1、2021 年深度行业分析研究报告 正文目录 一、作用于蛋白质上游的创新机制药物一、作用于蛋白质上游的创新机制药物 . 5 1.1 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势. 5 1.2 小核酸药物的发展历经机遇与挑战 . 7 二、小核酸行业整体具有较高景气度二、小核酸行业整体具有较高景气度. 10 2.1 小核酸药物的市场潜力较大 .10 2.2 国内外小核酸研发进展差距较大. 11 2.3 行业内领军者多为新兴企业 .13 三、三、RNAi 是小核酸药物发挥作用的重要机制之一是小核酸药物发挥作用的重要机制之一. 14 3.1 siRNA 药物是当下最热门的研发方向 .14 3.2 siRNA 药物
2、有望能够取代现有疗法，甚至实现乙肝治愈.16 3.3 miRNA 具有较大潜力也同样面临技术挑战.19 3.4 miRNA 可以作为药物或诊断工具 .21 四、四、ASO 是目现阶段发展较为成熟的小核酸类型是目现阶段发展较为成熟的小核酸类型. 22 4.1 ASO 可以上调或下调靶 mRNA 表达.22 4.2 ASO 药物已经出现重磅品种 .23 五、核酸适配体是较为独特的一类小核酸药物五、核酸适配体是较为独特的一类小核酸药物. 25 5.1 核酸适配体的作用机制与其他小核酸差别较大.25 5.2 核酸适配体目前的主要开发方向是药物载体 .25 六、小核酸开发仍然面临有待突破的技术六、小核酸
3、开发仍然面临有待突破的技术难点难点. 26 6.1 化学修饰能够提高小核酸药物的稳定性和效果.27 6.2 递送系统能够使小核酸药物被完整运输到靶位点 .29 七、小核酸药物主要技术平台和领军企业七、小核酸药物主要技术平台和领军企业. 36 7.1 Alnylam .36 7.2 Ionis .39 7.3 圣诺制药 .40 7.4 瑞博生物 .43 kUgVcZkWbYaZuMzRxPvNaQcM9PtRpPnPnMfQoPnMeRpNqObRmMxOuOtQmOuOsQoO 图表图表目录目录 图表 1 中心法则内容图解. 5 图表 2 错误翻译的蛋白质将导致疾病 . 5 图表 3 治疗药物
4、的演变趋势 . 6 图表 4 核酸药物（Alnylam 公司）的研发成功率显著高于医药行业整体研发成功率 . 7 图表 5 小核酸药物的发展历经波折 . 8 图表 6 小核酸药物可以类比 20 年前的抗体行业情况 . 8 图表 7 目前已上市的小核酸药物情况 . 9 图表 8 上市小核酸药物的销售情况（百万美元） . 10 图表 9 全球 RNAi 药物的市场规模 . 10 图表 10 国内小核酸药物起步相比国外较晚 .11 图表 11 siRNA 是小核酸领域中最热门的发展方向.11 图表 12 小核酸药物开发主要集中在肿瘤和遗传病领域 . 12 图表 13 小核酸药物多数处于研发早期阶段
5、. 12 图表 14 国内外小核酸药物的适应症布局具有差异性. 13 图表 15 全球领先的小核酸企业并非大型跨国药企 . 13 图表 16 大药企在过去几年进行了多次小核酸管线的引进布局 . 14 图表 17 siRNA 主要通过形成 RISC 发挥作用. 15 图表 18 AGO2 蛋白的作用机制 . 16 图表 19 hATTR 是由于错误折叠的 TTR 聚集成淀粉样原纤维导致 . 17 图表 20 Inclisiran 的 2 项 III期试验 . 17 图表 21 JNJ-3989 展现较好的乙肝病毒长效抑制效果. 18 图表 22 AMD 是 siRNA 在临床中的首个适应症 .
6、19 图表 23 miRNA 的产生和作用机制 . 20 图表 24 miRNA 可以提高或降低目标基因表达水平 . 21 图表 25 ASO 可以通过多种途径调节蛋白表达水平. 23 图表 26 Nusinersen 的作用机制主要是上调 SMN 蛋白水平 . 24 图表 27 适配体结构情况. 25 图表 28 适配体具有成为药物载体的潜力 . 26 图表 29 核酸药物发挥作用的途径 . 27 图表 30 siRNA 常用的骨架修饰 . 27 图表 31 siRNA 常用的核糖修饰 . 28 图表 32 siRNA 常用的碱基修饰 . 29 . 图表 34 LNP 递送系统的主要组成结构
7、 . 30 图表 35 第二代 LNP 结构相比第一代介导效率更高 . 31 图表 36 LNP 技术专利溯源情况 . 32 图表 37 主要的偶联递送系统 . 33 图表 38 GalNac 的主要结构 . 33 图表 39 Alnylam 和 Dicerna 结构具有差异. 33 图表 40 细胞外囊泡的形成与释放过程. 35 图表 41 细胞外囊泡的载药方式. 35 图表 42 不同递送系统比较 . 36 图表 43 Alnylam 持续更新迭代 GalNac 偶联技术平台 . 36 图表 44 ESC+相比 ESC 耐受性提升显著. 37 图表 45 Alnylam 持续拓展靶向不同组
8、织细胞的偶联技术平台 . 37 图表 46 Alnylam 持续开发新型核酸药物技术平台 . 38 图表 47 Alnylam 临床在研管线丰富. 38 图表 48 Alnylam 布局丰富疾病领域. 39 图表 49 Ionis 的研发平台的核心技术包括修饰和递送 . 39 图表 50 Ionis 拥有丰富在研 ASO 药物管线 . 40 图表 51 GalAhead 平台的结构示意图. 41 图表 52 GalNAc- PDoV 平台的结构示意图 . 42 图表 53 圣诺制药的在研管线较为丰富. 42 图表 54 瑞博生物已布局小核酸药物全生命周期开发产业链. 43 图表 55 瑞博生物
9、在研管线布局. 44 一、一、 作用于蛋白质上游的创新机制药物作用于蛋白质上游的创新机制药物 1.1 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势 错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。 中心法则是 Francis Crick 于 1957年提出的， 阐明了遗传信息在细胞内生物 大分子间转移的基本法则：DNA分子中的遗传信息转录到 RNA分子中，再由 RNA翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主 要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而 DNA 的突变或转录翻译的错误将产生非 正常功能的蛋白质，从
10、而可能导致疾病。 图表图表1 中心法则内容图解中心法则内容图解 图表图表2 错误翻译的蛋白质将导致疾病错误翻译的蛋白质将导致疾病 资料来源：byjus，平安证券研究所 资料来源：Ionis官网，平安证券研究所 靶向蛋白质的药物存在显著局限性。靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病， 因此目 前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包 括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准 等优势，然而，这种靶向蛋白
11、质的治疗方式存在局限性： 可成药可成药的的蛋白质靶点选择较少。蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅 1.5%的序列编码了蛋白质， 其中和疾病相关的蛋白只占 10-15%， 而在这些疾病相关的致病蛋白中， 超过 80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及 大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄； 多数靶点仍然处于尚未发现的状态。多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由 0.05%的基因组所编码的约 700 种蛋白质相互 作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求； 需要考虑蛋白质三维结
12、构，设计较复杂。需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结 构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂； 应用范围受到应用范围受到结合位点限制。结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制； 需要反复用药甚至还会复发需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋 白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。 基因层面疗法相比蛋白质靶向药物具有更大潜力。基因层面疗法相比蛋白
13、质靶向药物具有更大潜力。 如果能直接从上游对蛋白质表达直接进行调控， 将有望能够避开以上问题， 治疗功能的 DNA或 RNA片段，能够直接作用于致病靶基因或 RNA片段，旨在改变宿主遗传信息的编辑，具有治愈疾病的 潜力，成为“治标治本”的治疗选择。此外，由于核酸药物理论上可以调节任何基因表达，将药物靶点直接扩大到蛋白质上 游，因此不会受限于蛋白质的成药性问题，有望打破不可成药性难题。 图表图表3 治疗药物的演变趋势治疗药物的演变趋势 资料来源：Frost & Sullivan，平安证券研究所 小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。其中， 目前已
14、有药品获批上市，并且治疗潜力得到验证的核酸药物类型主 要是小核酸药物。广义的小核酸药物是指长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸（siRNA） 、微小 RNA （miRNA） 、反义核酸（ASO）和核酸适配体（Aptamer）等。相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天优势： 研发周期短，药物靶点筛选快：研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。 而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应 RNA片段的合成，因此其早期研发速度远 远快于其他种类药物； 不易产生耐药性：不易产生耐药性：由于抗体
15、和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通 路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性； 治疗领域更广：治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标 mRNA的序列 信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病； 效果持久：效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物 可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治 疗具有巨大的临床价值； 研发成
16、功率较高：研发成功率较高：由于小核酸药物作用机制明确，通过与 mRNA完成 WatsonCrick碱基配对来实现其功能，无需契 合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考 Alnylam 公司的研发成功率，I期到 III 期成功率达到 59.2%，相 比靶向药和整体医药的研发成功率高 5 倍。 图表图表4 核酸药物（核酸药物（Alnylam公司）的研发成功率显著高于医药行业整体研发成功率公司）的研发成功率显著高于医药行业整体研发成功率 资料来源：Alnylam官网，平安证券研究所 因此，小核酸药物因此，小核酸药物的独特优势使其的独特优势使其有望为现代生物医药产业开辟一个全新的有望为现代生物
17、医药产业开辟一个全新的开发开发方向，进一步填补现有疗法的治疗空白，方向，进一步填补现有疗法的治疗空白， 并且具备治愈疾病的潜力。并且具备治愈疾病的潜力。 1.2 小核酸药物的发展历经机遇与挑战小核酸药物的发展历经机遇与挑战 小核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，中间历经波折，直到近年才逐步被验证认 可，纵观其发展历史，大致可分为三个阶段： 前期探索：前期探索： 1978年哈佛大学 Zamecnik等人首次提出反义核酸概念， 经过 20年发展， 1998年首款 ASO药物 Vitravene 获批上市。 同年， Andrew Fire和 Craig Mello在
18、线虫中首次揭示了RNAi作用机制， 并因此获得诺贝尔奖。 2001年Elbashir 等人首次利用体外合成的 siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着 RNAi开始从研究走向临床应用。 震荡发展：震荡发展：2004年首款 siRNA药物 Bevasiranib 进入临床，小核酸药物领域迎来蓬勃发展期，各大药企纷纷进入该领 域。然而，由于小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，随后多家 大药企放弃并出售小核酸开发平台，行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。 快速发展：快速发展：在企业和科学家的持续研发下，GalNac递送系统和化学修饰等
19、技术的出现，初步解决了小核酸的递送及稳 定性问题，行业又重新迎来研发热潮。2016-2021 年多款重磅小核酸产品陆续上市，在罕见病和慢性病等领域取得重 大突破，进一步验证小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自研或合作引进等方式快速布局小核酸药物领域，同 时，资本市场也进一步助力行业和相关公司发展。 图表图表5 小核酸药物的发展历经波折小核酸药物的发展历经波折 资料来源：Frost & Sullivan，平安证券研究所 核酸药物处境核酸药物处境可类比可类比 20年前的抗体行业。年前的抗体行业。从 2016年起, 小核酸药物每年约有 2款产品获批上市，占 FDA每年批准药物总 数的 5%左右，
20、 与 20年前的抗体药物行业处境相似： 在 1986年首款抗体药物上市后， 到 1994年才有第二款单抗药物上市， 随后又经历了几年空歇，才进入平均每年获批 2 款产品的阶段，直到 2014 年才进入快速发展期。小核酸药物和单抗类似， 均属于技术驱动型行业，存在较高的开发壁垒，未来随着技术难关被逐个攻破，小核酸药物也有望进入全面发展阶段。 图表图表6 小核酸药物可以类比小核酸药物可以类比 20年前的抗体行业情况年前的抗体行业情况 资料来源：吉玛基因公司演示材料，平安证券研究所 已有超过已有超过 10款小核酸药物获批上市。款小核酸药物获批上市。 截至目前， 全球已获批上市的小核酸药物共有14款，
21、 包括4款siRNA药物和9款 ASO， 1 款核酸适配体，约 80%的产品是 2015年以后上市，其中最早上市的 3款药物目前已经退市。从适应症布局来看，已上市 小核酸药物大部分是针对遗传病，其中 11款药物获得 FDA或欧盟的孤儿药认证，同时也是该疾病领域的首个药物，一定程 度上满足了尚无治疗手段的罕见患者的需求。各大企业均选择从罕见病入手的可能原因包括：1）遗传罕见病靶标明确，设 计上更快捷安全；2）罕见病患者少，且缺乏治疗药物，临床开发速度短平快；3）相比于需要长期用药的慢性病，罕见病对 于安全性的要求相对较低，适合新技术。从靶向器官来看，均属于局部给药或肝脏递送给药。 图表图表7 目
22、前已上市的小核酸药物情况目前已上市的小核酸药物情况 商品商品名名 公司名公司名 上市时间上市时间 靶点靶点 适应症适应症 细分类别细分类别 靶向器官靶向器官 Vitravene Novartis/Ionis 1998 CMV 巨细胞病毒性视网膜炎 ASO 眼部 Macugen Pfizer/Eyetech 2004 VEGF 新生血管性年龄相关性黄斑 变性 Aptamer 眼部 Kynamro Sanofi/Ionis 2013 apo B100 （LDL 及其前体的 载脂蛋白） 纯合子型家族性高胆固醇血 症 ASO 肝脏 Exondys 51 Sarepta 2016 51 号外显子跳跃 杜
23、氏肌营养不良症 ASO 骨骼肌 Spinraza Biogen/Ionis 2016 SMN 脊髓性肌萎缩症 ASO 脊髓神经 Tegsedi Ionis 2018 TTR 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉 样变性 ASO 肝脏 Onpattro Alnylam 2018 TTR 家族性淀粉样多发性神经病 变 siRNA 肝脏 Waylivra Ionis 2019 APO C3 家族性乳糜微粒血症综合征 ASO 肝脏 Vyondys 53 Sarepta 2019 53 号外显子跳跃 杜氏肌营养不良症 ASO 骨骼肌 Givlaari Alnylam 2019 ALAS I 急性肝卟啉症 siRNA
24、 肝脏 Viltepso Nippon Shinyaku 2020 53 号外显子跳跃 杜氏肌营养不良症 ASO 骨骼肌 Leqvio Alnylam/Novartis 2020 PCSK 9 成人高胆固醇血症及混合血 脂异常 siRNA 肝脏 Oxlumo Alnylam 2020 HAO I 原发性高草酸尿症 I 型 siRNA 肝脏 Amondys 45 Sarepta 2021 45 号外显子跳跃 杜氏肌营养不良症 ASO 骨骼肌 资料来源：公司年报，FDA，平安证券研究所 * Vitravene、Macugen、Kynamro退市 上市小核酸药物中已出现重磅品种。上市小核酸药物中已出
25、现重磅品种。2020 年全球小核酸药物销售额在 35 亿美元左右，其中销售最高的是 Ionis 和 Biogen 合作开发的 Spinraza，作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在 2020年实现销售收入 20.52亿美元。脊髓 性肌萎缩症是一种罕见致命性遗传病， 患者主要表现为全身肌肉萎缩无力， 身体逐渐丧失各种运动功能， 甚至是呼吸和吞咽。 脊髓性肌萎缩症在新生儿中的患病率为 1:6000-1:10000，中国大约有患儿 35万人，Spinraza的上市为患者提供了更多治 疗选择。小核酸药物虽然售价昂贵，但由于目前上市的产品主要集中在罕见病领域，针对的患者群体数量较为有限，因
26、此小 核酸药物的销售额还未出现爆发式增长，未来伴随研发的持续推进，有望出现更多重磅品种。 图表图表8 上市小核酸药物的销售情况（百万美元）上市小核酸药物的销售情况（百万美元） 资料来源：各公司官网，平安证券研究所 二、二、 小核酸行业整体具有较高景气度小核酸行业整体具有较高景气度 2.1 小核酸药物的市场潜力较大小核酸药物的市场潜力较大 全球小核酸全球小核酸行业驶行业驶入发展快车道。入发展快车道。考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递 送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识 咨询数据，
27、预计到 2025年全球小核酸药物销售额将突破 100亿美元，其中 RNAi疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现 快速增长，到 2025 年预计将达到 45 亿美元，复合增速达到 66%。 图表图表9 全球全球 RNAi药物的市场规模药物的市场规模 资料来源：灼识咨询，平安证券研究所 我国小核酸药物市场仍然处于发展初期。我国小核酸药物市场仍然处于发展初期。与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立 1724 300 600 2097 380 1122 166 2052 420 729 306 55 0 500 1000 1500 2000 2500 Spinraza
28、Exondys 51Waylivra+TegsediOnpattroGivlaari 201820192020 期阶段，仅一款产品获批上市，为 Ionis 的 Spinraza。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物 开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。 图表图表10 国内小核酸药物起步相比国外较晚国内小核酸药物起步相比国外较晚 资料来源：瑞博生物公司演示材料，平安证券研究所 2.2 国内外小核酸研发进展差距较大国内外小核酸研发进展差距较大 ASO和和 siRNA目前是小核酸药物领域的热点赛道。目前是小核酸药物领域的热点赛道。根
29、据药渡数据库的不完全统计，目前全球上市和在研的小核酸药物共有 293 款，其中 ASO 作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。siRNA 虽然起步相比 ASO 较晚，但凭借其更高的 效率和长效性吸引了更多的企业，目前共有 185 款在研产品，占全部研发管线比例达到 65%，已成为主流 RNAi 药物，但 多数仍处于临床前阶段。而 miRNA和 Aptamer 的开发技术仍然有待进一步发展，目前在研药物数量较少。 图表图表11 siRNA 是小核酸领域中最热门的发展方向是小核酸领域中最热门的发展方向 资料来源：药渡，平安证券研究所 遗传病和肿瘤是在研小核酸药物的主要适应症。遗传病和肿瘤是
30、在研小核酸药物的主要适应症。小核酸药物的适应症涵盖范围较广，包括肿瘤、罕见病、代谢疾病、自免疫 疾病以及感染等， 从管线数量来看， 目前遗传病和肿瘤是最为热门的开发领域。 其中， 遗传病多数仍然没有成熟的治疗方案， 133 36 31 21 14 1 25 33 5 5 1 1 4 9 1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 上市申报上市III期II期I期临床前 ASO 药物多数集中在遗传病领域，这可能是由于 siRNA 仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。 图表图表12 小核酸药物开发主要集中在肿瘤和遗传病领域小核酸药物开发主要集中在肿瘤和遗传
31、病领域 资料来源：药渡，平安证券研究所 我国小核酸我国小核酸药物行业发展药物行业发展和国外和国外相比相比差距较大。差距较大。由于我国小核酸药物开发起步较晚，因此目前获批进入临床试验的项目数量 与全球相比差距较大，仅 16 款产品处于临床阶段，其中多数来自于国外企业，而由中国团队自主开发、进入期的产品数 目较少。此外，从产品类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开发仍然处于跟随和模仿阶段，多数企业选择的是国外已上市 药物的 me-too类产品。未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段。 图表图表13 小核酸药物多数处于研发早期阶段小核酸药物多数处于研发早期
32、阶段 资料来源：药渡，平安证券研究所 我国小核酸药物的适应症布局和国外具有差异性。我国小核酸药物的适应症布局和国外具有差异性。从适应症布局情况来看，国外在研产品数量最多的适应症为遗传病、肿瘤 和自免，而我国在研小核酸药物主要集中在国内的大疾病赛道，包括感染、肿瘤和代谢疾病等。 58 33 26 35 22 15 18 49 15 8 6 1 3 1 1 1 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 AptamermiRNAASOsiRNA 13 3 8 4 11 173 36 58 11 1 14 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
33、国外国内 图表图表14 国内外小核酸药物的适应症布局具有差异性国内外小核酸药物的适应症布局具有差异性 资料来源：药渡，平安证券研究所 2.3 行业内领军者多为新兴企业行业内领军者多为新兴企业 全球领先的少数小核酸厂家均为中小型全球领先的少数小核酸厂家均为中小型 Biotech公司公司。 由于 ASO和 siRNA的开发技术区别较大， 因此小核酸药物开发企业 主要分为两类：1）专注于 ASO药物技术的企业，例如 Ionis和 Sarepta。其中 Ionis是最早进入小核酸领域的企业，目前研 发管线数量也最多， 而 Sarepta主攻杜氏肌营养不良症， 已经形成了丰富的产品梯队； 2） 专注于
34、siRNA的企业， 例如 Alnylam 和 Arrowhead等。其中 Alnylam于自 2018年迎来密集收获期，成为首家实现商业化的 siRNA领军企业，目前已有 4款上 市药物。而根据药渡数据库，目前瑞博生物和圣诺制药是国内拥有小核酸药物管线最多的企业。 图表图表15 全球领先的小核酸企业并非大型跨国药企全球领先的小核酸企业并非大型跨国药企 资料来源：药渡，BCG，平安证券研究所 *Dicerna于2021年11月19日宣布将被Novo Nordisk收购 大药企目前主要通过收购或引进等方式布局小核酸领域。大药企目前主要通过收购或引进等方式布局小核酸领域。回顾小核酸药物发展历史， 由
35、于行业一度陷入过低谷期，彼时多家 大药企纷纷出售或终止小核酸管线，因此小核酸药物技术进步主要是由这些中小型 Biotech公司推动，从而形成了目前的企 11 3 6 3 5 80 83 33 51 30 16 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 国内国外 29 18 1616 15 11 9 8 77 0 5 10 15 20 25 30 35 Biotech公司达成引进和合作开发协议，例如 Roche、AZ、J&J和诺华等，行业整体景气度较高。此外，近日诺和诺德宣布 将以 33 亿美元的收购 Dicerna 公司，未来小核酸行业也将逐步迎来大药企的并购期。 图表图表16
36、 大药企在过去几年进行了多次小核酸管线的引进布局大药企在过去几年进行了多次小核酸管线的引进布局 资料来源：BCG，公司官网，平安证券研究所 因此，目前小核酸药物行业整体具有较高景气度、良好竞争格局、较大潜在市场规模的特性因此，目前小核酸药物行业整体具有较高景气度、良好竞争格局、较大潜在市场规模的特性，行业具有较多机会，行业具有较多机会：1）理论 上可以靶向任何基因，伴随技术持续进步，具有涵盖所有疾病领域的潜力；2）相比现有的小分子和抗体药物具有长效、高 效和设计简单等优势，有望能够取代现有疗法，实现治标治本；3）具有较高技术和专利壁垒，因此行业竞争格局较好，玩 家相对较少，且具有先发优势。 三
37、、三、 RNAi是小核酸药物发挥作用的重要机制之一是小核酸药物发挥作用的重要机制之一 RNAi 相比相比 ASO 作用效率更高。作用效率更高。从目前小核酸药物管线来看，基本上可以分为 ASO 和 siRNA 两大药物类型，这两类药物 的作用机制具有较大差别，其中 siRNA药物主要通过 RNAi机制对靶基因进行调控。RNAi（RNA interfering，RNA干扰） 是一种细胞内源性调控机制，可以导致序列特异性基因沉默。与 ASO 相比，RNAi 的优点在于可以反复多次引导靶 mRNA 切割，具有更高的效率。目前已知具有 RNAi作用的 RNA主要分为三类：siRNA（small inte
38、rfering RNA，小干扰 RNA） ， micro RNA（miRNA） ，PIWI-interacting RNA（pi RNA） 。其中，siRNA药物由于疗效较好且技术取得突破，现已成为最受 关注的一类技术。 3.1 siRNA 药物是当下最热门的研发方向药物是当下最热门的研发方向 siRNA 可以在体内多次介导靶可以在体内多次介导靶 mRNA 沉默作用。沉默作用。siRNA 是与靶基因互补的长度为 21-25 nt 的小片段双链 RNA，于 1999 年由英国科学家 Hamilton 在植物中首先发现，到 2001 年，Elbashir 等科学家已成功合成 siRNA，并发现将其
39、转入 HELA 细胞后能够引发特异性沉默。经过研究发现，siRNA 是一种降解 mRNA 的后转录基因沉默（PTGS） ，通过特异性诱导靶 mRNA 降解从而导致细胞基因靶向性沉默的现象，作用机制主要分为几个阶段： 随后，Dicer 将在 RNA 结合蛋白 TRBP 的帮助下将双链 siRNA 加载到 Argonaute（AGO2）蛋白，形成复合体 （RNA-induced silencing complex，RISC） 。然后，siRNA将解开双链，其反义链与靶 mRNA结合后，AGO2将特异 性降解靶 mRNA，从而抑制其翻译。 最后，被切除的靶 mRNA被释放，RISC被回收，使用相同的
40、加载引导链再进行几轮切片。此外，siRNA可以在 RNA 聚合酶的作用下再次形成 dsRNA，从而重新参与以上过程。 图表图表17 siRNA 主要通过形成主要通过形成 RISC发挥作用发挥作用 资料来源：Yale J Biol Med，平安证券研究所 RISC中发挥沉默靶基因作用的主要部分是中发挥沉默靶基因作用的主要部分是 Argonaute蛋白 （蛋白 （AGO2） 。 为了实现 siRNA介导的沉默， AGO2需要连接 siRNA 反义链，切掉随从链，随后在保持与反义链结合的情况下，经历多个靶 mRNA 识别、切割和释放循环。AGO2 具有三个功 能域，PAZ、MID 和 PIWI，其中
41、 PIWI结构域具有 RNaseH 样的折叠情况，是赋予其切割活性的功能域。PAZ结构域具有 RNA 结合作用，能够识别单链 RNA的 3端，起到了铆定向导链的 3端的作用，5端则插入 MID 和 PIWI结构域之间，从而 便于 PIWI结构与实现切割功能。 图表图表18 AGO2 蛋白的作用机制蛋白的作用机制 资料来源：Yale J Biol Med，平安证券研究所 siRNA 具有独特的成药优势。具有独特的成药优势。 基于 RNAi的沉默技术可用于为多种疾病设计治疗方式， 主要是由一个或几个基因引起的疾病， 例如遗传缺陷、病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症。鉴于其独特的作用机制优势，siRN
42、A具有较大发展潜力，是目前最为 热门的小核酸开发领域之一： 高特异性。高特异性。siRNA与其靶标的结合具有高度选择性，通过使用大约 mRNA全长来识别靶序列并介导其切割。可以区分 仅相差一个核苷酸的序列，这种高度结合特异性使 siRNA 成为适合用于疾病治疗的工具； 靶点选择不受限制靶点选择不受限制。siRNA 可以沉默基因组中几乎任何基因的表达，具有广泛的治疗潜力，有望能够靶向现有治疗方 式中“无法成药”的靶点； 治疗效率高。治疗效率高。由于单个 siRNA引导链可以在多轮 mRNA切割中循环使用，因此在正确的触发条件下，可以实现较高治 疗效率。 3.2 siRNA 药物有望能够取代现有疗
43、法，甚至实现乙肝治愈药物有望能够取代现有疗法，甚至实现乙肝治愈 应用方面， 使用玻璃体内注射治疗年龄相关性黄斑变性 (AMD) 和糖尿病性黄斑水肿 (DME) 的视力丧失是 siRNA的首批临 床应用之一，因为这些药物可以直接递送至眼组织以靶向良好。从现有的临床数据来看，siRNA药物已经初步展现其治疗潜 力：1）相比现有疗法具有长效性优势，患者依从性更好；2）具有治愈部分疾病的潜力，达到治标治本。但由于技术仍然处 于发展阶段，因此也存在较多失败案例，部分开发难点有待进一步突破。 Onpattro 填补空白适应症填补空白适应症 由 Alnylam开发的 Onpattro 于 2018年上市，
44、是首个获得美国 FDA和欧盟批准的 siRNA药物，用于治疗遗传性转甲状腺素 蛋白介导淀粉样变性(hATTR)。hATTR 是由于 TTR 基因突变引起，正常情况下，TTR蛋白主要在肝脏中产生，是维生素 A 的载体。而 TTR 基因突变会导致其蛋白发生错误折叠，并且聚集成淀粉样原纤维，积聚在多个器官中，从而导致器官和组 4.7 肝移植、非甾体抗炎药（Difusinal）和小分子药（Tafamidis） 。然而，这些药物只作用于稳定 TTR 蛋白，对于 hATTR 仅有 延长生存时间的效果，因此，科学家试图直接抑制 TTR 的基因表达。 图表图表19 hATTR 是由于错误折叠的是由于错误折叠的
45、 TTR聚集成淀粉样原纤维导致聚集成淀粉样原纤维导致 资料来源：公司官网，平安证券研究所 Onpattro 是一种脂质纳米颗粒制剂，将 siRNA 包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，并通过静脉注射直接递送至肝脏细胞，从 而沉默 hATTR mRNA的表达，减少产生 TTR 蛋白，逐渐减少周围神经中淀粉样沉积物（hTTR）的积累，最终达到治疗疾 病的目的。数据显示，Onpattro 显着改善了患者的生活质量和临床结果，56%的患者在治疗 18个月后表现出改善，而安慰 剂治疗后仅有 4% 的患者表现出改善，同时具备较好安全性，为患者带来了更多治疗选择。 Leqvio 具有长效降脂效果，有望取代现有疗
46、法并解决耐药问题具有长效降脂效果，有望取代现有疗法并解决耐药问题 Leqvio 是一款由 Alnylam公司开发的用于高脂血症的创新 siRNA疗法， 通过将靶向 PCSK9的双链 siRNA与 GalNAc偶联， 使其特异性进入肝脏组织，从源头上关闭 PCSK9的表达，从而降低 LDL-C的水平，实现降脂的治疗目的，并有助于改善动 脉粥样硬化患者的预后心血管疾病（ASCVD） 。根据 2项关键 III期临床研究 ORION-10（研究高脂血症）和 ORION-11（研 究 ASCVD）的汇总数据显示，在随访超过 17个月后，超过 2300名患者的 LDL-C 水平较基线降低了 52%，其中包
47、括了他 汀不耐受患者，且安全性良好，有望能够解决耐药问题。 图表图表20 Inclisiran 的的 2项项 III期试验期试验 资料来源：公司官网，平安证券研究所 周或每月注射一次） ，并且仅需皮下注射方式给药。每年注射两次即可有效地降低血液循环中 LDL-C的水平，达到降低血脂 的效果，操作起来更加简单，因此 Leqvio 相比现有疗法在患者依从性方面有着独一无二的治疗优势，有望能够进一步取代 现有疗法。 VIR-2218 和和 JNJ-3989 有望实现乙肝功能性治愈有望实现乙肝功能性治愈 VIR-2218 是一款由 Vir Biotechnology 开发的 siRNA 药物，其采用了
48、 Alnylam 的 ESC+和 GalNAc 的递送技术。VIR-2218 通过靶向 HBV X 基因的一段保守序列，可以沉默所有 10种 HBV基因型的所有 HBV转录本，包括 cccDNA和整合 DNA， 有望实现乙肝功能性治愈。在 2021 年欧洲肝脏大会上，公司宣布了 VIR-2218 的临床数据，结果显示，患者在间隔 4 周注 射 2次药物后可以在 24周内持续性的降低患者体内的 HbsAg的水平。该产品与 PEG-IFN-或 VIR-3434（一款 HBV中和 抗体）的联用方案已进入 II期临床。 此外，由 J&J和 Arrowhead 共同开发的 siRNA-GalNac 疗法
49、 JNJ-3989 也展现类似治疗潜力。结果显示，患者在间隔 4 周 注射 3次药物后，39%的患者在最后一剂给药后的 48周内展现出持久 HbsAg水平下降，并具备较好耐药性。 相比现在已有 的乙肝药物只能抑制病毒复制， 而不能清除病毒， siRNA药物能够从源头沉默所有 HBV基因产物， 有望革新乙肝治疗方案。 图表图表21 JNJ-3989 展现较好的乙肝病毒长效抑制效果展现较好的乙肝病毒长效抑制效果 资料来源：公司官网，平安证券研究所 Bevasiranib和和 Sirna-027止步于技术难点止步于技术难点 Bevasiranib 是全球首个进入临床试验的 siRNA药物，由 Opk
50、o Health开发，是一种 21聚体 siRNA，用于治疗 AMD。AMD 的主要发病机制是 VEGF介导的脉络膜新血管形成（CNV） ，因此目前 AMD的主要治疗方式是抑制 VEGF的血管生成，包 括靶向 VEGF或其受体，以及抑制 VEGF下游功能。Bevasiranib 则是通过下调 VEGF-A 的 mRNA，直接抑制 VEGF的表 达。而 Allergan 开发的 siRNA 药物 AGN-745（Sirna-027）则是针对 VEGF 受体。两款药物均是玻璃体内注射。 图表图表22 AMD 是是 siRNA 在临床中的首个适应症在临床中的首个适应症 资料来源：Clinical o
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