1、 - 1 - 敬请参阅最后一页特别声明 本报告的主要看点本报告的主要看点： 1. 详细分析南非最新更强变 种 Omicron，复盘全球新 冠病毒变种与疫情进展， 梳理疫苗、中和抗体、生 物药与小分子药物最新应 对格局。 2. 针对新冠病毒入侵、活 化。复制、逸出生命周期 四大重要环节，从中和、 阻断与系统免疫调节三个 层次作用机制分析潜在新 冠药物可行性。 更强变种更强变种 Omicron、HIV及及新冠新冠的的防线、治疗与救命防线、治疗与救命 基本结论基本结论 疫情疫情背景：背景：全球疫情起伏，全球疫情起伏，新冠病毒新冠病毒的的棘突蛋白拥有棘突蛋白拥有 32 个突变点的更强变种个突变点的更强
2、变种 Omicron 出现，其传播在南非急速上升出现，其传播在南非急速上升。 疫情严峻，波澜再起疫情严峻，波澜再起；欧洲自欧洲自 2021年年 9 月底以来新冠确诊人数快速上月底以来新冠确诊人数快速上 升，升，11 月已月已创创历史新高。历史新高。全球累计新冠确诊人数逼近 2.6 亿，致死总人 数突破 518 万。一方面，疫苗盾牌之后，特效药承载厚望；另一方面， 虽然全球 53.9%的人口已至少接种一剂新冠疫苗，全球新冠疫苗接种总数 已高达 78.5 亿剂，但低收入国家与地区新冠疫苗接种比例仅 5.6%。 疫苗接种疫苗接种，地区不地区不均衡均衡，严重问题已至，严重问题已至；更强变种更强变种 O
3、micron 出现。出现。 （1）2021 年 11 月 24 日，南非国家传染病研究所（NICD）向世界卫生 组织（WHO）上报了近期数周内新冠确诊人数陡峭上升；同时发现最新 突变株 B.1.1.529。11 月 26 日，WHO 将其命名为 Omicron，并因其棘突 蛋白带有 32 个突变点、感染风险增加、在南非几乎所有省份传播都在增 加，将其定义为“关注变种” （VOC，新冠变种的严重程度最高一类） 。 （2）南非，地处非洲枢纽；根据权威医学期刊柳叶刀2021 年 9 月报 道，非洲的新冠疫苗接种率仅 2.5%；根据美国卫生与公众服务部旗下 HIV官网显示，非洲现有 HIV感染者 25
4、30 万。根据权威医学预印本资料 库 MedRxiv 2021 年 6 月发文报道，有 HIV患者在感染新冠病毒长达 216 天的过程中，新冠病毒在其体内的突变增多的现象。 我们我们预判预判，全球布防与新药研发全球布防与新药研发将会将会并进，疫苗并进，疫苗加强加强发放、新疫苗与新发放、新疫苗与新 药研发、药研发、旧药库再挖掘旧药库再挖掘之三管齐下，将是趋势之三管齐下，将是趋势。只有加大新冠疫苗接种的 全球人口覆盖，才能降低新冠病毒在未接种及免疫力低下人群中的传播与 变种的更强进化；而各国政府应对新一波疫情的可用措施，最低成本的疫 苗布防、快速有效的新冠对症治疗药物的研发（包括中和抗体等大分子生
5、 物与各类可及性更高的小分子药物等）与针对重症患者免疫调节以拯救生 命的各类免疫调节药物的开发，将是三足鼎立，缺一不可。 疫情应对疫情应对 3 层次：疫苗布防、针对病毒治疗层次：疫苗布防、针对病毒治疗以及以及针对人体免疫失衡的拯救针对人体免疫失衡的拯救。 全球范围加速推进未接种地区的疫苗发放与已接种人群的加强针接种，全球范围加速推进未接种地区的疫苗发放与已接种人群的加强针接种， 将是大概率事件。将是大概率事件。基于上述更强变种出现的疫情新形势，降低新冠病毒传 播是切断变种进化的重中之重。虽然 Omicron 带有更多突变，但其本质 都是点突变而非抗原片段交换类突变，现有疫苗多为全长 S蛋白疫苗
6、， 即使其诱导人体产生的相应中和抗体与新变种的亲和力可能降低，只要抗 体数量够多，依然可以阻挡其对人体细胞的入侵。且目前临床数据显示， 交叉接种加强针后，人体中和抗体滴度上升较初次免疫更显著。 针对轻中症患针对轻中症患者的新冠药物研发与针对重症患者免疫者的新冠药物研发与针对重症患者免疫治疗，治疗，将是对不同将是对不同 健康状态人群的健康状态人群的 2 类重要研发类重要研发，新分子研发与老药新发掘将齐头并进。 投资投资策略策略 我们认为，针对 Delta 与 Omicron 新疫苗与新药的研发将呈现更快速增长的趋 势。创新疫苗及研发急需抗体试剂等各类订单将激增。推荐关注：义翘神州、 金斯瑞生物科
7、技、药明生物及创新疫苗和中和抗体类标的。 风险提示风险提示 新变种及冬季气候导致疫情升级，对全球供应链影响而拖累医药研发及生产、 对医疗消费板块影响、对创新药临床进程影响等风险。 2021 年年 11 月月 28 日日 全球前沿-新冠专题系列报告 行业专题研究报告行业专题研究报告 证券研究报告 医药健康研究中心医药健康研究中心 全球前沿-新冠专题系列报告 - 2 - 敬请参阅最后一页特别声明 内容目录内容目录 疫情：新变种 Omicron 闪现，提高疫苗覆盖与加速研发缺一不可 .4 新冠肆虐，全球致死过 518 万人，欧洲新冠确诊人数增速创历史新高.4 全球疫苗接种不均，南非新变种 Omicr
8、on 棘突蛋白 32 个突变警示风险 .5 EUA授权 29 项，与变种四千抢时间；变种高危 2 要素，感染力与逃逸力 .8 新冠本质：正义单链 RNA病毒，1.复制易错、2.糖基易变、3.免疫逃逸力强 . 8 突变要点 1：感染力提升，新变种传播力加大 .10 突变要点 2：免疫逃逸力增强，对人体免疫系统破坏增强 .13 旧药库再挖掘，新药与新技术倍出，全球合作推动新冠特效药研发进展.14 寻宝地图 3 层次：中和与击杀、阻断复制周期、免疫调节.14 新冠感染病理 3 阶段，预防、复制阻断、免疫调节三层布局缺一不可 .14 复制阻断 4 环节：入侵、激活、复制、逃逸 .17 免疫风暴的应对，
9、将是救命的最重要环节 .20 投资策略： .20 Omicron 引发新关注，疫苗与研发加速.20 风险提示 .20 OZlVgVcZkW8VwVxUaQdNbRmOrRnPqRjMmNoPkPoMuN9PmNqRwMmPnRvPnNtM 全球前沿-新冠专题系列报告 - 3 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表目录图表目录 图表 1：百年一遇的新冠病毒全球大流行 （致死人数超过 518 万） . 4 图表 2：WHO 最新全球新冠疫情数据图（截至 2021/11/27） . 4 图表 3：德国以及欧洲总体新增新冠确诊人数已创历史新高 . 5 图表 4：欧洲的新冠死亡率出现上升态势（截至 2021
10、/11/27）. 5 图表 5：海外各国新冠病毒疫苗接种不均 （截至 2021/11/27）. 6 图表 6：南非新冠确诊患者每日新增人数（7 日平均线） （截至 2021/11/27）. 7 图表 7：新变种 Omicron与 Delta、Beta 新冠病种的传播速度模型 . 8 图表 8：新冠病毒基因组及其蛋白结构特点 vs 药物靶点 . 9 图表 9：全球新冠病毒主要毒株演进及分布格局（截至 2021/11/27） . 11 图表 10：全球主要新冠变种 S蛋白基因突变点及其传染力对比 . 12 图表 11：Delta 是全球主流变种，Omiron 正在南非快速上升 . 12 图表 12
11、：2021 年 4-5 月间全球主流新冠毒株由 Alpha 转换为 Delta . 13 图表 13：全球第一张来自南非耶稣儿童医院的 Omicron 新冠毒株 S蛋白图 . 13 图表 14：全球应对新冠病毒的疫苗、治疗手段以及药物获批与在研格局 . 14 图表 15：新冠病毒特效药开发全景图（红色仅为用药列举） . 15 图表 16：新冠疫苗各线路机制一览图 . 16 图表 17：第二阶段：对病毒入侵、激活、复制、逃逸 4 环节的狙击 . 18 图表 18：FDA已授予 EUA的 3 家药企的中和抗体 vs 变种 . 19 图表 19：全球主要新冠中和抗体最新进展（截至 2021/9/26
12、） . 19 图表 20：新冠患者重症阶段，补体级联相关的治疗策略 . 20 全球前沿-新冠专题系列报告 - 4 - 敬请参阅最后一页特别声明 疫情：疫情：新新变种变种 Omicron 闪现，提高疫苗覆盖与闪现，提高疫苗覆盖与加速加速研发缺一不研发缺一不可可 新冠新冠肆虐，全球致死过肆虐，全球致死过 518 万人万人，欧洲新冠确诊人数增速创历史新高欧洲新冠确诊人数增速创历史新高 自 2019 年底以来，新冠病毒疫情迅速在全球蔓延。截至 2021 年 11 月 27 日，全球新冠病毒感染确诊人数超过 2.6 亿，累计死亡人数已有 518 万多 人，这是人类在过去 100 年间所遭遇的年均致死人数
13、最多的一场大流行传 染病。 图表图表1：百年一遇的新冠病毒全球大流行：百年一遇的新冠病毒全球大流行 （致死人数超过（致死人数超过518万）万） 来源：Visual Capital，Johns Hopkins University，WHO，国金证券研究所 2021 年 9 月底以来，多个国家出现疫情反弹，但总体死亡率未显著增加。 美国、英国、法国、以色列及西班牙等国家，虽然接种率都在 70%以上， 新冠病毒感染人数仍再一次出现显著增长。 图表图表2：WHO最新全球新冠疫情数据图（截至最新全球新冠疫情数据图（截至2021/11/27） 来源：WHO 官网，国金证券研究所 2021 年 3 季度，欧
14、洲的新冠确诊人数近期快速上升，11 月已创历史新高。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 5 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表3：德国以及欧洲总体：德国以及欧洲总体新增新冠确诊人数新增新冠确诊人数已创历史新高已创历史新高 来源：Our World in Data，国金证券研究所 注：以上数值为每百万人每日新增人数的 7 日移动平均值，数据截至 2021 年 11 月 27 日 虽然，近期欧美新冠确诊人数都有加快增长态势，但各州新冠死亡率并未 上升；只有欧洲出现了每百人死亡率快速上升的情况。 图表图表4：欧洲的新冠死亡率出现上升态势（截至：欧洲的新冠死亡率出现上升态势（截至2021/11/27
15、） 来源：Our World in Data，国金证券研究所 全球全球疫苗疫苗接种不均，南非新变种接种不均，南非新变种 Omicron 棘突蛋白棘突蛋白 32 个突变警示风险个突变警示风险 目前，虽然全球 54%的人口已至少接种一剂新冠疫苗，全球新冠疫苗接种 总数已高达 78.5 亿剂，但低收入国家与地区的总体新冠疫苗接种比例仅 5.7%。因此，通过全球接种疫苗来阻断病毒传播的任务尚任重道远。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 6 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表5：海外各国海外各国新冠病毒疫苗接种不均新冠病毒疫苗接种不均 （截至（截至2021/11/27） 来源：Our World in
16、 Data，国金证券研究所 2021 年 11 月 24 日，南非国家传染病研究所（NICD）向世界卫生组织 （WHO）上报了近期数周内新冠确诊人数陡峭上升；同时发现最新突变株 B.1.1.529。11 月 26 日，WHO 的新冠病毒进化技术咨询小组（TAG-VE） 将其命名为 Omicron，并因其棘突蛋白带有 32 个突变点、感染风险增加、 在南非几乎所有省份传播都在增加，将其定义为“关注变种” （VOC，目 前 WHO 定义的新冠变种的严重程度最高的一类） 。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 7 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表6：南非新冠确诊患者每日新增人数（：南非新冠确诊患者
17、每日新增人数（7日平均线日平均线） （截至） （截至2021/11/27） 来源：FT analysis of data from Gisaid and the South African National Health Laboratory Service，国金证券研究所 首个首个 Omicron 病例是病例是 11 月月 9 日在南非的博茨瓦纳被发现，日在南非的博茨瓦纳被发现，之后在南之后在南 非其他地方、中国香港、英国、德国、意大利等多国都陆续发现了非其他地方、中国香港、英国、德国、意大利等多国都陆续发现了 Omicron 病例。病例。 目前，南非、博兹瓦纳、以色列、中国香港、德国、意大
18、利、英国都 上报了 Omicorn 毒株感染病例。Omicorn 是 11 月 9 日在博兹瓦纳发 现的新冠变异毒株。之后，多国迅速发现了感染病例。由于 Omicorn 携带的大量突变可能具有很高的传染性，为防止突变株引发新的大流 行，已有超 20 个国家对非洲南部多国颁布旅行禁令或限制，包括英国、 美国、巴西、加拿大、澳大利亚等。英国卫生大臣宣布自 26 日起禁止 前往南部非洲旅行，也禁止了这些国家的航班前往英国。根据路透 社报道，澳洲卫生部长宣布立刻禁止曾赴南非的非澳公民入境，禁 止来自非洲南部 9 国的航班降落。根据今日以色列报道，以色列 颁布了最严格的封锁禁令，从当地时间 28 日开始
19、封锁国境 14 天，禁 止所有外国人入境以限制 Omicorn 毒株传播。 虽然，目前新变种 Omicron 的感染人数的绝对值，相对于 Delta、 Beta 以及 Alpha 等其他变种，仍处于较低水平；但因其具有 50 多个 突变点和近期在南非的快速传播而令人担忧。根据英国金融时报报道， 自 11 月 23 日以来，南非的每日新增病例数增加了两倍多，11 月 26 日记录了 2,828 例确诊病例。早期的测试结果表明，11 月 24 日南非 豪登省（Gauteng） 90% 的新病例是由新变种 Omicron 引起的。 （下 图为英国金融时报根据 SGTF 数据而非全基因组序列，对新冠变
20、种 B.1.1.529，即 Omicron，所作的传播速度预测模型） 全球前沿-新冠专题系列报告 - 8 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表7：新变种新变种Omicron与与Delta、Beta新冠病种的传播速度模型新冠病种的传播速度模型 来源：FT analysis of data from Gisaid and the South African National Health Laboratory Service，国金证券研究所 此次严重变异的 Omicron 变种，或有可能来自免疫水平低下的慢性 HIV患 者。南非，地处非洲枢纽；根据权威医学期刊柳叶刀2021 年 9 月报道， 非
21、洲的新冠疫苗接种率仅 2.5%；根据美国卫生与公众服务部旗下 HIV官 网显示，非洲现有 HIV感染者 2530 万。根据权威医学预印本资料库 MedRxiv 2021 年 6 月发文报道，有 HIV患者在感染新冠病毒长达 216 天 的过程中，新冠病毒在其体内的突变增多的现象。 EUA授权授权 29 项，与变种四千抢时间项，与变种四千抢时间；变种高危变种高危 2 要素，感染力与逃逸力要素，感染力与逃逸力 新冠新冠本质：本质：正义单链正义单链 RNA病毒病毒，1.复制易错、复制易错、2.糖基易变、糖基易变、3.免疫逃逸力强免疫逃逸力强 冠状病毒，因其表面有冠状的棘突蛋白而得名，该病毒有 4 个
22、亚组，分别 为、和；人类常见冠状病毒有 4 种，分别是 229E和 NL63（ 冠状病毒） 、OC43 和 HKU1（冠状病毒） ；近年来新发现 3 种冠状病毒， 分别为 MERS-CoV（导致中东呼吸综合症） 、SARS-CoV（导致严重急性 呼吸系统综合症）和此次的新冠病毒，SARS-CoV-2，都是-冠状病毒。 冠状病毒是具有最大单链 RNA的基因组之一，长度为 27-32 千碱基(kb)， 直径约 60-140 纳米。它的基因组约 67%由 ORF1a/b 编码，编码 16种非 结构蛋白（nsp1-16） ，其余 33%编码辅助蛋白和结构蛋白。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 9 -
23、敬请参阅最后一页特别声明 图表图表8：新冠病毒基因组及其蛋白结构特点：新冠病毒基因组及其蛋白结构特点 vs 药物靶点药物靶点 来源：NCBI，Cells，Single-stranded RNA genome of SAR-CoV2. Contributed by Rohan Bir Singh, MD.，国金证券研究所编绘 上图橙色和蓝色部分，为 ORF 基因组，其包含移码，产生两条多肽， pp1a 和 pp1ab。 它们需要木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）或胰凝乳蛋白酶样蛋白酶 （3CLPro）加工后才能产生 16 种非结构蛋白，这是下文中将讨 论的阻断病毒复制环节的最佳靶点之一。 16 种
24、非结构蛋白中的病毒 RNA基因合成所必须依赖的 RNA依赖 的 RNA复制酶，则是下文将讨论的另一个阻断病毒复制的重要靶 点。 上图绿色部分，为结构蛋白基因，至少编码 4 种主要的病毒结构蛋白， 包括棘突蛋白（S） 、膜蛋白 (M)、包膜蛋白 (E) 和核衣壳蛋白 (N)，用 于病毒的维持和复制。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 10 - 敬请参阅最后一页特别声明 上图圆圈内，放大了病毒棘突糖蛋白的天然三聚体结构，右侧彩图为 其晶体结构。此 S蛋白由 S1 和 S2 两个亚基组成；S1 蛋白包含了病 毒与人类细胞 ACE2 受体结合位点的受体结合域（RBD）和 N端，S2 蛋白包含了融合蛋白（
25、FP） 、跨膜锚（TA）和细胞内尾（IT）蛋白域。 S1 蛋白，是下文将讨论的中和抗体的重要覆盖位点。 M 蛋白，是最丰富的结构糖蛋白，负责营养物质跨细胞膜的运输， 同时使病毒颗粒成形。 N 蛋白有助于结合病毒 RNA 基因组，同时保持 RNA 稳定性。 E 蛋白对复制后病毒的组装和释放起着重要作用。 突变要点突变要点 1：感染力提升，：感染力提升，新变种传播力加大新变种传播力加大 根据 BIO 官网，我们可以看到全球各国正在针对新冠病毒，目前批准紧急 使用授权的 29 项。而研发热点，不仅是疫苗，还有数百项处于临床后期的 新冠药物及治疗手段的研发。 在全球快速投入研发的同时，新冠病毒也在更快
26、速的传播以及在传播中加 速变异。不论是关注的变种（Variant of Concern，VOC）,例如 Alpha、 Beta、Gamma、Delta，还是兴趣变种（Variant of Interest，VOI）, 例如 Elta、Kappa、Lamda、Iota，他们能否构成全球威胁，主要源于其同时具他们能否构成全球威胁，主要源于其同时具 备备 2 个高危要素：感染力和逃逸力的增强。个高危要素：感染力和逃逸力的增强。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 11 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表9：全球新冠病毒主要毒株演进及分布格局（截至：全球新冠病毒主要毒株演进及分布格局（截至2021/1
27、1/27） 来源：Nextstrain 官网，国金证券研究所 作为单链 RNA 病毒，新冠病毒本身就面临复制易错而带来的变异快速 的特点；再叠加部分地区缺乏疫苗接种或社交隔离不利等人为因素， 自 2019 年 12 月新冠病毒发发现至今，其变种已近四千种。 其中，最受关注的是在全球新冠确诊患者中占比上升速度最快的 Delta 毒株。这也是 WHO 指出的最受关注的四大关注变种 VOC 之一。与其 他突变株相比，Delta 突变株能够明确增加感染者的住院率。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 12 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表10：全球主要新冠变种：全球主要新冠变种S蛋白基因突变点及其传
28、染力对比蛋白基因突变点及其传染力对比 来源：Gisaid，Economist，BBC，WHO，美国微生物学会，南非卫生部长演讲稿，国金证券研究所 最新变种 Omicron 的令人担忧之处，在于其不但突变严重，而且传播 速度超越以前任何一种变种。根据英国金融时报报道，自 11 月 23 日 以来，南非的每日新增 Omicron 确诊感染病例已增加两倍多。 图表图表11：Delta是全球主流变种，是全球主流变种，Omiron正在南非快速上升正在南非快速上升 来源：Gisaid，国金证券研究所 注：数据截至 2021 年 11月 27 日 Omicron 变种的传播速度快，可能与其受体结合域（RBD
29、）区域 发生了 15 个突变点相关，但尚待确定。此前的 VOC 变种（如前 全球前沿-新冠专题系列报告 - 13 - 敬请参阅最后一页特别声明 文图 8 所示）大多随着 RBD 突变点的改变而表现出不同的传播力。 RBD 是病毒入侵人体细胞的“钥匙” ，目前的主流变种 Delta，在 此区域含 3 个突变点，以半年不到的时间实现了 98%的全球占比 （见上图 9） 。从下图可以看到，RBD 区域带有一个 N501Y突变 的 Alpha 变种在 2021 年 2 月达到全球占比 95%之后，随着 Delta 变种的快速传播而达到直接占比不到 1%。新变种 Omicron 是否 会超越 Delta
30、 株，成为主流株，目前还无法得出结论；可以确定 的是，这样的风险是存在的。 图表图表12：2021年年4-5月间全球主流新冠毒株由月间全球主流新冠毒株由Alpha转换为转换为Delta 来源：Gisaid，国金证券研究所 Omicron 变种的非 RBD 区域的突变，也有些会增强病毒的传播力。 比如，H655Y、N679K和 P681H的突变，位于弗林蛋白酶切位 点，涉及病毒入侵后的激活，也会增强病毒的传染力。 突变要点突变要点 2：免疫免疫逃逸力增强，逃逸力增强，对人体对人体免疫系统破坏增强免疫系统破坏增强 一种病毒毒株的流行，除了上述感染力增强之外，还需要免疫逃逸能力的 增强。目前来看，D
31、elta 变种的传播力强而免疫逃逸并不强，所以多数中 和抗体和疫苗的都有较高疗效或保护率；而新变种 Omicron，相对不容乐 观，因为诸多突变的存在，也可能导致病毒免疫逃逸的能力大增。目前， 全球尚处于研究阶段，仍需等待临床数据。我们预判，在此过程中，大量我们预判，在此过程中，大量 新冠病毒新变种新冠病毒新变种 Omicron 相关的药物与疫苗研发及其相应试剂等试验材相关的药物与疫苗研发及其相应试剂等试验材 料的需求会大幅上升。料的需求会大幅上升。 图表图表13：全球第一张来自南非耶稣儿童医院的：全球第一张来自南非耶稣儿童医院的Omicron新冠毒株新冠毒株S蛋白图蛋白图 来源：南非耶稣儿童
32、医院 Child Jesus 研究小组，意大利 Huffington 邮报，国金证券研究所 全球前沿-新冠专题系列报告 - 14 - 敬请参阅最后一页特别声明 从前文图 10 的 Omicron 株突变点结构显示中，我们可以看到，其中 包含 Q339D、S371L、S373P和 S375F，他们可能造成中和抗体结合 的空间位阻，给病毒带来更强的免疫逃逸能力。而位于 NSP6 蛋白上 的 L105、S106 和 G107 缺失突变，也会提高病毒免疫逃逸能力。 旧药库再挖掘，新旧药库再挖掘，新药与新药与新技术倍出，全球合作推动新冠特效药研发进展技术倍出，全球合作推动新冠特效药研发进展 基于上述病毒
33、快速变异与新药研发需要时间，从各大药企的已知化合物库 或生物药库中去发掘可能对新冠病毒有效的“老药” ，成为对全新药物与治 疗手段开发的补充策略。 图表图表14：全球应对新冠病毒的疫苗、治疗手段以及药物获批与在研格局：全球应对新冠病毒的疫苗、治疗手段以及药物获批与在研格局 来源：BIO 官网，国金证券研究所 注：数据截至 2021 年 11 月 27 日 而各国生物技术创新类新秀企业与医药巨头之间基于国内以及跨国的研发 与临床及商业化的合作，也成为推进针对新冠药物研发的有力助推。比如， 康希诺与军科院、腾盛博药与清华大学、GSK 与 VIR、礼来与 AbCellera 和君实生物、罗氏与再生元
34、在新冠中和抗体方面的合作等。 寻宝地图寻宝地图 3 层次层次：中和：中和与与击杀击杀、阻断复制周期阻断复制周期、免疫调节、免疫调节 新冠感染病理新冠感染病理 3 阶段，预防、复制阻断、免疫调节三层布局缺一不可阶段，预防、复制阻断、免疫调节三层布局缺一不可 针对新冠病毒有效的药物，不论研发手段或参与企业如何众多，总体可以 分为针对人体被病毒感染 3 个递进的生理变化阶段以及病毒复制的生命周 期 4 个主要环节进行阻断的策略。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 15 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表15：新冠病毒特效药开发全景图（红色仅为用药列举）：新冠病毒特效药开发全景图（红色仅为用药列举）
35、 来源：NCBI，BMC，Nature，Cell，国金证券研究所绘制 第一阶段，病毒从外部环境进入健康人体，出现 3 种可能：1、健康人 体遇到病毒入侵后，自身先天免疫系统会快速启动，产生干扰素等对 入侵病毒进行杀灭，或可自愈。2、如果此前已经接种了疫苗，那么病 毒入侵，体内即会快速产生大量多种针对病毒的中和抗体与先天免疫 系统一起，对入侵病毒进行杀灭。3、直接注射中和抗体，也可以阻断 病毒入侵人体细胞，起到一定时间的预防和确诊后的治疗。 要阻止环境中新冠病毒进入人体，除了保持社交距离、戴口罩、 酒精消毒等物理方法，对于任何国家来说，疫苗接种，都是最低 成本与可及性最强的首选。而对于应对新冠变
36、种的不断进化，加 快疫苗的人群覆盖以及加强针的普及，也是人类社会的第一道防 线。病毒是无法独立与宿主而长期存活的，没有宿主，就没有进 化；只有降低新冠病毒传播，才能从根本上减慢或是阻断病毒的只有降低新冠病毒传播，才能从根本上减慢或是阻断病毒的 继续突变。继续突变。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 16 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表16：新冠疫苗各线路机制一览图：新冠疫苗各线路机制一览图 来源：Nature，SARS-CoV-2 vaccines strategies: a comprehensive review of phase 3 candidate，国金证券研究所 第二阶段，是
37、人体自身免疫系统与各种外部药物及治疗手段一起，共 同狙击阻断病毒复制的阶段。新冠病毒，是正义单链 RNA，并没有较 强逆转录风险（在非 HIV人群中） ，此阶段药物，主要通过阻断病毒入 全球前沿-新冠专题系列报告 - 17 - 敬请参阅最后一页特别声明 侵、激活、复制与逃逸四个核心环节而起效。而其他次要环节，比如 针对核衣壳形成等其他环节，根据 2020 年初以来的全球新老药物的 探索结果来看，出现特效药的概率较低。 第三阶段，由于新冠病毒攻击人体细胞的主要靶点是血管紧张素酶 2 （ACE2） ，其位于 AR 信号通路，且在人体诸多脏器细胞高表达，通 常进入重症阶段的新冠患者很快处于免疫失衡状
38、态。这时，将需要针 对个体进行综合救治，各类免疫调节药物将在此环节发挥作用，比如 美国 FDA批准的激素类老药地塞米松、免疫抑制的 IL-6 抑制剂托珠单 抗等，都是属于此类。 复制阻断复制阻断 4 环节：入侵、激活、复制、逃逸环节：入侵、激活、复制、逃逸 处于第二阶段的患者，通常处于轻、中症状态。其中，小分子口服药，便 利性与价格可及性会更好，或适用于处于轻、中症而无较大住院风险的患 者。而一旦患者有基础疾病且有较大疾病进展及住院风险时，一剂注射即 可完成对新冠病毒入侵阻断的新冠中和抗体，可能是更佳选择。美国前总 统特朗普先生，即是在确诊后立刻注射了再生元的新冠中和抗体 8 克、瑞 德西韦及
39、激素治疗。我们认为，在疫苗的第一道防线之后，对于新冠轻、 中症患者的治疗中，小分子与中和抗体药物将有适合不同人群的市场。 下图橙色字体药物，是自 2020 年初起的一年多时间中，各国药企已 经尝试老药新用未果的品种；红色字体药物，是目前正被各国给予厚 望，处于临床后期或已提交上市申请的药物；蓝色字体药物，是尚处 于临床早期，但宣称会有优于红色字体药物疗效的在研药物。 小分子药物，价格可见性更优，口服还相较注射剂型有更好的便利性； 但药物的吸收与起效需要一定的时间，在与病毒复制速度与体内综合 病变赛跑的过程中，存在一定风险。此外，小分子药物还有体内复杂 机制不明、存在潜在副作用的风险。 中和抗体
40、，价格高于小分子，且注射需要前往输注中心或医院，便利 性不及小分子药物；但一针起效，更快解除疾病进展的风险。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 18 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表17：第二阶段：对病毒入侵、激活、复制、逃逸：第二阶段：对病毒入侵、激活、复制、逃逸4环节的狙击环节的狙击 来源：MDPI，新冠特点与疗法，国金证券研究所 入侵入侵环节环节（图（图 16，所在箭头处），所在箭头处） ，主要是主要是中和抗体以及竞争性膜受体结中和抗体以及竞争性膜受体结 合药物合药物。新冠病毒进入人体后，首先需要通过 S 蛋白的 RBD 区域与人体 细胞的 ACE2 结合,才能通过内吞作用进入人体细
41、胞。这时的策略有两类， 靶向病毒（RBD）和靶向宿主细胞（ACE2） ，竞争性结合；考虑到人体诸 多细胞高表达 ACE2，且此受体调节着血管通透性等其他人体功能，我们 认为，靶向病毒（RBD）的策略为首选。 目前，美国食药监局（FDA）已经批准 EUA 的新冠中和抗体有再生元、 礼来与君实以及 VIR 生物技术三家，国内创新药企腾盛博药的鸡尾酒 中和抗体组合亦在 2021 年 8 月三期临床数据达到终点，于 10 月提交 了上市申请。目前尚未有各家中和抗体对最新变种 Omicron 的数据。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 19 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表18：FDA已授予已授予E
42、UA的的3家药企的中和抗体家药企的中和抗体vs变种变种 来源：NIH，国金证券研究所 通常新冠中和抗体都会对 Fc 端进行修饰，一方面降低 ADE 风险，另 一方面延长期在体内的半衰期。下图红色点位臵，即为各家中和抗体 在 Fc 端所作改造修饰的部位。 图表图表19：全球主要新冠中和抗体最新进展（截至：全球主要新冠中和抗体最新进展（截至2021/9/26） 来源：Cell，各公司官网，国金证券研究所 活化活化环节（图环节（图 16，所在箭头处），所在箭头处） ，酶切位点的抑制剂是有希望的靶点。酶切位点的抑制剂是有希望的靶点。 新冠病毒进入人体细胞后，借用宿主核糖体翻译出 2 大团非结构蛋白 p
43、p1a 和 pp1ab，他们需要被酶切割为更小蛋白才能具有活性。日本的盐盐 野义野义制药、中国的前沿生物、先声药业前沿生物、先声药业（三者皆处于临床早期）以及美国 辉瑞辉瑞制药（已经根据 2/3 期临床的中期数据向美国 FDA提交了紧急使用授 权 EUA 申请）都是研发了这个环节的胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CLpro） 抑制剂。 （基因组位臵见前文图 8） 复制环节（图复制环节（图 16，所在箭头处），所在箭头处） ，目前有 2 种策略；一个是通过竞争性 结合病毒复制所必须的 RNA 依赖的 RNA 复制酶（RDRP 酶） ，来阻断病 毒复制，比如，美国 FDA 已经批准上市及 EUA 使用的瑞
44、德西韦，罗氏与 Atea 合作的 AT-527（已放弃） ；另一个是在此复制环节，诱导新冠病毒复 制出错最终无法完成病毒复制，比如，默克公司的莫诺匹拉韦。 逃逸环节（图逃逸环节（图 16，所在箭头处），所在箭头处） ，如果可以在此环节对新冠病毒进行狙 击，那么可能像流感特效药奥司他韦那样卓有成效。迄今尚未有研究发现 此处的可成药靶点。 全球前沿-新冠专题系列报告 - 20 - 敬请参阅最后一页特别声明 免疫风暴的应对，将是救命的最重要环节免疫风暴的应对，将是救命的最重要环节 进入第三阶段的重症患者，面对各种免疫失衡的体内环境，及时抑制炎症 因子风暴类事件的进展，可能成为拯救生命的重要治疗手段。
45、 在免疫调价的治疗手段中，有白介素类抑制剂，比如，美国 FDA已经批 准使用的白介素-6 抑制剂，托珠单抗；以色列的 Bonus BioGroup 公司的 EXO-CD24，则是采用外泌体作为载体来尝试靶向 CD24 抗体来实现免疫 抑制，降低细胞因子风暴的风险。 国内创新药企开拓药业，则是一方面通过对上游 AR 受体的抑制，降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表达，从而抑制新冠病毒侵入宿主细胞；另一方面 通过激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，以及下调巨噬细胞中的 iNOS抑制 细胞因子风暴的发生，从而调节人体炎症和免疫反应。 国内生物药企舒泰神，则是采有补体抑制剂来阻断补体路径的方法，
46、尝试 降低严重炎症。公司有从德国 Inflarx 引入的 BDB-001 为靶向 C5a 的单抗， 同时，也有自主研发的同类改进品种在研。 图表图表20：新冠患者重症阶段，补体级联相关的治疗策略：新冠患者重症阶段，补体级联相关的治疗策略 来源：欧洲免疫学杂志， 严重新冠患者的补体级联：治疗的新进展 ，国金证券研究所 投资策略：投资策略： Omicron 引发新关注，疫苗与研发加速引发新关注，疫苗与研发加速 我们我们预判预判，全球布防与新药研发，全球布防与新药研发将会将会并进，疫苗加强发放、新疫苗与新药并进，疫苗加强发放、新疫苗与新药 研发、旧药库再挖掘之三管齐下，将是趋势。研发、旧药库再挖掘之
47、三管齐下，将是趋势。 只有加大新冠疫苗接种的全球人口覆盖，才能降低新冠病毒在未接种 及免疫力低下人群中的传播与变种的更强进化；而各国政府应对新一 波疫情的可用措施，最低成本的疫苗布防、快速有效的新冠对症治疗 药物的研发（包括中和抗体等大分子生物与各类可及性更高的小分子 药物等）与针对重症患者免疫调节以拯救生命的各类免疫调节药物的 开发，将是三足鼎立，缺一不可。 同时，对于疫苗与抗体之外的小分子病毒复制环节抑制剂以及针对重 症患者的免疫调节药物研发，保持关注。 我们认为，针对 Delta 与 Omicron 新疫苗与新药的研发将呈现更快速增长 的趋势。创新疫苗及研发急需抗体试剂等各类订单将激增。推荐关注：义 翘神州、金斯瑞生物科技、药明生物及创新疫苗和中和抗体类标的。 风险提示风险提示 全球前沿-新冠专题系列报告 - 21 - 敬请参阅最后一页特别声明 新变种及冬季气候导致疫情升级，对全球供应链影响而拖累医药研发及生 产的风险。 疫情对医疗消费板块影响、对创新药临床进程影响等风险。
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