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医药生物行业跟踪报告：创新药系列研究CAR-T迎来技术突破中国公司有望分享全球市场-20211102（15页）.pdf

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1、实体瘤周围形成的肿瘤微环境(TME)中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞，例如调节性 T 细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等，还过度表达 TGF、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的细胞因子。这些因素构成的免疫抑制环境能够显著降低 CAR-T 细胞的疗效。一种设计策略是通过基因编辑使 CAR-T 细胞能够分泌促进增殖的细胞因子 IL-7 和促进迁移的趋化因子CCL19/CCL21，从而增强CAR-T 细胞的增殖及向肿瘤组织浸润的能力，以获得持久疗效。719 CAR-T：IL7 及CCL19 对淋巴器官中T 细胞区的维持具有重要作用。在小鼠中的实验结果表明，719 CAR-T 能够

2、消除小鼠的肿瘤，生存率达 100%，疗效显著优于普通CAR-T。当前 Noile-Immune 正在通过该策略开发多种自体或异体CAR-T，其合作伙伴包括武田制药、Autolus、Adaptimmune 和传奇生物。721 CAR-T：CCL21 能够将 nave T 细胞及树突状细胞招募至T 细胞区，有助于抗原呈递及T 细胞的激活，此外 CCL21 还具有抗血管生成的作用。临床前研究表明，721 T细胞可以提高对小鼠实体瘤的治疗效果。此外，即使不进行预处理化疗，CycloCAR T 细胞也能强效抑制肿瘤生长，疗效优于 719 CAR-T。当前科济药业利用该策略建立CycloCAR 平台，正在

3、开发针对CLDN18.2、GPC3 和间皮素等多个不同靶点的CAR-T 细胞疗法。肿瘤微环境中存在多种抑制 CAR-T 细胞抗肿瘤疗效的细胞因子，例如 TGF。为进一步增强CAR-T 疗效，正在研发多种针对TGF 的增强型CAR-T，包括在装载显性突变TGF受体以阻断 CAR-T 细胞对TGF的应答，或利用CRISPR/Cas9 敲除TGFRII 基因。通过调节 Treg 细胞也能克服其对 CAR-T 细胞的抑制作用，例如改造靶向 EGFRvIII 的CAR-T 细胞分泌 EGFR 双特异性T 细胞接合抗体(BiTE)，能够增强 T 细胞和 Treg 的抗肿瘤作用，有望用于治疗胶质母细胞瘤。传

4、奇生物开发的 LB2102 是一款靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法。DLL3 是一种在小细胞肺癌(SCLC)和某些神经内分泌肿瘤中广泛表达的潜在靶点。LB2102 使用了VHH 抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的增强型 CAR-T 技术。它携带着两个识别 DLL3 的 VHH 抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示，与传统CAR-T 疗法相比，LB2102 更有效地缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T 细胞和浸润肿瘤的CAR-T 细胞数目都显著提升。自体 CAR-T(autologous CAR-T)不是常规意义上的药品，而是一种个性化治疗技术，需要病人自身的 T 细胞在体外转导-扩增-回输，病人等待治疗的时间长达 3 星期，而且部分病人不能产生合格的T 细胞导致治疗无法进行。异体CAR-T(allogeneic CAR-T)，也即通用型CAR-T，对来自健康捐赠者的T 细胞进行改造。其生产成本更低，可灵活、多次给药，使用、分发和存储方式与抗体药物类似。