1、请务必阅读正文后的重要声明部分 Table_IndustryInfo 2021 年年 01 月月 09 日日 强于大市强于大市(维持维持) 证券研究报告证券研究报告行业研究行业研究医药生物医药生物 狂犬病行业狂犬病行业专题专题报告报告 庞大庞大需求需求将将催生数百亿催生数百亿狂犬病预防狂犬病预防市场市场 投资要点投资要点 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 行业相对指数表现行业相对指数表现 数据来源：聚源数据 基础数据基础数据 Table_BaseData 股票家数 321 行业总市值（亿元） 75,157.63 流通市值（亿元） 73,521.10 行业市盈率 TTM 52.84 沪深
2、 300 市盈率 TTM 16.9 相关相关研究研究 1. 医药行业 2021 年 1 月投资月报：加配 弹性品种，稳守核心资产 (2021-01-06) 2. 医药行业周报（12.28-1.3） ：加配弹性 品种，稳守核心资产 (2021-01-03) 3. 医药行业：回顾五次国谈，持续看好创 新型龙头企业 (2020-12-29) 4. 医药行业周报（12.21-12.25） ：坚守医 药“核心 50”资产，逐步加配弹性标 的 (2020-12-27) 5. 创新器械专题结构性心脏病介入 器械： 创新升级主旋律， 十年十倍正起 航 (2020-12-21) 狂犬病预防狂犬病预防市场：市场：
3、不仅不仅当下当下产能不足导致产能不足导致供需失衡供需失衡，更是更是需求端需求端持续增长驱动持续增长驱动 未来未来不断不断成长成长。2017 年，国内狂犬疫苗批签发数量为 8007 万剂，约供应 1500-1600 万人需求；受 2018 年“长生生物”疫苗事件影响，国内狂苗产能 出现不足，2018-2020 年批签发量较 2017 年分别下滑 18%、27%、6%，国内 狂苗需求持续处于供不应求状态。除产能不足原因之外，国内家庭养宠率的不 断提高，势必传导至人用狂苗市场需求端；因此，随着国内宠物数量的不断增 长，持续驱动狂苗需求不断增长。由于供需失衡和市场需求的不断增长，也带 动被动免疫的狂免
4、蛋白市场需求持续旺盛。 养宠率持续养宠率持续提高提高是是狂犬病预防需求增长狂犬病预防需求增长的根源的根源。暴露基数保持增长。我国当前 家庭养宠率约 21%，仅为美国的 1/3，2019 年同比提升 1.6pp，宠物数量同比 提升 8%，在我国城市化、人均收入水平不断提高的大背景和单身率较高的催 化下，养宠率有望持续提升；家庭养宠率不断提升将会导致狂犬病暴露基数持 续提升，在尚未实现动物群体免疫情况下，定将驱动疫苗及被动免疫制剂需求 不断攀升。 假设未来 10 年我国家庭养宠率增长至美国 2/3 水平， 市场将有 3000 万人份狂苗及 1200 万人份被动免疫制剂需求，对应疫苗约 1.5 亿剂
5、，目前市 场产能仅为该需求的一半。 狂苗狂苗产品产品消费消费升级，升级，产能扩张壁垒高。产能扩张壁垒高。市场缺口及需求增长，将使国内狂苗企 业长期获益。目前国内狂苗产能绝大数为传统产品，三代人二倍体狂苗逐步登 入市场，目前市占率仅约 5%，未来随着获批企业数量及产能的增加，有望逐 步提升至 30%，狂犬疫苗市场规模有望超过 215 亿元，其中二倍体产品为 135 亿元。狂犬病毒为嗜神经细胞病毒，体外培养复制速度远低于传统病毒，对生 产工艺要求极高，因此市场产能扩产速度较慢，未来供需失衡格局有望持续存 在，也将处于需求持续增长与消费不断升级并存的格局。 现有现有被动免疫制剂被动免疫制剂产能受限，
6、 狂犬单抗即将横空出世， 有望替代传统狂免蛋白产能受限， 狂犬单抗即将横空出世， 有望替代传统狂免蛋白。 狂犬单抗有效非劣于产能受限的狂免蛋白，有望替代并扩大市场。我国目前只 有人源狂犬病免疫球蛋白一种被动免疫制剂，由于属于血液制品，因此产能扩 展受限； 因此， 未来狂犬单抗获批后有望快速上量并取代血制品。 按照未来 1200 万人份需求计算，狂犬单抗渗透率有望达到 75%，按照现有狂免蛋白 1000 元/ 人份及狂犬单抗上市按照 1500 元/人份计算，国内市场被动免疫市场需求规模 高达 165 亿元，狂犬单抗规模为 135 亿元。国内仅有华北制药和兴盟生物 2 家 企业布局狂犬单抗，研发进
7、度排序为：华北单组分、兴盟双组份、华北双组份， 华北制药单组分狂犬单抗有望在 2021 年获批上市，有望实现快速放量。 投资建议。投资建议。基于国内狂犬病预防产品持续增长需求，重点推荐：1）康华生物康华生物： 独家人二倍体狂苗产品，未来产能将不断拓展，2021 年有望从 300 万拓展至 500 万剂/年，2023 年有望拓展至 1100 万剂。2）康泰生物、智飞生物康泰生物、智飞生物：预计 两公司有望于 2021 年报产人二倍体狂苗， 有望于次年获批上市。 3） 华北制药、 南新制药：预计华北制药单组分狂犬单抗于 2021 年获批上市，有望快速放量； 南新制药拟收购兴盟生物，获得国内唯二的狂
8、犬单抗产品，有望 2022 年申报 生产，给公司注入新的发展动力。 风险提示：风险提示：研发进展低于预期风险；市场推广不达预期风险；养宠率增长不达 预期；小动物实现群体免疫快于预期的风险。 -14% 2% 18% 35% 51% 67% 20/120/320/520/720/920/1121/1 医药生物 沪深300 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 目目 录录 1 狂犬病市场概要狂犬病市场概要 . 1 1.1 狂犬病发病机制 . 1 1.2 现有预防措施 . 3 2 狂犬病行业市场分析狂犬病行业市场分析 . 6 2.1 狂犬病疫苗市场 . 6 2.2 被动
9、免疫制剂市场 . 8 3 未来狂犬市场空间未来狂犬市场空间 . 11 3.1 中国家庭养宠率提升，奠基狂犬病预防市场增长 . 11 3.2 狂犬病市场规模有望保持较快增长 . 13 4 投资建议投资建议 . 14 4.1 人二倍体狂犬疫苗独家：康华生物 . 14 4.2 人二倍体狂苗在研：康泰生物、智飞生物 . 15 4.3 华北制药：国内即将获批第一个狂犬单抗 . 15 4.4 兴盟生物：双组份狂犬单抗，拟被南新制药合并吸收 . 16 5 风险提示风险提示 . 18 mNsNqQsPwPqRoRrQnQnQsM9PaO6MsQoOoMrQjMqQpOfQqRnO9PrRyRMYqNsPxNt
10、PqO 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 图图 目目 录录 图 1：2004-2019 年我国狂犬病发病及死亡率情况 . 1 图 2：2014 年全国报告狂犬病发病地区分布 . 1 图 3：狂犬病发病机制 . 2 图 4：2017 年全球狂犬病发病数量 . 2 图 5：狂犬病暴露后治疗方案 . 3 图 6：狂犬病免疫球蛋白的作用机制简图 . 5 图 7：2007-2020 年我国狂犬疫苗批签发及其增速 . 6 图 8：2007-2020 年我国狂犬疫苗批签发类型构成 . 6 图 9：2008-2020 年我国狂犬蛋白批签发数量增速（200IU/瓶） . 8
11、图 10：2017-2020 年我国狂犬蛋白批签发量格局 . 8 图 11：SII Rmab（印度血清所）期结果-抗体滴度变化 . 9 图 12：理论上狂犬单抗鸡尾酒 VS.RIG 抗狂犬病毒广度. 9 图 13：SII Rmab（印度血清所）期结果-暴露前预防效果 . 9 图 14：SII Rmab（印度血清所）期结果-暴露后预防效果 . 9 图 15：WHO 关于狂犬单抗鸡尾酒期临床试验的要求 . 10 图 16：WHO 关于狂犬单抗鸡尾酒新药上市申请和上市后要求 . 10 图 17：2005-2018 年我国登记结婚年龄后移 . 12 图 18：2005-2018 年我国登记结婚数量同比
12、呈现下降趋势 . 12 图 19：我国宠物数量快速增长中（万只） . 12 图 20：2003-2020M10 我国部分省市狂犬病发病数（例） . 13 表表 目目 录录 表 1：狂犬病暴露分级及预防方案 . 3 表 2：我国批准上市应用的狂犬病疫苗种类 . 4 表 3：现有被动免疫产品对比 . 5 表 4：印度已上市狂犬单抗产品 . 6 表 5：国内人二倍体狂苗市场竞争格局（批签发量） . 7 表 6：国内人二倍体狂犬病疫苗研发进展 . 7 表 7：狂犬单抗 III 期非劣性临床试验设计方案总结 . 10 表 8：2010 年以来我国流行病统计文献中狂犬病暴露原因分析 . 11 表 9：我国
13、狂犬病预防市场测算 . 13 表 10：康华生物人二倍体细胞狂犬病疫苗峰值测算 . 14 表 11：在研人二倍体细胞狂犬病疫苗峰值测算 . 15 表 12：华北制药核心在研品种 . 16 表 13：狂犬单抗海外临床试验设计对比 . 16 表 14：狂犬单抗国内临床试验设计对比 . 17 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 1 1 狂犬病狂犬病市场概要市场概要 1.1 狂犬病发病机制狂犬病发病机制 狂犬病致死率高达狂犬病致死率高达 100%， 严重威胁人民生命健康， 严重威胁人民生命健康。 2007 年以来我国狂犬病防控工作取 得显著成效， 发病率持续降低， 2
14、019 年我国狂犬病发病病例共 276 例， 比 2009 年降低 87%， 但当年依然在我国法定报告传染病死亡数排名第四。我国所有省份均报告过人狂犬病病例， 近年来主要分布在气温较高、皮肤裸露较多的南部地区。并且狂犬病病发至死亡极快，在没 有重症监护的情况下，一般从发病到死亡最多不会超过 2 周，严重威胁人民生命健康。政府 高度重视，国务院早在 2012 年印发了国家中长期动物疫病防治规划（20122020 年） ， 规划强调 2020 年全国达到控制狂犬病的标准。 图图 1：2004-2019 年我国狂犬病发病及死亡率情况年我国狂犬病发病及死亡率情况 图图 2：2014 年全国报告狂犬病发
15、病地区分布年全国报告狂犬病发病地区分布 数据来源：国家卫计委，西南证券整理 数据来源： 狂犬病预防控制技术指南（2016版） ，西南证券整理 其极高的致死率和快速的死亡过程是由于狂犬病毒具有嗜神经性，病毒最初进入伤口时 不进入血液循环而是在被咬伤的肌肉组织中复制，然后侵入外周神经系统向中枢神经系统移 行。 病毒在中枢神经系统增殖后再扩散到其他神经节和感觉突触。 肌肉繁殖到周围神经感染， 再到中枢神经移行的感染机制造成了狂犬病具有潜伏期，并且期间无任何症状。人体被传染 源动物咬伤的程度和部位不同，其发病时间也不同，病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神 经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短，人
16、间狂犬病潜伏期从 5 天到数年不等。 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 法定报告传染病发病率:狂犬病（1/10万） 病死率（右轴） 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 2 图图 3：狂犬病发病机制狂犬病发病机制 数据来源：Cadila&WHO，西南证券整理 我国是全球第二大狂犬病高发地区。我国是全球第二大狂犬病高发地区。欧美等发达国家目前已经
17、实现动物免疫，几乎已消 除病例，印度、中国、非洲、东南亚等地区需求更高，根据 WHO 2017 年统计数据显示， 我国狂犬病发病数量仅次于印度，按每十万人发病数来看，非洲赤道地区国家发病率更高。 图图 4：2017 年年全球狂犬病全球狂犬病发病数量发病数量 数据来源：FDA，西南证券整理 每十万人狂犬病例 2017 年狂犬病例数 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 3 1.2 现有预防措施现有预防措施 狂犬病发病后尚无有效治疗手段，临床主要通过狂犬病暴露后预防来降低发病率。其暴 露后预防处置包括接种狂犬病疫苗（主动免疫）和使用狂犬病被动免疫制剂。被动免疫制剂
18、与狂犬病疫苗联合使用，规范的暴露后预防可几乎 100% 预防发病。 主动免疫，即注射狂犬疫苗，有 5 针法和 4 针法，目前主要以 5 针为主。5 针法程序： 第 0、3、7、14 和 28 天各接种 1 剂；4 针法程序，即“2-1-1”程序：第 0 天接种 2 剂，第 7、21 天各接种 1 剂，共 4 剂（此程序只适用于我国已批准可以使用“2-1-1”程序的狂犬病 疫苗产品） 。 图图 5：狂犬病暴露后治疗方案：狂犬病暴露后治疗方案 数据来源：西南证券整理 被动免疫， 即注射被动免疫制剂， 在疫苗主动免疫诱导的保护力空白区 （暴露前 7 天） ， 通过在暴露部位即刻提供所需的中和抗体。W
19、HO、2016 年版狂犬病防治指南 、2019 年 版狂犬病预防专家共识都推荐所有首次暴露的级暴露者，以及患有严重免疫缺陷、长 期大量使用免疫抑制剂、头面部暴露的级暴露者均应使用狂犬病被动免疫制剂。被动免疫 制剂应尽早使用，最好在伤口清洗完成后立刻开始。 狂犬病暴露分为三级：狂犬病暴露分为三级：级暴露为完好的皮肤接触动物及其分泌物或排泄物，级暴露 为无明显出血的咬伤、抓伤伤口接触动物及其分泌物或排泄物，级暴露为有明显出血，穿 透性的皮肤咬伤或抓伤伤口接触动物及其分泌物或排泄物，或暴露于蝙蝠。级和级暴露 需要进行暴露后预防处置，包括狂犬病疫苗接种和使用狂犬病被动免疫制剂。根据 2016 年 版狂
20、犬病防治指南 ，预计全国暴露人口总数逾 4000 万，其中高发省份监测数据显示 90% 以上的暴露就诊人群为级和级暴露，其中级暴露约 40%。 表表 1：狂犬病暴露狂犬病暴露分级及预防方案分级及预防方案 暴露类型暴露类型 接触方式接触方式 暴露程度暴露程度 暴露后免疫预防方法暴露后免疫预防方法 级 完好的皮肤接触动物及其分泌物或排泄物 无 无需处置 级 无明显出血的咬伤、 抓伤伤口接触动物及其分 泌物或排泄物。 轻度 1.处理伤口； 2.接种狂犬疫苗（主动免疫） 。 级 明显出血，穿透性的皮肤咬伤或抓伤伤口接触 动物及其分泌物或排泄物； 暴露于蝙蝠。 严重 1.处理伤口； 2.注射被动免疫制剂
21、（抗狂犬病血清/抗狂犬病人免疫球蛋白） ； 3.注射狂犬疫苗（主动免疫） 。 数据来源： 狂犬病暴露预防处置专家共识（2019） ，西南证券整理 狂犬病暴露狂犬病暴露 被动免疫被动免疫 主动免疫主动免疫 狂免蛋白狂免蛋白 狂犬单抗狂犬单抗 狂犬疫苗狂犬疫苗 血液制品血液制品 药品药品 单抗单抗 单抗鸡尾酒单抗鸡尾酒 单个抗原单个抗原 多个互补抗原混合多个互补抗原混合 0-7天内中和病毒天内中和病毒 7天后自身产生抗体天后自身产生抗体 华北制药华北制药 印度血清所、兴盟印度血清所、兴盟 我国每年约1400万人份接种量 2019年批签发量对应人份约200万人份 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告
22、 请务必阅读正文后的重要声明部分 4 1.2.1 主动免疫制剂主动免疫制剂：狂犬病疫苗狂犬病疫苗 2007 年我国最后一次狂犬病高峰后采取了一系列遏制狂犬病的措施，取得较为显著的 防止效果，暴露后接种疫苗已经成为居民健康常识。目前我国上市销售的狂犬病疫苗按细胞 基质分为 4 种：人二倍体细胞（第三代） 、Vero 细胞（第二代） 、地鼠肾细胞和鸡胚细胞（第 一代） 。其中人二倍体细胞狂苗为人源细胞基质生产，其余均为动物源基质狂犬病疫苗。 人二倍体细胞狂苗是WHO推荐的狂犬病疫苗金标准， 相比之下具有无动物源细胞 DNA 残留和蛋白残留导致的潜在风险；具有免疫原性好、起效速率快、安全性好、免疫持
23、续时间 长等优点。随着民众对安全性更高、免疫原性更好的新型疫苗的需求增加，人二倍体细胞狂 犬病疫苗具有广阔的市场前景。 表表 2：我国批准上市应用的我国批准上市应用的狂犬病疫苗狂犬病疫苗种类种类 疫苗名称疫苗名称 人二倍体细胞狂犬病疫苗（人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV） Vero 细胞狂犬病疫苗细胞狂犬病疫苗 地鼠肾细胞狂犬病疫苗地鼠肾细胞狂犬病疫苗 鸡胚细胞狂犬病疫苗鸡胚细胞狂犬病疫苗 国内升级 第三代，2014 年上市 第二代，1990 年起 第一代，1980 年获批生产 第一代，1960 年代 细胞基质 MRC-5 人二倍体细胞 Vero 细胞 原代地鼠肾细胞 鸡胚成纤维细胞 病毒毒株
24、 PM 株 PV、CTN 和 aG 株 aG 株 Flury-LEP 株 优点 无动物源细胞 DNA 残留和蛋白残 留导致的潜在风险； 免疫原性好、 起 效速率快、 安全性好； 免疫持续时间 长；WHO 推荐的狂犬病疫苗金标准 与二倍体疫苗有相同的安 全性和效力；可工业化量 产、价格低；病毒滴度高 不良反应较轻微，免疫效 果、 安全性和有效性均较好 不良反应较轻微，免疫效 果、 安全性和有效性均较好 缺点 产能规模较低， 价格较高； 市场份额 较 Vero 细胞狂犬病疫苗低，产品 影响力需进一步提高 有理论上的致癌性； 有细胞 残留导致的潜在风险 生产用毒种为豚鼠脑， 有潜 在引起脑组织过敏反
25、应； 灭 活剂为甲醛， 疫苗中的残留 可能引起注射部位疼痛 难以使用生物反应器大规 模生产，产量较低；价格较 贵 免疫程序 5 针法 5 针法 5 针法 5 针或 4 针法 价格 （5 针/人份） 1275-1500 元 197.5-360 元 260-350 元 985 元 国内生产企业 成都康华 辽宁成大、吉林迈丰、大连 雅立峰、宁波荣安、广州诺 城、长春长生、长春卫尔赛 河南远大、中科生物 Chron（印度） 数据来源：公司公告，药智网，西南医药整理 1.2.2 被动免疫制剂被动免疫制剂 目前国际上使用较多的狂犬病被动免疫制剂可分为目前国际上使用较多的狂犬病被动免疫制剂可分为马源免疫球蛋
26、白马源免疫球蛋白（ERIG） 、马源纯化马源纯化 F（ab）2 片段片段制品制品和人源免疫球蛋白人源免疫球蛋白（HRIG）三种，前两种在国内习惯上沿用“马抗狂犬 病血清”的名称（ERA） 。我国被批准上市的为马源纯化 F（ab）2 片段制品和 HRIG。依据 现行中国药典标准，HRIG 产品效价标准为不低 100IU/ml，ERIG 产品效价标准为不低 于 200IU/ml。国内现有被动免疫产品主要有马源的抗病毒血清+人源狂免蛋白，由于马源血 清产品具有较强的免疫原性，实际已较少使用，市场主要以人源狂免为主。 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 5 表表 3：
27、现有被动免疫产品对比现有被动免疫产品对比 比较项比较项目目 ERA（马源）（马源） HRIG（人源狂免）（人源狂免） 医学伦理 无 存在 免疫用抗原要求 制备简单 制备要求高 来源限制 相对充足 来源受限 血源感染风险 无 潜在风险(如艾滋病、乙肝、丙肝等) 不良反应率 过敏反应,甚至血清病 几乎无 使用花费 低 高 人体半衰期 14 天 21 天 数据来源： 狂犬病预防控制技术指南（2016版） ，西南证券整理 被动免疫制剂的优点在于无需机体免疫应答过程就能够中和狂犬病毒，在疫苗诱导集体 产生有效抗体之前（接种第一针疫苗的前七天） ，在暴露部位立即提供所需要的中和抗体， 作用迅速。WHO 狂
28、犬病专家咨询委员会（ECBS）建议，对于狂犬病病毒级暴露者，应 在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在周围浸润注射被动免疫制剂如人狂犬病免疫球 蛋白或马源抗狂犬病血清，阻止病毒进入神经组织。 图图 6：狂犬病免疫球蛋白的作用机制简图狂犬病免疫球蛋白的作用机制简图 数据来源：FDA，西南证券整理；注:中和抗体水平等于或高于0.5IU/mL才具备保护能力 狂犬单抗具有马源抗病毒血清产品（ERA）和人源的狂免蛋白产品（HRIG）均不具有 的优势。主要有以下 3 个优点：1）单抗）单抗在在体外培养制备，与人源狂免蛋白相比，不受制于体外培养制备，与人源狂免蛋白相比，不受制于 产能限制；产能限制；2）狂犬
29、单抗成分单一，）狂犬单抗成分单一，质量可控，质量可控，相比相比 ERA 与与 HRIG，相同效价用量下效果可，相同效价用量下效果可 能更优；能更优；3）同样因为成分单一以及人源性，既没有）同样因为成分单一以及人源性，既没有 ERA 的较高的免疫原性，也没有的较高的免疫原性，也没有 HRIG 可能存在的传染病交叉感染风险。可能存在的传染病交叉感染风险。亦受到 WHO 狂犬病专家咨询委员会推荐，由于欧美国家 已消除狂犬病病例，目前全球上市的狂犬单抗产品仅有印度 2 个产品，我国华北制药和兴盟 生物已有相关产品进入上市审批阶段。 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分
30、6 表表 4：印度已上市狂犬单抗产品印度已上市狂犬单抗产品 产品产品 SII RMAb RabiMabs 商品名 RabishIeld Twinrab 使用用量 3.33 IU/kg 40 IU / kg 单价/IU 2000 卢比/100IU（约 178 元） 1100 卢比/600IU（约 97.8 元） 规格 100 IU / 2.5 ml 600IU/1ml；1500IU/2.5ml 50kg 体重使用量 166.5IU, 2.5 ml 规格 1 瓶 2000IU，1ml 规格 3 瓶 50kg 体重使用价格 2000 卢比（约 178 元） 3300 卢比（约 293 元） 上市时间
31、 2016 年 12 月 2019 年 9 月 企业 印度血清所 Zydus Cadila 储存条件 室温（10-30 摄氏度） 数据来源：药品使用说明书，公司官网，西南证券整理；卢比对人民币汇率按照0.0888计算 2 狂犬病行业市场分析狂犬病行业市场分析 2.1 狂犬病疫苗市场狂犬病疫苗市场 我国狂犬疫苗市场供需失衡格局有望持续存在。我国狂犬疫苗市场供需失衡格局有望持续存在。2017 年，国内狂犬疫苗批签发数量为 8007 万剂，约供应 1500-1600 万人需求；受 2018 年“长生生物”疫苗事件影响，国内狂 苗产能出现不足，2018-2020 年批签发量较 2017 年分别下滑 1
32、8%、27%、6%，国内狂苗 需求持续处于供不应求状态。狂犬病毒为嗜神经细胞病毒，体外培养复制速度远低于传统病 毒，对生产工艺要求极高，因此市场产能扩产速度较慢，未来供需失衡格局有望持续存在， 按细胞类型来看 vero 细胞占比最高，约为 90%左右，但近年来第三代产品人二倍体细胞狂 犬疫苗占比逐年提升，2020 年仅为 5%。 图图 7：2007-2020 年我国狂犬疫苗批签发及其增速年我国狂犬疫苗批签发及其增速 图图 8：2007-2020 年我国狂犬疫苗批签发类型构成年我国狂犬疫苗批签发类型构成 数据来源：中检院，西南证券整理 数据来源：中检院，西南证券整理 狂犬病疫苗市场狂犬病疫苗市场
33、也将处于需求持续增长与消费不断升级并存的格局。也将处于需求持续增长与消费不断升级并存的格局。我们梳理近年来获 批签发情况，目前占比最大的 vero 细胞狂苗主要由成大生物、宁波荣安、大连雅立峰等贡 献；地鼠肾细胞狂苗产量稳定在 400-500 万支，批签发占比逐年缩小；第三代人二倍体细胞 8006.6017 6575.7375 5846.7528 7602 -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000 7,000 8,000 9,000 10,000 2007
34、 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 狂犬疫苗（万支） YOY 97% 89% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 1% 2% 0% 1% 3% 4% 5% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Vero细胞 地鼠肾细胞 人二倍体 鸡胚 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 7 狂苗占比仅为 5%，呈现上升趋势，随着康华生物产能扩建和三家在研产品陆续上市，未来 有望继续抢占市场份额。 表表 5：国内人二倍体狂苗：国
35、内人二倍体狂苗市场竞争格局（批签发量）市场竞争格局（批签发量） 疫苗疫苗（万支）（万支） 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 狂犬疫苗批签发数 6206 7947 5999 8007 6576 5847 7602 Vero 细胞 5695 7276 5396 7173 5819 5285 6753 Vero 细胞市占率 92% 92% 90% 90% 88% 90% 89% 成大生物 2484 3916 1596 2642 2279 4034 3591 宁波荣安 483 1441 1371 1345 878 424 1881 大连雅立峰 - - - 39 33
36、7 128 573 广州诺诚 1504 628 1256 1106 1050 472 - 吉林迈丰 23 22 137 158 321 24 - 辽宁依生 140 - - - - - 253 长春卓谊 - - - 31 275 202 455 长生生物 1061 1270 1036 1845 674 - - 地鼠肾细胞 479 551 564 707 534 324 492 地鼠肾细胞市占率 8% 7% 9% 9% 8% 6% 6% 河南远大 425 439 190 373 154 222 279 中科生物 112 374 326 380 102 214 人二倍体细胞 32 120 30 10
37、0 223 238 356 人二倍体细胞市占率 1% 2% 0% 1% 3% 4% 5% 康华生物 32 120 30 100 223 238 356 数据来源：中检院、西南证券整理 第三代人二倍体狂犬病疫苗中，康华生物是国内独家生产商，在研企业中康泰生物、成 都生物所和智飞生物进展较快，处于临床期阶段，预计在 2023 年人二倍体细胞狂犬病疫 苗生产企业将会达到 4 家。 表表 6：国内人二倍体：国内人二倍体狂犬病疫狂犬病疫苗研发进展苗研发进展 公司名称公司名称 目前进度目前进度 临床登记号临床登记号 预计获批预计获批 预计生产预计生产 三期设计三期设计 备注备注 康华生物 b 期 ChiC
38、TR-PIR-16008129 2014 年已上市生产 四针法 目前独家 北京民海生物 准备申请药品 注册批件 CTR20170963 2021 年 2022 年 四针法+五针法 1000 万剂（一期）+1000 万剂（二期，尚未建成） 成都生物所 期进行中 CTR20170384 2021 年 2022 年 四针法+五针法 MRC-5 细胞 智飞生物 期进行中 CTR20181701 2021 年 2022 年 四针法+五针法 2BS 细胞，现有设计产能 500 万支 数据来源：药智数据库、西南证券整理 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 8 2.2 被动免
39、疫制剂被动免疫制剂市场市场 狂免蛋白产能受限，渗透率不足狂免蛋白产能受限，渗透率不足 20%。WHO 建议级暴露者应该同时使用被动免疫制 剂和接种疫苗， 我国常用的被动免疫制剂是狂犬病人免疫球蛋白， 由供浆员接种狂犬病疫苗， 待其血液抗体水平10 IU/ml 时捐献血浆， 经提取而成。 最近几年整体批签发量在 10001200 万瓶左右，若按照使用者平均体重 50kg 计算，每次需要使用 5 瓶，得出每年使用人数约为 200 万人左右。按照我国 4000 万暴露者，40%的级暴露者潜在需求计算，被动免疫制剂 渗透率仅为 12.5%（200 万/1600 万） ，以疫苗接种人次 1500 万人为
40、基数计算为 17%。 从生产厂家来看，卫光生物、四川远大、泰邦生物、上海莱士、双林生物、华兰生物市 占率超过 10%，占据主要市场。狂免蛋白的生产过程对血制品企业的整体采浆量水平有所要 求。我们认为未来狂免蛋白的生产将主要集中在目前现有的并且规模较大血制品企业。 图图 9：2008-2020 年我国狂犬蛋白批签发数量增速年我国狂犬蛋白批签发数量增速（200IU/瓶）瓶） 图图 10：2017-2020 年我国狂犬蛋白批签发量格局年我国狂犬蛋白批签发量格局 数据来源： ，西南证券整理 数据来源： ，西南证券整理 被动免疫制剂供给不足，狂犬单抗被动免疫制剂供给不足，狂犬单抗有效非劣于产能受限的狂免
41、蛋白有效非劣于产能受限的狂免蛋白，有望替代并扩大市有望替代并扩大市 场。场。 狂免蛋白属于血制品， 受到我国血制品行业监管严格， 整体生产量较少， 供给远远不足。 其次，血液制品不能绝对杜绝传染病隐患。狂犬单抗可大规模生产和质量标准化，具备较大 替代潜力。国际目前已经上市的狂犬单抗为印度血清所的 SII Rmab（RabishIeld）和 Cadila 的 RabiMabs（Twinrab） ，国内华北制药和兴盟生物 2 家企业布局狂犬单抗，研发进度排序 为：华北单组分、兴盟双组份、华北双组份，前两者有望在 2022 年获批上市丰富狂犬病市 场。 狂犬单抗狂犬单抗有效非劣于产能受限的狂免蛋白有
42、效非劣于产能受限的狂免蛋白， 双组分单抗鸡尾酒疗法可覆盖所有类型狂犬双组分单抗鸡尾酒疗法可覆盖所有类型狂犬 病毒病毒。世卫组织早在上世纪 80 年代就倡议鸡尾酒式单抗产品，以针对病毒不同抗原位点的 多株单抗， 保证对不同病毒株或病毒的不同基因型 （狂犬病毒表面糖蛋白易突变） 的有效性， 并建议将含有针对两种或两种以上具有不重叠表位的单抗产品列为优先研究领域。 -60% -40% -20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 狂犬病免疫球蛋白批签发量(万支) YOY 17% 16% 14% 11% 11% 11% 7%
43、 6% 5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 20020 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 9 图图 11：SII Rmab（印度血清所）期结果（印度血清所）期结果-抗体滴度变化抗体滴度变化 图图 12：理论上狂犬单抗鸡尾酒：理论上狂犬单抗鸡尾酒 VS.RIG 抗狂犬病毒广度抗狂犬病毒广度 数据来源：FDA White Oak Campus&印度血清所，西南证券整理； hRIG：人源狂犬病免疫球蛋白；一般抗体滴度0.5形成有效保护 数据来源：WHO，西南证券整理；注：空心点为RIG：人源狂犬病免疫 球蛋白；蓝色点为单
44、抗鸡尾酒 单抗鸡尾酒疗法在暴露后可实现与狂免蛋白相同保护效力， 在暴露前预防方面优于狂免单抗鸡尾酒疗法在暴露后可实现与狂免蛋白相同保护效力， 在暴露前预防方面优于狂免 蛋白蛋白。印度血清所的鸡尾酒单抗产品 SII Rmab 的期临床数据显示鸡尾酒单抗疗法可以达 到或超过狂免蛋白（hRIG）在暴露前和暴露后的保护率，尤其在暴露前方面有效率高于狂免 蛋白。 暴露前预防： SII RMAb （1.7mg/kg） 有效保护力为 100%， 相比狂免蛋白 （10.7mg/kg） 保护率约为 80%；暴露后预防：S RMAb（1.0mg/kg）有效保护力约为 92%，相比狂免 蛋白（21mg/kg）保护率
45、约为 93%。 图图 13：SII Rmab（印度血清所）期结果（印度血清所）期结果-暴露前预防效果暴露前预防效果 图图 14：SII Rmab（印度血清所）期结果（印度血清所）期结果-暴露后预防效果暴露后预防效果 数据来源：FDA White Oak Campus&印度血清所， 西南证券整理；hRIG： 人源狂犬病免疫球蛋白 数据来源：FDA White Oak Campus&印度血清所，西南证券整理；注： 一般抗体滴度0.5形成有效保护 FDA 最新要求，最新要求，狂犬单抗狂犬单抗期试验入组三级暴露病人超过期试验入组三级暴露病人超过 1000 例。例。由于狂犬病病死率 几乎为 100%，作
46、为被动免疫预防性用药临床试验有诸多安全风险和伦理问题，在新药临床 试验设计时应对研究人群、用法用量、研究主要终点、联合用药、研究周期等慎重考虑。在 前期有足够有效性数据支持，经监管机构审核认可后，方可进入疗效确证性试验（一般是 期） 。FDA 亦对狂犬单抗鸡尾酒的新药上市展开多次研讨，其中 2019 年 4 月 Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting 关于新药上市要求： 1） 对于新药：至少 750 名 3 级暴露受试者接受单抗鸡尾酒+疫苗治疗全部存活，则在 95%的置信区间有 99.5%存活率；至少 1000 个 3 级暴露病人参与试验；
47、 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 10 2） 对于已上市产品：至少 6000 名 3 级暴露受试者接受单抗鸡尾酒+疫苗治疗全部存 活，则在 95%的置信区间有 99.9%存活率。 图图 15：WHO 关于狂犬单抗鸡尾酒期临床试验的要求关于狂犬单抗鸡尾酒期临床试验的要求 图图 16：WHO 关于狂犬单抗鸡尾酒新药上市申请和上市后要求关于狂犬单抗鸡尾酒新药上市申请和上市后要求 数据来源：FDA ，2019，西南证券整理；hRIG：人源狂犬病免疫球蛋 白 / 狂免蛋白 数据来源：FDA ，2019，西南证券整理；注：一般抗体滴度0.5形成 有效保护 我们梳理 C
48、DE 和 FDA 等对于狂犬单抗的临床试验要求，整理如下： 1） 受试者：一般选择免疫功能正常的 WHO 规定的级暴露者； 2） 试验设计：通常采用随机、对照、双盲； 3） 对照组设置：优先推荐 HRIG 作为阳性对照，进行实验组（新药+疫苗）与对照租 （HRIG+疫苗）的对比研究；WHO 要求实验组至少 750 人，整个试验至少 1000 人； 4） 终点：主要终点一般选择用药后第 7 天或第 14 天的 RVNA0.5IU/ml 的相对抗体 阳性率或 RVNA 几何平均滴度， 临床结局 （受试者发病和生存情况） 作为次要终点； 5） 观察期：建议上市前至少观察 3 个月（CDE） ，经监管
49、机构认可后，长期临床结局 观察（至少 1 年）可在有条件上市后进行。美国则要求 1 年随访期，之后才能提交 上市申请。 表表 7：狂犬：狂犬单抗单抗 III 期非劣性临床期非劣性临床试验试验设计方案总结设计方案总结 III 期试验设计期试验设计 印度申报印度申报 中国申报中国申报 美国申报美国申报 实验组 新药+疫苗 新药+疫苗 新药+疫苗 对照组 HRIG+疫苗 HRIG+疫苗 HRIG+疫苗 参与人数要求 约 200 人 无 1000 观察期 1 年 3 个月，上市前 1 年观察 1 年 一般选用的狂犬疫苗 RABIVAX-S（印度血清所） VERO 细胞（辽宁成大） RabAvert /
50、 Rabipur 一般选用的狂免蛋白 Imogam（Aventis） 狂犬病人免疫球蛋白 （双林生物, 100IU/瓶） HyperRab 数据来源：药智网中国临床试验数据库，clinicaltrials，西南证券整理 狂犬病行业专题报告狂犬病行业专题报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 11 3 未来狂犬市场空间未来狂犬市场空间 3.1 中国家庭养宠率中国家庭养宠率提升，奠基狂犬病预防市场增长提升，奠基狂犬病预防市场增长 需求端，从城市和农村两个市场分析，需求端，从城市和农村两个市场分析，我们我们认为狂犬单抗未来市场潜力巨大。认为狂犬单抗未来市场潜力巨大。 （1）增长和升级的增长和升级的城市
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