1、 证 券 研 究 报证 券 研 究 报 告告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 未经许可，禁止转载未经许可，禁止转载 公司研究公司研究 医疗器械医疗器械 2024 年年 06 月月 26 日日 诺诚健华-U（688428）深度研究报告 推荐推荐（首次）（首次）肿瘤肿瘤产品产品适应症稳步拓展适应症稳步拓展，自免开启第二成，自免开启第二成长曲线长曲线 目标价：目标价：11.7 元元 当前价：当前价：7.85 元元 血液瘤布局全面，适应症拓展推动销售增长。血液瘤布局全面，适应症拓展推动销售增长。诺诚健华在血液瘤领域布局 6 款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇

2、金淋巴瘤各个细分适应症。已上市 BTK抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症 r/r MZL 获批并纳入医保，销售有望显著提升。公司还将于年内在国内递交奥布替尼一线治疗 CLL/SLL 新适应症上市申请，在美国递交 r/r MCL 上市申请，进一步拓展商业化空间。国内首款 CD19单抗坦昔妥单抗联合来那度胺治疗 r/r DLBCL 的上市申请已获 CDE 受理并纳入优先审评。自自免开启公司第二成长曲线。免开启公司第二成长曲线。自免疾病患者人群庞大，全球自免患病人数预计达到 5 亿以上，中国自免发病人数约 8000 万人。自免市场已成为仅次于肿瘤及感染的第三大市场。诺诚健华凭借领先的小分子研发能力，在

3、自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启公司第二成长曲线。BTK 抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至 III 期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床 II 期阶段。在 JAK/TYK2 信号通路上，公司布局了TYK2/JAK1 抑制剂 ICP-332 及变构抑制剂 ICP-488。ICP-332 治疗特应性皮炎已读出 II 期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床 III 期研究。ICP-488 高选择性靶向 TYK2 已启动银屑病临床 II 期研究，并有望于今年年底读出数据。公司差异化布局口服 IL-17 小分子药物 ICP-923，已在临床前研究中展现出了

4、优异的疗效，有望凭借给药便捷性与注射型 IL-17 生物制剂差异化竞争。实体瘤布局实体瘤布局 me-better 品种，品种，预计预计首款产品即将报产首款产品即将报产。公司在实体瘤领域布局五款候选产品，包括选择性更好的 pan-FGFR 抑制剂 ICP-192、潜在更优的二代 TRK 抑制剂 ICP-723、SHP2 抑制剂 ICP-189 等。其中，ICP-723 治疗 NTRK融合阳性肿瘤和 ICP-192 治疗胆管瘤已进入注册 II 期临床，公司预计将于年底递交 ICP-723 上市申请。投资建议：投资建议：首次覆盖，首次覆盖，给予公司“推荐”评级。给予公司“推荐”评级。我们预计公司 2

5、024-2026 年收入分别为 9.11、14.05 和 17.34 亿元，归母净利润为-6.14、-6.24 和-3.99 亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值 205.71 亿元，对应目标价为 11.7 元。风险提示风险提示：临床进度不及预期，商业化进度不及预期，竞争格局变动。主要财务指标主要财务指标 2023A 2024E 2025E 2026E 营业总收入(百万)739 911 1,405 1,734 同比增速(%)18.1%23.3%54.3%23.4%归母净利润(百万)-631-614-624-399 同比增速(%)28.8%2.7%-1

6、.5%36.0%每股盈利(元)-0.36-0.35-0.35-0.23 市盈率(倍)-22-23-22-35 市净率(倍)1.9 2.1 2.3 2.5 资料来源：公司公告，华创证券预测 注：股价为2024年6月26日收盘价 证券分析师：刘浩证券分析师：刘浩 邮箱： 执业编号：S0360520120002 证券分析师：张艺君证券分析师：张艺君 邮箱： 执业编号：S0360524020002 公司基本数据公司基本数据 总股本(万股)176,258.25 已上市流通股(万股)25,670.88 总市值(亿元)138.36 流通市值(亿元)20.15 资产负债率(%)27.77 每股净资产(元)3.

7、99 12 个月内最高/最低价 12.57/7.30 市场表现对市场表现对比图比图(近近 12 个月个月)-34%-18%-2%14%23/0623/0923/1124/0124/0424/062023-06-262024-06-26诺诚健华-U沪深300华创证券研究所华创证券研究所 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 未经许可，禁止转载未经许可，禁止转载 投资投资主题主题 报告亮点报告亮点 深度梳理公司研发管线，提出自免业务有望成为公司第二增长曲线。投资投资逻辑逻辑 诺诚健华在血液瘤、实体瘤

8、及自免领域全面布局。已上市 BTK 抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症 r/r MZL 获批并纳入医保，销售有望显著提升。公司凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启第二成长曲线。BTK 抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至 III 期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床 II 期阶段。在 JAK/TYK2 信号通路上，公司布局了 TYK2/JAK1 抑制剂 ICP-332 及变构抑制剂 ICP-488。ICP-332 治疗特应性皮炎已读出 II 期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床 III 期研究。ICP-488 高选择性靶向 T

9、YK2，已启动银屑病临床 II 期研究，并有望于今年年底读出数据。关键关键假设假设、估值估值与与盈利预测盈利预测 我们预计公司 2024-2026 年收入分别为 9.11、14.05 和 17.34 亿元，归母净利润为-6.14、-6.24 和-3.99 亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值 205.71 亿元，对应目标价为 11.7 元。首次覆盖，给予公司“推荐”评级。9W9WcWcWfY9WdXeU6McM8OsQmMpNmQlOrRrPkPpNpQaQqRmMxNnNtPwMnQrO 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告

10、 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 3 目目 录录 一、一、诺诚健华：专注肿瘤自免的小分子创新药企诺诚健华：专注肿瘤自免的小分子创新药企.6 二、二、血液瘤：适应症全面布局血液瘤：适应症全面布局.7（一）奥布替尼：新适应症拓展，销售稳步放量.8 1、奥布替尼治疗 MZL：国内独家适应症，有望显著推动销售增长.9 2、奥布替尼治疗 MCL：即将向 FDA 提交上市申请，有望打开海外市场.10 3、奥布替尼治疗 CLL/SLL：一线适应症今年报产，进一步扩充市场空间.10（二）坦昔妥单抗：国内首款血液瘤 CD19 单抗，已申报上市.10（三）ICP-248

11、：安全性更优的 BCL-2 抑制剂，联用奥布替尼潜力巨大.12（四）CM355：CD3 CD20 双抗皮下剂型疗效积极.14（五）ICP-490：新一代分子胶，临床前展现抗肿瘤活性.15 三、三、自身免疫疾病：开启第二成长曲线自身免疫疾病：开启第二成长曲线.16（一）奥布替尼：布局多种 B 细胞相关自免疾病.17 1、二线治疗 ITP 已启动 III 期临床.18 2、SLE 临床 II 期展现积极疗效.19 3、MS 临床 II 期已达到 24 周主要终点.20 4、其他适应症积极拓展.21（二）ICP-322：潜在 BIC TYK2/JAK1 抑制剂，即将启动 AD 临床 III 期.22

12、（三）ICP-488：高选择性 TYK2 变构抑制剂，已启动银屑病 II 期临床.26（四）ICP-923：差异化 IL-17 小分子抑制剂.27 四、四、实体瘤：首款产品有望今年申请上市实体瘤：首款产品有望今年申请上市.29 五、五、投资建议投资建议.30 六、六、风险提示风险提示.31 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 4 图表目录图表目录 图表 1 诺诚健华营业总收入（亿元）.6 图表 2 奥布替尼销售额（亿元）.6 图表 3 诺诚健华研发管线.6 图表 4 诺诚健华血液瘤布局.7 图

13、表 5 上市 BTK 抑制剂销售额（亿美元）.8 图表 6 BTK 抑制剂治疗血液瘤的竞争格局.8 图表 7 不同 BTKi 对激酶的抑制.9 图表 8 CD19 竞争格局.11 图表 9 部分 r/r DLBCL 创新疗法对比.12 图表 10 BCL-2 靶点竞争格局.12 图表 11 ICP-248 分子设计优势及临床开发策略.13 图表 12 ICP-248 单药及与奥布替尼联用数据.13 图表 13 CD3 双抗作用机制.14 图表 14 CD3 CD20 双抗竞争格局.14 图表 15 ICP-B02 I 期治疗疗效.14 图表 16 ICP-B02 血液浓度-时间曲线半对数图.1

14、4 图表 17 分子胶 ICP-490 作用机制及疗效.15 图表 18 自免药物获批进展.16 图表 19 诺诚健华自免领域布局策略.17 图表 20 BTK 抑制剂治疗自免疾病的竞争格局.17 图表 21 奥布替尼治疗 ITP II 期试验疗效.19 图表 22 BTKi 治疗 ITP 疗效对比.19 图表 23 奥布替尼治疗 SLE IIa 期 12 周 SRI-4 应答率.20 图表 24 奥布替尼治疗 SLE IIb 期试验设计.20 图表 25 Tolebrutinib 治疗 MS 临床试验及进度.21 图表 26 Tolebrutinib 治疗 MS 临床试验及进度.21 图表

15、27 奥布替尼治疗 MS 24 周 Gd+T1 累计新发病灶修正后平均累计数量.21 图表 28 奥布替尼治疗 MS 从第 4 周到第 24 周 Gd+T1 累计新发病灶数量.21 图表 29 JAK-STAT 信号通路及 JAK 抑制剂.22 图表 30 JAK 抑制剂销售额（亿美元）.22 图表 31 乌帕替尼上市及在研适应症.23 图表 32 乌帕替尼销售指引.23 图表 33 JAKi（III 期及以上）及 TYK2（II 期及以上）竞争格局.23 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号

16、5 图表 34 TYK2 抑制剂交易时间.24 图表 35 诺诚健华 TYK2 产品.25 图表 36 TYK2/JAK1 的抑制具有潜在协同作用.25 图表 37 ICP-332 治疗中重度 AD 第 4 周 EASI 评分.25 图表 38 ICP-332 治疗中重度 AD EASI 评分变化.25 图表 39 ICP-332 与不同机制药物基于 EASI 75 评分改善的疗效对比（去除安慰剂）26 图表 40 TYK2 竞争抑制及变构抑制.26 图表 41 ICP-488：PASI 评分较基线变化.27 图表 42 ICP-488：PASI50 缓解率（去除对照）.27 图表 43 IL

17、-17 靶点竞争格局.27 图表 44 ICP-923 作用机制.28 图表 45 ICP-923 对类银屑病棘皮病小鼠模型的疗效.28 图表 46 诺诚健华实体瘤布局策略.29 图表 47 诺诚健华核心产品销售额预测（经成功率调整）.31 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 6 一、一、诺诚健华诺诚健华：专注专注肿瘤自免肿瘤自免的小分子创新药企的小分子创新药企 诺诚健华成立于 2015 年，是一家专注于开发治疗肿瘤及自身免疫性疾病药物的创新药企。公司首款创新药 BTK 抑制剂奥布替尼已在中国

18、和新加坡获批上市，并纳入中国国家医保目录；引进自 Incyte 的 CD19 单抗坦昔妥单抗在香港获批上市，并在博鳌和大湾区获批使用。2023 年，公司营收达 7.4 亿人民币，同 120 比上涨 18.1%；净利润亏损同比收窄 27.8%，减少至 6.5 亿人民币。2024 年一季度营收 1.66 亿元，毛利水平持续提高，1-3 月毛利率为 85.4%，同比提高 8.1%。公司现金充足，截至 2024 年 3 月 31 日，持有货币资金约 82亿人民币。图表图表 1 诺诚健华营业总收入诺诚健华营业总收入（亿元）亿元）图表图表 2 奥布替尼销售额（亿元）奥布替尼销售额（亿元）资料来源：Wind

19、，华创证券 资料来源：医药魔方数据库，华创证券 公司共有 13 款产品在研，覆盖血液瘤、实体瘤及自身免疫疾病等多个适应症领域。图表图表 3 诺诚健华研发管线诺诚健华研发管线 领域领域 药品药品 靶点靶点 适应症适应症 研发进度研发进度 未来未来 12 个月内里程碑事件个月内里程碑事件 血液瘤 奥布替尼 BTK r/r CLL/SLL 已上市 r/r MCL 已上市 r/r MZL 已上市 1L CLL/SLL（单药）III 期 中国递交 NDA r/r MCL 关键 II 期 美国递交 NDA 1L MCL III 期 MZL 确证性 III 期 1L MCD DLBCL III 期 1L C

20、LL/SLL（+ICP-248）Ib 期 数据读出，启动 III 期 Tafasitamab CD19 r/r DLBCL（Tafa+LEN）已上市(中国香港)中国内地递交 NDA ICP-490 E3 Ligase MM/DLBCL/血液瘤 Ia 期 ICP-248 BCL2 NHL Ib 期 中国：剂量扩展数据读出 美国：启动临床试验 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 7 ICP-B05 CCR8 血液瘤 Ia 期 治疗 NHL 取得概念验证 ICP-B02 CD3/CD20 血液瘤 I

21、b 期 确定扩展阶段剂量 r/r DLBCL Ib 期 实体瘤 ICP-723 pan-TRK NTRK 融合阳性肿瘤 关键 II 期 完成注册临床患者入组 中国递交 NDA ICP-192 pan-FGFR 胆管瘤 关键 II 期 ICP-189 SHP2 实体瘤 Ia 期 +EGFRi NSCLC Ia 期 联合 EGFR 抑制剂治疗 NSCLC 数据读出 ICP-B05 CCR8 实体瘤 Ia 期 ICP-033 VEGFR,DDR1 实体瘤 Ia 期 自免 奥布替尼 BTK 系统性红斑狼疮 II 期 完成 IIb 期临床患者入组 多发性硬化症 II 期 血小板减少性紫癜 III 期 完

22、成 III 期临床患者入组 视神经脊髓炎谱系疾病 II 期 ICP-332 TYK2-JH1 特应性皮炎、白癜风等 II 期 启动特应性皮炎 III 期临床 中国启动白癜风 lI 期临床 美国启动临床试验 ICP-488 TYK2-JH2 银屑病 II 期 完成 II 期临床患者入组，II 期数据读出 资料来源：诺诚健华2023年年报，诺诚健华2024年一季度业绩演示材料，华创证券整理 二、二、血液瘤血液瘤：适应症适应症全面布局全面布局 诺诚健华在血液瘤领域布局 6 款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各个细分适应症，其中奥布替尼治疗 r/r CLL/SLL、r/r MCL 和 r/r

23、MZL 三个适应症已获得批准。2024 年，诺诚健华会在中国内地就两个适应症申请 NDA，分别是奥布替尼单药一线治疗CLL/SLL 以及坦昔妥单抗联合来那度胺治疗 r/r DLBCL；在海外，公司计划今年向 FDA递交奥布替尼治疗 r/r MCL 的上市申请。图表图表 4 诺诚健华血液瘤布局诺诚健华血液瘤布局 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 8 （一）（一）奥布替尼奥布替尼：新适应症拓展，销售稳步放量：新适应症拓展，销售稳步放量 布鲁顿氏酪氨

24、酸激酶（Brutons tyrosine kinase，BTK）是一种高度保守的非受体型酪氨酸激酶，属于 TEC 受体家族，其位于 B 淋巴细胞受体（BCR）下游，可通过介导多条信号通路活化从而调控 B 细胞的发育和成熟。B 细胞在分化和活化的不同阶段发生恶性增殖会导致多种类型的 B 细胞淋巴瘤，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。BTK 活化可通过级联磷酸化信号传导促进 B 细胞的增殖、分化和迁移，在 B 细胞淋巴瘤中发挥关键致病作用。抑制 BTK 活性可阻断 BCR 下游信号通路活化，造成 B 细胞黏附和迁移受阻，最终导致 B 细胞淋巴瘤的缩小

25、或消失。因此，BTK 成为了治疗 B 细胞淋巴瘤的有效靶点。目前全球共有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，2023 年合计销售额达 127 亿美元。图表图表 5 上市上市 BTK 抑制剂销售额（亿美元）抑制剂销售额（亿美元）资料来源：医药魔方数据库，华创证券 国内已上市的 BTK 抑制剂为伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼，其中诺诚健华的奥布替尼是国内第三款获批的 BTK 抑制剂，也是唯一一款在国内获批治疗 r/r MZL 的BTK 抑制剂。图表图表 6 BTK 抑制剂治疗抑制剂治疗血液瘤血液瘤的竞争格局的竞争格局 名称名称 公司公司 DCLBCL FL MCL WM MZL CLL SL

26、L 奥布替尼 诺诚健华 III 期 II 期 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 批准上市 伊布替尼 强生/艾伯维/Celera III 期 III 期 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 泽布替尼 百济神州 III 期 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 阿可替尼 阿斯利康/Astellas III 期 II 期 批准上市 II 期 II 期 批准上市 批准上市 匹妥布替尼 礼来/Redx Pharma II 期 I 期 批准上市 II 期 II 期 批准上市 批准上市 DZD8586 迪哲医药 II 期 II 期 II 期 珀舍替尼 Hanmi/礼

27、来 II 期 tirabrutinib 吉利德/Ono I 期 I 期 批准上市 II 期 艾维替尼 Sorrento I 期 II 期 I 期 I 期 0204060800200020202120222023达沙替尼（BMS）伊布替尼（强生/艾伯维）阿可替尼（阿斯利康）泽布替尼（百济神州）奥布替尼（诺诚健华）Tirabrutinib（Ono）诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 9 洛布替尼 麓鹏制药 I 期 I 期 II 期

28、I 期 I 期 I 期 I 期 HMPL-760 和黄医药 I 期 I 期 I 期 I 期 I 期 I 期 JDB175 嘉葆药银 I 期 nemtabrutinib 默克 II 期 II 期 II 期 II 期 III 期 III 期 milrebrutinib 烨辉医药/Carna I 期 I 期 I 期 I 期 I/II 期 I/II 期 CT-1530 赛林泰医药 II 期 I/II 期 I/II 期 edralbrutinib Eternity/瑞石生物/TG I 期 luxeptinib Crysta/Aptose I 期 I 期 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 作为第二代

29、不可逆共价结合的 BTKi，奥布替尼在第一代 BTKi 基础上进行了结构优化，使其与 BTK 活性中心更匹配，可以提高 BTK 的激酶抑制性和选择性。根据 KINOMEscan平台的测定，1 mol/L 奥布替尼在 456 种激酶的选择性检测中，仅对 BTK 的抑制作用超过 90%，而极少与其他激酶靶点结合。因此，奥布替尼脱靶毒性相较其他 BTKi 更低，具有更好的疗效和安全性。图表图表 7 不同不同 BTKi 对激酶的抑制对激酶的抑制 资料来源：CSCO淋巴瘤专家委员会 奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤中国专家推荐临床应用指导原则（2021年版）1、奥布替尼治疗奥布替尼治疗 MZL：国内独家适应症，

30、国内独家适应症，有望显著推动销售增长有望显著推动销售增长 边缘区淋巴瘤（MZL）是一组 B 细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，包括黏膜淋巴组织结外、结内和脾三种亚型。MZL 是第二常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），约占 NHL 的 7-10%。根据中国 NHL 发病率和 MZL 占比，估算 MZL 发病率为 0.4/10 万人，好发于老年人。MZL 的原发部位较多、分型复杂，其诊断、治疗和预后具有高度异质性，因此缺乏规范有效的治疗方案，此外，MZL 前瞻性研究较少，治疗手段有限。奥布替尼于 2023 年 4 月获批用于 MZL 适应症。目前，奥布替尼、伊布替尼以及泽布替尼均已被

31、CSCO淋巴瘤诊疗指南（2023）列为 MZL 二线治疗的 II 推荐方案。在一项奥布替尼治疗经治 r/r MZL 的多中心、开放标签 II 期研究中，90 名患者每天 1 次接受 150 mg 奥布替尼治疗。试验中的大部分患者处于疾病晚期，其中 IV 期占比 75.6%。在 24.3 个月中位随访期间，独立审查委员会（IRC）评估的 ORR 为 58.9%，92.2%的患者观察到肿瘤缩小。中位 DoR 为 34.3 个月，中位 PFS 尚未达到，12 个月的 PFS 率和 OS率分别为 82.8%和 91.0%。奥布替尼整体耐受性良好。常见的全等级 TRAEs 包括贫血（27.9%）、中性粒

32、细胞计数减 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 10 少（23.4%）、白细胞计数减少（18.0%）、血小板计数减少（17.1%）、血尿（16.2%）、皮疹（14.4%）和上呼吸道感染（10.8%）。34 名患者（30.6%）出现了3 级 TRAE，18 名患者（16.2%）出现了严重 TRAE，其中肺炎（5.4%）最为常见，7 名患者（6.3%）因 TRAE停药。2、奥布替尼治疗奥布替尼治疗 MCL：即将向：即将向 FDA 提交上市申请提交上市申请，有望打开海外市场，有望打开海外市场 套细胞

33、淋巴瘤（MCL）是由淋巴结滤泡套区 B 淋巴细胞恶性转化引起，大多数患者在确诊时处于晚期。尽管一线免疫疗法的反应率较高，多数患者仍会复发并需要后续治疗。截至目前，r/r MCL 尚无标准疗法。FDA 批准的疗法仍然有限，有 CR 率低、缓解时间短、老年患者的安全性和耐受性较差等问题。2023 年 5 月，Blood子刊发表了奥布替尼治疗 r/r MCL 患者的临床研究结果。研究合计 106 名患者入组，截至 2023 年 6 月，中位随访时间 47 个月。当以传统的 CT 方法测量时，经研究者评估的 ORR 为 83%，其中 CR 为 35.8%，CRu 为 3.8%，PR 为 43.4%。患

34、者实现快速应答。中位 DOR 与 PFS 分为别 25.79 个月和 24.94 个月，中位 OS 为 56.21个月。在美国，针对 r/r MCL 的全球注册性 II 期临床试验的患者招募已于 2023 年上半年完成，公司预计将于 2024 年下半年提交 NDA。此外，针对一线 MCL 患者，公司将启动一项随机、双盲、多中心的全球 III 期临床试验，试验方案以奥布替尼联合利妥昔单抗及苯达莫司汀头对头对比苯达莫司汀单药。3、奥布替尼治疗奥布替尼治疗 CLL/SLL：一线适应症今年报产：一线适应症今年报产，进一步扩充市场空间，进一步扩充市场空间 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/S

35、LL）是最常见的白血病类型之一，是 B淋巴细胞的一种惰性恶性肿瘤。全球每年有 19.1 万新确诊的 CLL 病例。奥布替尼单药二线治疗成人 r/r CLL/SLL 的适应症已经获批并进入医保。此适应症的获批是基于一项单臂、多中心、开放标签的 II 期研究（NCT03493217）。80 名符合条件的中国患者接受了每天一次 150 mg 奥布替尼单药治疗。最终 ORR 达到 92.5%，其中 CR 为21.3%，PR 为 60.0%，PR 伴淋巴细胞增多为 11.3%。在中位随访时间为 32.3 个月时，受试者 30 个月的 PFS 率和 OS 率分别为 70.9%和 81.3%。BTK 抑制剂

36、一线治疗 CLL/SLL 能够使患者获得长期生存获益，老年患者预期寿命已接近正常人。一线患者用药时间长达 8-9 年，市场潜力巨大。在国内，泽布替尼及伊布替尼已获批一线适应症，奥布替尼将于 2024 年下半年递交 NDA。此前，泽布替尼在 III 期临床 SEQUOIA 中头对头对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗，实现 mPFS 的显著延长（HR 0.42），治疗组和对照组 24 个月 PFS 率达 85.5%vs 69.5%，24 个月 OS 率达 94.3%vs 94.6%，ORR 为 94.8%vs 85.3%。伊布替尼在 III 期 RESONATE-2 研究中，与苯丁酸氮芥头对头对比一线治

37、疗 CLL/SLL 患者获益显著。ORR 分别为 86%vs 35%，经过长达 10 年的随访，患者中位 PFS 分别为 8.9 年和 1.3 年（HR 0.16），伊布替尼组尚未达到中位 OS，第 9 年时的 OS 率为 68%。在伊布替尼持续治疗下，老年 CLL 患者总体生存率已接近同龄正常人群。（二）（二）坦昔妥单抗坦昔妥单抗：国内首款：国内首款血液瘤血液瘤 CD19 单抗，已申报上市单抗，已申报上市 坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向 CD19 的人源化单克隆抗体，包含 Xencor 公司独有的 XmAb工程化 Fc 结构域，因此显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 诺

38、诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 11 （ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导 B细胞肿瘤的裂解。图表图表 8 CD19 竞争格局竞争格局 靶点靶点 药物名称药物名称 研发机构研发机构 全球阶段全球阶段 靶点靶点 药物名称药物名称 研发机构研发机构 全球阶段全球阶段 CD19 tafasitamab Incyte/诺诚健华 批准上市 CD19/CD3 贝林妥欧单抗 Astellas/百济神州/安进 批准上市 泰朗妥昔单抗（ADC）ADC Therape

39、utics/瓴路药业 批准上市 GNR-084 Generium I/II 期临床 伊奈利珠单抗 Mitsubishi Tanabe/翰森制药/安进 批准上市 AZD0486 阿斯利康 I/II 期临床 obexelimab Zenas/BMS III 期临床 CN201 同润生物 I/II 期临床 GB5001 吉凯基因/华道生物 III 期临床 SC blinatumomab 安进 I/II 期临床 LY3541860 礼来 II 期临床 AMG 562 安进/百济神州 I 期临床 VB119 ACELYRIN II 期临床 CLN-978 Cullinan I 期临床 DI-B4 ACE

40、LYRIN/II 期临床 LNF1904 新时代药业 I 期临床 SWI019 Scripps Research/艾伯维 I 期临床 RGV004 荣谷生物 I 期临床 budoprutug Eliem Therapeutics I 期临床 A-319 亿一生物/天劢源和 I 期临床 LCB73（ADC）Light Chain/Iksuda/LCB I 期临床 AFM11 Affimed I 期临床 CD3/CD19/CD20 CMG1A46 恩沐生物/博锐生物 I/II 期临床 K193 绿竹生物 I 期临床 4-1BB/CD3/CD19/PDL1 emfizatamab 百利天恒 I/II

41、 期临床 YK012 益科思特 I 期临床 CD19/GCCR ABBV-319（ADC）艾伯维 I 期临床 CD3/CD19/CD2 RG6333 罗氏 I 期临床 CD19/CD3/CD28 CC312 惠和生物 I 期临床 4-1BBL/CD19 englumafusp alfa 罗氏 I 期临床 CD19/PD1/IL-21 PIT565 诺华 I 期临床 CD19/CD47 zeripatamig Light Chain/TG I 期临床 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 坦昔妥单抗联合来那度胺（TAFA+LEN）用于治疗不符合自体干细胞移植条件的 r/r DLBCL 已分别于

42、 2020 年 7 月与 2021 年 8 月获得 FDA 及 EMA 批准上市。2021 至 2023年，坦昔妥单抗全球销售额分别为 490 万美元、1970 万美元以及 3710 万美元。2021 年 8 月，诺诚健华以 3500 万美元首付款、最高 8250 万美元里程碑付款与 Incyte 达成合作，获得坦昔妥单抗在大中华区的血液瘤和实体瘤开发和独家商业化权利。坦昔妥单抗联合来那度胺方案在美国的获批是基于一项名为 L-MIND（NCT02399085）的 II 期临床试验的数据。该试验纳入 80 名患者，全部患者既往接受过1 种但不超过 3种疗法，其中需要包括1 种抗 CD20 疗法（

43、如利妥昔单抗）。结果显示，TAFA+LEN 方案的 ORR 达到 57.5%，DOR 为 3.7 年。在中位随访 33.9 个月后，中位 PFS 为 11.6 个月；在中位随访 42.7 个月后，中位 OS 为 33.5 个月。在除 CD19 CAR-T 之外的靶向疗法中，诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 12 TAFA+LEN 疗效突出。图表图表 9 部分部分 r/r DLBCL 创新疗法对比创新疗法对比 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 坦昔妥单抗联合来那度胺已在香港获批治

44、疗符合条件的 DLBCL 患者。得益于博鳌乐城国际医疗旅游先行区和粤港澳大湾区的政策，坦昔妥单抗联合来那度胺已分别在瑞金海南医院和广东祈福医院开出处方。2024 年 6 月 20 日，中国国家药品监督管理局已受理坦昔妥单抗联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的 r/r DLBCL 的上市申请，并纳入优先审评,目前已启动 III 期确证性试验。（三）（三）ICP-248：安全性更优的安全性更优的 BCL-2 抑制剂，联用奥布替尼潜力巨大抑制剂，联用奥布替尼潜力巨大 ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL2 抑制剂，BCL2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其表达异常与多种恶性血液肿瘤的

45、发生发展相关。BCL-2 抑制剂通过激活导致癌细胞快速凋亡的内源性线粒体凋亡途径而显示出抗肿瘤作用。图表图表 10 BCL-2 靶点竞争格局靶点竞争格局 名称名称 公司公司 研发阶段研发阶段 名称名称 公司公司 研发阶段研发阶段 维奈克拉 罗氏/艾伯维 批准上市 VOB560 诺华/Servier I/II 期临床 lisaftoclax 亚盛医药 III 期临床 ZN-d5 Zentalis I/II 期临床 navitoclax 罗氏/艾伯维 III 期临床 palcitoclax 亚盛医药/Unity I/II 期临床 sonrotoclax 百济神州 III 期临床 乐托克拉 麓鹏制药

46、 I/II 期临床 ICP-248 诺诚健华 II/III 期临床 ABBV-167 艾伯维 I 期临床 FCN-338 复创医药 II 期临床 ABBV-453 艾伯维 I 期临床 TQB3909 正大天晴 II 期临床 BCL201 诺华/Servier/成都先导 I 期临床 AZD0466 阿斯利康/Starpharma I/II 期临床 BGB-21447 百济神州 I 期临床 LP-118 麓鹏制药 I/II 期临床 eiletoclax Eilean I 期临床 TGRX-814 塔吉瑞生物 I/II 期临床 HZ-L105 和正医药/百极弘烨 申报临床 资料来源：医药魔方数据库，

47、华创证券整理 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 13 ICP-248 具有更高的代谢稳定性和更少的药物与药物相互作用（DDI），与奥布替尼联用将可能克服现有 BCL-2 抑制剂的耐药性，有望用于治疗 CLL/SLL 和其他 NHL。图表图表 11 ICP-248 分子设计优势及临床开发策略分子设计优势及临床开发策略 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 ICP-248 在中国大陆地区的 I 期临床试验正在进行，这是一项开发性、多中心的 I 期剂量爬坡和剂量拓展试验，旨在评估ICP-

48、248在中国r/r B细胞恶性肿瘤（主要包括r/r CLL/SLL及 r/r MCL 与其他 NHL）中的安全性及初步有效性。初步结果显示，ICP-248 具有优于其他 BCL-2 抑制剂的良好安全性，以及相对低剂量高暴露量下良好的 PK 数据。截至目前，已完成对 17 例患者的给药，在 6 例 100 mg QD RP2D 剂量下给药的可评估患者中，3 例达到 CR 且其中 2 例实现微小残留病灶阴性（uMRD），ORR 达到 100%。图表图表 12 ICP-248 单药及与奥布替尼联用数据单药及与奥布替尼联用数据 资料来源：诺诚健华2023年全年业绩演示材料 ICP-248 与奥布替尼联

49、用一线治疗 CLL/SLL 的临床试验已于 2024 年 3 月在中国获批，并于 5 月 20 日完成首例患者入组。2024 年 1 月，ICP-248 单药临床 I 期试验获得 FDA 批准。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 14 （四）（四）CM355：CD3CD20 双抗双抗皮下剂型疗效积极皮下剂型疗效积极 双特异性 T 细胞结合器（Bispecific T Cell Engager，BiTE，又名双特异性 T 细胞重定向抗体）是最常见的双抗设计之一，通常选择一端靶向特定的肿瘤相关抗原

50、，另一端靶向 T细胞受体（TCR）复合物中的 CD3 链。通过同时靶向这两个靶点能够诱导靶向 T 细胞介导的识别肿瘤细胞杀伤作用。CD20 是血液瘤治疗中的热门靶点，在多种 B 细胞淋巴瘤中表达。多款 CD3CD20 双抗已被开发用于靶向治疗 B 细胞淋巴瘤。图表图表 13 CD3 双抗作用机制双抗作用机制 图表图表 14 CD3 CD20 双抗竞争格局双抗竞争格局 药物药物 公司公司 全球进度全球进度 epcoritamab-bysp Genmab/艾伯维 批准上市 格菲妥单抗 Roche 批准上市 莫妥珠单抗 Biogen/罗氏 批准上市 odronextamab Regenero/再鼎医

51、药 申请上市 plamotamab Xencor/诺华/强生 II 期 CM355 康诺亚/诺诚健华 I/II 期 EX103 爱思迈 I/II 期 GB261 嘉和生物/Ab Studio I/II 期 MBS303 天广实 I/II 期 imvotamab IGM I/II 期 JS203 君实生物 I 期 SCTB35 神州细胞 I 期 TQB2825 正大天晴 I 期 资料来源：Ajit Singh et al.,Overcoming the challenges associated with CD3+T-cell redirection in cancer 资料来源：医药魔方数据库

52、，华创证券整理 ICP-B02 是诺诚健华与康诺亚共同开发的一款用于治疗 B 细胞 NHL 的 CD20CD3 双特异性抗体，处于临床 I/II 期阶段。截至 2024 年 3 月 28 日，ICP-B02 静脉输注（IV）制剂的爬坡已经完成，皮下（SC）制剂正在进行患者评估。IV 制剂与 SC 制剂的初步数据均显示 ICP-B02 对于 FL 患者与 DLBCL 患者具有良好的疗效。不论给药方式，所有接受 6 mg 及以上剂量治疗的 13 例患者均实现应答，ORR 达到 100%。在 SC 制剂组中的 9 例可评估患者中，CRR 达到 77.8%（7/9），其中 2 例 DLBCL 患者达到

53、 CR。试验中的多数应答患者仍在持续接受治疗并持续应答。图表图表 15 ICP-B02 I 期治疗疗效期治疗疗效 图表图表 16 ICP-B02 血液浓度血液浓度-时间曲线半对数图时间曲线半对数图 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 15 ICP-B02皮下注射展现出良好的线性PK，因此公司选择了皮下注射剂型进行进一步开发。基于 ICP-B02 单药的积极数据，诺诚健华计划在 NHL 患者的前线治疗

54、中进行 ICP-B02 联合其他免疫化疗的剂量扩展研究，IND 申请已于 2024 年 3 月提交。（五）（五）ICP-490：新一代新一代分子胶分子胶，临床前临床前展现抗肿瘤活性展现抗肿瘤活性 泛素-蛋白酶体系统（UPS），即泛素介导的蛋白降解系统，是细胞调节蛋白质水平的主要途径，参与细胞内 80%以上受损或不再需要的蛋白质的降解。泛素分子能在一系列酶的作用下选出靶蛋白分子并对其进行特异性修饰，最后指导靶蛋白在蛋白酶处被降解成为短肽或氨基酸。E3 泛素连接酶能在靶蛋白上形成聚泛素链，是 UPS 系统识别被降解蛋白的关键。分子胶通常是小分子，通过改变靶蛋白或 E3 泛素连接酶的构象，促使它们相

55、互作用，形成复合物，并最终达到抑制靶蛋白活性或直接将其降解的目的。ICP-490 是创新的下一代口服 CRBN E3 连接酶调节剂，是一种免疫调节剂（IMiD），通过与CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导IKZF1（Ikaros）和 KZF3（Aiolos）等转录因子的泛素化降解。在体内药效研究中，ICP-490 在 MM 和 DLBCL 异种移植模型中展现出良好的抗肿瘤作用。ICP-490 在体外和体内药效研究中克服了对前几代 CRBN 调节剂的获得性耐药。此外，ICP-490 通过增强 ADCC 活性，在临床前研究中与 CD38 抗体 daratumum

56、ab 展现出了协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。图表图表 17 分子胶分子胶 ICP-490 作用机制及疗效作用机制及疗效 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 截至 2024 年 3 月 28 日，在中国进行的针对 MM 患者的 I 期剂量递增试验中，ICP-490 在一名 MR 患者中观察到初步有效性，此外，PD 分析显示了患者生物标志物 Aiolos（IKZF3）与 Ikaro（IKZF1）的深度降解。安全性方面，ICP-490 整体安全耐受性良好，安全性数据支持更高的剂量爬坡。2023 年 9 月，ICP-490 联合地塞米松的临床试验 IND 获得 CDE 批准。诺诚

57、健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 16 三、三、自身免疫疾病：自身免疫疾病：开启第二成长曲线开启第二成长曲线 自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称。全球自身免疫性疾病的患病率约 5-8%，是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。根据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）统计，目前已发现 100 多种自免疾病，涉及多个领域，典型疾病包括皮肤科领域的银屑病、特应性皮炎、白癜风等，风湿类的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等，以及神经领域的重

58、症肌无力、多发性硬化等。自免疾病患者人群庞大，全球自免患病人数预计达到 5 亿以上，中国自免发病人数约 8000万人。在当前药物市场中，自免市场是仅次于肿瘤及感染市场的第三大市场。根据弗若斯特沙利文数据，2022 年全球自免药物市场规模约 1323 亿美元。2023 年，全球药品销售额 TOP10 中，3 款为自免类药物，合计销售额达 484 亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的 Humira，强生的 Stelara。随着 1998 年首款 TNF-抑制剂英夫利西单抗上市，自免治疗开启了以大分子生物制剂为主的时代，成熟靶点包括 TNF-、多种白介素（IL）细胞因子。近年来，靶

59、向小分子逐渐成为自免药物研发的热门方向。图表图表 18 自免自免药物获批进展药物获批进展 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 诺诚健华凭借突出的小分子研发能力，在自免领域布局了多款小分子药物。针对 B 细胞信号通路的 BTK 抑制剂奥布替尼覆盖多发性硬化症（II 期）、系统性红斑狼疮（II 期）、特发性血小板减少性紫癜（III 期）、视神经脊髓炎（II 期）等；针对 T 细胞通路的 TYK2抑制剂 ICP-332 及 ICP-488 则覆盖特应性皮炎（II 期）、系统性红斑狼疮（IIb 期）、银屑病（II 期）等。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创

60、证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 17 图表图表 19 诺诚健华自免领域布局策略诺诚健华自免领域布局策略 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料（一）（一）奥布替尼奥布替尼：布局多种：布局多种 B 细胞相关自免疾病细胞相关自免疾病 BTK 在适应性和先天免疫系统的细胞中选择性表达，包括 B 细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞，作为 FcR、FcR 和 BCR 信号通路下游调控免疫细胞信号传导。因此BTK 抑制剂（BTKi）可有望治疗多种 B 细胞相关的自免疾病，包括原发性免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）以及多发性硬化（MS）等。图表

61、图表 20 BTK 抑制剂治疗自免疾病的竞争格局抑制剂治疗自免疾病的竞争格局 名称名称 公司公司 ITP SLE MS 哮喘哮喘 AIHA 慢性慢性荨麻疹荨麻疹 其他其他 奥布替尼 诺诚健华 III 期 II 期 II 期 视神经脊髓炎谱系障碍（II 期）rilzabrutinib 赛诺菲 III 期 I 期 II 期 II 期 特应性皮炎（II 期）泽布替尼 百济神州 II 期 II 期 fenebrutinib 罗氏 II 期 III 期 evobrutinib 默克 II 期 III 期 elsubrutinib 艾伯维 II 期 remibrutinib 诺华 III 期 II 期 I

62、II 期 tolebrutinib 赛诺菲 III 期 匹妥布替尼 礼来/Redx Pharma II 期 BIIB091 Biogen II 期 洛布替尼 麓鹏制药 I 期 CX1440 澳津生物/三因泰医药 I/II 期 IND IND IND XNW1011 中国抗体/云顶新耀/信诺维 I 期 IND TQB3702 正大天晴 I 期 AC0058TA Sorrento Therapeutics I 期 HZ-A-018 禹正医药/和正医药 IND IND 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

63、 号 18 JDB175 嘉葆药银 IND ZXBT-1158 必贝特/真兴医药 IND 伊布替尼 强生/艾伯维/Celera II 期 狼疮性肾炎（II 期）阿可替尼 阿斯利康/Astellas II 期 tirabrutinib 吉利德/Ono Pharmaceutical II 期 干燥综合征（II 期）TL-925 Integra LifeSciences 过敏性结膜炎（II 期）、干眼病（II 期）edralbrutinib Eternity/瑞石生物/TG 膜性肾病（II 期）HBW-3220 海博为药业 肾小球肾炎（IND）TAS5315 Taiho Pharmaceutical

64、 II 期 WXFL10230486 人福医药 II 期 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 1、二线治疗二线治疗 ITP 已启动已启动 III 期临床期临床 原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特征是外周血血小板计数减少，导致瘀伤和出血的风险增加。中华医学会血液学分会指出，目前国内尚无基于人口基数的 ITP 流行病学数据，国外报道的成人 ITP 年发病率为每 10 万人约2-10 人。ITP 现有疗法包括皮质类固醇、血小板生成素受体激动剂、CD20 单抗和脾酪氨酸激酶抑制剂。只有约 70%的患者对一线治疗有反应，且仍有部分患者缺乏长期耐受性或持续缓解。因

65、此，对一线疗法应答不足的患者迫切需要创新、安全、有效的疗法。奥布替尼治疗ITP的II期临床研究的主要终点是血小板计数至少连续两周达到50109/L（前 4 周内未使用补救药物）的患者比例，共入组 33 例一线标准治疗耐受或失败的患者。结果表明，每日服用 1 次 50 mg 奥布替尼起效迅速，40%的患者达到主要终点。在12 例达到主要终点的患者中，83.3%的患者实现持续应答。22 例既往对糖皮质激素(GC)/静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗有应答的患者中，75.0%的患者达到主要终点。第 24周完成的健康调查简表（SF-36）显示，患者的生理健康得分平均提高了 21.2 分，情绪健康得分平

66、均提高了 10.3 分，因此奥布替尼可以显著提升患者的生活质量。在对 28 例患者的分析中，奥布替尼显示出剂量依赖的药代动力学特性（PK）。两种剂量均能几乎完全且持续占有靶点分子 BTK，50 mg 组的药物暴露量更高。给药后 4 小时，中位占有率超过 99%，并在整个 24 小时给药期间始终保持在 93%以上。安全性方面，在每天 1 次口服 50 mg 或 30 mg 奥布替尼的两个 ITP 治疗组中，奥布替尼都展现了良好的安全性，治疗相关不良事件（TRAE）多数为 1 级或 2 级。奥布替尼二线治疗 ITP 的 III 期临床已启动，并于 2023 年 10 月完成首例患者给药。诺诚健华诺

67、诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 19 图表图表 21 奥布替尼治疗奥布替尼治疗 ITP II 期试验疗效期试验疗效 图表图表 22 BTKi 治疗治疗 ITP 疗效对比疗效对比 资料来源：Shi Yan et al.,A phase 2 trial of orelabrutinib showing promising efficacyand safety in patients with persistent or chronic primaryimmune thrombocytopenia 资料来

68、源：Shi Yan et al.,A phase 2 trial of orelabrutinib showing promising efficacyand safety in patients with persistent or chronic primaryimmune thrombocytopenia，David J.Kuter et al.,Rilzabrutinib,an Oral BTK Inhibitor,in Immune Thrombocytopenia，Zanubrutinib and eltrombopag as second-line treatments for

69、patients with immune thrombocytopenia:an open-label,randomized,controlled,phase 2 trial，华创证券整理 注：奥布及泽布为二线治疗方案，rilzabrutinib为末线治疗方案 2、SLE 临床临床 II 期展现积极疗效期展现积极疗效 系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多个器官的自身免疫性疾病。由于临床表现多样，首发症状各异，部分患者的诊断特别是早期诊断具有一定的难度，大规模的 SLE 流行病学调查难以开展。根据中国医学科学院研究团队的研究工作显示，每年全球 SLE 发病率估计值为每 10 万人 5.14（1

70、.4-15.13）例，新诊 SLE 患者估计值为每年 40 万人。在治疗 SLE 时，对皮质类固醇的过度依赖均会导致长期器官损害，甚至危及患者生命。奥布替尼是全球首个在 SLE II 期临床试验中显示出疗效的 BTK 抑制剂。一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的 IIa 期临床试验（NCT04305197）旨在评估奥布替尼在轻度至中度 SLE 患者中的安全性和耐受性。接受标准治疗的患者按 1:1:1:1 的比例随机分组，连续 12 周每天 1 次口服奥布替尼 50 mg、80 mg、100 mg 或安慰剂。II 期结果表明，奥布替尼在所有剂量下均具有良好的安全性与耐受性。疗效上，在接受奥布替

71、尼治疗的可评估患者中观察到剂量依赖性疗效。服用安慰剂及每天服用 50 mg、80 mg、100 mg 奥布替尼的患者在第 12 周的 SRI-4 应答率分别为 35.7%、50.0%、61.5%及 64.3%。此外，使用奥布替尼治疗可使免疫标志物指标改善，降低蛋白尿水平，令免疫球蛋白 G 减少及补体 C3 和 C4 增加。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 20 图表图表 23 奥布替尼治疗奥布替尼治疗 SLE IIa 期期 12 周周 SRI-4 应答率应答率 图表图表 24 奥布替尼治疗奥

72、布替尼治疗 SLE IIb 期试验设计期试验设计 资料来源：R Li et al.,Orelabrutinib,an irreversible inhibitor of brutons tyrosine kinase(btk),for the treatment of systemic lupus erythematosus(sle):results of a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase ib/iia dose-finding study 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 基于 IIa 期结果，诺诚健华正在中国

73、 40 个临床试验中心为 IIb 期临床试验招募患者，预计将于 2024 年中旬完成全部患者入组。在这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 IIb期研究中，中度至重度 SLE 受试者将按 1:1:1 的比例被随机分配，接受每天 1 次口服奥布替尼 50 mg、75 mg 或安慰剂，持续 48 周。试验主要终点为 SRI-4 应答率，次要终点包括首次发作时间、类固醇剂量减少、蛋白尿、关节肿痛变化、补体 C3/补体 C4/抗 dsNDA抗体水平相对于基线的变化等。公司计划进行中期数据分析后与 CDE 沟通下一步临床计划。3、MS 临床临床 II 期已达到期已达到 24 周主要终点周主要终点 多发性硬

74、化（MS）是一种可能导致中枢神经系统即大脑和脊髓失能的慢性自身免疫性疾病。MS 患者的免疫系统会攻击包覆和保护神经纤维的髓鞘层，髓鞘层和下方神经受损后神经信息传递将会变慢或中断，最终导致大脑无法与身体其他部分进行沟通。MS 病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。此前，赛诺菲通过收购获得的 BTK 抑制剂 tolebrutinib 由于多例跟药物相关的肝损伤事件，被美国 FDA 于 2022 年部分暂停其用于 MS 和重症肌无力的 III 期研究。之后，赛诺菲在全球范围停止招募 tolebrutinib 用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的 HERCULES

75、 试验、治疗原发进展型多发性硬化症（PPMS）的 PERSEUS 试验和治疗重症肌无力（MG）的 URSA 试验，此前已经入组的 MS 受试者都将按照试验方案继续接受治疗。随后，赛诺菲设计了多种方法以降低 DILI 风险，包括定期监测、ALT 即时检测、借助 AI进行患者分层等，最终获得 FDA 的积极反馈。在 FDA 调整了 HERCULES 和 PERSEUS的部分临床搁置后，赛诺菲恢复了在美国招募 PPMS 患者。此外，赛诺菲将 PERSEUS 和HERCULES 试验中达到 6 个月确认的残疾进展终点的美国受试者纳入开放标签阶段，继续使用 tolebrutinib，而完成双盲治疗期的美

76、国受试者者将可选择在 2024 年开始的开放标签 LTS 试验中接受 tolebrutinib 治疗。目前，tolebrutinib 治疗 MS 的四个临床试验中有三个完成了招募，预计治疗 RRMS 的 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 21 GEMINI 1 及 GEMINI 2 试验以及治疗 nrSPMS 的 HERCULES 试验将于 2024 年中读出数据，并在 2024 年递交相应适应症的上市申请。而治疗 PPMS 的 PERSEUS 试验将于 2025年读出数据。上述试验的入组患

77、者均将在试验第 2 和第 3 个月期间每周进行肝脏监测，以确保安全治疗。图表图表 25 Tolebrutinib 治疗治疗 MS 临床试验及进度临床试验及进度 图表图表 26 Tolebrutinib 治疗治疗 MS 临床试验及进度临床试验及进度 资料来源：赛诺菲2023 R&D day 资料来源：赛诺菲2023 R&D day 奥布替尼治疗复发缓解型（RR）MS 的全球 II 期试验的 24 周数据与之前报告的 12 周数据在有效性和安全性方面的趋势均一致，三个治疗组均以剂量依赖的方式（Cmax driven）达到主要终点。结果显示，在 4 周的治疗后，三个治疗组均显示出 Gd+T1 累计新

78、发病灶数量受控，疗效持续到 24 周。与安慰剂组（在第 12 周改变为奥布替尼 50 mg QD）相比，80 mg QD 组 Gd+T1 累计新发病灶数量在第 24 周降幅达 92.3%。图表图表 27 奥布替尼治疗奥布替尼治疗 MS 24 周周 Gd+T1 累计新发病灶累计新发病灶修正后平均累计数量修正后平均累计数量 图表图表 28 奥布替尼治疗奥布替尼治疗 MS 从第从第 4 周到第周到第 24 周周Gd+T1 累计新发病灶数量累计新发病灶数量 安慰剂安慰剂/奥布替奥布替尼尼 50 mg QD 奥布替尼奥布替尼 50 mg QD 奥布替尼奥布替尼 50 mg BID 奥布替尼奥布替尼 80

79、 mg QD 患者人数 27 30 29 20 从第 4 周到第 24周 Gd+T1 累计新发病灶数 6.45 2.10 1.08 0.50 降低百分比 67.4 83.3 92.3 P 值 0.0958 0.0114 0.0037 资料来源：诺诚健华2023年年报 资料来源：诺诚健华2023年年报 奥布替尼具有良好的选择性、安全性、PK/PD 特性及穿过血脑屏障的能力，能够在外周系统作用于 B 细胞信号通路、在中枢神经系统作用于小胶质细胞，有望使所有类型的 MS患者，特别是 SPMS 患者和 PPMS 患者临床获益。且基于奥布替尼在多种自身免疫性疾病中取得的积极结果，公司致力加快奥布替尼作为

80、 MS 及其他自身免疫性疾病的潜在同类最佳 BTK 抑制剂的全球开发，目前正在与 FDA 紧密沟通，以解除部分临床搁置。4、其他适应症其他适应症积极拓展积极拓展 视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，患者的免疫系统侵袭视神经和脊髓，导致视力丧失和瘫痪。中国最新一项基于住院患者的流行病学研究表明，该疾病的发病高峰年龄为 45-65 岁，发病率为每年 0.445/100,000 人，男女比例 1：4.71。NMOSD 的病因和发病机制被认为与成熟 B 细胞产生的特异性水通道蛋白 4 抗体（AQP4 IgG）有关。因此，BTK 抑制剂，尤其像奥布替尼这样的具有血脑

81、屏障 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 22 穿透能力的 BTK 抑制剂拥有很大的潜力成为治疗 NMOSD 的新疗法。截至 2024 年 3 月28 日，一项由研究者发起（IIT）的 II 期临床正进行中，而公司计划在取得 IIT 研究的初步结果时启动公司主导试验。此外，公司计划进一步探讨对慢性自发性荨麻疹（CSU）的潜在疗效。慢性荨麻疹是一种自身免疫疾病，由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，持续六周以上。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块，导致

82、瘙痒，且几乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水肿，严重影响患者生活质量。全球范围内约有 4000 万例慢性荨麻疹患者，美国约有 110 万正在接受治疗的患者，其中仅有 60 万患者接受标准治疗抗组胺药后疾病能够得到控制，仅有约 8 万人接受生物制剂治疗，存在未满足的临床需求。诺华新一代 BTK 抑制剂 remibrutinib 已在两项临床 III 期研究中获得积极数据，使用第二代 H1-抗组胺药仍有症状的 CSU 患者在治疗早期即表现出显著的症状改善，并持续到第 52 周，将于 2024 年下半年提交上市申请。（二）（二）ICP-322：潜在潜在 BIC TYK2/JAK1 抑制剂抑制剂，即将

83、启动，即将启动 AD 临床临床 III 期期 Janus 激酶（JAK）家族是细胞内酪氨酸激酶，参与调节多种免疫应答相关细胞因子的信号传导，JAK-STAT 信号通路是 JAK 家族在生物体内介导的最主要通路。JAK 有 4 种亚型：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2（tyrosine kinase 2）。JAK-STAT 信号通路机制复杂，JAK 家族成员通常成对工作，可通过不同的配对与不同细胞因子受体结合。目前已有多款 JAK 抑制剂上市，用于治疗自身免疫性疾病的。第一代 JAK 抑制剂 2011年获批上市，然而由于选择性差，靶点结合较广，毒副作用大。因此，FDA 对第一代及后续上

84、市的 JAK 抑制剂给出了“心血管、肿瘤、血栓、感染及死亡风险”的黑框警告。2019 年 8 月，第二代 JAK 抑制剂乌帕替尼获批。在与度普利尤单抗的头对头试验中，乌帕替尼的响应速度快、达到较好皮损清除的患者比例更高、对湿疹面积及严重程度改善更为显著。二代抑制剂在心血管、感染等方面的风险显著降低，乌帕替尼组最常见的不良反应为痤疮，没有出现严重不良的心脏事件或静脉血栓栓塞事件。即使如此，FDA 仍对其给出黑框警告。黑框警告并没有限制 JAK 抑制剂类产品实际放量，2023 年全球销售额已接近百亿美元。图表图表 29 JAK-STAT 信号信号通路及通路及 JAK 抑制剂抑制剂 图表图表 30

85、JAK 抑制剂销售额（亿美元）抑制剂销售额（亿美元）资料来源：Yvan Jamilloux et al.,JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 23 乌帕替尼凭借良好的安全性及优异的疗效，自 2019 年 8 月获批上市以来迅速放量，随着10 个适应症逐个获批，2023 年全球销售额达到 39.69 亿美元。艾伯

86、维仍在积极拓展乌帕替尼适用范围，目前在研自免适应症 7 个，其中 6 个已进入 III 期，预计 2027 年销售额将超过 100 亿美元。图表图表 31 乌帕替尼上市及在研适应症乌帕替尼上市及在研适应症 图表图表 32 乌帕替尼销售指引乌帕替尼销售指引 上市适应症上市适应症 在研适应症（临床进展）在研适应症（临床进展）类风湿性关节炎 巨细胞动脉炎（III 期）强直性脊柱炎 大动脉炎（III 期）银屑病关节炎 系统性红斑狼疮（III 期）特应性皮炎 化脓性汗腺炎（III 期）溃疡性结肠炎 斑秃（III 期）非放射学中轴型脊柱关节炎 白癜风（III 期）克罗恩病 银屑病（I 期）幼年特发性关节炎

87、 阿尔茨海默病（申报临床）幼年银屑病关节炎 中轴型脊柱关节炎 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 资料来源：艾伯维AbbVie Long-Term Guidance and Pipeline Update，华创证券整理 除了靶向 JAK1，靶向 TYK2 同样可以抑制 JAK-STAT 信号通路。TYK2 主要与 JAK1 或JAK2 形成二聚体，通过与包括 IL-23，IL-12 和 IFN-/在内的细胞因子结合来催化下游STAT 蛋白的磷酸化和活化，从而在适应性和先天免疫细胞中发挥重要调控作用。此前的遗传学研究表明，导致 TYK2 激酶活性降低的突变对多种自身免疫和炎症性疾病具有保护作

88、用，抑制 TYK2 能够通过抑制 IL-23/Th17/Th22 来治疗银屑病。图表图表 33 JAKi（III 期及以上）及期及以上）及 TYK2（II 期及以上）竞争格局期及以上）竞争格局 靶点靶点 药物名称药物名称 研发机构研发机构 全球阶段全球阶段 靶点靶点 药物名称药物名称 研发机构研发机构 全球阶段全球阶段 JAK1 乌帕替尼 艾伯维 批准上市 TYK2 变构抑制 氘可来昔替尼 BMS 批准上市 阿布昔替尼 辉瑞 批准上市 zasocitinib Takeda/Schr dinger III 期临床 非戈替尼 吉利德Galapagos;AbbVie 批准上市 ESK-001 海思科

89、/Alumis II 期临床 戈利昔替尼 迪哲医药/阿斯利康 申请上市 HS-10374 翰森制药 II 期临床 艾玛昔替尼 Arcutis/瑞石生物 申请上市 ICP-488 诺诚健华 II 期临床 LNK01001 先声药业/凌科药业/Revolution III 期临床 VTX-958 Ventyx II 期临床 WXFL10203614 福祈制药/药明康德 III 期临床 D-2570 益方生物 II 期临床 povorcitinib 康哲药业/Incyte III 期临床 TYK2 抑制 GLPG3667 吉利德/Galapagos II 期临床 伊他替尼 信达生物/Incyte I

90、II 期临床 ICP-332 诺诚健华 II 期临床 普美昔替尼 普祺医药 III 期临床 lomedeucitinib BMS II 期临床 JAK1/JAK2 巴瑞替尼 礼来/Incyte 批准上市 ropsacitinib 辉瑞/Priovant II 期临床 芦可替尼 康哲药业/诺华批准上市 TYK2/JAK1 TLL-018 高光制药 III 期临床 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 24 /Incyte/Maruho 氘代芦可替尼 Sun Pharma/Aclaris 申请上市

91、brepocitinib 辉瑞/Priovant III 期临床 JAK3 托法替布 辉瑞 批准上市 AC-201 爱科诺生物 II 期临床 Flt3/JAK2 fedratinib BMS；赛诺菲 批准上市 TDM-Atop01 特科罗生物 II 期临床 帕克替尼 Takeda/S*BIO 批准上市 VVN461 维眸生物 II 期临床 JAK delgocitinib Leo/Torii 批准上市 TYK2/JAK MAX-40070 再极医药 II 期临床 邦瑞替尼 澳津生物/华东医药等 III 期临床 Pan-JAK 吉卡昔替尼 泽璟制药 申请上市 izencitinib Therav

92、ance/强生 II/III 期临床 gusacitinib TrialSpark/Asana II 期临床 Syk/JAK 赛度替尼 仑胜医药/阿斯利康/Nicox II/III 期临床 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 截至 2024 年 6 月，已有多个涉及 TYK2i 的交易事件。2022 年 12 月 Takeda 以高达 60 亿美元收购 Nimbus，获得了 TYK2 变构抑制剂 zasocitinib 的权益。2023 年 3 月，Biohaven从高光制药处获得一款处于临床前的 TYK2/JAK1 双靶点抑制剂的全球开发权，总交易金额最高可达 9.7 亿美元。图表图表

93、34 TYK2 抑制剂抑制剂交易时间交易时间 交易时间交易时间 转让方转让方 受让方受让方 交易所涉及的交易所涉及的 TYK2 项目项目 项目靶点项目靶点 交易类型一交易类型一 交易类型二交易类型二 总交易金额总交易金额(不限于不限于 TYK2 项目项目)2023-03 高光制药 Biohaven BHV-8000（临床前）TYK2/JAK1 许可、投资 国内转国外 9.7 亿美元 2022-12 Nimbus Takeda Zasocitinib（II 期）TYK2 收购 国外转国外 60 亿美元 2022-11 Asana TrialSpark Gusacitinib（II 期）Pan-J

94、AK 收购 国外转国外 2021-11 辉瑞 Priovant Ropsacitinib（II 期）TYK2 许可 国外转国外 Brepocitinib（II 期）TYK2/JAK1 2021-03 海思科 Alumis ESK-001（I 期）TYK2 许可 国内转国外 1.8 亿美元 2019-07 Galapagos 吉利德 GLPG3667（临床前）TYK2 期权、投资 许可、合作 国外转国外 99.8 亿美元 2017-10 Nimbus Celgene TYK 拮抗剂 TYK2 期权;合作 国外转国外 2009-01 Schr dinger Nimbus Zasocitinib（临

95、床前）TYK2 合作 国外转国外 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 诺诚健华开发了两款 TYK 抑制剂，竞争抑制 TYK2-JH1 的 ICP-332 以及变构抑制 TYK2-JH2 的 ICP-488。根据两款化合物选择性不同，诺诚健华将差异化布局特应性皮炎、银屑病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病等适应症。ICP-332 是由诺诚健华自主研发的新型 TYK2-JH1 抑制剂，对 TYK2 具有强效抑制活性，对 JAK2 的选择性高达约 400 倍，可降低因 JAK2 抑制所致不良反应。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格

96、批文号：证监许可（2009）1210 号 25 图表图表 35 诺诚健华诺诚健华 TYK2 产品产品 图表图表 36 TYK2/JAK1 的抑制具有潜在协同作用的抑制具有潜在协同作用 资料来源：诺诚健华2023年全年业绩演示材料 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 在 2024 年美国皮肤病学会年会（2024 AAD Annual Meeting）上，ICP-332 治疗中重度 AD的 II 期临床的最新数据以重磅口头报告的形式发布。此次公布数据的 II 期临床研究是一项为期 4 周的多中心（25 个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 ICP-332 在治疗中重度特应性皮

97、炎患者中的安全性和有效性。75 名患者将随机分成三组，每天 1 次（QD）服用 80 mg、120 mg ICP-332 或安慰剂。试验达到多个有效性终点：ICP-332 80 mg 和 120 mg 两个治疗组的 EASI 评分（湿疹面积和严重程度指数）较基线改善的百分比变化分别为 78.2%和 72.5%，在统计学上显著优于安慰剂组的 16.7%；两个治疗组的 EASI 75（EASI 评分较基线改善75%）应答率均为 64.0%，较安慰剂组的 8.0%改善了 56.0%。ICP-332 80 mg 组的 EASI 90 和研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）且较基线

98、改善2 分的应答率分别为 44.0%和 36.0%，较安慰剂组的4.0%和 4.0%具有显著统计学差异。ICP-332 起效迅速。用药第 2 天两个治疗组的瘙痒 NRS 评分较基线变化就出现了具备统计学意义的改善，且改善持续至治疗结束。自第 7 天起，两个治疗组的 DLQI 评分相比安慰剂组显示出具有统计学意义的改善，且持续改善至治疗结束。ICP-332 安全性和耐受性良好。两个治疗组的总体不良事件发生率、感染及侵染类疾病的不良事件发生率均与安慰剂组相当。图表图表 37 ICP-332 治疗中重度治疗中重度 AD 第第 4 周周 EASI 评分评分 图表图表 38 ICP-332 治疗中重度治

99、疗中重度 AD EASI 评分变化评分变化 资料来源：诺诚健华2023年全年业绩演示材料 资料来源：诺诚健华2023年全年业绩演示材料 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 26 图表图表 39 ICP-332 与不同与不同机制药物机制药物基于基于 EASI 75 评分改善的疗效对比评分改善的疗效对比（去除安慰剂去除安慰剂）资料来源：诺诚健华2023年全年业绩演示材料（三）（三）ICP-488：高选择性高选择性 TYK2 变构抑制剂变构抑制剂，已启动银屑病，已启动银屑病 II 期临床期临床 在

100、JAK 家族的 4 个结构域中，有 2 个相似的结构域：一个活性激酶结构域、一个调节性的“假激酶”结构域。在活性结构域 JH1，JAK 激酶可与 ATP 结合并磷酸化，从而激活下游的 JAK-STAT 信号通路传导炎症信号。此前开发的 JAK 抑制剂多采用竞争性抑制JAK 与 ATP 结合的思路。然而，由于 JAK 家族各成员的催化域 JH1 的结构非常接近，TYK2 和 JAK1/2/3 在 ATP 结合位点结构上高度相似，因此竞争性抑制 TYK2 难以避免对其他 JAK 激酶的抑制，导致选择性 TYK2 抑制剂的开发难度很大。变构抑制剂的出现解决了这个问题，通过靶向 TYK2 的“假激酶”

101、调控域 JH2 使其活性结构域的构象发生变化，从而无法和 ATP 结合，实现在选择性地抑制 TYK2 的同时却不影响其他 JAK 激酶活性。图表图表 40 TYK2 竞争抑制及变构抑制竞争抑制及变构抑制 资料来源：奇点网 截至 2024 年 3 月，诺诚健华已完成 ICP-488 的随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床试验。该试验旨在评估 ICP-488 在健康受试者和中重度慢性斑块型银屑病患者中的安全性、有效性、PK 及 PD 特性。研究包括单剂量爬坡、多剂量爬坡及食物影响评估，在健康受试者和银屑病患者进行安全性和 PK 特性评估，并在银屑病患者中评估有效性。在健康人群的单剂量以及多剂量递增

102、试验中，ICP-488 PK 呈现线性增加，药物清除半衰期为 7.2-11.2 小时，6 mg QD 剂量平均稳态下的血药浓度可达到抑制 TYK2 信号通路所需的 IC50 浓度。ICP-488 与标准高脂肪、高热量膳食随餐服用后，未观察到明显的 PK 数 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 27 据变化。在银屑病患者中，ICP-488 展现出了良好的疗效，6 mg QD ICP-488 治疗组（n=12）与安慰剂组（n=7）的 PASI 较基线评分分别为 38%vs 14%（P=0.087）

103、。安全性方面，试验中所有治疗出现不良事件及研究药物相关的不良事件均为轻中度，且与安慰剂对照组相当。图表图表 41 ICP-488：PASI 评分较基线变化评分较基线变化 图表图表 42 ICP-488：PASI50 缓解率（去除对照）缓解率（去除对照）资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 ICP-488 治疗银屑病的 II 期临床即将完成患者入组，预计 2024 年底内读出数据。（四）（四）ICP-923：差异化：差异化 IL-17 小分子抑制剂小分子抑制剂 IL-17（白介素-17）是促炎细胞因子家族，主要由 Th17 细胞产生，拥有

104、从 IL-17A 到 IL-17F 六个家族成员，共有 IL-17RA 至 IL-17RD 及 SEF 五个受体。IL-17 能够诱导多种趋化因子、细胞因子、抗菌肽等释放，参与免疫系统调控。IL-17 在多种疾病中发挥作用，包括自身免疫疾病、癌症、感染等，是重要的疾病治疗靶点。目前已有 5 款靶向 IL-17 的药物获批上市，用于银屑病、强直性脊柱炎、多发性硬化等多种自免疾病的治疗。2023 年，IL-17 药物的总销售额接近 80 亿美元，其中诺华的司库奇尤单抗销售额达到 49.8 亿美元，礼来的依奇珠单抗销售额达到 27.6 亿美元。尽管 IL-17 赛道竞争激烈，已上市产品先发优势明显，

105、但围绕该靶点的研发仍然如火如荼，包括纳米抗体、小分子等差异化在研品种。图表图表 43 IL-17 靶点竞争格局靶点竞争格局 名称名称 公司公司 研发阶段研发阶段 名称名称 公司公司 研发阶段研发阶段 netakimab Biocad/上药博康 批准上市 CJM112 诺华 II 期临床 依奇珠单抗 礼来 批准上市 CNTO6785 方坦思/强生 II 期临床 司库奇尤单抗 诺华 批准上市 DC-806 礼来礼来 II 期临床期临床 布罗利尤单抗 Leo Pharma/Bausch Health/协和麒麟 批准上市 FPP003 FunPep II 期临床 比吉利珠单抗 UCB 批准上市 JNJ

106、-1459 强生强生/X-Chem II 期临床期临床 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 28 夫那奇珠单抗 恒瑞医药 申请上市 SCT650A 神州细胞 II 期临床 赛立奇单抗 智翔金泰 申请上市 ZL-1102 再鼎医药/Crescendo II 期临床 HB0017 华博生物 III 期临床 XKH001 鑫康合 I/II 期临床 JS005 君实生物 III 期临床 BCD-121 Biocad I 期临床 QX002N 荃信生物/Palisade Bio III 期临床 DC-8

107、53 礼来礼来 I 期临床期临床 SSGJ-608 三生国健 III 期临床 HY1770 苏州沪云苏州沪云 I 期临床期临床 XKH004 鑫康合/丽珠医药 III 期临床 LP0200 Leo Pharma I 期临床 izokibep ACELYRIN/创响生物/Affibody III 期临床 NVS451 国药中生生物技术研究院 I 期临床 古莫奇单抗 康方生物 III 期临床 SM17 中国抗体/LifeArc I 期临床 索洛奇单抗 默克/MoonLake/赛诺菲/Avillion III 期临床 XCUR17 Exicure I 期临床 tibulizumab 礼来/Zura

108、Bio II/III 期临床 HB1734 华奥泰生物 申报临床 资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理 注：标红加粗药物为小分子药物 IL-17 家族的成员可以通过二硫键配对成为活性同源二聚体细胞因子，IL-17AA 的失调表达会引起自身免疫性疾病，例如银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎等。此外，IL-17 家族中相似的成员，如 IL-17A 和 IL-17F，有可能形成异源二聚体 IL-17AF。ICP-923是诺诚健华自主研发的IL-17小分子抑制剂，能够同时抑制IL-17AA和IL-17AF，有望产生更好的疗效。小分子药物具备口服给药的便捷性优势，有望与已上市的注射型IL-17 生物

109、制剂差异化竞争。在临床前研究中，每日 2 次口服 ICP-923 在类银屑病棘皮病小鼠模型展现出了优异的疗效。图表图表 44 ICP-923 作用机制作用机制 图表图表 45 ICP-923 对对类银屑病棘皮病小鼠模型的疗效类银屑病棘皮病小鼠模型的疗效 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 资料来源：诺诚健华2024年一季度业绩演示材料 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 29 四、四、实体瘤：首款产品有望今年申请上市实体瘤：首款产品有望今年申请上市 诺诚健华布局了五款治疗实体瘤的候

110、选产品。其中，治疗 NTRK 融合阳性肿瘤的 pan-TRK抑制剂 ICP-723（zurletrectinib）和治疗胆管瘤的 pan-FGFR 抑制剂 ICP-192（gunagratinib）已进入关键 II 期临床。图表图表 46 诺诚健华实体瘤布局策略诺诚健华实体瘤布局策略 资料来源：诺诚健华2023年全年业绩演示材料 ICP-723 是第二代 pan-TRK 抑制剂。TRK 家族由 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白质组成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 在维持正常神经系统功能中发挥着重要作用。分离 NTRK 基因或

111、NTRK 基因融合体的异常连接会导致多种不同肿瘤的发生，其中婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和甲状腺癌的发病率较高。ICP-723 被计划用于治疗未接受过 TRK 抑制剂治疗，以及对第一代 TRK 抑制剂产生耐药的携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤患者。虽然第一代泛 TRK 抑制剂已对TRK 基因融合的患者产生迅速和持久的缓解反应，但患者会逐渐产生耐药性。临床前数据显示，ICP-723 能够显著抑制野生型 TRKA/B/C、突变 TRKA 连同耐药突变 G595R 或G667C 的活性。ICP-723 已在中国大陆地区启动针对NTRK基因融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年（12岁+）患者的 II

112、 期注册性临床试验。公司预计将在近期完成患者入组，并预计 2024 年末或 2025 年初在中国大陆递交 NDA。截至目前，已在该试验中观察到 80%-90%的 ORR。ICP-192是可用于治疗多种实体瘤且具高度选择性的小分子pan-FGFR抑制剂。研究显示，FGFR 的突变和异常活化与多种癌症的进展有关，包括胆管癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃癌和尿路上皮癌，占实体瘤约 7.1%。ICP-192 可高效、选择性及不可逆地抑制 FGFR 活动。临床前数据显示，ICP-192 可克服第一代可逆 FGFR 抑制剂的获得性耐药。在 ICP-192 治疗胆管癌（CCA）的 IIa 期剂量扩展研究中，18

113、 名胆管癌患者中的 17 名患者已进行至少一项肿瘤评估。在 5.57 个月中位随访时间中，ORR 为 52.9%，DCR 为 94.1%，mPFS 为 6.93 个月。没有患者因 TRAE 而停止治疗或出现与治疗相关的死亡。公司已于 2023 年上半年在中国大陆地区启动注册性II 期临床试验。ICP-189 是一种强效口服 SHP2 变构抑制剂。SHP2 是 RAS-MAPK 信号通路上游的关键 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 30 调节因子，在多种致癌激酶的信号传导中发挥重要作用；SHP

114、2 同时也是 PD-1 信号传导的关键信号分子，使 SHP2 抑制剂可以与多种靶向疗法和免疫肿瘤疗法联用。在临床前体内药效研究中，ICP-189 与 EGFR、KRAS、MEK 及 PD-1 抑制剂等联合治疗时，已显示出初步活性。诺诚健华正在对 ICP-189 进行 Ia 期剂量递增研究，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和 PK 特征及初步抗肿瘤活性。截至 2024 年 3 月 28 日，120 mg QD 剂量递增已完成，未观察到 DLT 与 3 级或以上的 AE；160 mg 剂量组的患者招募正在进行中。ICP-189 显示出剂量依赖的 PK特性与较长的半衰期。120 mg 剂量

115、下，ICP-189 针对 MAPK信号通路下游生物标志物 DUSP6 的 90%抑制浓度（IC90）下实现足够暴露。已在 ICP-189 单药治疗中观察到初步疗效，20 mg 剂量组别中的 1 名宫颈癌患者达到 PR 并持续了14 个治疗周期。ICP-189 Ib 期临床试验将探索多种联用疗法。2023 年 7 月，诺诚健华与 ArriVent 共同宣布开展临床合作，以评估 ICP-189 与 ArriVent 的高脑渗透性、广泛活性突变选择性 EGFR抑制剂伏美替尼的联合用药，目前，ICP-189 联合伏美替尼用于治疗 NSCLC 的 Ib 期临床试验已于 2024 年 3 月完成首例患者给

116、药。2023 年第一季度末，ICP-189 获得 FDA 的 IND批准。五、五、投资建议投资建议 诺诚健华在血液瘤、实体瘤及自免领域全面布局。已上市 BTK 抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症 r/r MZL 获批并纳入医保，销售有望显著提升。公司凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启第二成长曲线。BTK 抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至 III期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床 II 期阶段。在 JAK/TYK2 信号通路上，公司布局了 TYK2/JAK1 抑制剂 ICP-332 及变构抑制剂 ICP-488。ICP-332 治

117、疗特应性皮炎已读出 II 期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床 III 期研究。ICP-488 高选择性靶向 TYK2，已启动银屑病临床 II 期研究，并有望于今年年底读出数据。根据公司创新药产品研发进度、疗效和对应适应症人群规模，我们对诺诚健华创新药收入进行如下预测:1.产品上市进度。公司已有 1 款商业化产品，预计今年将有 3 个适应症迎来 NDA 审评，多款产品处于 II/III 期关键注册临床阶段。我们主要对商业化及临床后期产品进行销售预测。2.适应症人群。根据 GLOBOCAN 提供的癌症发病率数据及文献提供的自免发病率数据预测相应的适应症人群。3.渗透率。根据相应产品当前

118、渗透率及竞争格局预测未来渗透率水平。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 31 图表图表 47 诺诚健华核心产品销售额预测（经成功率调整）诺诚健华核心产品销售额预测（经成功率调整）2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 2033E 奥布替尼（血液瘤）910.80 1125.39 1356.47 1404.01 1698.66 1903.43 2191.45 2300.77 2489.35 2636.13 r/r CLL/SLL

119、436.88 473.51 464.46 403.06 434.92 423.78 434.02 421.39 430.66 440.14 1L CLL/SLL 12.96 58.55 143.93 300.86 480.34 699.93 852.65 1009.38 1123.59 r/r MCL 347.28 376.48 369.39 320.63 329.60 321.24 329.11 319.53 326.56 333.75 r/r MZL 126.65 262.45 464.07 536.40 633.29 678.07 728.39 707.19 722.75 738.65

120、奥布替尼（自免）43.61 122.13 202.84 418.94 692.03 998.05 1177.16 1358.46 SLE 22.30 63.02 175.55 327.29 511.14 616.91 716.22 ITP 43.61 99.84 139.82 243.38 364.74 486.91 560.25 642.24 奥布替尼合计 910.80 1125.39 1400.08 1526.15 1901.50 2322.37 2883.48 3298.82 3666.51 3994.59 坦昔妥单抗 279.94 216.92 380.19 492.92 607.53

121、 651.19 698.79 714.17 729.88 ICP-332 116.93 433.38 720.56 1345.04 1641.48 1947.10 1799.71 1848.30 ICP-488 87.14 156.81 338.60 502.67 685.93 709.73 709.52 合计 910.80 1405.33 1733.93 2426.86 3271.78 4613.54 5678.82 6630.64 6890.11 7282.29 资料来源：华创证券预测 我们预计公司 2024-2026 年收入分别为 9.11、14.05 和 17.34 亿元，归母净利润为

122、-6.14、-6.24 和-3.99 亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值 205.71 亿元，对应目标价为 11.7 元。首次覆盖，给予公司“推荐”评级。六、六、风险提示风险提示 1、临床研发进度不及预期 公司多款产品仍处于临床研发阶段，研发进度将影响新适应症的获批时间，最终对产品 销售额产生影响。2、商业化进度不及预期 公司在研产品的适应症领域已有其他公司的产品上市，产品上市后销售可能不及预期，对公司的盈利具有重大影响。3、竞争格局变动风险 公司在研产品的适应症领域已有其他公司的候选产品处于研发后期，竞品的上市将改变竞争格局，可能对公司产品销售造

123、成影响。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 32 附录：财务预测表附录：财务预测表 资产负债表资产负债表 利润表利润表 单位：百万元 2023A 2024E 2025E 2026E 单位：百万元 2023A 2024E 2025E 2026E 货币资金 8,287 6,069 5,328 4,837 营业营业总总收入收入 739 911 1,405 1,734 应收票据 0 0 0 0 营业成本 128 137 211 260 应收账款 276 185 262 323 税金及附加 10 8 1

124、2 18 预付账款 39 51 78 83 销售费用 367 452 632 728 存货 119 94 117 161 管理费用 184 227 309 347 合同资产 0 0 0 0 研发费用 757 820 984 867 其他流动资产 44 201 378 466 财务费用-69-72-72-46 流动资产合计 8,765 6,599 6,163 5,870 信用减值损失 0 0 0 0 其他长期投资 0 0 0 0 资产减值损失 0 0 0 0 长期股权投资 6 6 6 6 公允价值变动收益-54-10-10-10 固定资产 564 623 674 683 投资收益 6 6 6 6

125、 在建工程 167 123 55 4 其他收益 36 36 36 36 无形资产 266 250 256 262 营业利润营业利润-651-629-639-408 其他非流动资产 152 158 165 171 营业外收入 12 12 12 12 非流动资产合计 1,155 1,160 1,155 1,126 营业外支出 5 5 5 5 资产合计资产合计 9,920 7,759 7,318 6,996 利润总额利润总额-644-622-632-401 短期借款 0 0 0 0 所得税 1 0 0 0 应付票据 0 0 0 0 净利润净利润-646-622-632-401 应付账款 135 15

126、8 244 300 少数股东损益-14-8-8-2 预收款项 0 0 0 0 归属母公司净利润归属母公司净利润-631-614-624-399 合同负债 0 0 0 0 NOPLAT-715-694-704-447 其他应付款 123 123 123 123 EPS(摊薄)（元）-0.36-0.35-0.35-0.23 一年内到 期 的 非 流 动 负 债 28 28 28 28 其他流动负债 1,796 234 339 361 主要财务比率主要财务比率 流动负债合计 2,082 543 734 813 2023A 2024E 2025E 2026E 长期借款 26 26 26 26 成长能力

127、成长能力 应付债券 0 0 0 0 营业收入增长率 18.1%23.3%54.3%23.4%其他非流动负债 631 631 631 631 EBIT 增长率 1.3%2.7%-1.4%36.5%非流动负债合计 657 657 657 657 归母净利润增长率 28.8%2.7%-1.5%36.0%负债合计负债合计 2,739 1,201 1,391 1,470 获利能力获利能力 归 属 母 公 司 所 有 者 权 益 7,148 6,534 5,910 5,511 毛利率 82.6%85.0%85.0%85.0%少数股东权益 33 25 17 15 净利率-87.4%-68.3%-44.9%-

128、23.1%所有者权益合计所有者权益合计 7,181 6,559 5,927 5,526 ROE-8.8%-9.4%-10.6%-7.2%负债和股东权益负债和股东权益 9,920 7,759 7,318 6,996 ROIC-7.6%-10.1%-11.5%-8.0%偿债能力偿债能力 现金流量表现金流量表 资产负债率 27.6%15.5%19.0%21.0%单位：百万元 2023A 2024E 2025E 2026E 债务权益比 9.5%10.5%11.6%12.4%经营活动现金流经营活动现金流-665-251-515-335 流动比率 4.2 12.1 8.4 7.2 现金收益-643-559

129、-561-294 速动比率 4.2 12.0 8.2 7.0 存货影响-54 25-23-43 营运能力营运能力 经营性应收影响-154 80-104-66 总资产周转率 0.1 0.1 0.2 0.2 经营性应付影响-39 23 86 57 应收账款周转天数 99 91 57 61 其他影响 225 180 87 12 应付账款周转天数 355 386 343 376 投资活动现金流投资活动现金流 661-141-138-124 存货周转天数 258 281 181 192 资本支出-173-135-131-118 每股指标每股指标(元元)股权投资 6 0 0 0 每股收益-0.36-0.3

130、5-0.35-0.23 其他长期资产变化 828-6-7-7 每股经营现金流-0.38-0.14-0.29-0.19 融资活动现金流融资活动现金流 1-1,827-87-32 每股净资产 4.06 3.71 3.35 3.13 借款增加 34 0 0 0 估值比率估值比率 股利及利息支付-1-12-14-16 P/E-22-23-22-35 股东融资 10 10 10 10 P/B 2 2 2 3 其他影响-42-1,825-83-26 EV/EBITDA-24-28-28-53 资料来源：公司公告，华创证券预测 诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券

131、投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 33 医药组团队介绍医药组团队介绍 组长、首席研究员：郑辰组长、首席研究员：郑辰 复旦大学金融学硕士。曾任职于中海基金、长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2020 年新财富最佳分析师第四名。联席首席研究员：刘浩联席首席研究员：刘浩 南京大学化学学士、中科院有机化学博士，曾任职于海通证券、长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2020 年新财富最佳分析师第四名团队成员。医疗器械组组长、高级研究员：李婵娟医疗器械组组长、高级研究员：李婵娟 上海交通大学会计学硕士。曾任职于长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2020 年新财

132、富最佳分析师第四名团队成员。分析师：王宏雨分析师：王宏雨 西安交通大学管理学学士，复旦大学金融硕士。2023 年加入华创证券研究所。分析师：万梦蝶分析师：万梦蝶 华中科技大学工学学士，中南财经政法大学金融硕士，医药金融复合背景。2021 年加入华创证券研究所。研究员：张艺君研究员：张艺君 清华大学生物科学学士，清华大学免疫学博士。2022 年加入华创证券研究所。研究员：朱珂琛研究员：朱珂琛 中南财经政法大学金融硕士。2022 年加入华创证券研究所。助理研究员：胡怡维助理研究员：胡怡维 美国哥伦比亚大学硕士。2022 年加入华创证券研究所。助理研究员：张良龙助理研究员：张良龙 中国科学技术大学生

133、物科学学士，复旦大学生物化学与分子生物学硕士。2023 年加入华创证券研究所。助理研究员：陈俊威助理研究员：陈俊威 西澳大学生物化学与分子生物学学士，悉尼大学会计学和商业分析硕士。2023 年加入华创证券研究所。助理研究员：段江瑶助理研究员：段江瑶 帝国理工学院生物科学学士，伦敦大学学院细胞生物学硕士。2024 年加入华创证券研究所。诺诚健华诺诚健华-U（688428）深度研究报告深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 35 华创行业公司投资评级体系华创行业公司投资评级体系 基准指数说明：基准指数说明：A 股市场基准为沪深 300 指数，香港市

134、场基准为恒生指数，美国市场基准为标普 500/纳斯达克指数。公司投资评级说明：公司投资评级说明：强推：预期未来 6 个月内超越基准指数 20%以上；推荐：预期未来 6 个月内超越基准指数 10%20%；中性：预期未来 6 个月内相对基准指数变动幅度在-10%10%之间；回避：预期未来 6 个月内相对基准指数跌幅在 10%20%之间。行业投资评级说明：行业投资评级说明：推荐：预期未来 3-6 个月内该行业指数涨幅超过基准指数 5%以上；中性：预期未来 3-6 个月内该行业指数变动幅度相对基准指数-5%5%；回避：预期未来 3-6 个月内该行业指数跌幅超过基准指数 5%以上。分析师声分析师声明明

135、每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此作以下声明：分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断；分析师对任何其他券商发布的所有可能存在雷同的研究报告不负有任何直接或者间接的可能责任。免责声明免责声明 。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司在知晓范围内履行披露义务。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对具体证券买

136、卖的出价或询价。本报告所载信息不构成对所涉及证券的个人投资建议，也未考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需求。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况，自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本报告中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动。本报告版权仅为本公司所有，本公司对本报告保留一切权利。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司许可进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“华创证券研究”，且不得对本报告进行任

137、何有悖原意的引用、删节和修改。证券市场是一个风险无时不在的市场，请您务必对盈亏风险有清醒的认识，认真考虑是否进行证券交易。市场有风险，投资需谨慎。华创证券研究所华创证券研究所 北京总部北京总部 广深分部广深分部 上海分部上海分部 地址：北京市西城区锦什坊街 26 号 恒奥中心 C 座 3A 地址：深圳市福田区香梅路 1061 号 中投国际商务中心 A 座 19 楼 地址：上海市浦东新区花园石桥路 33 号 花旗大厦 12 层 邮编：100033 邮编：518034 邮编：200120 传真： 传真： 传真： 会议室： 会议室： 会议室：