1、 敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 中西治疗方案结合，上下贯通，新冠药物产业链投资机会 Table_IndNameRptType 医药生物医药生物 行业研究/行业专题 行业评级：增持行业评级：增持 报告日期： 2022-03-18 Table_Chart 行业指数与沪深行业指数与沪深 300 走势比较走势比较 Table_Report 相关报告相关报告 1.抗原检测主题风起， 固本根源同时多方向兼顾 2022-03-13 主要观点：主要观点： Table_Summary 海内外疫情反复，海内外疫情反复，药物治疗药物治疗接棒接棒疫苗防护疫苗防护 从全球角度来看，截至 2022 年 3
2、 月，确诊病例总数超过 4.60 亿例，全球累计死亡病例超过 607 万例；全球累计接种新冠疫苗超过109 亿剂，中国排在全球第一，超过 32 亿剂，全程接种率约 85%。鉴于接种疫苗后确诊数仍在增加，海内外疫情复发存在不确定性，药物治疗将为疫苗接种后的新冠治疗提供续航。 西药携手中药，力克新冠疫情西药携手中药，力克新冠疫情 在新冠治疗中， 中和抗体和小分子药物属于新冠防治中最为重要的两种手段。小分子药物小分子药物方面方面，辉瑞 Paxlovid、默沙东 Molnupiravir 等已经取得较为明确的疗效并在全球范围内广泛使用，国内君实 VV116及真实生物阿兹夫定等相关研究也在如火如荼地开展
3、。中和抗体中和抗体方方面，面，美国再生元/罗氏、GSK/Vir、礼来/君实分发前三位，国内腾盛博药 BRII-196/BRII-198 获批，并加入了第九版新型冠状病毒肺炎诊疗方案 。中药方面，中药方面，“三药三方”走出中国特色抗疫路线，“三药”为金花清感颗粒、 莲花清瘟胶囊/颗粒、 血必净注射液， “三方”为清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方，均出自经典名方。同时，2022 年 3月中成药防治新型冠状病毒肺炎专家共识发布，也对多种抗疫中药进行了指导推荐。 上下贯通，新冠产业链前景大好上下贯通，新冠产业链前景大好 随着口服新冠小分子药物陆续从研发进入商业化阶段， 在疫情的催化下，迅速放量，对上
4、游中间体、原料药的需求也呈现爆发式增长，新冠产业链热度空前。默沙东默沙东 Molnupiravir 链条：链条：MPP 率先释放增量需求；辉瑞辉瑞 Paxlovid 链条：链条：原研产能 2022 年规划 1.2 亿疗程，激活全产业链；其他链条：其他链条：盐野义供应链驱动在即，国产口服新冠药物链条值得期待。 新冠供应链是国内 CDMO 公司打开国际市场、参与全球创新药物生产的重要契机。新冠口服小分子药物赛道的火热为国内小分子新冠口服小分子药物赛道的火热为国内小分子CDMO 带来巨大增量。带来巨大增量。 目前国内头部小分子 CDMO 企业已经凭借强大的产能供应、 成本优势和交付能力， 在新冠产业
5、链中占据重要位置。从订单上来看，从订单上来看，目前受益最充分的是小分子 CDMO 头部企业凯莱英和博腾股份。从产能上来看，从产能上来看，在持续高景气及大订单的加持下，头部企业纷纷进入产能加速建设阶段。 投资建议及相关标的投资建议及相关标的 第九版新型冠状病毒肺炎诊疗方案及中成药防治新型冠状病毒肺炎专家共识 的发布对国内新冠防治工作起到了新的指导意义， 无论中药、西药、上游产业链等，都迎来了新的投资机会。建议关注全-33%-20%-8%4%16%28%3/216/219/2112/213/22医药生物沪深300Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级
6、说明 2 / 46 证券研究报告 产业链的投资机会，相关受益上市公司如下： 产业链上下游产业链上下游 中间体、原料药供应链：九洲药业、普洛药业、华海药业、新和成、雅本化学、美诺华、复星医药等 CDMO：凯莱英、博腾股份、药明康德等 西药西药 小分子药物：君实生物、先声药业、歌礼制药、前沿生物、云顶新耀、科兴制药等 中和抗体：腾盛博药、君实生物、百济神州、神州细胞、迈威生物、复宏汉霖、济民可信，博安生物等 膜融合抑制剂：悦康药业、锦波生物等 中药中药 三药三方：以岭药业、红日药业、片仔癀、中国中药、步长制药等 共识相关：康缘药业、同仁堂药业、济川药业、华润三九等 风险提示风险提示 新冠疫情发展变
7、化风险，产品研发数据及进度不及预期风险，产品产能及销售不及预期风险，订单不及预期风险，政策风险等。 3ZiZnYdUvZqVqRnPpM9P9RbRtRmMsQpNkPmMtQkPmOpN6MmMuNNZsQoQvPqNsNTable_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 3 / 46 证券研究报告 正文正文目录目录 1 目前全球疫情依旧严峻，目前全球疫情依旧严峻，OMICRON 占据主导占据主导 . 6 1.1 新冠病毒毒株持续迭代，主要变异株分为 5 种 . 6 1.2 国内外新增病例持续上升，韩国越南确诊病例激增 . 6 2 新冠小分子药物撑起疫
8、情治疗半边天新冠小分子药物撑起疫情治疗半边天 . 8 2.1 新冠小分子药物作用机制 . 8 2.2 全球新冠小分子药物研发星罗棋布 . 9 2.3 辉瑞 PAXLOVID疗效显著 . 13 2.4 默沙东 MOLNUPIRAVIR治疗效果不及预期 . 16 2.5 辉瑞、默沙东授权 MPP 相关情况 . 17 2.6 君实生物 VV116 疗效显著、安全性良好 . 19 2.7 真实生物阿兹夫定拓宽新用途，全球多中心开展临床 . 21 2.8 盐野义 S-217622 有效降低患者病毒滴度阳性 . 21 2.9 其他相关新冠小分子药物/膜融合抑制剂 . 23 3 新冠小分子药物上游需求与供给
9、新冠小分子药物上游需求与供给 . 24 3.1 疫情大流行之下，新冠小分子产业链热度空前 . 24 3.2 已上市新冠小分子药物需求爆发，上游供应链持续受益 . 26 3.3 国内相关企业 CDMO 订单不断、产能充分 . 31 4 中和抗体药物强效抵御疫情中和抗体药物强效抵御疫情 . 33 4.1 新冠中和抗体药物作用机制 . 33 4.2 全球已上市/在研中和抗体药物概况 . 34 4.3 再生元 REGEN-COV 对 OMICRON无效 . 36 4.4 礼来&国内中和抗体对 OMICRON无效 . 37 4.5 GSK 和 VIR 的SOTROVIMAB对 OMICRON仍有效 .
10、37 4.6 腾盛博药 BRII-196/BRII-198 对多变异毒株保持中和活性 . 38 4.7 礼来超级中和抗体 BEBTELOVIMAB对 OMICRON变异毒株仍有效 . 39 4.8 美国 FDA 中和抗体分发历史 . 39 5 中国特色的新冠治疗中国特色的新冠治疗三药三方等三药三方等 . 40 5.1 中药：新冠治疗的中国方案 . 40 5.2 新版共识推动中药抗疫 . 41 6 投资逻辑和建议投资逻辑和建议 . 44 风险提示：风险提示： . 45 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 4 / 46 证券研究报告 图表目录
11、图表目录 图表图表 1 原始毒株及其变体信息原始毒株及其变体信息. 6 图表图表 2 部分国家每日新增确诊病例变化部分国家每日新增确诊病例变化 . 7 图表图表 3 各区域新发、住院、重症和死亡数据对照各区域新发、住院、重症和死亡数据对照 . 7 图表图表 4 香港疫情情况香港疫情情况 . 8 图表图表 5 SARS-COV-2 病毒的感染机制及潜在靶点病毒的感染机制及潜在靶点 . 9 图表图表 6 RDRP 抑制剂抑制剂 MOLNUPIRAVIR的作用机制的作用机制 . 9 图表图表 7 国外新冠小分子药物进展国外新冠小分子药物进展. 10 图表图表 8 国内新冠小分子药物国内新冠小分子药物
12、 . 12 图表图表 9 PAXLOVID商品图商品图 . 13 图表图表 10 奈玛特韦合成路径图奈玛特韦合成路径图 . 14 图表图表 11 SM1 合成路线图合成路线图 . 14 图表图表 12 SM2 合成路线图合成路线图 . 15 图表图表 13 MOLNUPIRAVIR胶囊图胶囊图 . 16 图表图表 14 MOLNUPIRAVIR专利路线图专利路线图 . 16 图表图表 15 MOLNUPIRAVIR改进路线图改进路线图 . 17 图表图表 16 MPP 相关规则相关规则 . 17 图表图表 17 MOLNUPIRAVIR与与 PAXLOVID覆盖国家覆盖国家 . 19 图表图表
13、 18 默沙东与辉瑞默沙东与辉瑞 MPP 授权仿制授权仿制 . 19 图表图表 19 VV116 结构式结构式. 20 图表图表 20 VV116 小鼠模型表现图小鼠模型表现图 . 20 图表图表 21 阿兹夫定商品图阿兹夫定商品图 . 21 图表图表 22 阿兹夫定工艺路线图阿兹夫定工艺路线图 . 21 图表图表 23 S-217622 商品图商品图 . 22 图表图表 24 S-217622 合成合成路线图路线图 . 22 图表图表 25 国内在研新冠小分子药物国内在研新冠小分子药物/膜融合抑制剂膜融合抑制剂. 24 图表图表 26 小分子药物制造产业链小分子药物制造产业链. 25 图表图
14、表 27 新冠小分子药物产业链新冠小分子药物产业链相关公司梳理相关公司梳理 . 25 图表图表 28 新冠口服小分子药物产能及收入预期新冠口服小分子药物产能及收入预期 . 26 图表图表 29 默沙东莫努匹韦默沙东莫努匹韦 MOLNUPIRAVIR MPP 相关授权相关授权 . 27 图表图表 30 默沙东默沙东 MOLNUPIRAVIR分子结构图分子结构图 . 27 图表图表 31 默沙东默沙东 MOLNUPIRAVIR合成路线（专利路径）合成路线（专利路径） . 28 图表图表 32 辉瑞新冠产品市场表现辉瑞新冠产品市场表现. 28 图表图表 33 辉瑞辉瑞 PAXLOVID商业化进展商业
15、化进展 . 29 图表图表 34 辉瑞辉瑞 PAXLOVID MPP 相关授权相关授权 . 29 图表图表 35 辉瑞新冠口服小分子辉瑞新冠口服小分子 PAXLOVID中中 3CL 蛋白酶抑制剂合成路线蛋白酶抑制剂合成路线 . 30 图表图表 36 国产新冠口服小分子药物产业链相关企业国产新冠口服小分子药物产业链相关企业 . 31 图表图表 37 国内企业可能涉及新冠药物相关订单情况国内企业可能涉及新冠药物相关订单情况 . 31 图表图表 38 国内头部小分子国内头部小分子 CDMO 产能情况（产能情况（M） . 32 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重
16、要声明及评级说明 5 / 46 证券研究报告 图表图表 39 凯莱英小分子凯莱英小分子 CDMO 产能情况产能情况 . 32 图表图表 40 博腾股份小分子博腾股份小分子 CDMO 产能情况产能情况 . 33 图表图表 41 SARS-COV-2 病毒病毒 SPIKE蛋白蛋白 . 34 图表图表 42 中和抗体作用部位（阻碍中和抗体作用部位（阻碍 RBD 和和 ACE2 结合）结合） . 34 图表图表 43 国外新冠中和抗体药物国外新冠中和抗体药物. 34 图表图表 44 国内新冠中和抗体药物国内新冠中和抗体药物. 35 图表图表 45 REGEN-COV（CASIRIVIMAB+IMDEV
17、IMAB)商品图商品图 . 37 图表图表 46 埃特司韦埃特司韦+巴尼韦商品图巴尼韦商品图 . 37 图表图表 47 SOTROVIMAB商品图商品图 . 38 图表图表 48 BRII-196/BRII-198（安巴韦单抗（安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法）商品图罗米司韦单抗联合疗法）商品图. 38 图表图表 49 BEBTELOVIMAB商品图商品图 . 39 图表图表 50 FDA 新冠中和抗体分发历史新冠中和抗体分发历史 . 40 图表图表 51 “三药三方三药三方”具体情况具体情况 . 40 图表图表 52 新冠专家共识推荐方案新冠专家共识推荐方案. 41 Table_Compan
18、yRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 6 / 46 证券研究报告 1 目前全球疫情依旧严峻，目前全球疫情依旧严峻，Omicron 占据主导占据主导 1.1 新冠病毒毒株持续迭代，主要变异株分为新冠病毒毒株持续迭代，主要变异株分为 5 种种 新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的 RNA 病毒，新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪口等传播途径尚待进一步明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接触的情况。其突变在全球范围内每个月都会发生 23 个，2021 年 5 月，世卫就开始用希腊字母为新冠毒株命名，到
19、目前已命名 11 种变异毒株，其中主要的变异毒株被分为 5 种，分别为 Alpha、Beta、Gamma、Delta 和 Omicron。总体上看，变异后的新冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球疫情的防控形势刻不容缓。 图表图表 1 原始毒株及其变体信息原始毒株及其变体信息 变异株名称变异株名称 变异株编号变异株编号 最早发现时间最早发现时间 发现地发现地 变异株特点变异株特点 Alpha B.1.1.7 2020 年 9 月 英国 主要特性是攻击免疫，强化了本身的传播性，毒性也稍有增强，与早期感染新型冠状病毒变体的细胞对比发现，感染 Alpha 的细胞更加
20、善于隐藏，病人会出现咳嗽不止的现象，甚至在口腔、鼻腔会流出带有病毒的黏液，致使传染性更高。 Beta B.1.351 2020 年 5 月 南非 主要特性是规避疫苗，毒性及传播性都有所增强，能够躲避人体免疫细胞的追踪，降低新冠疫苗的防御能力。 Gamma P.1 2020 年 11 月 巴西 主要特性是毒性指数增长，增加了住院和死亡的风险，存在再次感染的可能性，它的传染能力是原始新冠病毒的两倍。 Delta B.1.617.2 2020 年 10 月 印度 主要特性是传染性更高、毒性更强，感染后引起重症的概率更高，Delta 是目前所有变异毒株中传染能力最强的，部分数据显示 Delta 变异毒
21、株的传染性是 Alpha 变异毒株的两倍。 Omicron B.1.1.529 2021 年 11 月 南非 奥密克戎目前看来虽然“症状较轻”更加“温和”，很少有死亡病例，但是其传播速度极快，平均传播速度是一代 2.7天，三代就接近 9 天。 资料来源：WHO，insight，华安证券研究所 1.2 国内外新增病例持续上升，韩国越南确诊病例激增国内外新增病例持续上升，韩国越南确诊病例激增 截至 2022 年 03 月 17 日，根据全球流行病学数据统计： （1）确诊病例：全球确诊病例总数达 4.60 亿例，总确诊人数前三的国家为：美国（8135 万人） 、印度（4300 万人） 、巴西（295
22、3 万人） 。 （2）单日新增确诊：全球单日新增确诊人数为 208 万人；单日新增确诊前三的国家为：韩国（62.1 万人） 、德国（29.7 万人） 、越南（17.8 万人） 。 （3）死亡病例：全球累计死亡病例达 609 万例；全球单日新增死亡人数约 6059人。 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 7 / 46 证券研究报告 （4）部分国家每百万人口中每日新增确诊新冠的新冠病例变化（七日移动平均）情况如下图： 图表图表 2 部分国家每日新增确诊病例变化部分国家每日新增确诊病例变化 资料来源：Our world in data，2022
23、/3/17，华安证券研究所 （5）截至 3 月 17 日，全球、香港、韩国、美国、法国、德国、俄罗斯、英国新发病例（每百万人） 、住院病历、重症病人（每百万人） 、新增死亡（每百万人）对照情况如下图： 图表图表 3 各区域新发、各区域新发、住院、住院、重症重症和死亡和死亡数据对照数据对照 资料来源：Our world in data，2022/3/17，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 8 / 46 证券研究报告 （6）国内新增确诊病例：17 日 024 时，全国新增确诊病例 2461 例。其中境外输入病例 73 例，占
24、比 2.97%；本土病例 2388 例，占比 97.03%。过去一周，国内新增病例合计 11882 例，本土病例 11191 例，占比 94.18%，远高于上周的 40.24%。国内确诊病例在 3 月 13 日起有大幅上升。香港地区也存在大量病例，2 月第五波疫情爆发后已累计确诊 64.5 万例，3 月 17 日确诊 2.2 万例，虽然已经有所下降，但疫情情况仍不明朗。在 21 年末陷入低谷的疫苗接种量在随着第五波疫情有所上升。具体情况如下图： 图表图表 4 香港疫情情况香港疫情情况 资料来源：Our world in data，2022/3/17，华安证券研究所 2 新冠小分子药物撑起疫情治
25、疗半边天新冠小分子药物撑起疫情治疗半边天 2.1 新冠小分子药物作用机制新冠小分子药物作用机制 新冠小分子药物涵盖多个靶点， 主要为 RdRP 抑制剂 （默沙东的 Molnupiravir） ，3CL 蛋白酶抑制剂（辉瑞的 Paxlovid） 。 RNA 聚合酶抑制剂：聚合酶抑制剂： RdRP 也称为 RNA 依赖的 RNA 聚合酶， 在 RNA 病毒基因组复制和转录过程中发挥关键作用。由于人体的 RNA 聚合酶没有 RdRP 活性，所以靶向病毒 RdRP 的小分子药物并不会威胁宿主细胞的生理活动。因此，RdRP 是一个更可靠的重要抗病毒药物靶标。 以默沙东公司和合作伙伴以默沙东公司和合作伙伴
26、 Ridgeback 研制的研制的 Molnupiravir 的作用机制为例：的作用机制为例： Molnupiravir 的活性形式为 NHC-triphosphate(-D-N4-羟基胞苷 （NHC） -三磷酸)，这是一种病毒聚合酶的弱底物替代物。当患者使用药物时，SARS-Cov-2 病毒 RdRP一图看懂当前香港疫情一图看懂当前香港疫情数据来源：Our World in Data，https:/www.covidvaccine.gov.hk香港地区每百万人口新增确诊及死亡（2021.2.222022.3.10）香港地区每百万人口新增确诊及死亡（2021.2.222022.3.10）香港地
27、区第一针、第二针、第三针单日新增接种数量（2021.2.222022.3.11）香港地区第一针、第二针、第三针单日新增接种数量（2021.2.222022.3.11）0500000002500030000350004000045000第一针单日第二针单日第三针单日香港发现delta变异株香港发现omicron变异株Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 9 / 46 证券研究报告 会错误使用 NHC-triphosphate， 使其替代三磷酸胞嘧啶核苷酸或三磷酸尿嘧啶核苷酸。随后， SARS-Cov-2 病毒 RdRP
28、以混入 NHC-triphosphate 的 RNA 作为模板进行复制，NHC 会介导大量碱基 A 或 G 插入模板与其发生配对，致使 RNA 产物发生突变。 图表图表 5 SARS-CoV-2 病毒的感染机制及潜在靶点病毒的感染机制及潜在靶点 图表图表 6 RdRP 抑制剂抑制剂 Molnupiravir 的作用机制的作用机制 资料来源：J PHARMACOL EXP THER，华安证券研究所 资料来源：Nature Structural & Molecular Biology，华安证券研究所 蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂： SARS-CoV-2 病毒基因组的蛋白类型划分为 3 类：非结构蛋白
29、（3CL 蛋白酶（Mpro） 、木瓜蛋白酶样蛋白酶 PLpro 等） 、结构蛋白（Spike、Envelope 等）和辅助蛋白。其中，3CL 蛋白酶负责多聚蛋白多个位点的切割，以产生对病毒生存、繁殖至关重要的蛋白。 值得注意的是， Mpro 在不同冠状病毒中保持结构上的高度保守性，在人体中也不具有同源蛋白。因此，靶向 Mpro 的蛋白酶抑制剂不容易伤害其他蛋白， 有更高的安全性和有效性。 辉瑞的 Paxlovid 即借助靶点 Mpro 抑制病毒需求的相关蛋白的形成，有效阻止病毒复制。 2.2 全球新冠小分子药物研发星罗棋布全球新冠小分子药物研发星罗棋布 全球疫情遍地开花促使新冠特效药不断推进研
30、发进度，力争上市。目前，全球目前，全球已上市已上市&EUA 新冠小分子药物共有新冠小分子药物共有 4 款。款。 其中， 巴瑞替尼 （靶点 JAK） 于日本上市，美国 EUA；瑞德西韦（靶点：RdRp,核苷类似物）分别于日本、欧洲、美国上市；Molnupiravir（靶点：RdRp,核苷类似物）于英国上市，美国 EUA；Paxlovid（靶点：3CL）美国 EUA，中国获附条件批准。几款药物的数据结果均表明治疗新冠效果显著。 除此之外， 全球 （除中国） 仍有多款在研口服新冠小分子药物， 靶点也多以 RdRp和 3CL 为主。适应症涉及无症状、轻度、中度以及重度患者，加上其给药方式大多为口服，使
31、患者接受治疗更为方便，助力击溃新冠疫情。 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 10 / 46 证券研究报告 图表图表 7 国外新冠小分子药物进展国外新冠小分子药物进展 药物名称药物名称 靶点靶点 研发机构研发机构 适应症适应症 给药方式给药方式 研发进度研发进度 数据结果数据结果 巴瑞替尼 JAK1/JAK2 礼来、Incyte 用于 2 岁及以上需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜氧合(ECMO)的住院成人和儿科患者的COVID-19 治疗。 口服 美国 EUA 第 28 天进展到复合终点患者比例：27.8% vs 30.5% （无
32、显著性） 28 天全因死亡率：8% vs 13% 60 天全因死亡率：10% vs 15% 适用于 SARS-CoV2 引起的肺炎的治疗(仅适用于需要补氧的患者) 日本上市 在瑞德西韦和肾上腺皮质类固醇的标准治疗中添加巴瑞替尼的患者，与未使用该药的患者相比死亡率有所下降 瑞德西韦 RdRp 吉利德科学公司 轻中度、重症患者 注射 日本、欧洲、美国上市 重症：中位恢复时间缩短 5 天，轻中症：住院和死亡风险降低87% Molnupiravir RdRp 默沙东、Ridgeback Biotherapeutics、Emory University 轻中度患者 口服 英国上市、美国 EUA、暴露后预
33、防（临床III 期） 中期分析可降低住院率及死亡率达 48%，最后结果表明有效降低住院率和死亡率达30% Paxlovid 3CL 辉瑞 轻中度患者 口服 美国 EUA，中国获附条件批准 II/III 期临床试验结果表明住院或死亡率减少了 89%，对于轻中度患者，临床 III 期中期数据显示病毒滴度下降明显 Ensitrelvir（S-217622） 3CL 盐野义制药 轻度患者 口服 日本临床 II 期完成递交NDA；全球 III期启动 临床 2a 期数据显示 S-217622 可迅速降低病毒载量，对比安慰剂组，S-217622 组患者病毒滴度阳性比例迅速下降，试验中并未发现高等级或严重不良
34、反应。临床 2b 数据结果显示治疗组病毒滴度快速下降，且下Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 11 / 46 证券研究报告 降程度大于 2a 组，治疗 5 天后，呼吸相关评分有显著改善 洛匹那韦+利托那韦 3CL;CYP3A4;HIV-1protease AbbVie 轻中度患者 口服 临床 III 期（巴西） 研究结果开始表明该药未能取得有效结果 AT-527 嘌呤核苷酸前药 Roche；Atea Pharmaceuticals 轻度至中度患者 口服 临床 III 期（全球多中心） II 期试验未能达到主要终点，罗氏与 Atea 终止合
35、作，Atea 修改三期方案继续开发。 布西拉明 免疫调节剂 Revive 新冠病毒感染 口服 临床 III 期 Foipan/Fostar/DWJ1248（甲磺酸卡莫司他） 非肽类蛋白酶抑制剂 小野制药 新冠病毒感染 口服 临床 II/III 期 Foipan 使咳嗽和呼吸困难等临床症状的总体恢复率提高了40%，50 岁以上参与者的恢复率提高了50%。 马赛替尼 c-Kit; 3CL;PDGFR; CSF-1R;Lyn AB Science 新冠病毒感染 口服 临床 II 期（法国、南非、俄罗斯） tollovir 3CL Todos Medical 新冠病毒感染 口服 临床 II 期 PBI
36、-0451 3CL Pardes Biosciences 新冠病毒感染 口服 临床 I 期 lufotrelvir 3CL Pfizer 新冠病毒感染 口服 临床 I 期 玛巴洛沙韦 cap-dependent endonuclease 盐野义；Roche 流感、新冠病毒感染 口服 临床 I 期 GS-441524 RdRp 抑制剂 Gilead Sciences 新冠病毒感染 口服 临床 I 期 GS-621763 RdRp 抑制剂 Gilead Sciences 新冠病毒感染 口服 临床前 EIDD-1931 RdRp 抑制剂 埃默里大学 新冠病毒感染 口服 临床前 EIDD-2749 R
37、dRp 抑制剂 埃默里大学 新冠病毒感染 口服 临床前 资料来源：Pubmed，Clinicaltrails，医药魔方，华安证券研究所 国内新冠小分子药物的研发进度也在快速推进。 处于 III 期临床的药物有阿兹夫定、普克鲁胺、法维拉韦。但海正药业最新公告显示法维拉韦仅适应于治疗成人新型或再次流行的流感、 普克鲁胺美国临床 III 期中期分析结果显示未达到统计学显著性。 其次， 君实生物的 VV116 也被寄予厚望， 目前处于临床 II/III 期， 在乌兹别克斯坦获批 EUA，在中国的 I 期临床结果也表明临床安全性良好。 最后还有多款药物处于临床前阶段，助力国内新药的诞生。 Table_C
38、ompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 12 / 46 证券研究报告 图表图表 8 国内新冠小分子药物国内新冠小分子药物 药物名称药物名称 靶点靶点 研发机构研发机构 适应症适应症 给药给药方式方式 研发进度研发进度 数据结果数据结果 法维拉韦 RdRp 海正药业（联合富士富山） 轻度/中度/重度患者 口服 临床 III 期 阿兹夫定 Vif;RT;核苷类似物;NS5B polymerase 真实生物 轻中度、 重症患者 口服 临床 III 期(中国、俄罗斯、巴西轻症），在巴西开展的针对中重度患者 III 期临床已完成 普克鲁胺 AR 开拓药业 轻中度、
39、重症患者 口服 临床 III 期 （全球多中心） 轻中度：临床 III 期中期分析结果显示未达到统计学显著性 重症：死亡风险降低约 92%（巴西），对于轻中度患者，男性住院风险降低 91%，女性降低 90%（巴西） VV116 RdRp 君实生物联合中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心 轻中度/中重度患者 口服 重症临床 III 期， 乌兹别克斯坦 EUA 轻症全球 II/III 期 中国 I 期最新数据表明： SAD 研究：AUC 和 Cmax 在25-800mg 剂量范围内以近似剂量比例的方式增加。T1/2
40、在4.80-6.95 小时内。 MAD 研究：重复给药 VV116后，Cmax 和 AUC 的累积率有轻微的累积。 FE 研究：标准膳食对 VV116 的C max 和 AUC 没有影响。 EG-009A 深圳埃格林医药 中重症患者，新冠病毒感染引起的细胞因子风暴 注射 美国、印度、巴西、阿根廷 II 期 FB2001 3CL 前沿生物（与中科院上海药物研究所共同研发） 中重度患者 注射 临床 I 期（美国，静脉注射给药） pentarlandir 3CL 心悦生医（台湾） 新冠病毒感染 口服 临床 II 期 EG-009 深圳埃格林医药 新冠引起的轻度/中度细胞因子风暴 口服 临床 I 期
41、EDDC-2214 3CL 云顶新耀 新冠病毒感染 口服 临床前 MRX-18 3CL 盟科药业 新冠病毒感染 口服 临床前 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 13 / 46 证券研究报告 SIM0417 3CL 先声药业（联合上海药物研究所） 新冠病毒感染 口服 临床前 在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性 ASC11 3CL 歌礼制药 新冠病毒感染 临床前 ASC10 RdRp 歌礼制药 新冠病毒感染 临床前 VV993 3CL 君实生物（联合中国科学院上海药物研究所和中国科学院武汉病毒研究所） 新冠病毒感染 口服 临床
42、前 在新冠病毒感染的细胞模型实验中，VV993 可以有效抑制新冠病毒复制，且安全性较好，未发现心脏毒性和神经毒性作用 SHEN26 核苷类似物 科兴药业（联合安泰维生物） 新冠病毒感染 口服 临床前 3CL 蛋白酶抑制剂 3CL 广生中霖（联合药明康德） 新冠病毒感染 口服 临床前 RAY003 3CL 众生睿创 新冠病毒感染 口服 临床前 资料来源：Pubmed，Clinicaltrails，医药魔方，华安证券研究所 2.3 辉瑞辉瑞 Paxlovid 疗效显著疗效显著 Paxlovid 是由辉瑞公司研发的用于治疗轻度至中度新冠患者的一种口服新冠小分子药物， 其作用靶点为其作用靶点为 3CL
43、 主蛋白酶主蛋白酶。 于 2021 年 12 月 22 日获批美国 EUA， 2022年 2 月 11 日获得中国附条件批准。临床阶段的临床阶段的 II/III 期临床试验结果表明服用该药期临床试验结果表明服用该药物可以使得患者住院或死亡率减少物可以使得患者住院或死亡率减少 89%。 图表图表 9 Paxlovid 商品图商品图 资料来源：Wind，华安证券研究所 Paxlovid 主要有两种药品组合而成，一片是奈玛特韦片（nirmatrelvir） ，旨在抑制 3CL 蛋白酶，从而阻止病毒复制；另一片则是利托那韦片（ritonavir）,可减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更
44、长时间的活性。 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 14 / 46 证券研究报告 图表图表 10 奈玛特韦奈玛特韦合成路径图合成路径图 资料来源：Pubmed，华安证券研究所 将奈玛特韦的合成路径进行拆分，可以分成两大部分：首先是 SM1 环谷氨酰胺类似物的合成路径，以 N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78条件下，与溴乙腈反应，引入乙腈片段并构建出新的手性中心（单一构型） ；二氧化铂氢化还原氰基后， 碱性胺酯交换关环得到化合物 1； 也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基，直接关环得到化合物 1。此合成路线为两步或者三
45、步反应，总收率最高 66%。 SM1 另一合成路径为：N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78条件下，与烯丙基溴反应， 构建出新的手性中心 2 （单一构型） ； 用 Boc 保护酰胺后， Lemieux-Johnson 氧化组合，高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基 4；甲氧基氯化铵和醛反应得到甲基肟 5；雷尼镍氢化还原关环得到化合物 6（双 Boc 产物） 。此合成路线总共 5 步反应，86%总收率。 图表图表 11 SM1 合成路线图合成路线图 N-Boc-L-谷氨酸二甲酯 溴乙 SM1 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及
46、评级说明 15 / 46 证券研究报告 资料来源：Pubmed，华安证券研究所 其次是 SM2 CAS：565456-77-1 的合成路线图。首先是合成路线一： （1）以羟基被保护的异戊烯醇（I）为原料；用式（II）的化合物对原料的双键进行加成反应，得到三元环中间体（III） ； （2）对三元环中间体（III）上的乙酯基进行水解反应，并脱除保护基 R，得到 3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸（IV） 。 其次是合成路径二：该路径以菊酸乙酯为起始物料合成卡龙酸，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成大量的含锰残渣对环境造成
47、污染。同时在氧化反应中丙酮的使用量非常大， 而且回收后无法继续使用在本反应中， 使生产成本大大提高。 图表图表 12 SM2 合成路线图合成路线图 资料来源：Pubmed，华安证券研究所 N-Boc-L-谷氨酸二甲酯 烯丙基 SM1 羟基被保护的异戊烯醇 卡龙酸 卡龙酸酐 菊酸乙酯 卡龙酸酐 三环中间体 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 16 / 46 证券研究报告 2.4 默沙东默沙东 Molnupiravir 治疗效果不及预期治疗效果不及预期 Molnupiravir 是由默沙东公司联合 Ridgeback Biotherapeut
48、ics、Emory University共同研发的用于治疗轻度至中度，且有可能转化为重度和住院的新冠患者的一种口服新冠小分子药物，其作用靶点为其作用靶点为 RdRp，2021 年 11 月 4 日，该药于英国上市，是全球首个上市的口服新冠小分子药物。 2021年 12月23 日， 该药也在美国获批 EUA。此外，默沙东公司于去年年底公布，新冠特效药新冠特效药 Molnupiravir 试验结果表明，该药试验结果表明，该药中期数据住院以及死亡率降低中期数据住院以及死亡率降低 48%，但随后分析结果表明，只能降低，但随后分析结果表明，只能降低 30%。 图表图表 13 Molnupiravir 胶
49、囊图胶囊图 资料来源：Open Access Government，华安证券研究所 目前报道出来有关 Molnupiravir 的合成路线有多条， 分别是以尿苷、 胞嘧啶、 核分别是以尿苷、 胞嘧啶、 核糖为原料。以尿苷为原料糖为原料。以尿苷为原料的合成路线：首先是专利路线： （1） 尿苷和丙酮在硫酸催化下保护双羟基， 得到缩酮；（2） 缩酮直接用三甲胺碱化， 然后在三乙胺和 DMAP催化下和异丁酸酐反应后，分离得到油状物； （3）油状物与 7eq.三氮唑，在 8eq.三乙胺的条件下， 用 1.5eq.三氯氧磷处理得到， 后处理需要柱层析 （收率仅 29%） ；（4）中间体在异丙醇中和羟胺作用
50、得到，分离后得到油，逐渐结晶； （5）中间体在甲酸下脱除缩酮保护，异丙醇和甲基叔丁基醚结晶得到 API。一共包含 5 步反应，但是总收率很低，尤其是化合物的制备。 图表图表 14 Molnupiravir 专利路线图专利路线图 资料来源：European Journal of Organic Chemistry，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 17 / 46 证券研究报告 其次是改进路线，最大的改进就是专利路线中收率为 29%的一步。主要路径如下： （1）以尿苷 uridine 为原料、NMP 为溶剂，先用三甲基氯硅烷
sgpjbg002
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