抗生素一直都在持续开发中。但是，这方面的开发工作进展缓慢，新的抗生素药物种类仍在探索中。由于对新型抗生素的持续需求和新型小分子抗生素的缺乏，研究人员也在积极探索其他的途径。除了传统的抗生素之外，具有抗细菌功能的生物材料（例如抗微生物聚合物、抗菌肽、抗菌酶、纳米材料、噬菌体），可以减少（而不是取代）抗生素的使用。同时，与抗生素相容的生物材料，如玻璃、陶瓷、聚合物等，可以作为抗生素的支架，帮助更有效的药物传递，从
24、而在某种程度上减少药物的用量。12-17从图1可以看出，过去二十年中抗细菌生物材料领域期刊发文快速增加，表明研究者对这方面问题高度关注。专利申请的增长较为平缓，表明抗细菌生物材料的研究和商业化之间还存在一定的差距。在本章中，我们展示了在对“CAS内容合集”中抗细菌生物材料领域的分析结果。通过对20032023年期间90,000多篇文献（期刊和专利）进行广泛分析，我们确定了该领域的相关发文趋势、新兴材料，以及材料形式和应用情况。二、抗细菌材料未来健康：新兴生物材料|5期刊专利200320042005200820072006200920020200162
25、00232022202000*800010,000发文数量发文年份图1：20032023年期间，抗细菌生物材料领域每年的期刊和专利出版物数量（分别以蓝条和黄条表示）。*2023年数据截至8月。（二）期刊发文和专利申请趋势首先根据期刊发文的数量和平均单篇文章引用次数对研究机构进行排名，我们确定了抗生素研究中的领先机构。如图2所示，排名前15名的机构分布在不同的国家或地区。美国和中国以微弱优势领先，分别有3家机构入围前15名。紧随其后的是韩国和新加坡，各有2家机构。虽然不列颠哥伦比亚大学的排名（发文数量略高于60）相对较低，但其单篇文章平均引用次数大于9
26、0次，表明这些发文具有一定的科学影响力，例如高被引论文“小鼠泌尿感染模型中抗粘附抗微生物肽涂层用于预防导管相关感染”。18 如图3所示,中国在商业和非商业机构数量中均遥遥领先，占申请专利的50%以上。与本报告中讨论的其他生物材料的专利申请相比，美国所占的份额要小得多。这可能是因为新型抗生素识别和开发相关的成本较高，导致利润低或无利可图，从而对开发抗生素的兴趣较低。此外，与发达国家或高收入国家相比，细菌感染（特别是耐多种药物的细菌感染）被认为在发展中国家或中低收入国家更为普遍，因此对他们是一个更严重的问题。19但随着广泛的全球化，世界已经变得极其相互关联，越来越多影响人类的疾病难以被控制在任何特
27、定的地理区域，新冠肺炎疫情就是一个典型的例子。商业及非商业专利权人申请较多的其他主要国家或地区包括：日本、韩国、德国、俄罗斯、印度、意大利、英国及法国。与非商业机构相比，商业实体在专利申请方面的贡献似乎更大，日本更加明显（图3）。在商业机构中，中国企业领先，前15名中占60%；其次是日本，占25%；其余为美国。日本公司狮王株式会社和花王株式会社在2010前后似乎更为活跃，申请了与口腔卫生中抗生素使用相关的专利，包括在洁齿剂中加入抗菌剂（JP2010150155A20和JP2011136956A21）。同样，美国公司高露洁-棕榄也拥有主要集中在口腔护理用抗菌剂方面的专利（US2019018549
28、0A122）。中国公司广东泰宝医疗科技股份有限公司从2013年开始就有将壳聚糖和海藻酸盐等生物材料用于伤口愈合的医用敷料中的专利（CN103356692A23和CN106267309A24）。其他跻身前15名的中国商业机构（如苏州科贝生物技术有限公司和广州润虹医药科技股份有限公司）也有类似的商业活动，即在伤口愈合中使用壳聚糖和其他生物材料（CN105617451A25和CN107970488A26）。就非商业机构而言，领先的实体均来自中国，四川大学、华南理工大学和浙江大学略微领先于其他大学（图3）。四川大学在2010年后似乎更加多产，其专利围绕着多个领域，包括用于靶向递送抗菌剂的氧化铁纳米颗粒
29、（CN115040662A27）和聚合物聚氨酯在抗菌涂层中的应用（CN103214646A28）。专利申请的总体增长情况显示，韩国和日本在2020年后、印度在2018年后呈现明显的上升趋势（图4A）。德国和英国发布的专利数量也略有增加。虽然美国在2000年代初（20032008年）专利申请有所增加，但随后在20092010年期间出现了下降，直到2023年8月基本保持平稳的轨迹（图4A）。在领先的国家或地区中，中国是唯一一个专利申请大幅增长的国家，在20122016年间几乎翻了一番（图4A）。并在2016年之后一直保持快速增长。就绝对数量而言，中国相关的专利出版物数量明显占据优势，2021202
30、2年的专利出版物数量是美国的16倍。图4B是对专利族活动数据的分析，显示了从专利权人所在国（左）到某一专利族中首次提交申请的专利局（中），最后到该专利族中各专利出版物的目的地专利局的流程。中国虽然在专利出版物数量上领先，但绝大多数专利申请都是在本国的专利局提交和批准的。美国和英国在世界知识产权组织（WIPO）的专利出版物数量超过了在各自本国专利局的出版物数量（图4B）。此外，日本、韩国和印度不列颠哥伦比亚大学谢里夫理工大学麻省理工学院西安交通大学香港大学首尔国立大学巴伊兰大学南洋理工大学全北国立大学加州大学新加坡国立大学湖北大学伦敦大学学院哈佛大学南京大学平均单篇文章引用次数期刊发文数量单篇文
31、章引用次数期刊发文数量（加拿大）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（美国）期刊发文数量（新加坡）期刊发文数量（伊朗）期刊发文数量（英国）期刊发文数量（韩国）期刊发文数量（以色列）期刊发文数量（中国香港）图2：根据“CAS内容合集”，2003 2023年期间抗细菌生物材料领域的领先研究机构。条形图按国家/地区进行了颜色编码，使用标准的三字母代码来代表国家/地区。未来健康：新兴生物材料|7图3：根据“CAS内容合集”，20032023年期间抗细菌生物材料领域的主要专利权人。专利权人被分为商业和非商业两个组。条形图按国家/地区进行了颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。采用标准三字母代码表示国家/地区
32、。在初始专利申请和目标专利申请方面，明显青睐于本国的专利局。就初始专利申请而言，德国和意大利仅青睐于本国的专利局，而就最终目的地而言，则或多或少会选择外国专利局，且分布较为均匀。这大致可以反映出各国在相关领域专利的质量。我们详尽地分析了“CAS内容合集”中的期刊发文和专利申请情况，以确定不同细菌种类的研究兴趣分布（图5A）。葡萄球菌属和埃希氏菌属这两个属占与细菌种类相关的所有发文的一半。抗细菌生物材料领域的其他重要细菌种类包括假单胞菌、非商业商业2504045012053%11%9%3%3%9%60%7%11%6%2%2%3%5%3%4%2%2003
33、至2023年十大专利权人2003至2023年十大专利权人海南卫康制药（潜山）有限公司广东泰宝医疗科技股份有限公司广州润虹医药科技股份有限公司苏州市贝克生物科技有限公司无锡中科光远生物材料有限公司济南康泉医药科技有限公司苏州蔻美新材料有限公司大连三生科技发展有限公司济南帅华医药科技有限公司四川大学华南理工大学浙江大学东华大学江南大学暨南大学浙江理工大学北京化工大学东南大学中国药科大学吉林大学苏州大学中国科学院金属研究所西南大学华东理工大学专利权人专利权人法国（1%）巴西（1%）英国（2%）意大利（2%）意大利印度印度日本日本美国美国中国中国法国韩国韩国德国德国（2%）俄罗斯俄罗斯其他国家/地区其
34、他国家/地区专利出版物数量专利出版物数量Toray Industries,Inc.Kimberly-Clark Worlidwide,Inc.Toyobo Co.,Ltd.Kao Corp.Colgate-Palmolive CompanyLion Corp.芽孢杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、链球菌、肠球菌、不动杆菌和变形杆菌（图5A）。这些种类中有多种耐药菌株已经被世界卫生组织和疾控中心等机构归类为“威胁”。在过去二十年中，与ESKAPEE细菌相关的数量呈现持续稳定增长态势（图5B）。同样，与被疾控中心归类为“急迫威胁”细菌相关的发文数量也呈现稳定增长态势（图5C）。总体而言，这些趋势显示了研
35、究人员开发抗生素生物材料的兴趣，以对抗客观存在且日益增长的多重耐药细菌的威胁。(A)美国:8,928中国:15,587德国:1,690意大利:642韩国:1,618日本:2,644加拿大:557法国:919美国:4,875中国:16,107欧洲:2,106加拿大:1,050日本:2,489巴西:415韩国:1,533德国:260墨西哥:313印度:906其他国家/地区:1,567(B)-20-20-20-20-202220000
36、050010-20-20-20-20-20220500英国:1,135印度:963世界知识产权组织:8,807韩国:1,423美国:3,184欧洲专利局:667意大利:367中国:15,624法国:543日本:1,881印度:788德国:1,174其他国家/地区:495专利出版物数量申请年份韩国中国美国日本印度俄罗斯德国英国韩国美国日本印度俄罗斯德国英国图4：(A)根据”CAS内容合集”，20032022年期间抗细菌生物材料
37、领域的领先的国家和地区专利出版物的增长情况。(B)桑基图展示了抗细菌生物材料领域专利族专利权人所在国（左）、专利族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。未来健康：新兴生物材料|9图5：(A)抗细菌生物材料领域的出版物（期刊/外圈和专利/内圆）在各种细菌种类中的分布。在抗生素生物材料领域中与（B）ESKAPEE细菌相关 或与(C)被疾控中心列为“急迫威胁”细菌相关的出版物（期刊和专利）的增长情况。数据包括从”CAS内容合集”中收集的自20032022年期间在抗生素生物材料领域的期刊和专利出版物。(A)(B)27%27%12%5%3%3%3%7%2%2%21%19%9%4%4%
38、3%6%4%3%2%2%2%2%2%2%2%1%2%1%2%2%1%0.5%(C)0-20-20-20-20-20-20-20-20-20-2060504080枸橼酸杆菌(0.4%)酵母菌(0.3%)伯克氏菌(0.2%)嗜血杆菌(0.1%)梭菌(0.4%)
39、螺杆菌(0.4%)气单胞菌(0.5%)沙雷氏菌(1%)分枝杆菌(1%)乳酸杆菌(1%)志贺氏菌(1%)弧菌(1%)葡萄球菌大肠埃希菌假单胞菌杆菌克雷伯氏菌沙门氏菌葡萄球菌不动杆菌肠球菌变形杆菌李斯特菌(1%)肠道菌(1%)微球菌(1%)金黄色酿脓葡萄球菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷白氏杆菌绿脓杆菌肠杆菌属屎肠球菌发文年份发文年份耐碳青霉烯类肠杆菌耐药淋病奈瑟氏菌艰难梭菌耐碳青霉烯不动杆菌相对发文量增长速度（%）相对发文量增长速度（%）（三）关键材料和应用根据从“CAS内容合集”中挖掘的相关数据，本章确定了抗细菌生物材料领域中经常出现及使用的生物材料，可分为以下几大类：聚合物 有机分子 金属和金属氧化物
40、 碳基材料 蛋白质基材料 其他图6显示了已识别出的材料及其在各个类别中的分布情况。同时，进一步细分了三个较大的类别，以便对新材料进行更细致和精确的观察：聚合物分为合成、天然和导电聚合物；有机分子分为抗生素和其他类（包括类固醇、季铵化合物、氯化锌、氯化银等物质）；金属分为贵金属和过渡金属。图7A显示了过去二十年中相关领域一些新兴材料的发文相对增长情况。其中石墨烯相关的发文在2014年后出现急剧且持续增长。相关研究称，使用氧化石墨烯29和石墨烯基杂化纳米复合材料以水凝胶的形式应用可达到抗菌效果。30,31其他新兴材料包括聚己内酯和壳聚糖（分别是合成和天然聚合物）；抗菌肽和含季铵化合物。壳聚糖是少数
41、具有固有抗菌活性的生物材料之一。32这个固有特性加上其生物相容性、生物可降解性和丰富性，以及细菌物种对其产生抗药性的倾向较低，让研究者已采用新的方式对壳聚糖进行探索，包括将其作为药物释放的载体、33与其他材料结合，34以及与其他聚合物一起掺入水凝胶中并装载抗生素，用于药物递送和伤口愈合。35最近研究者开发出了一种光响应壳聚糖纳米组件36和一种具有更高抗微生物功效的壳聚糖合成类似物。37壳聚糖及其衍生物在抗细菌生物材料领域一直备受关注。合成的生物可降解聚合物聚己内酯通常与其他生物材料如明胶、38硅胶39和其他40结合使用，制成纳米结构、41-43水凝胶等，用于靶向给药44和伤口愈合等应用。41虽
42、然银、45,46铜、47,48锌49等金属的抗菌效果/活性众所周知，但多年来，研究人员仍然对这些材料很感兴趣，努力以新的方式将这些金属与其他生物材料结合使用。尤其是银还与其他生物材料一起用于对抗多重耐药菌株，50,51包括破坏生物膜。52此外，含有银的死细菌保留了杀死其附近其他活细菌的能力，53,54这种现象可被用于增加/增强抗菌效果。抗菌肽是由可变数量的氨基酸组成的小分子肽，它们天然存在，55并可以按多种方式进行分类（如来源、活性、结构等）。56研究者对抗菌肽的兴趣与目前临床试验中的几种抗菌肽候选药物相契合。57数据集中识别的大部分蛋白质基材料来自抗菌肽。我们观察到过去二十年来抗菌肽相关的发
43、文一直都呈稳步增长趋势。这与持续将抗菌肽作为传统抗生素替代品的总体趋势相符。在生物材料方面，抗菌肽的一些应用示例包括将抗菌肽被用作医用植入物和装置的抗生物膜剂，58-60以及将抗菌肽掺入水凝胶61和抗菌肽-聚合物缀合物中。62-64载有抗生素的陶瓷已被用于长时间（长达数天）的抗生素局部/靶向递送，尤其是在与骨相关的应用中。65,66天然抗菌的生物材料（如竹子），目前是以其天然或复合形式用于生物医学应用，如设计医用纱布和加速伤口愈合的伤口敷料。67-69有研究称，已经将现有类别的抗生素（如四环素类、大环内酯类等）与生物材料结合使用，以帮助其递送并提高在组织工程和伤口愈合等应用中的抗菌效果。70-
44、73在不同类别的抗生素中，我们识别了一些应用最多且在发文数量中稳定增长的类别（图7B）。这些抗生素类别通常被配制/掺入水凝胶、基于纳米的系统（如纳米颗粒、纳米纤维、纳米片等）或脂质体中。在列出的各种形式中，纳米系统占主未来健康：新兴生物材料|11有机分子其他蛋白质基碳基天然合成导电抗生素其他*银金铂钯钌铱铑锇陶瓷不锈钢Mxene氧化锌二氧化钛氧化铜氧化锆氧化镁氧化银氧化钙氧化铈铁铜镍钴锰铝镉铬锆钼铈钨铼青霉素和内酰胺类喹诺酮类和氟喹诺酮类氨基糖甙类其他四环素类碳青霉烯大环内酯类安沙霉素磺酰胺林可胺类硝基咪唑蒽环类甘氨酰环素恶唑烷酮类膦酸胺酰醇类氨基环醇聚乙二醇（PEG）聚乙烯醇（PVA）聚乙烯
45、吡咯烷酮（PVP）聚乳酸(PLA)聚己内酯（PCL）丙烯酸2-羟乙酯/丙烯酸聚丙烯酸聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）聚氨酯乙烯-丙烯嵌段共聚物 聚酯聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚苯乙烯聚对苯二甲酸乙二酯（PET或PETE）聚茴香胺聚氯乙烯（PVC）聚四氟乙烯（PTFE）聚二甲基硅氧烷（PDMS）聚乙二醇酸（PGA）多聚赖氨酸（-PL）聚偏二氟乙烯（PVDF）乙烯-醋酸乙烯酯共聚物聚氧化烯聚羟基丁酸酯（PHB）聚双胍类聚（N-异丙基丙烯酰胺）聚醋酸乙烯酯二甲聚硅氧烷聚硅氧烷聚(3-羟丁酸-共-3-羟基戊酸酯)（PHBV）聚丁二酸丁二醇酯（PBS）乙烯-乙烯醇共聚物（EVOH）聚（甲基丙烯酸氨乙
46、基酯-co-甲基丙烯酸丁酯）（PAMBM）聚苯胺聚吡咯聚噻吩聚苯撑聚乙炔壳聚糖纤维素多糖海藻酸盐明胶透明质酸胶原蛋白淀粉甲壳质聚多巴胺果胶右旋糖酐卡拉胶肝素木质素瓜尔胶结冷胶普鲁兰多糖贵金属金属氧化物其他过渡金属金属和金属氧化物聚合物图6：根据”CAS内容合集”，20032022年期间抗细菌生物材料领域的材料分布。圆圈的大小对应（期刊和专利）发文数量。标有星号的材料的发文数量增长情况如图7所示。-20-20-20-20-20
47、15-20-20-20-20-2010(B)(A)055545木质素石墨烯聚己内酯锌壳聚糖抗菌肽铜银四价化合物陶瓷胺酰醇类青霉素和内酰胺林可胺类四环素类磺酰胺膦酸喹诺酮类和氟喹诺酮类碳青霉烯甘氨酰环素硝基咪唑大环内酯类安沙霉素蒽环类氨基糖甙类恶唑烷酮类氨基环醇发文年份发文年份相对发文量增长速度（%）相对发文量增长速度（%）图7：根据”CAS内容合集”，20032022年期间抗细菌生物材料领域的（A）新兴材料和（B）抗生素药物主要类别
48、出版物的增长情况。数据包括期刊和专利出版物。导地位（图8A）。所有物质形式在过去的十年里都显示出稳定增长，尤其是水凝胶和量子点，在2016年后的发文情况中出现了大幅增长（图8B）。脂质体是纳米载体的一个亚型，最初主要用于抗癌药物的包装和递送。然而，近年来脂质体的应用已经扩展到抗生素的有效递送领域。74-76例如，研究已经发现包含木质素和银纳米粒子的水凝胶对金黄色葡萄球菌（一种革兰氏阳性细菌）和大肠杆菌（一种革兰氏阴性细菌）的抗菌活性，展示了其适用性和多功能性。77另一个近期的研究例子是由萘基邻氨基苯甲酰胺（NaA）封端的短阳离子肽制成的自组装肽水凝胶。这种水凝胶显示出对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌
49、有不错的抗菌活性。78在纳米技术方面，由于纳米颗粒具有较高的表面积体积比，使其成为了有效递送抗菌药物的理想选择。79,80以银、金、硒、氧化钙、铜、二氧化钛、氧化铁、聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）、壳聚糖等制成的纳米颗粒已广泛应用于抗菌领域。81-86为了解应用中对特定形式的偏好，我们搜索了各种类别的抗生素及其形式，生成了一个桑基图，以直观地呈现这些共现关系（图9）。在不同类别的抗生素中，与其他形式相比，大多数抗生素与纳米系统的共现次数更高，但恶唑烷酮、甘氨环素、膦酸、两性霉素和氨基环醇除外，它们在水凝胶、纳米系统和脂质体中或多或少均匀地共现（图9）。我们生成了一个热图，以有效地展示特定细菌
50、种类和针对它们部署的抗生素类别之间的共现关系（图10）。我们选择重点关注的细菌种类是基于我们前面所述的发现，即当前抗细菌生物材料数据集中最普遍的细菌种类（图5A）。我们下面将讨论热图中观察到的一些结果：未来健康：新兴生物材料|13图8：根据”CAS内容合集”，20032022年期间，（A）抗细菌生物材料领域各种形式的分布；（B）抗细菌生物材料领域所选形式相关的相对发文量增长速度。-20-20-20-20-2022050(B)(A
51、)纳米基水凝胶脂质体量子点32,00056003000522354045发表数量（期刊和专利）2003 2023量子点水凝胶纳米基脂质体发文年份相对发文量增长速度（%）1 在不同类别的抗生素中，最常共现的细菌种类是葡萄球菌属、埃希氏菌属、假单胞菌属和克雷伯氏菌属。2 某些种类的抗生素对革兰氏阴性菌更有效，而有些对革兰氏阳性菌具有优先效力。例如，碳青霉烯类抗生素（包括亚胺培南、多利培南、美罗培南）主要对革兰氏阴性菌有效，如不动杆菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、假单胞菌属、肠杆菌属等。87,883 某些广谱抗生素，如四环素及其衍生物（例如甘氨酰环素），对革兰氏阳性菌（葡萄球菌）和阴性菌（埃希氏菌）
52、均有效，这也与我们的文献非常吻合。89,90抗细菌生物材料的应用分布如图11A所示。最主要的一个应用是使用生物材料有效地靶向递送抗生素。在这方面20032023年期间发表的论文有近1.2万篇。抗菌肽、酶和生物聚合物等生物材料在抗细菌领域得到了有效应用。12另一个主要应用是在医疗器械、设备和植入物的设计和制造中使用抗细菌生物材料，以降低感染风险。各种聚阳离子聚合物（包括含季铵盐的聚合物）、两性离子、聚乙二醇（PEG）和抗菌肽用于设计抗菌涂层，以防止细菌感染。91-93除此以外，抗细菌生物材料其他值得关注的应用在食品行业，以及作为防污剂。PEG基材料、两性离子、水凝胶、阳离子和含氟聚合物是一些常用
53、的防污剂，94,95用于涂覆表面以防止细菌感染。在食品行业中，抗细菌生物材料用于防止细菌感染，以延长易腐食品的保质期。酚类化合物、酶（如溶菌酶）和抗菌肽是被广泛用于研究更有效、更安全的食品防腐剂的生物材料。95-97 青霉素和内酰胺:3,822氟喹诺酮类:1,671喹诺酮类:1,542其他:1,338四环素类:1,155氨基糖甙类:1,031大环内酯类:711蒽环类:461碳青霉烯:373安沙霉素:417磺酰胺:357林可胺类:270硝基咪唑:236恶唑烷酮类:122甘氨酰环素:75膦酸:62胺酰醇类:31氨基环醇:42纳米基:9,979水凝胶:1,894脂质体:1,843图9：桑基图显示了各
54、类抗生素与纳米、水凝胶和脂质体等形式之间的共现关系。数据为”CAS内容合集”中收录的20032023年期间抗细菌生物材料领域的（期刊和专利）出版物的数据。未来健康：新兴生物材料|1526.714.07.88.76.010.23.72.80.51.61.82.62.51.50.60.38.7 24.917.915.36.516.313.019.218.324.021.67.114.214.812.28.08.517.516.517.916.615.112.815.712.110.324.29.315.217.918.511.910.016.917.812.615.610.917.211.417.
55、49.29.210.67.77.713.514.06.89.36.911.04.14.85.81.65.44.74.74.68.62.91.44.01.55.04.85.85.28.38.37.014.85.99.15.25.54.25.316.57.78.04.05.53.26.92.93.34.21.95.42.64.36.03.16.02.33.03.17.75.29.03.63.03.34.62.04.03.73.23.73.62.82.53.23.33.14.66.34.13.94.35.53.16.94.46.37.43.911.33.54.14.36.54.85.35.12.12
56、.52.22.81.92.52.02.01.42.23.12.22.31.43.21.62.04.23.63.39.52.64.52.73.40.83.811.64.44.62.34.11.63.44.84.84.110.43.26.33.93.71.93.59.85.15.32.33.91.63.50.60.60.80.31.00.70.80.61.10.10.20.50.50.40.70.50.90.91.41.71.22.31.97.02.42.53.41.71.71.72.84.62.63.21.01.12.20.52.61.22.13.70.31.50.51.51.65.32.11.
57、61.71.01.22.50.81.91.52.12.30.61.70.92.11.12.14.37.91.81.01.01.70.82.11.31.82.41.71.70.51.31.41.82.12.11.71.11.21.80.91.81.31.81.71.41.41.71.31.41.72.70.51.70.90.81.71.01.91.12.83.61.43.31.52.12.18.24.34.21.30.70.91.21.11.11.21.41.20.61.70.91.92.01.12.71.61.11.41.41.32.71.21.51.21.30.31.63.51.92.01.
58、03.01.11.31.00.71.40.53.50.61.71.40.81.50.91.01.07.12.11.11.10.80.91.50.91.40.91.11.50.61.00.72.12.10.41.85.31.31.61.41.43.40.91.81.11.00.31.54.51.71.81.02.52.61.40.70.91.00.91.60.81.61.91.42.71.41.11.22.43.42.10.90.30.30.50.20.70.40.70.80.80.40.30.60.61.70.50.00.4葡萄球菌大肠埃希菌假单胞菌杆菌克雷伯氏菌葡萄球菌沙门氏菌肠球菌变形杆菌
59、肠道菌不动杆菌微球菌分支杆菌乳酸菌弧菌李斯特菌志贺氏菌梭菌伯克氏菌沙雷氏菌螺杆菌气单胞菌柠檬酸杆菌嗜血杆菌酵母菌青霉素和内酰胺喹诺酮类和氟喹诺酮类四环素碳青霉烯大环内酯类氨基糖甙类安沙霉素其他林可胺类蒽环类恶唑烷酮类甘氨酰环素磺酰胺膦酸硝基咪唑氨基环醇胺酰醇类高低(B)(A)-20-20-20-20-20220500025003000药物递送医疗器械水凝胶伤口愈合组织工程食品行业防污12K11K5.6K5.4K1.7K1K1K发
60、文数量（期刊和专利）2003-水凝胶发文数量药物递送医疗器械水凝胶伤口愈合组织工程食品行业防污发文年份图11：根据”CAS内容合集”中收录的20032023年期间数据，(A)抗细菌生物材料领域应用的分布；（B）抗细菌生物材料领域所选应用相关的出版物的相对增长情况。图10：显示主要抗生素类别和细菌种类之间共现关系的热图。数据为”CAS内容合集”中收录的20032023年期间抗细菌生物材料领域的（期刊和专利）出版物的数据。所示数值为百分比值。（四）值得关注的期刊文章和专利出版物表1是一组发表于20202023年间的研究文章，代表了这一领域的新兴趋势。这些论文是根据期刊影响因子、引文次数和研究类型等
61、综合因素选择的，展示了不同细菌种类不同抗细菌生物材料的使用情况。表1中值得注意的例子包括2020年在Nature Communications上发表的论文“具有骨诱导和增强光催化抗菌活性的石墨炔改性二氧化钛纳米纤维用于防止植入物感染”。该论文描述了一种基于碳同素异形体的稳定纳米材料，与二氧化钛纳米纤维形成复合材料，以提高二氧化钛的抗菌性能。二氧化钛/碳同素异形体纳米纤维具有增强的光催化和产生氧自由基的活性。98另一篇示例论文是“用于有效伤口抗菌和止血的基于羧甲基壳聚糖三网络水凝胶的可注射伤口敷料”，文章描述了合成包含羧甲基壳聚糖（CMCS）、氧化葡聚糖（OD）、聚-谷氨酸（-PGA）的水凝胶的
62、方法。CMCS-OD-PGA（COP）水凝胶的成分（如CMCS和OD）起抗菌作用，而-PGA负责伤口愈合和维持伤口部位的体内平衡。此外，西湖大学的研究人员开发了基于甲壳质和纤维素纳米纤维的胶带，可以与抗生素结合。该论文中介绍了纳米纤维稳定的胶乳聚（丙烯酸2-乙基己酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯），与抗菌药物硝酸咪康唑结合，所产生的载有抗生素的胶带可有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。99表2显示了20182023年间公布的抗细菌生物材料领域的重要专利。专利的选择是基于相关性、新颖性、适用性和研究领域。其中大多数涉及不同形式的生物材料及其多样化应用。例如，罗氏制药的US10662203B2描述了一种杂环化合
63、物的合成，这种化合物可以用作DNA回旋酶/拓扑异构酶抑制剂，从而消除细菌感染。100另一个例子中，US11234997B2描述了包含不同比例的低聚半乳糖和木糖醇（范围从1:10到10:1）的局部制剂。这些制剂选择性地抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成，并有助于减轻特应性皮炎，而不会引起皮肤炎症和刺激。101近期的CN113277563B专利描述了一种使用掺钼的铯钨青铜/蒙脱土制成的复合粉末，其中蒙脱土作为掺钼的铯钨青铜的载体，被加载到薄膜表面。在抑制环实验中，这些复合材料用于抑制大肠杆菌的生长。102 未来健康：新兴生物材料|17年份标题期刊研究机构应用2020聚合氮化碳上0D/2D S方案异质结
64、的设计及其对细菌的可见光催化灭活103Angewandte Chemie武汉大学对抗金黄色葡萄球菌有效的抗菌涂层。2020具有骨诱导和增强光催化抗菌活性的石墨炔改性的二氧化钛纳米纤维用于防止植入物感染98Nature Communica-tions武汉大学具有抗菌性能的石墨炔（GDY）复合二氧化钛纳米纤维。2021用于伤口闭合和感染伤口愈合后可按需移除的双动态结合交联抗菌粘合水凝胶密封剂104ACS Nano西安交通大学含季铵化壳聚糖（QCS）的自愈合抗菌剂用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染后的伤口愈合。2021铁酸锌纳米粒子的抗菌和促进伤口愈合作用105Journal of Nan
65、obio-technology加州大学纳米铁酸锌的合成及其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。2020用于清除生物膜的近红外光触发一氧化氮增强光动力疗法和低温光热疗法106ACS Nano重庆大学含介孔聚多巴胺（MPDA）、l-精氨酸（l-Arg）和吲哚菁绿（ICG）的铝-介孔聚多巴胺纳米颗粒的抗生物膜活性。2021具有增强的光催化和抗菌活性的Dy2BaC-uO5/Ba4DyCu3O9.09 S方案异质结纳米复合材料107Journal of the Ameri-can Ceramic Society卡尚大学以半导体组合（Dy2BaCuO5/Ba4DyC-u3O9.09）合成纳米颗粒，并测试
66、其对粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌和大肠杆菌的抗菌活性。2022具有抗菌和活性氧清除能力的易于形成的可注射季铵化壳聚糖/单宁酸水凝胶用于糖尿病伤口愈合108International Journal of Biological Macromol-ecules温州医科大学将单宁酸（TA）加入季铵化壳聚糖（QCS）基质中制备的水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。2022促进感染的糖尿病伤口的愈合：一种具有抑制炎症、清除活性氧、产生氧和一氧化氮的特性的抗菌和含纳米酶的水凝胶109Biomaterials浙江大学超支化聚-L-赖氨酸（HBPL）修饰的二氧化锰（MnO2）交联的聚（PE
67、GMA-co-GMA-co-AAm）（PPGA）基水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的抗菌活性。2022纤维素或甲壳质纳米原纤稳定的胶乳通过定制胶体相互作用用于医用粘合99Carbohydrate Polymers西湖大学使用纤维素和甲壳质纳米纤维形成具有抗菌活性的胶带。2022用于急救止血和感染伤口愈合的具有强力生物粘附和促凝活性的多重交联水凝胶110Bioactive Materials四川大学测试了由羧甲基壳聚糖（CMCS）、海藻酸钠（SA）和单宁酸构成的水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。2023用于有效伤口抗菌和止血的基于羧甲基壳聚糖三网络水凝胶的可注射伤口敷料
68、111International Journal of Biological Macromol-ecules上海大学羧甲基壳聚糖（CMCS）/氧化葡聚糖（OD）/聚-谷氨酸（-PGA）水凝胶的抗菌效果。表1：近年来抗细菌生物材料领域的知名期刊论文 专利号或出版物编号年份专利权人标题描述/专利技术/专利概念/专利申请JP2018159860A 1122018东海光学株式会社含有携带金属离子的沸石的光学产品一种含有机抗菌剂涂覆的抗反射膜的光学多层产品。CN107536725A1132018广州薇美姿实业有限公司一种含透明质酸混合物的多效口腔组合物及其应用以不同组合的透明质酸（在某些情况下使用柠檬酸
69、锌）作为抗菌剂的口腔护理组合物。JP2019065375A1142019原田金属工业有限公司、日本国家先进工业科学技术研究所具有抗菌特性和抗病毒特性的铜合金粉末以及使用该粉末的制品含有铜合金粉末（含0.10%的锡、0.01%的磷，剩余为铜）的抗菌涂料配方。US10662203B21002020罗氏公司用于治疗和预防细菌感染的新型吡啶并2,3-b 吲哚化合物抑制细菌DNA旋转酶和/或拓扑异构酶IV，进而抑制细菌生长的杂环化合物。US11065223B21152021德克萨斯大学系统抗菌组合物及其用途含酯化聚半乳糖醛酸和C6-12脂肪酸的伤口软膏形式的抗微生物组合物。CN110067042B116
70、2021东华大学一种基于魔芋葡甘聚糖的抗菌水凝胶纤维及其制备方法由魔芋葡甘聚糖可聚合单体、海藻酸盐、胍盐可聚合单体、去离子水和聚合引发剂组成的抗菌水凝胶纤维。US11459296B21172022Infex Therapeutics Ltd Medivir AB作为抗菌剂的氨磺酰基吡咯羧酸的制备作为金属-内酰胺酶抑制剂的含氮杂环化合物。US11234997B21012022Rottapharm SpA低聚半乳糖和木糖醇在皮肤病治疗中的抗菌活性包含不同比例低聚半乳糖和木糖醇的局部制剂的抗生物膜活性。US11691967B21182023伊利诺伊大学董事会对革兰氏阴性病原体有效的抗生素具有选择性抗
71、革兰氏阴性菌的抗生素活性的有机化合物。CN113277563B1022023南京周宁琳新材料科技有限公司、南京师范大学掺钼铯钨青铜/蒙脱土复合粉体及其制备方法和应用钼掺杂铯钨青铜/蒙脱土复合材料的合成及抗菌活性。表2：近年来抗细菌生物材料领域的知名专利出版物未来健康：新兴生物材料|19（五）挑战和机遇在开发新型抗生素时，需要全面了解宿主免疫系统和宿主细胞与抗生素的相互作用。尽管现有各种传统的抗生素方法及材料可用于治疗细菌感染，但该领域仍面临挑战，主要包括：细菌物种中抗微生物药物的耐药性，与任何新型抗生素的开发相比，其发展速度要快得多。1,119 由于宿主免疫系统的差异，相同水平的抗生素治疗在任
72、何群体的不同个体中产生不同的结果。120 与革兰氏阳性菌相比，开发对抗高度感染性的革兰氏阴性细菌的抗生素更具挑战性，这是因为革兰氏阴性细菌具有富含脂多糖的外膜。这层外膜起到屏障作用，防止各种药物分子进入细菌细胞内。121,122 由于新药的发现需要很长的时间，制药公司的投资回报较低，发现新型抗生素对他们来说是一个利润较低的投资选择。123 对于治疗细菌感染，如何应对易于形成生物膜的细菌是一个主要挑战。生物膜是包埋在细胞外基质中的密集细菌群落。生物膜阻止抗生素的进入，而进入生物膜的最低浓度抗生素可促进抗生素耐药性的快速发展。14,124针对这些挑战，目前研究人员在尝试各种新方法，如使用抗微生物肽
73、、酶、噬菌体和CRISPR-Cas技术，以增强抗生素的功效，并解决快速产生抗微生物耐药性问题。人工智能已经逐渐地被引入到抗生素领域，其中基于机器学习的算法被用来识别成功的热门抗生素候选物，但人工智能的广泛应用仍处于萌芽阶段，未来需要更多的研究工作。123此外，在推动更多基于抗细菌生物材料的临床应用转化方面，仍然任重而道远。未来健康：新兴生物材料|19(1)Antibiotics.https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535443/(accessed 2023 8th November).(2)Murray,C.J.L.;Ikuta,K.S.;Sharara,
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160、ations.Science 2020,367(6474),200-204.DOI:doi:10.1126/science.aay3041.未来健康：新兴生物材料|27（一）导言近年来，制药领域取得了显著进展，这主要得益于药物递送技术的创新。长久以来，药物递送始终是一个复杂的难题，面临多种挑战，例如：治疗药物有限的溶解度、稳定性和生物利用度等。这些限制促使研究人员寻求更有效的方法来将药物递送至体内的预定靶点。因此，药物递送系统在优化药物治疗效益的同时，最小化副作用及提高患者适应性方面发挥着至关重要的作用。在药物递送技术的变革性进步中，脂质药物递送系统通过提供跨越传统制药界限的动态解决方案，在制
161、药科学与实践领域异军突起。得益于脂质固有的生物相容性和多功能性，脂质药物递送系统被巧妙地设计成一种可以封装、运输和释放多种治疗药物（包括小分子药物、基因和生物制剂）的载体。其亮点在于能够攻克药物递送中的一些最为紧迫的难题，包括提高水溶性差药物的溶解度、保护不稳定化合物不被降解，以及精准靶向体内的疾病部位。1-9脂质纳米载体涵盖多种类型，包括脂质体（Liposome）、脂质胶束（Lipid Micelle）、固体脂质纳米颗粒（Solid Lipid Nanoparticle,SLN）、纳米结构脂质载体（Nanostructured Lipid Carrier,NLC）、脂质前药纳米颗粒（Lipi
162、d Prodrug Nanoparticle）、三、脂质材料脂质体载药脂质体靶向脂质体隐形脂质体携带mRNA的脂质纳米颗粒固体脂质纳米颗粒纳米结构脂质载体立方液晶纳米颗粒图1：各种类型脂质纳米颗粒的示意图。改编自Tenchov等人。1外泌体（Exosome）等（图2-1）。脂质体是围绕含水核的脂质双层球形小泡；而脂质胶束是具有两亲性的分子形成胶束结构。固体脂质纳米颗粒由固体脂质组成；而纳米结构脂质载体则结合了固体和液体脂质，使得载药能力和柔性均有所提升。脂质纳米载体具有多种优势，例如提升药物溶解度和生物利用度、控制药物释放、靶向递送以及保护不稳定药物不被降解。1,5,8,10,11外泌体与脂质
163、体相似，但源自生物系统或由大多数真核细胞分泌。其独特的特性，例如固有的稳定性、低免疫原性、生物相容性和良好的生物膜渗透能力等，使之成为高效药物递送与诊断的优质天然纳米载体。12-15脂质纳米载体通过克服与药物溶解度、稳定性、生物利用度和靶向递送相关的限制，创新了药物递送方式。并在改善药物递送、扩大治疗选择和改善各种疾病和病症的患者预后方面发挥着关键作用。得益于其多功能性、生物相容性以及攻克特定药物递送难题的能力，脂质纳米载体已成为药物研发中的一把利器。除了药物递送，脂质材料还在化妆品、16,17农业18,19等其他领域中得到应用。这些多样化的应用引起了学术界对脂质材料的持续关注，这一点从期刊发
164、文数量的稳定增长可见一斑（图 2）。专利出版物数量的增长较为缓慢，表明商业潜力尚未得到释放（图2）。在本章中，我们对20032023年期间“CAS内容合集”的中关于脂质材料领域的46,000多份文献（期刊和专利）进行了深入分析，并得出了有关发文趋势的情况。除了发文趋势概述外，我们还确定了该领域的新材料及其应用。期刊专利2003200420052008200720062009200202000021发文年份05000发文数量*250030003500图2：20032023年间中脂质材料领
165、域每年的期刊发文数量和专利出版物数量（分别以蓝条和黄条表示）。*2023年数据截至8月。未来健康：新兴生物材料|29图3：20032023年期间平均单篇期刊文章引用次数排名前15位的研究机构。采用标准三字母代码表示国家/地区。（二）期刊发文和专利申请趋势我们根据平均单篇文章引用次数，从期刊发文数量排名前150的机构中确定了参与脂质材料相关研究的领先机构。排名前15位的机构中，近一半来自美国，紧随其后的是中国，有4家机构（图3）。阿尔伯塔大学是唯一一家加拿大机构，且处于领先水平。其平均单篇文章引用次数大于160次（图3）。来自阿尔伯塔大学的一篇题为“用于吸入式气溶胶药物递送的喷雾冻干脂质体环丙沙
166、星粉剂”的高引用文章,描述了脂质体封装环丙沙星的形成和特性。环丙沙星是一种广谱抗生素，通过吸入给药来防止细菌感染。20图4表明商业和非商业机构专利权人的地理分布趋势高度重叠，而本章中讨论的其他生物材料也同样表现出这种趋势。美国和中国在这两大类别中占据了主导地位，而美国的商业机构专利出版物数量更多。另一方面，美国和中国的非商业地理分布显示出更均匀的分布趋势。在专利出版物数量方面，其他重要/关键国家或地区包括：德国（DEU）、日本（JPN）、韩国（KOR）、法国（FRA）、意大利（ITA）、印度（IND）和瑞士（CHE）。在参与脂质材料研究的领先商业机构中，65%以上为美国机构。例如，美国的一家生
167、物技术公司ModernaTX的专利涉及使用脂质纳米颗粒递送药物分子、蛋白质和mRNA等有效荷载用于治疗癌症和其他疾病（WO2021243207A121和WO2023076605A122），以及疫苗的研发与递送（WO2018170260A123和WO2023154818A124）。其他美国公司，如CodiakBiosciences和Transdermal Biotechnology，已分别提交了与使用脂质材料（如外泌体）用于药物和疫苗递送(WO2023056468A125和WO2020191361A226）、透皮递送（US20160136169A127）以及伤口愈合（WO2014159986A2
168、28）相关的专利申请。日本公司柯尼卡美能达医疗印刷器材株式会社（Konica Minolta Medical&Graphic,Inc.）在21世纪前十年末更加活跃，并专注于使用脂质体递送X射线造影剂（JP200520654029）以及在光动力疗法中使用脂质体（EP2374825A130）。另一方面，西班牙公平均单篇文章引用次数机构阿尔伯塔大学东北大学麻省理工学院北卡罗来纳大学教堂山分校宾夕法尼亚大学格罗宁根大学加州大学俄亥俄州立大学帝国理工学院乌得勒支大学大不里士医科大学中国科学院旁遮普大学华中科技大学浙江大学期刊发文数量单篇文章引用次数期刊发文数量（加拿大）期刊发文数量（美国）期刊发文数量（
169、荷兰）期刊发文数量（英国）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（伊朗）期刊发文数量（印度）司Lipotec正在探索脂质体在化妆品行业中的应用（US20130078295A131和EP2740484A132），其中一个示例是利用脂质体递送抗衰老剂，如肽和肉毒杆菌毒素（US20130078295A131）。排名前15的商业机构几乎都来自于中国和美国，其中有9家为中国机构（图5）。在中国的非商业机构中，沈阳药科大学以90多项专利位居首位，中国药科大学紧随其后。沈阳药科大学的专利似乎集中在脂质体的生产（CN）及其在药物递送中的应用（WO2021043231A134），尤其是在癌症治疗
170、（CN109718228A35和CN116440287A36）中的应用。中国药科大学的专利实例包括设计吸入途径给药的瑞德西韦脂质体（CN111991375A37）、靶向药物递送脂质体（CN111001011A38）以及其他药物递送应用(CN107837234A39)。加州大学的 专 利 涉及将脂 质 纳 米 载体用于癌 症 免疫治疗（WO2021076630A14 0）、阿尔茨海默症（WO2018081085A141）以及病毒感染治疗（WO2021207632A142）的药物递送。在过去十年中，专利出版物数量的总体增长表现出积极的上升趋势，在美国、中国、韩国、德国和印度（IND）尤为明显（图5
171、A）。相比之下，意大利和法国在过去十年中专利数量的增长则较为缓慢。尽管呈现上升趋势，但脂质材料的实际专利数量仍相对较低。图5B中的专利族数据详细分析显示了专利从专利权人所在国家或地区（左）到某一专利族中首次提交申请的专利局（中）和个别专利申请活动的专利局（右）之间的复杂流动。与其他生物材料不同，脂质材料的专利申请大多数在欧洲专利局（EPO）首次提交。美国、德国、日本、加拿大、以色列（ISR）和英国（GBR）尤为如此，其中近一半的专利申请是由欧洲专利局首次受理的（图5B）。相比之下，中国和西班牙（ESP）的专利申请人对于本国专利局（中国）和欧洲专利局的偏好似乎并不明显。这两个国家的大多数专利大致
172、均匀地分布于世界知识产权组织、本国专利局以及世界其他国家/地区的专利局（图5B）。而美国其余的专利申请主要分布在本国专利局（美国）和世界知识产权组织（WIPO），前者的数量是后者的近两倍。就最终目标专利局而言，在欧洲专利局受理的专利申请中，超过三分之一的专利申请最终流向美国专利局（USA），其次是欧洲专利局。其他重要/关键/主要目的地专利局包括日本、加拿大、中国、韩国、印度、西班牙、墨西哥和巴西专利局。未来健康：新兴生物材料|31图4：按20032023年期间专利申请数量计算的脂质材料领域的地理分布（上图）和主要专利权人。专利权人被分为商业和非商业两个组。条形图按国家/地区进行了颜色编码，以匹
173、配环形图表中的颜色方案。采用标准三字母代码表示国家/地区。其他国家/地区其他国家/地区美国美国中国中国瑞士印度意大利瑞士印度意大利法国法国加拿大韩国韩国日本日本德国德国2003至2023年十大专利权人商业非商业专利出版物数量专利出版物数量西班牙加利福尼亚大学德克萨斯大学沈阳药科大学中国药科大学复旦大学北京奇源益德药物研究所浙江大学四川大学麻省理工学院耶鲁大学首都医科大学山东大学西北大学东南大学约翰霍普金斯大学专利权人专利权人2003至2023年十大专利权人41%17%2%2%3%3%4%6%6%14%2%2003至2023年十大专利权人32%18%2%2%3%3%4%4%4%27%3%Mode
174、rna TX,Inc.Codiak Biosciences,Inc.Transdermal Biotechnology,Inc.Konica Minolta Medical&Graphic,Inc.Evelo Biosciences,Inc.Translate Bio,Inc.Alnylam Pharmaceuticals,Inc.Nitto Denko CorporationLipotec,S.A.Alza CorporationSelecta Biosciences,Inc.Fuji Photo Film Co,Ltd.Neopharm,Inc.Ohio State Innovation
175、FoundationWisconsin Alumni Research Foundation(A)美国:23,286加拿大:1,743中国:1,100意大利:931日本:2,210瑞士:1,139英国:1,052法国:1,371美国USA:11.308中国:2,485欧洲EUR:5,398加拿大:3,218日本:3,255巴西:853韩国:1,362墨西哥:804西班牙:869印度:1,236其他国家/地区:4,267(B)-20-20-2022500400080020004080120160以色列:1,13
176、4西班牙:833欧洲专利局:18,024美国:8,771世界知识产权组织:4,846中国:1,560西班牙:660加拿大:711日本:722其他国家/地区:1,212德国:586法国:440意大利:2-20-20-2022德国:2,997韩国美国中国德国印度日本意大利法国专利出版物数量申请年份图5：(A)20112022年期间脂质材料领域专利出版物数量的增长情况。(B)桑基图展示了脂质材料领域专利族专利权人所在国（左）、专利族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。未来健康：新兴生物材料
177、|33（三）关键材料和应用我们对“CAS内容合集”中的文献与物质数据进行了详尽全面的探索，以帮助确定脂质材料的开发和应用中所使用的关键材料。这些材料主要分为三大类别，包括：脂质 有效荷载 乳化剂图6和图7显示了这些材料类别的细分情况。脂质类进一步细分为以下几类：鞘脂 甾醇 磷脂质 甘油酯 阳离子脂质体 油和蜡 聚乙二醇-脂质共轭物为了确定哪些脂类越来越受关注，我们绘制了20122023年间超过50种脂类的相对出版增长速度示意图，并根据该信息列出了图8所示的关键脂类。从我们的分析数据中可以得出，在识别出的脂质中，阳离子脂质，如2,3-二油烯基氧基-N2-(精胺甲酰胺)乙基-N,N-二甲基-1-丙
178、烷胺（DOSPA；CAS号：282533-23-7）、二肉豆蔻酰氧基丙基-3-二甲基羟乙基铵（DMRIE；CAS号：153312-64-2）、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-乙基磷脂酰胆碱（EDOPC；CAS号：183283-20-7）、八油酰基氨基甘氨酰哌啶醇（DOGS；CAS号：124050-77-7）以及聚乙二醇-脂质共轭物DMPE-mPEG（CAS号：474922-82-2）在2018年后的出版物数量大幅增加（图8A）。磷脂质，例如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-3-磷酸乙醇胺（DOPE，CAS号：4004-05-1）、1,2-二油酰基磷脂酰丝氨酸（DOPS，CAS号：70614-
179、14-1）和鞘磷脂（一种鞘氨醇磷脂）（CAS号：85187-10-6），在2018年之后的出版物数量也有所增长，但与上面列出的阳离子脂质相比，增长幅度较为温和（图8A）。最后，与磷脂1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱（DEPC，CAS号：51779-95-4）相关的出版物数量在2018年到2020年之间迅速增长，随后趋于平稳（图8A）。在新冠疫情期间，一些脂质被用于递送在研疫苗。图8B显示了研究人员对阳离子脂质、聚乙二醇-脂质共轭物、磷脂和甾醇等各类脂质关注的增长情况（就相对出版物增长而言）。尤其值得注意的是，阳离子脂质ALC-0315（CAS号：2036272-55-4）和SM-10
180、2（CAS号：2089251-47-6），以及聚乙二醇-脂质共轭物2-（聚乙二醇）-2000-N,N-双十四烷基乙酰胺（ALC-0159，CAS号：18496164-2-7）和N,N-二甲基乙二胺聚乙二醇（DMG-PEG）（CAS号：160743-62-4）的出版物数量分别增加约5-6倍和3倍。上述脂质均可用于形成各种类型的脂质纳米载体，包括脂质体、脂质纳米颗粒、外泌体和乳剂等。我们对各种类型的脂质纳米载体及其相关术语进行了系统搜索，并在图9中展示了它们在脂质材料文献数据集中的分布和增长情况。脂质体，包括囊泡、聚乙二醇化脂质体、声学脂质体、刺激反应型脂质体和气泡脂质体，占总出版物数量的一半以上
181、。而脂质纳米颗粒，包括固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、醇质体、立方液晶纳米颗粒和六角脂质体，占总出版物的四分之一（图9A）。外泌体（一种可用于药物递送系统的由脂质双层膜包裹的纳米尺寸小泡）和乳剂分别占出版物数量的12%和10%。病毒样颗粒（VLPs）是由不保留病毒致病性的病毒蛋白组成的有序复杂结构，已在纳米医学中得到越来越多的研究。43,44尽管早在20世纪60年代末就首次被发现，45但病毒样颗粒的使用和探索一直以缓慢的速度进行，仅占我们数据集中全部出版物数量的一小部分（图9A）。值得注意的是，最近开发了一种用于细胞递送的选择性内源性封装平台，此平台基于形成病毒样颗粒的哺乳动物衣壳蛋白同源
182、物和一种长末端重复逆转录病毒样蛋白，该蛋白优先结合并促进其自身mRNA的囊泡分泌。46研究证明，这种用于包装、分泌和递送特定RNA的模块化平台适合作为有效的治疗递送单元进行开发，可能为RNA基因治疗提供内源性载体。就生长和时间趋势而言，在脂质体亚型中，刺激响应型脂质体47,48在2016年之后出现了急剧增长，而囊泡在过去二十年中表现出更适度但持续的增长（图9B）。对聚乙二醇化脂质体49的关注似乎较为稳定，既没有急剧增加也没有急剧减少（图9B）。最后，对于声学脂质体和气泡脂质体的关注似乎在同一时间段（即2018年后）略微下降，但与这些亚型相关的出版物数量远远少于其他亚型。在脂质纳米载体环境中使用
183、的各种刺激可以大致分为外源性和内源性，其中外源性刺激诱导释放相关的出版物占了近2/3（图11A）。在各种外源刺激中，基于磁场50,51和光或光敏/光响应52释放系统似乎比基于温度53和超声波54,55信号传导更常见（图10A）。就随时间的增长而言，与内源性刺激相关的出版物数量，尤其是酶56,57和氧化还原58,59相关的出版物数量似乎在2014年之后出现了急剧增长（图10B），而与pH60相关的出版物数量则呈现出较为平稳的增长。在过去二十年中，与外源刺激相关的出版物数量大致呈持续增长趋势（图10B）。脂质纳米载体的不同类型和亚型可用于各种给药途径的制剂，包括口服（增强胃肠道中的药物吸收）、外用
184、和透皮（改善药物通过皮肤的渗透）、吸入（用于呼吸道疾病）和肠胃外（绕过第二次代谢、提高生物利用度，并实现有针对性的全身递送）。图11A展示了与递送方式有关出版物的分布情况，肠胃外、透皮和耳道递送途径的占比基本均匀。其次数量最多的途径是口服，占出版物数量的12%，接下来是吸入、眼部和鼻腔途径。而直肠、阴道、舌下和口腔等途径的占比小于其他途径。对肠外途径的进一步细分表明，静脉注射占肠外数据的近三分之一，其次是皮下注射和肌肉注射（图11A）。腹膜内给药是注射至由胃、肝脏和部分肠道等器官组成的腹膜中的给药方式，是在实验室动物中用于药物发现研究的常用给药方法，61并且可能解释了与脂质制剂测试相对应的数据
185、。鞘内（脊髓）、62脑室内（脑）、63硬膜外64（脊髓）和心内65（心脏）等途径则更加专业化，似乎比其他途径使用频率低（图10A）。图11B展示了脂质纳米载体和各种给药途径之间的共现热图。以下列出了热图中的一些关键观察结果：1 大多数脂质纳米载体表现出对某一种给药途径的明显偏好。对于外泌体和醇质体来说，这一点尤其明显，二者分别与经耳和透皮给药途径共现性最高。事实上，醇质体（由乙醇组成的有延展性柔软囊泡）专门针对改善各种药物的透皮递送而研发。66另一方面，研究证明外泌体可以提高局部内耳给药治疗（例如外泌体相关的腺相关病毒）67的递送效率。2 聚乙二醇化脂质体最适合静脉递送，其次是经耳部递送。事实
186、上，聚乙二醇化是专门为了改善药物载体的全身循环时间而发明的，可提高静脉注射后的递送效率。683 由于能够扰乱皮肤最外层角质层的结构，从而增强药物渗透，非层状结构的脂质纳米颗粒，如包含双连续立方相的立方液晶纳米颗粒和含有六角液晶相脂质的六角脂质体，已成为热门的透皮/局部递送的药物载体。69未来健康：新兴生物材料|35脂质乳化剂有效荷载RNA阿霉素紫杉醇流感病毒A株和B株灭活血凝素伊立替康长春新碱道诺霉素雷帕霉素阿糖胞苷，Ara-C两性霉素B环孢霉素A甲肝灭活病毒雌二醇布比卡因吗啡第八因子异丙酚米伐木肽猪肺磷脂注射液维替泊芬卵磷脂聚山梨醇酯泊洛沙姆聚乙烯醇十二烷基硫酸钠胆酸钠丁醇和丁酸西吡氯铵油酸
187、钠甘胆酸钠泰洛沙泊聚氧乙烯蓖麻油牛磺酸脱氧胆酸钠图6：根据20122023年期间“CAS内容合集”的数据，脂质纳米颗粒关键材料相关出版物（期刊和专利）的分布情况。关键脂质的进一步细分如图7所示。脂质材料最常见的应用之一也许是递送各种有效荷载，包括小分子（药物）70,71和siRNA72,73等生物制剂，以及疫苗递送74,75和基因治疗（安全有效的基因转染）。76,77图12A和12B显示了脂质材料在各种应用领域的分布及其多年来的增长情况。目前，脂质纳米载体已在癌症治疗中用于药物递送，以减少系统毒性，并实现靶向递送。78-80脂质纳米载体也可用于传染病的治疗中，以提高药物稳定性，并选择性将药物递
188、送至感染组织。81-83此外，脂质纳米载体还可用于治疗神经系统疾病（解决血脑屏障难题）、84眼科疾病（增强药物在眼睛中的保留能力）85和心血管疾病（提高药物溶解度和控释）86等。87脂质纳米颗粒的应用也已扩展到其他领域，如医学成像、化妆品、营养、农业以及纳米反应器等创新领域。例如，脂质纳米载体已用于在X射线和其他类型的成像中递送造影剂。88,89在食品工业中使用脂质纳米载体90,91亦呈现出上升趋势（图12）。脂质材料在化妆品92,93行业中的应用也大幅增加（图12）。-20-20080100(B)(A)
189、-20-20202021-2022发文年份发文年份0525155相对发文量增长速度（%）相对发文量增长速度（%）ALC-0159ALC-0315 SM-102 DMG-PEG胆固醇DSPCDOSPADOSPADMRIEDEPCEDOPCEDOPC甘油单油酸酯DOPEDOPS鞘磷脂鞘脂类甾醇类磷脂质类甘油酯阳离子脂质体油和蜡聚乙二醇-脂质共轭物*二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）棕榈酰油酰磷脂酰胆碱（POPC）蛋卵磷脂二油酰基卵磷脂（DOPC）二硬脂酰磷脂胆
190、碱（DSPC）二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺（POPE）二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE）二油酰基磷脂酰丝氨酸（DOPS）二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）蛋磷脂酰胆碱（DPC）氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）二嘧磺酰磷脂酰胆碱（DMPE）二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）焦碳酸二乙酯（DEPC）大豆油蜂蜡鲸蜡醇棕榈酸酯石蜡DSPE-PEGDSPE-mPEGDMG-PEGPEG-cholesterolALC-0159DOPE-PEGDMPE-mPEG甲氧基聚乙二醇-胆固醇单硬脂酸甘油酯甘油单油酸酯三硬脂精软脂酸甘油酯三肉豆蔻精三油酸甘油酯三辛酸
191、甘油酯甘油二十二烷酸酯辛酸癸酸甘油三酯硬脂酸乙基己酯DOTAPDDABDOTMADC_CholDOGSSM-102 DMRIEALC-0315 EDOPCDOSPAEDMPC22702图7：根据20122023年期间“CAS内容合集”的数据，脂质相关出版物（期刊和专利）的详细分布情况。圆圈的大小对应（期刊和专利）出版物数量。标有星号的材料的出版物数量增长情况如图8所示。图8：(A)20122023年期间中出现的几种精选脂质和(B)新冠疫苗脂质纳米颗粒中使用的脂质的增长情况。数据包括从“CAS内容合集”中获取的20122023年期间的期刊和专利出版物。未来健康：新兴生物材料|37(A)(B)脂质
192、体脂质纳米颗粒聚乙二醇化立方液晶纳米颗粒（1%）六角脂质体（0.2%）55%22%3%乳剂10%醇质体纳米结构脂质载体5%3%发文年份相对发文量增长速度（%）-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20102011-
193、20-20-20202530005540外泌体12%35病毒样颗粒（0.7%）脂质前药（0.1%）小泡（52%）固体脂质纳米颗粒（13%）气泡（0.1%）刺激响应（0.1%）声学（0.2%）刺激响应小泡聚乙二醇化声学气泡立方液晶纳米颗粒固体脂质纳米颗粒纳米结构脂质载体六角脂质体醇质体外泌体病毒样颗粒乳剂脂质前药(A)(B)外源性内源性pH80%20%18%-20-20-20
194、-20-2022发文年份相对发文量增长速度（%）035酶（1%）氧化还原电位（1%）磁场40%超声（4%）温度15%光21%酶氧化还原光pH超声磁场温度图9：(A)由脂质材料组成的纳米载体的各种类型和亚型的分布。外部圆环图显示了更广泛的分类脂质体、脂质纳米颗粒、外泌体、乳剂、病毒样颗粒和脂质前药，而内部饼状图则描绘了脂质体和脂质纳米颗粒的详细分类。(B)不同类型的脂质材料出版物数量（期刊和专利）的增长。数据包括从“CAS内容合集”中获取的20032023年期间的期刊和专利出版物。图8：(A)各类刺激反应型脂质材料
195、的分布。外部圆环图显示刺激的两个主要类别-外源性和内源性，而内部圆环图则显示这些类别的细分。(B)刺激响应型脂质纳米载体中使用的特定刺激的增长情况。数据包括从“CAS内容合集”中获取的20032023年期间的期刊和专利出版物。2.0%40.0%0.1%0.0%0.0%0.1%1.1%12.7%5.4%4.4%23.7%0.7%9.7%0.0%28.28.021.10.00.04.23.22.83.60.13.88.01.414.31.43.00.00.00.00.00.50.60.60.11.48.80.60.03.14.00.00.00.00.00.51.10.80.82.011.21.00
196、.00.00.30.00.00.00.00.00.10.00.00.10.00.00.00.80.40.00.00.00.00.00.20.10.00.30.00.10.00.60.10.00.00.00.00.00.00.00.00.20.00.00.00.00.70.00.00.00.00.50.30.10.40.52.40.30.04.72.60.00.00.00.00.50.30.60.01.65.60.10.00.81.40.00.00.00.00.50.20.00.01.00.00.00.011.232.015.850.00.050.028.631.543.984.75.517.6
197、53.014.33.98.510.512.525.04.219.011.213.41.82.32.411.614.37.314.25.30.025.020.821.720.315.83.73.98.010.042.90.01.40.00.00.00.00.00.10.10.10.33.20.20.00.01.40.00.00.04.20.51.00.50.50.32.40.90.08.74.50.00.00.00.02.63.41.70.80.51.61.60.00.32.20.00.00.00.01.11.00.51.50.53.21.00.02.86.00.00.00.00.05.36.7
198、7.21.52.812.05.50.05.08.710.50.00.08.31.67.62.00.11.34.83.90.021.20.636.837.550.08.313.811.79.03.971.88.88.814.3(A)(B)肠外肠外透皮/外用经耳经口吸入经眼经鼻直肠皮下静脉肌内腹膜内鞘内皮内23%20%18%12%7%6%6%4%36%21%17%13%6%5%舌下（1%）经口（1%）硬膜外（1%）心内（0.2%）经阴道（2%）药物递送方式（2003-2023）期刊与专利肠外途径（2003-2023）期刊与专利脑室内（1%）药物递送方式静脉肌内皮下硬膜外脑室内心内皮内腹膜内鞘内透皮
199、/外用经眼经口舌下经口直肠经阴道经鼻吸入经耳聚乙二醇化脂质体小泡声学脂质体刺激响应脂质体气泡脂质体六角脂质体立方液晶纳米颗粒固体脂质纳米颗粒纳米结构脂质载体醇质体外泌体病毒样颗粒乳剂脂质前药高低图11：(A)关于脂质纳米颗粒给药的各种递送模式的出版物数量（期刊与专利）分布情况（左图），以及肠胃外途径的进一步细分（右图）。(B)根据20032023年间从“CAS内容合集”中获得的数据，各种类型脂质材料的共现情况以及脂质材料领域的输送模式热图。所示数值为百分比值。未来健康：新兴生物材料|39(A)发文年份发文量相对增长速度（%）-20-201
200、-20-20-20220510152025-20-20-20-20-202200药物递送诊断与成像化妆品营养86%5%4%3%(B)膜模型（0.4%）农业（0.2%）纳米反应器（0.1%）免疫化学（1%）应用（2003-2023）期刊与专利纳米反应器营养农业药物递送诊断与成像膜类型化妆品免疫化学图12：在20032022年期间(A)脂质材
201、料的主要应用分布(B)脂质材料的应用增长。数据包括从“CAS内容合集”中获得的期刊和专利出版物。（四）值得关注的期刊文章和专利出版物表1包括了20202023年发表的一系列研究文章，这些文章代表了该领域的新兴趋势。文章的选择基于期刊影响因子、引用次数和研究类型等综合因素考虑。这些文章展示了不同形式的脂质在各种应用中的使用，包括囊泡、脂质体、立方液晶纳米颗粒、六角脂质体，以及醇质体。表1中值得关注的示例包括吉林大学Miao Tian课题组发表的一篇题为“治疗诊断组合载药涂层立方液晶纳米颗粒用于增强针对癌细胞的靶向性和功效”的文章，其中描述了封装抗癌药物（顺铂和紫杉醇）组合的结构化脂质纳米颗粒（称
202、为立方液晶纳米颗粒）的组装。立方液晶纳米颗粒包覆有多聚-赖氨酸，以避免其过早破裂并实现靶向药物释放。研究发现这些物质对人肝癌HepG2细胞系无毒，并在体外对HeLa细胞表现出抗癌活性。94在另一个示例中，Daniel J.Siegwart小组的一篇题为“选择性器官靶向（SORT）纳米颗粒用于组织特异性mRNA递送和CRISPR-Cas基因编辑”的文章，描述了一种选择性器官靶向（SORT）策略，可选择性地靶向不同种类的物质。这些物质可以是Cas9 mRNA、Cas9单引导RNA（sgRNA）或Cas9核糖核蛋白（RNP）以及Cre重组酶mRNA，以靶向小鼠的肝、肾、脾等器官。通过添加“选择性器官
203、靶向”的额外分子，帮助在使用基于CRISPR-Cas的方法进行组织特异性递送和编辑。95又如，一篇题为“体内产生的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞用于治疗心脏损伤”的文章解释了针对激活的成纤维细胞上的FAP蛋白编码CAR的mRNA的生成。该mRNA被包裹在脂质纳米颗粒（LNPs中，主要针对T细胞上的CD5。这些脂质纳米颗粒在体外测试了其靶向T细胞的功效，并最终通过静脉注射到小鼠体内，改善了损伤后的心脏功能。96表2显示了20182023年间在脂质材料领域的重要专利。专利的选择基于相关性、新颖性、适用性和研究领域。其中大多数涉及不同形式的脂质、分析方法及其应用。例如，CN110960507B97
204、描述了使用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG 2000）和溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵（DOTAP）等脂质合成磷酸钙-脂质纳米药物系统。这些纳米颗粒封装了肝素和抗乳腺肿瘤药物，可以共同递送至肿瘤部位。在另一个示例中，US11207269B298描述了用于递送小分子抗肿瘤药物的脂质体。该研究描述了分泌型磷脂酶A2（sPLA2）可水解脂质体的合成。癌组织/炎症部位的sPLA2水平升高，因此这些脂质体可以帮助靶向递送抗癌药物。此外，CN115869262A99提供了一种新型聚乙二醇（PEG）脂质化合物的合成方法，随后添加阳离子脂质（CLPP）、二硬脂酰磷脂胆碱（DSP
205、C）以及胆固醇，以生成脂质纳米颗粒。这些脂质纳米颗粒可用于靶向药物或核酸递送。未来健康：新兴生物材料|41表1：近年来脂质材料领域的知名期刊出版物未来健康：新兴生物材料|41年份标题期刊研究机构应用2020治疗诊断组合载药涂层立方液晶纳米颗粒用于增强针对癌细胞的靶向性和功效94Cell Death&disease吉林大学可诊断和治疗癌症的组合载药立方液晶纳米颗粒。2020选择性器官靶向（SORT）纳米颗粒用于组织特异性mRNA递送和CRIS-PR-Cas基因编辑95 Nature Nanotech-nology 德克萨斯大学使用选择性器官靶向（SORT）策略设计多个脂质纳米颗粒，每个脂质纳米颗
206、粒均能够选择性地将不同的货物递送至小鼠的肝脏、脾脏和肺。2021使用实验设计方法表征含有可电离阳离子脂质的脂质纳米颗粒100Langmuir不列颠哥伦比亚大学脂质纳米颗粒-短干扰RNA系统（LNP-siRNA）及其使用实验设计（DOE）方法的优化。2021哺乳动物逆转录病毒样蛋白PEG10可包装其自身mRNA，并产生假病毒进行mRNA递送46Science 麻省理工学院设计一种逆转录病毒样蛋白PEG-10，其与mRNA结合形成衣壳，并将其分泌至靶点位。这种可调性为选择性内源性衣壳化细胞递送（SEND）的递送平台奠定了基础。2021mRNA脂质纳米颗粒的电离和结构特性影响肌内和血管内给药的表达1
207、01Communications Biology 加州大学利用理论和实验方法，通过计算可电离脂质的pKa来确定脂质纳米颗粒的pKa，以尽量减少脱靶脂质纳米颗粒的递送。2022体内产生的嵌合抗原受体T细胞用于治疗心脏损伤96Science宾夕法尼亚大学靶向心脏CD5细胞的载mRNA脂质纳米颗粒的抗纤维化嵌合抗原受体T细胞。2022SARS-CoV-2脂质纳米颗粒mRNA疫苗增强人体内的抗聚乙二醇抗体102ACS Nano墨尔本大学SARS-CoV-2脂质纳米颗粒疫苗抗聚乙二醇抗体反应的监测。2022工程化外泌体作为树突状原位疫苗增强乳腺癌抗肿瘤免疫103Molecular Cancer武汉大学工
208、程化乳腺癌来源的癌症外泌体形成原位树突状细胞（DC）疫苗。2023用于胰岛素递送的葡萄糖响应电荷可切换脂质纳米颗粒104Angewandte Chemie浙江大学脂质纳米颗粒-胰岛素复合物可感知葡萄糖并延长葡萄糖释放。表2：近年来脂质材料领域的知名专利出版物专利号或出版物编号年份专利权人标题专利技术描述US10429302B21052019Scintillon Institute for Biomedical and Bioenergy Research,USA颗粒和小泡光学分析描述了一种小泡分析方法，该方法通过添加光学标签来获得检测小泡的光信号。US10851372B21062020渥太华大
209、学核酸的外泌体包装展示了一种将干扰信使RNA（mRNAi）包装至外泌体中，以产生核酸含量更高的外泌体的方法。WO2021262879A11072021Chameleon Biosciences,Inc.,USA细胞外囊泡与免疫调节剂描述了细胞外囊泡（EV）的制备，包括含有免疫抑制剂/免疫检查点蛋白的脂质双分子层。US11207269B2982021Bio-Bedst ApS,DNKsPLA2可水解脂质体的医学应用描述了一种封装抗癌药物的分泌性磷脂酶A2（sPLA2）可裂解脂质体的制备，用于靶向递送抗癌药物。US11021745B21082021美国Roche Sequencing Soluti
210、ons Inc在生物芯片上形成脂质双分子层的方法描述了用于传感应用的生物芯片层状脂双层的组装。CN113101280B1092021哈尔滨理工大学，苏州华澜成生物新材料科技有限公司一种固体脂质纳米细菌纤维素眼保健贴及其制备方法和应用解释了如何用固体脂质纳米颗粒和细菌纤维素（1:5的比例）制备用于眼部保健的复合材料。CN110960507B972022复旦大学低分子量肝素和天然药物前药构成的磷酸钙-脂质纳米药物共递送系统介绍了治疗乳腺癌的磷酸钙-脂质纳米药物共递送系统的研发。US11510872B21102022美国 西北大学纳米颗粒-脂质复合载体及其用途描述了疏水核心中抗癌药物的纳米颗粒和脂质
211、复合材料的合成。这些复合材料还可以衍生并用于癌症治疗诊断。CN115894555A1112023国科温州研究院（温州生物材料与工程研究所）一种基于动态共价化学的脂质前药纳米组装体及其制备方法和应用描述了通过动态共价化学构建基于脂质的前药，以便其可附着至抗菌/抗病毒/抗癌药物上。CN115869262A992023广州谷森制药有限公司新型PEG脂质化合物、其制备方法、组合物及应用涉及一种新型聚乙二醇（PEG）脂质的制备，该脂质可用于药物和核酸递送。未来健康：新兴生物材料|43（五）挑战和机遇脂质纳米载体研发面临的挑战包括：载药和封装以及稳定性问题、扩大规模的复杂性、生物相容性问题、有限的药物装载
212、能力、药物释放控制、监管障碍、成本考量和长期储存要求。在保持脂质系统稳定性的同时实现高载药能力非常困难。关键在于在高载药量、颗粒大小分布，以及脂质载体的稳定性之间找到一个微妙的平衡点。87此外，确保药物在脂质基质内均匀分布也同样至关重要。21 随着时间的推移，脂质系统容易发生相分离和药物结晶。112在整个保质期内维持这些系统的物理稳定性是一项艰巨的任务。2 脂质容易被氧化和水解，这可能导致脂质基质和封装药物的降解。113因此，需要特别注意防止这些反应发生。3 控制药物从脂质载体中的释放对于实现所需的药代动力学至关重要。114尤其是对于缓释或控释制剂，实现所需的释放曲线可能颇具难度。4 尽管脂质
213、系统可以改善药物溶解度，但对于生物利用度的提升可能会有差异。115诸如使用的脂质类型、药物特性和患者特异性因素等均可能影响药物的总体生物利用度。5 与传统剂型相比，脂质药物递送系统的生产可能更复杂，需要专业设备和专业知识。106 确保脂质系统和药物以及任何赋形剂之间的良好相容性至关重要。不相容可能导致药物降解、稳定性降低或药物释放模式改变。1167 要达到监管要求并获得脂质药物递送系统的批准具有一定难度，因为需要大量的安全性和有效性数据，尤其当涉及新型脂质制剂时。108 从实验室规模生产过渡到大规模制造可能会面临诸多挑战，因为在更大规模上保持产品质量、一致性和稳定性，可能需要进行大量的工艺优化
214、。1179 与常规剂型相比，脂质药物递送系统的开发和生产的费用可能更高，这可能影响药物产品的总成本。11810 基于脂质的药物开发和测试的传统方法耗时且需要投入大量人力物力。为了克服这些困难，结合传统合成方法，采用基于人工智能和机器学习的方法可以帮助高效合成脂质。但是，从结构上看，脂质位于具有明确结构的小分子和大聚合分子的界面上，这使得基于人工智能的工作变得更复杂。尽管如此，近年来学术界在这个方向仍进行了多次尝试。119为了克服脂质药物递送系统领域的这些挑战并充分发挥这些系统的潜力以优化药物递送，持续的研究和创新活动至关重要。实现这一目标需要跨学科的合作，涉及药物科学家、化学家、工程师和临床医
215、生的共同努力和协作。(1)Tenchov,R.;Bird,R.;Curtze,A.E.;Zhou,Q.Lipid Nanoparticles horizontal line From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery,a Landscape of Research Diversity and Advancement.ACS Nano 2021,15(11),16982-17015.DOI:10.1021/acsnano.1c04996 From NLM Medline.(2)Dhiman,N.;Awasthi,R.;Sharma,B.;Kharkwal,H.
216、;Kulkarni,G.T.Lipid Nanoparticles as Carriers for Bioactive Delivery.Front Chem 2021,9,580118.DOI:10.3389/fchem.2021.580118 From NLM PubMed-not-MEDLINE.(3)Kumar,R.;Dkhar,D.S.;Kumari,R.;Divya;Mahapatra,S.;Dubey,V.K.;Chandra,P.Lipid based nanocarriers:Production techniques,concepts,and commercializati
217、on aspect.Journal of Drug Delivery Science and Technology 2022,74,103526.DOI:10.1016/j.jddst.2022.103526.(4)Nsairat,H.;Khater,D.;Sayed,U.;Odeh,F.;Al Bawab,A.;Alshaer,W.Liposomes:structure,composition,types,and clinical applications.Heliyon 2022,8(5),e09394.DOI:10.1016/j.heliyon.2022.e09394 From NLM
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287、Chen,J.;Xu,S.;Wang,K.;Varley,A.;Lu,R.X.Z.;Wang,B.;Li,B.AGILE Platform:A Deep Learning-Powered Approach to Accelerate LNP Development for mRNA Delivery.bioRxiv 2023.DOI:10.1101/2023.06.01.543345.（一）导言生物墨水是由复杂的物质混合物组成的生物材料应用于生物打印，通常含有特定细胞类型、天然或合成聚合物以及其他辅助材料。生物打印技术通常利用生物墨水制造三维支架、组织和器官的生物结构。虽然“生物打印”一词相对
288、较新，但其概念最早可追溯到20世纪90年代末，是3D打印在生物医学领域的自然延拓。生物打印在组织工程、伤口愈合、1-3疾病建模、4-6个性化医疗、7,8药物测试与开发，9,10以及药物递送等方面有着广泛的应用。11-14在过去的二十年中，人们对生物墨水的研究兴趣一直稳步增长，并从2015年左右开始显著增长（见图1）。总体而言，生物墨水领域的期刊出版物数量比专利出版物数量多，在2022年的比例为5:1，这表明该领域仍处于初期阶段。这种对生物打印持续增长的兴趣推动了生物打印在使用材料、技术方法以及应用领域等方面的不断拓展。活细胞是生物墨水的主要组成部分之一，可包括各种细胞类型：（1）干细胞15-1
289、8高度通用，可分化成各种细胞。可从骨髓、脂肪组织或诱导多能干细胞（iPSC）等来源获取；（2）内皮细胞19对于血管形成和确保新生物打印组织获得足够的血液四、生物墨水期刊专利2003200420052008200720062009200202000021发文年份0200400600800发文数量*0图1：20032023年期间，生物墨水领域每年期刊发文数量和专利出版物数量（分别以蓝色和黄色条形图表示）。*2023年数据截至8月。未来健康：新兴生物材料|51供应至关重要；（3）组织特异性细
290、胞例如，用于皮肤生物打印的角质形成细胞和成纤维细胞，20,21用于软骨生物打印的软骨细胞，22以及用于收缩组织生物打印的肌肉细胞。活细胞能够增殖、分化，与周围环境相互作用，模仿自然组织的行为，因此，将这些细胞融入生物墨水中可以构造功能性组织。生长因子是调节各种细胞过程的信号分子，包括细胞增殖、分化、细胞-细胞/细胞-环境相互作用、组织发育和组织修复。在生物墨水中，通常添加生长因子来刺激特定的细胞行为，并促进组织发育。生物打印中常用的生长因子包括：转化生长因子（TGF-）、23-25血管内皮生长因子（VEGF）、26,27表皮生长因子（EGF）、28血小板源性生长因子（PDGF）、29以及成纤维
291、细胞生长因子（FGF）。26,27这些生长因子可以将不同的控制浓度加入生物墨水制剂中，以引导细胞行为和组织形成。它们有助于创造促进细胞增殖和分化的微环境，最终使功能性和结构化组织发育。然而，活细胞很脆弱，且缺乏必要的结构框架来发展和维持复杂的连接。聚乙二醇（PEG）及其衍生物聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）30-32和聚己内酯（PCL）常被整合至生物墨水中，33-35以提供必要的机械强度和支架样结构，帮助维持特定组织形状。这些合成聚合物可精确调控属性，如刚度和降解率，以确保它们符合目标组织的特定要求。同时，胶原蛋白、36-39纤维蛋白40和明胶41-43等天然聚合物具有生物活力和生物相容性，与
292、天然组织的细胞外基质（ECM）非常相似。许多天然聚合物可以形成水凝胶，其具有诸如氧气和营养渗透性吸收、大量水而不损害其结构的能力、生物相容性和生物可降解性等特性。重要的是，水凝胶可使细胞自由迁移，创造一个类似于细胞外基质的动态环境，因此，水凝胶成为生物墨水不可或缺的组成部分。这种仿生特性增强了细胞在打印组织内的黏附、增殖和分化。生物墨水中合成聚合物和天然聚合物的结合使成功3D生物打印功能组织和器官所必需的结构支架与生物环境达到最佳平衡。生物打印领域涵盖了各种成熟的方法，包括激光辅助法、液滴法和挤压法。44-46这些广泛的方法进一步细分为喷墨、声动或微阀液滴生物打印法等子类别。47选择合适的生物
293、墨水和生物打印技术取决于多个因素，比如预期结构、生物打印机的机械设计，以及材料的固有特性。44,46,48例如，虽然快速凝胶通常是普遍的要求，但相比液滴生物打印技术（与低粘度的生物墨水结合发挥最佳效果），挤压生物打印技术更能适应不同的粘度。46就预期结构而言，硬组织工程（如软骨和骨）和软组织工程（如皮肤）对生物墨水特性的要求往往很不同。例如，软组织工程需要在弹性、柔韧性和结构完整性之间取得微妙的平衡，这是一个通常难以实现的挑战。光交联等光技术可以通过原位交联改善现有结构的机械性能，或者使用计算机轴向光刻技术从生物树脂储层中制造支架。49本章介绍了我们对大约7,000份文献的全面调查结果，包括2
294、0032023年期间生物墨水领域的期刊和专利出版物。我们的分析主要关注总体出版物趋势，侧重于发现新兴材料，阐明其与关键特性的相互作用，以及探索它们的潜在应用。平均单篇文章引用次数期刊发文数量组织机构哈佛医学院加州大学维克森林医学院匹兹堡大学浦项科技大学佛罗里达大学南洋理工大学伍伦贡大学都柏林三一学院浙江大学马里兰大学成均馆大学中国科学院清华大学四川大学单篇文章引用次数期刊发文数量（美国）期刊发文数量（韩国）期刊发文数量（新加坡）期刊发文数量（澳大利亚）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（爱尔兰）图2：20032023年期间期刊出版物平均引用次数排名前15位的研究机构。（二）期刊发文和专利申请趋势
295、为了确定这一领域的领先研究机构，我们分析了生物墨水相关期刊出版物总量排名前150位的机构的每篇出版物平均引用次数。论文平均引用次数最高的前15家研究机构如图2所示。在这15家研究机构中，6家来自美国，4家来自中国，2家来自韩国。哈佛医学院以每篇出版物平均110次引用率，居于前15家机构之首。商业实体和非商业实体专利权人的地理分布有大量重叠，如图3所示。美国（USA）和韩国（KOR）在商业和非商业领域都占主导地位。相比之下，中国（CHN）在非商业领域中的排名略优于其在商业领域的地位。除了上述领先国家外，其他值得注意的国家/地区包括瑞典（SWE）、法国（FRA）、印度（IND）、以色列（ISR）、
296、德国（DEU）、澳大利亚（AUS）、俄罗斯（RUS）、西班牙（ESP）和瑞士（CHE）。在排名靠前的专利权人中，瑞典Cellink公司是3D生物打印领域的领先商业实体。Cellink为组织工程、再生医学、疾病建模、药物递送等应用提供定制的生物墨水和生物打印机。例如，Cellink的US11186736B2、SE1950711A1等专利50,51展现了生物墨水领域的重要进展。美国Organovo公司致力于利用3D生物打印技术制造功能性人体组织和器官。Organovo的技术能够逐层打印复杂的细胞结构，最终制造出用于移植和药物测试的组织和器官。例如，Organovo的WO2018035138 A1、
297、52 EP3215603B153等专利分别公布开发了体外生物打印人体组织模型（如肿瘤模型）和3D打印皮肤模型，这些模型可以帮助评估试验药物的生物反应。值得注意的是，Organovo已经利用其专有的3D打印人体组织模型开发了一种先导治疗分子FXR314，目前正在进行溃疡性结肠炎治疗的2期临床试验。542013年前，专利出版物的数量保持平稳增长，可能是因为当时专利出版物还处于相对初期的阶段。从图4A可以看出，在过去十年中，美国、中国和韩国的专利出版物数量一直呈上升趋势。自2017年未来健康：新兴生物材料|53图3：20032023年期间专利权人的地理分布（上图）和按专利出版物数量的领先专利权人（下
298、图）。领先的专利权人分为两类，商业专利权人和非商业专利权人。条形图按国家/地区进行颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。采用标准三字母代码表示国家/地区。以来，印度、法国、德国和瑞典等其他国家的专利出版物数量也显示出适度增长。然而，专利出版物总体数量仍然相对较少。图4B显示了专利权人所在国、首次专利申请专利局和最终目的地专利局之间的专利流动。左列显示专利起源的国家或地区，中间列为首次申请的专利局，右列则代表授予专利的专利局（图4B）。据分析显示中国、韩国和法国倾向于在各自的本国专利局进行首次专利申请。美国专利出版物数量ROKIT Healthcare,Inc.CellinkOrganovo,I
299、nc.Lung Biotechnology PBCAspect Biosystems Ltd.PoietisT&R Biofab Co.,Ltd.Pansees Inc.Mentor Worldwide LLCPrellis Biologics,Inc.Amrita Vishwa VidyapeethamAdvanced Solutions Life Sciences,LLCModern Meadow,Inc.非商业商业250152010305Abbott Cardiovascular Systems Inc.POSTECH Academy-Industry FoundationSree Ch
300、itra Tirunal Institute for Medical Sciences and Technology专利出版物数量2501520105专利权人专利权人美国中国德国韩国法国以色列瑞士英国印度31%8%4%17%4%4%8%其他2%16%美国中国德国韩国法国印度西班牙25%19%17%6%5%2%澳大利亚俄罗斯其他2%2%15%瑞典3%瑞典2%5%2%CANUAE2003-2023年排名前十的专利权人2003-2023年排名前十的专利权人四川蓝光英诺生物科技股份有限公司维克森林大学健康科学中心深圳先进技术研究院加州大学阿卜杜拉国王科技大学济南大学成均馆大学研究与商业基金会国立蔚山科
301、学技术院阿肯色大学小利兰斯坦福大学卡耐基梅隆大学翰林大学韩国科学技术研究院斯克里普斯健康中心和澳大利亚的大部分专利最初都在世界知识产权局（WIPO）申请。本文对发表文献中出现的相关术语及其频次进行了综合分析，以概述生物墨水领域中不同组织、器官或细胞类型的研究情况分布。图5A显示了通过统计使用CAS索引术语的出版物来确定生物墨水中最常用的细胞类型分布。可以看出，间充质干细胞、诱导多能干细胞、神经干细胞和造血干细胞等干细胞图4：（A）20032022年期间，前8个主要国家/地区的专利族出版物增长情况。（B）桑基图展示了生物墨水领域专利族专利权人所在国（左）、专利族首次提交申请的专利局（中）和专利族
302、成员流向的专利局（右）。(A)美国:1,118中国:269德国:73瑞士:71韩国:487瑞典:116加拿大:92法国:128美国:618中国:339欧洲:242加拿大:109日本:159巴西:22韩国:401法国:23澳大利亚:24印度:73其他:79(B)申请年份专利出版物数量2000022澳大利亚德国瑞典印度法国504030060708042000212022美国中国0246810121416韩国澳大利亚:129印度:62世界知识产权组织:1,284韩国:4
303、16美国:271欧洲专利局:58中国台湾:11加拿大:10中国:240法国:85瑞典:43日本:7澳大利亚:20印度:49德国:28约旦:23未来健康：新兴生物材料|55骨肌肉器官皮肤神经44%24%11%10%6%肝脏心脏胰腺眼睛血管50%17%12%5%5%4%4%肺肾乳腺3%(C)(D)(A)(B)小鼠细胞系植物细胞系仓鼠细胞系大鼠细胞系猴子细胞系（1%）血细胞诱导多能干细胞人细胞系人脐静脉血管内皮细胞基质细胞神经干细胞40%16%15%15%8%3%79%12%3%2%2%2%间充质干细胞人类细胞系胰腺细胞（1%）施旺细胞（0.1%）造血干细胞（2%）细胞类型2003-2023年发文数
304、量组织/器官2003-2023年发文数量器官分类2003-2023年发文数量细胞系2003-2023年发文数量肌腱（2%）关节（2%）韧带（1%）在生物墨水中显得尤为重要。15-18除了干细胞，生物墨水数据集中同时出现的其他主要细胞亚型包括血细胞（红细胞、55血小板、7血细胞）和胰腺细胞。一种神经细胞，施旺细胞56在出版物中出现的比例较小。图5B显示了来自不同物种的细胞系（人类、小鼠、植物、仓鼠、大鼠和猴子细胞系）在生物墨水领域的出版物分布。图5C显示了生物墨水被用于构建各种组织和器官的出版物分布。其中，有关各图5：20032023年期间，按（A）细胞类型、（B）细胞系、（C）器官和组织系统（
305、左图）分类的出版物（期刊和专利）分布，以及按进一步细分为不同（D）器官系统（右图）的出版物（期刊和专利）分布。种器官的出版物数量最多，其次是骨骼、肌肉和皮肤。生物墨水在神经、关节、肌腱和韧带等其他组织中的应用范围较小。根据器官进一步细分为子类别的数据显示，在约50%的案例中，生物墨水用于与肝脏相关的构造。其次是血管，包括静脉、动脉和毛细血管，以及心脏组织。近年来，生物墨水也被用于构建与肾脏、肺、乳腺、胰腺和眼科/眼部等器官相关的组织构造（图5D）。（三）关键材料和应用我们通过深入研究有关生物墨水的物质和出版物数据可以发现作为生物墨水组成成分的材料。图6显示了四个主要类别的生物墨水材料：天然聚合
306、物 合成聚合物 细胞材料 其他作为最大的一类材料，天然聚合物主要可再细分为多糖材料和蛋白质材料。多糖是一类由多个单糖单元通过糖苷键连接而成的碳水化合物。其中海藻酸盐、纤维素、透明质酸和壳聚糖、3,57的使用频率远高于其他多糖材料（图6）。蛋白质基材料的出版物数量分相对均匀一些，比如肽、58,59蚕丝、60,61琼脂糖、62-65纤维蛋白和纤维蛋白原40（图6），而明胶41-43和胶原蛋白36-39在与之有关的出版物数量方面排名靠前。活细胞或细胞衍生材料在这一领域特别受关注，包括最常用的干细胞，如间充质干细胞、多能干细胞、胚胎干细胞等，15-18组织细胞、生长因子以及细胞外基质（ECM）66-6
307、9（图6）。例如，成纤维细胞（一种产生胶原纤维的结缔组织细胞）已经被纳入基于水凝胶的生物墨水中，并显示出组织工程学的潜力。20,21软骨细胞（对胶原蛋白生成至关重要的细胞）越来越受到人们的关注，并已被用于生物打印人耳的3D构造物。22其他细胞材料（如人类血小板裂解物）仍处于发展的初期阶段，并开始被整合入生物墨水中。70,71骨细胞已被纳入生物墨水中，有望用于构造骨骼构造物。72 为了说明随时间推移材料受欢迎程度的增长趋势，我们针对提及特定材料的文献评估了出版物数量的增长率。图7展示了出版物数量或相对出版物增长率。在基于不同细胞的材料中，与干细胞和细胞外基质有关的出版物数量在过去十年中稳步增长，
308、特别是在2017年左右加速增长（图7A）。其他类型的细胞（如软骨细胞、成纤维细胞和内皮细胞）的出版物数量也表现出一定的增长。基于祖细胞和血细胞的材料的出版物数量呈现出保守但向上的增长趋势（图7A）。在聚合物方面，多糖类材料如海藻酸盐73-75和透明质酸76,77在生物墨水领域的相关出版物持续增长，尤其是海藻酸盐的出版物数量增长显著（图7B）。过去十年中，人们一直对蛋白质基天然聚合物 如丝（丝基）60,61和肽58,59很感兴趣。有关天然聚合物的合成衍生物甲基丙烯酸明胶未来健康：新兴生物材料|57天然聚合物细胞基材料合成聚合物其他蛋白质基材料多糖其他*海藻酸盐透明质酸纤维素壳聚糖右旋糖酐结冷胶肝
309、素硫酸软骨素卡拉胶淀粉黄原胶瓜尔胶果胶核酸聚乙交酯（PGA）明胶胶原蛋白肽丝蛋白琼脂糖纤维蛋白和纤维蛋白原聚多巴胺染色质装配因子1聚环氧乙烷（PEO）聚己内酯（PCL）聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）聚乳酸（PLA）聚乙烯醇（PVA）环氧乙烷-环氧丙烷三嵌段共聚物三甲基硅烷封端聚二甲硅氧烷（PDMS）聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）聚丙烯酸聚苯乙烯甲基丙烯酸透明质酸（HAMA）聚乙烯吡咯烷酮（PVP）聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）甲基丙烯酰明胶（GelMA）聚甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA）聚四氟乙烯（PTFE）聚对苯二
310、甲酸乙二酯（PET）聚二恶烷酮（PDO）聚富马酸丙二醇酯（PPF）聚(3-羟丁酸-共-3-羟基戊酸酯)（PHBV）干细胞细胞外基质（ECM）基于生长因子的生物墨水纤维原细胞内皮细胞软骨细胞祖细胞细胞聚集体血细胞球状体细胞骨细胞碳羟磷灰石石墨烯生物陶瓷羧甲基化纤维素纳米晶体（CCNC）图6：从”CAS内容合集”中挖掘的20032023年期间生物墨水领域材料的分布情况。圆圈的大小对应出版物（期刊和专利）的数量。标有星号的材料的出版物数量增长情况如图8所示。05000200300400500600发文年份发文年份发文年份发文年份发文数量发文数量(A)(B)01002003004
311、00500(C)(D)010203040出版物相对增长率（%）出版物相对增长率（%）-20-2002060-20-20-20-20-202205101520-20-20-20-20-20222013-20142
312、-20-2022干细胞ECM生长因子基材料软骨细胞纤维原细胞内皮细胞祖细胞血细胞海藻酸盐透明质酸肽丝蛋白HAMA甲基丙烯酰化明胶（GelMA）成纤维细胞生长因子转化生长因子表皮生长因子血管内皮生长因子个性化医疗药物测试伤口愈合药物递送疾病建模抗菌图7：从“CAS内容合集”中挖掘的20132022年期间生物墨水领域用作生物墨水成分的（A）细胞基材料和（B）天然和合成聚合物的新兴趋势。（C）在生物墨水中用作细胞最佳生长增强剂的生长因子和（D）生物墨水相关应用的出版物相对增长率。（GelMA）78-80和甲基丙烯酸透明质酸（HAMA）81,82的
313、出版物始于2016年，并在20212022年期间增长了一倍（图7B）。将细胞基材料纳入生物墨水是一项复杂的工作，需要利用多种生长因子来促进和加速细胞生长。83从图7C中可以看出，20202022年期间人们对成纤维细胞生长因子（FGF）84,85和转化生长因子（TGF）23,24等生长因子的研究兴趣显著增加。与之相反，同一时期表皮生长因子（EGF）28和血管内皮生长因子（VEGF）26,27的出版物相对增长率的增长不太大。此外，结缔组织生长因子（CTGF）、86胰岛素样生长因子（IGF）、87肝细胞生长因子（HGF）88和血小板源性生长因子（PDGF）29等生长因子89仍然处于潜力兴起的早期阶段
314、。各生长因子具有不同的作用，经常相互结合使用90,91以及与特定类型的细胞结合使用。未来健康：新兴生物材料|59虽然生物墨水的主要应用仍然集中在组织工程上，但值得注意的是，它在这个领域之外还有多种潜在应用。我们的数据集展示了与多种应用相关的文献，包括药物递送、11,12伤口愈合、1,2个性化医疗、7抗菌、92药物测试和开发，9,10以及疾病建模，4-6如图7D所示。例如，在最近一项探索药物递送和伤口愈合联合应用的研究中，向基于明胶-海藻酸盐水凝胶的生物墨水中加入醋酸氯己定（一种小分子杀菌剂），来制造伤口敷料。11另一个值得关注的应用是将姜黄素（一种天然存在的生物碱，从姜黄中分离而得，以其抗炎性
315、而闻名）以封装纳米颗粒的形式加入海藻酸盐-明胶水凝胶生物墨水中，用于药物递送。12由壳聚糖衍生物组成的自凝胶生物墨水已被设计用于伤口愈合。3从患者身上获得含有多种生长因子的混合物：富含血小板血浆已被用于尝试创造个性化生物墨水。7个性化医疗的一个例子是3D打印肿瘤模型被用于测试免疫疗法，如CAR-T细胞疗法。93生物墨水的特性直接影响到可以制造的结构类型以及可以使用的打印技术类型。大体上，材料的特性可以分为以下几类：流变学特性 生物学特性 表面特性 机械特性 物理特性 化学特性 理化特性我们制作了一个热图来展示材料和在其背景下研究的各种特性之间的联系（图8）。从热图中获得的一些观察到的结果包括：
316、1 在选定的材料中，细胞外基质、干细胞和纤维素似乎是就其特性而言研究最广泛的材料。2 针对生物学、流变学和化学特性的研究比其他特性的研究更多。3 表面特性，包括表面电荷、张力、粗糙度、面积和润湿性等方面，似乎受到较少关注。4 在生物学特性中，以下特性的研究更广泛：天然聚合物（丝、肽、纤维素、纤维蛋白）、合成聚合物（GelMA和PCL）和细胞基材料（如细胞外基质）的生物相容性。对于合成聚合物（GelMA和HAMA）和细胞基材料（细胞外基质、干细胞和软骨细胞）更关注细胞活力。更多关注肽和纤维蛋白（天然聚合物类型）、合成聚合物（GelMA、HAMA和PCL）和细胞基材料（细胞外基质和干细胞）的细胞黏
317、附性。值得注意的是，尽管近期研究强调了共现细胞密度在生物墨水粘度和剪切稀化行为中的重要性，但在出版物中共现细胞密度作为材料的一种特性却很低。94,955 流变学特性即是解释材料变形和流动的特性，针对各种材料类型流变学特性的研究大致上比较均匀。流变学特性可能比其他特性更能影响生物墨水的可打印性。96,97 6 在化学特性中，几乎所有材料的交联能力似乎都进行了研究（如图8所示），GelMA和HAMA的交联能力领先，其次是PCL。尽管生物墨水是一个相对较新的领域，但生物墨水已经开始商业化，包括基于明胶的水凝胶生物墨水，如Gel4Cell（Amerigo Scientific98）和BioInk（Re
318、genHU99）、基于GelMA的生物墨水，如BioGel（Biobot）和Tissue Fab（Aldrich100）、基于海藻酸盐的CELLINK（CELLINK101）、基于钙磷酸盐的OsteoInk（RegenHu102）等。同样，市售生物打印机也在增加103，例如基于挤压技术的生物打印机R-Gen流变学生物学表面机械物理化学理化天然聚合物合成聚合物细胞基材料6.3%7.7%15.0%3.6%9.6%1.4%8.8%20.6%22.8%4.2%3.03.05.55.05.23.71.93.54.44.03.52.84.34.73.12.21.62.53.33.23.02.23.25.0
319、3.73.72.72.93.74.717.113.812.012.013.20.010.412.84.84.24.03.33.02.32.22.96.62.63.02.20.30.30.20.00.20.00.10.40.21.71.31.42.10.91.30.01.31.41.91.70.00.10.61.20.40.00.50.81.10.73.54.54.36.47.88.84.96.17.78.54.58.33.77.06.611.08.97.98.64.51.20.41.60.90.50.71.40.50.80.51.01.20.51.71.20.01.81.21.40.20.72
320、.81.90.60.51.51.60.70.90.50.30.70.20.60.40.71.00.60.60.20.31.21.00.60.20.70.80.60.60.70.70.80.71.70.50.71.71.11.11.00.80.10.90.30.31.50.80.30.30.21.20.70.80.60.21.50.50.20.30.02.72.62.71.50.90.02.40.71.61.78.04.62.42.92.86.62.63.02.74.02.80.82.20.91.72.21.10.91.60.51.70.01.00.60.00.00.60.10.10.01.02
321、.41.62.03.31.53.33.50.96.20.22.72.92.90.08.13.32.63.03.74.20.52.81.72.42.91.01.82.62.52.20.00.11.20.50.04.11.00.80.22.71.96.22.34.51.57.93.32.43.20.81.55.00.00.70.71.70.50.91.71.71.62.14.72.12.92.93.54.34.51.85.34.34.47.05.97.67.48.69.01.00.91.20.30.50.70.60.60.40.02.22.21.82.01.02.90.42.62.11.21.50
322、.72.52.04.02.21.01.92.34.011.510.28.59.314.616.94.210.110.510.24.84.53.45.03.10.74.25.35.73.00.00.91.00.00.40.00.20.20.10.21.38.90.83.20.91.51.23.63.23.7特性丝蛋白肽纤维素纤维蛋白GelMAHAMAPCLECM干细胞软骨细胞粘度剪切稀化屈服强度/应力生物相容性生物可降解性低免疫原性无毒性细胞密度细胞活力细胞黏附性溶解性生物活性 抗菌性抗炎性表面电荷表面张力表面粗糙度表面积 湿润性高弹性模量应力/应变关系断裂伸长率刚度损耗模量抗压强度拉伸强度孔隙
323、率结晶度密度温度响应性热稳定性凝胶化膨胀可交联性电活性氢键自组装性高低图8：热图显示了从“CAS内容合集”挖掘的20032023年期间生物墨水领域中选定材料和特性的共现情况。所示数值为百分比值。200（RegenHu104）、基于微流体技术的Biopixlar（Fluicell105）和Rastrum（Inventia Life ScienceOperations106）等。目前，许多公司，比如CELLLINK、107MilliporeSigma、108CollPlant和109RegenHu，110都在销售生物墨水和基于生物墨水的产品，但大多数市场销售的生物墨水仍用于研究目的或设计中试实验。
324、生物墨水和生物打印机商业化的加速表明人们对这一领域很感兴趣，也预示着良好的发展前景。然而，为了将生物墨水相关产品转化为临床应用仍需更多努力。未来健康：新兴生物材料|61（四）值得关注的期刊文章和专利出版物表1包括20202023年期间发布的一系列代表性研究文章，反映了该领域的新兴趋势。文章的选择是基于期刊影响因子、引用次数和研究类型等综合因素考虑。表中的重要例子包括Zhang等人发表的有关原始丝基（生物）墨水体积增材制造（VAM）的出版物。111这篇文章介绍了利用丝胶蛋白（SS）或丝素蛋白（SF）制成的丝基生物墨水设计丝基构造物。丝胶蛋白和丝素蛋白在广泛的浓度范围内与钌/过硫酸钠（Ru/SPS
325、）一起使用，能够在作为光引发剂的525nm绿光（波长）下，使丝胶蛋白和丝素蛋白的酪氨酸基团发生反应。采用体VAM打印得到的制剂构造物具有生物相容性，可用于培养C2C12细胞。另一个例子是来自韩国浦项科技大学的Jang等人开展的标题为：“用于厘米尺度体积组织类似物的光激脱细胞细胞外基质（dECM）生物墨水”的研究。112该研究利用dECM开发生物墨水。dECM是最理想的生物墨水生物材料之一，dECM和天然组织中存在的各种生物分子的成分和组成相似，可以模拟组织/器官天然微环境的复杂情况。另一篇来自美国卡耐基梅隆大学的Feinberg等人发表的期刊出版物113介绍了使用自由形式悬浮水凝胶可逆嵌入（F
326、RESH）生物打印技术开发完整的3D人类心脏。为了模拟心脏组织的弹性，团队使用天然聚合物海藻酸盐作为生物墨水的主要成分。他们还利用这项突破性技术开发了器官的全尺寸解剖模型，以便进行器官研究。这项技术未来有望应用于制造可供移植使用的人造器官。表2列出了20182023年期间生物墨水领域的重要专利。这些专利的选择是基于相关性、新颖性、适用性和研究领域等综合因素考虑。使用CAS STN进行检索，确定来自全球顶级商业和非商业组织的代表性专利，随后，由该领域主题专家进行筛选。这份列表反映了在制备生物墨水时使用不同材料的创新，或将这些材料的混合物用于3D打印、组织工程和各种其他应用的实践创新。列出的专利包
327、括各种材料，如丝素蛋白、未变性胶原蛋白、细胞外基质、透明质酸衍生物、胶原蛋白、纤维素纳米纤丝等，以及它们与不同添加剂的混合物。例如，US11186736B2（Cellink AB-Bico Group AB）51公布开发了一种双网络水凝胶基生物墨水，包含交联聚乙二醇（PEG）网络、光引发剂和交联增稠剂，交联增稠剂由聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、纳米纤丝纤维素、纳米晶体纤维素、明胶、胶原蛋白、葡甘露聚糖、海藻酸盐、k-卡拉胶、膨润土粘土和/或黄原胶制成。这些物质有助于形成互相贯穿的网络。通过添加不同的添加剂（如荧光染料），研制出生物墨水适合于各种应用。许多生物墨水相关专利都与3D打印组织（如皮肤、毛囊
328、等）的开发有关。例如，WO2022260583A1（Iscaff Pharma）114开发了一种用于可重复生产3D肿瘤组织支架的生物墨水。通过对肿瘤组织的蛋白质组成进行鉴定，制造具有相应蛋白质/蛋白质结构域的生物墨水，开发出模拟肿瘤的三维支架，这可用于肿瘤研究。通过仔细研究专利我们发现，在多项专利申请中水凝胶是一种常用的生物墨水形式，其中KR102100506B1（Medifab Co.,Ltd.）115介绍了一种热敏壳聚糖水凝胶，其由甘油和磷酸基团交联的壳聚糖（一种由D-氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖组成的线性多糖）组成。改变凝胶中磷酸和甘油的含量可以使生物墨水从液态转化为凝胶状态。Orga
329、novo等公司拥有人体组织模型3D打印的专利技术，比如Organovo和Loreal的EP3215603B1，53公布开发了3D打印人体皮肤模型，模型由生物墨水包含成纤维细胞的真皮层和有角质细胞的表皮层组成。表皮层与真皮层的接触在体外复制了类似人类皮肤的交流。表1：近年来生物墨水领域的重要期刊出版物年份标题期刊研究机构应用2020用于3D生物打印骨组织的纳米工程骨诱导生物墨水116ACS Applied Materials Interfaces德克萨斯州农工大学纳米工程离子共价缠结（NICE）生物墨水制剂用于3D骨生物打印。2020FRESH 3D生物打印全尺寸人类心脏模型113ACS Bio
330、mater.Sci.Eng.卡耐基梅隆大学水凝胶基3D生物打印人类心脏。20213D生物打印神经组织构造物治疗脊髓损伤修复117Biomaterials中国科学院由功能性壳聚糖、透明质酸衍生物和基质胶组成的生物相容性生物墨水用于神经干细胞（NSC）生长。2021用于组织工程的3D生物打印丝素蛋白水凝胶118Nature protocols翰林大学甲基丙烯酸光固化丝素蛋白（SF）生物墨水用于数字光处理（DLP）3D生物打印。2021用于厘米尺度体积组织类似物的光激脱细胞细胞外基质生物墨水112Advanced functional materials浦项科技大学基于光激脱细胞细胞外基质（dECM
331、）的生物墨水与钌/过硫酸钠（dERS）构造生物支架。2021可编程微生物墨水用于3D打印由基因工程改造蛋白质纳米纤维生产的活体材料119Nature communication哈佛大学、美国东北大学完全由基因工程改造的大肠杆菌生物膜生产的微生物墨水。2021通过在自愈合水凝胶内的球体融合3D生物打印高细胞密度异质组织模型120Nature communication宾夕法尼亚大学由金刚烷（Ad）或-环糊精（CD）修饰的透明质酸（HA）组成的超分子水凝胶基生物墨水用于组织工程。2022分子可剪切生物墨水促进高性能数字光处理生物打印功能性体积软组织121Nature communication哈佛
332、大学甲基丙烯酰化透明质酸（HAMA）混合甲基丙烯酰明胶（GelMA）的生物墨水用于数字光处理（DLP）生物打印。2022使用生物混凝土生物墨水的原位3D生物打印122Nature communication浙江大学由富含细胞的微凝胶聚集体和甲基丙烯酰明胶（GelMA）溶液组成的生物混凝土生物墨水用作水泥。2022开发基于纤维素纳米纤丝/酪蛋白的3D复合止血支架用于伤口愈合的潜在应用123ACS Applied Materials Interfaces江苏大学基于纤维素纳米纤丝（TCNF）、壳聚糖和酪蛋白的生物墨水用于伤口愈合。2022干细胞正交诱导分化在血管化类器官和生物打印组织的编程模式中的
333、应用124Nature biomedical engineering哈佛大学利用含生物墨水的人诱导多能干细胞（hiPSC）生成模式化神经组织。2023原始丝基（生物）墨水的体积增材制造111Nature communication哈佛医学院丝基生物墨水用于体积增材制造（VAM）。2023苯-1,3,5-三羧基酰胺超分子聚合物的原位共价强化使仿生、坚韧和纤维性水凝胶和生物墨水成为可能125 Advanced materials马斯特里赫特大学苯-1,3,5-三羧基酰胺（BTA）与降冰片烯（NB）水凝胶化制得的一维原纤维的仿生生物墨水。未来健康：新兴生物材料|63表2：近年来生物墨水领域的重要专利出版物专利号或出版物编号年份专利权人标题专利技术描述WO2018035138 A1522018Organovo,Inc.用于药物测试的三维生物打印肿瘤模型利用工程支架/构造物建立癌症模型，解释肿瘤细胞
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