1、实体瘤周围形成的肿瘤微环境(TME)中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞,例如调节性 T 细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等,还过度表达 TGF、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的细胞因子。这些因素构成的免疫抑制环境能够显著降低 CAR-T 细胞的疗效。一种设计策略是通过基因编辑使 CAR-T 细胞能够分泌促进增殖的细胞因子 IL-7 和促进迁移的趋化因子CCL19/CCL21,从而增强CAR-T 细胞的增殖及向肿瘤组织浸润的能力,以获得持久疗效。719 CAR-T:IL7 及CCL19 对淋巴器官中T 细胞区的维持具有重要作用。在小鼠中的实验结果表明,719 CAR-T 能够
2、消除小鼠的肿瘤,生存率达 100%,疗效显著优于普通CAR-T。当前 Noile-Immune 正在通过该策略开发多种自体或异体CAR-T,其合作伙伴包括武田制药、Autolus、Adaptimmune 和传奇生物。721 CAR-T:CCL21 能够将 nave T 细胞及树突状细胞招募至T 细胞区,有助于抗原呈递及T 细胞的激活,此外 CCL21 还具有抗血管生成的作用。临床前研究表明,721 T细胞可以提高对小鼠实体瘤的治疗效果。此外,即使不进行预处理化疗,CycloCAR T 细胞也能强效抑制肿瘤生长,疗效优于 719 CAR-T。当前科济药业利用该策略建立CycloCAR 平台,正在
3、开发针对CLDN18.2、GPC3 和间皮素等多个不同靶点的CAR-T 细胞疗法。肿瘤微环境中存在多种抑制 CAR-T 细胞抗肿瘤疗效的细胞因子,例如 TGF。为进一步增强CAR-T 疗效,正在研发多种针对TGF 的增强型CAR-T,包括在装载显性突变TGF受体以阻断 CAR-T 细胞对TGF的应答,或利用CRISPR/Cas9 敲除TGFRII 基因。通过调节 Treg 细胞也能克服其对 CAR-T 细胞的抑制作用,例如改造靶向 EGFRvIII 的CAR-T 细胞分泌 EGFR 双特异性T 细胞接合抗体(BiTE),能够增强 T 细胞和 Treg 的抗肿瘤作用,有望用于治疗胶质母细胞瘤。传
4、奇生物开发的 LB2102 是一款靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法。DLL3 是一种在小细胞肺癌(SCLC)和某些神经内分泌肿瘤中广泛表达的潜在靶点。LB2102 使用了VHH 抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的增强型 CAR-T 技术。它携带着两个识别 DLL3 的 VHH 抗体片段,和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示,与传统CAR-T 疗法相比,LB2102 更有效地缩小肿瘤,而且外周血中的CAR-T 细胞和浸润肿瘤的CAR-T 细胞数目都显著提升。自体 CAR-T(autologous CAR-T)不是常规意义上的药品,而是一种个性化治疗技术,需要病人自身的 T 细胞在体外转导-扩增-回输,病人等待治疗的时间长达 3 星期,而且部分病人不能产生合格的T 细胞导致治疗无法进行。异体CAR-T(allogeneic CAR-T),也即通用型CAR-T,对来自健康捐赠者的T 细胞进行改造。其生产成本更低,可灵活、多次给药,使用、分发和存储方式与抗体药物类似。
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