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1、“生物导弹”抗体偶联药洞察报告智慧芽-2021.09(Antibody Drug Conjugate, ADC)ONE抗体偶联药的基础1、什么是抗体偶联药物2、抗体偶联药物技术发展史3、ADC偶联抗体药物产业模式什么是抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,ADC)抗体偶联药物是通过linker将单抗和毒性药物分子偶联在一起,利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用,因此,在肿瘤治疗领域ADC既能具有靶向的高度选择性,又具有化疗的强大杀伤力,被称之为“生物导弹”。ADCADC(Antibody Drug ConjugateAntibody Drug Conjuga
2、te)药物是通过linker将单抗和毒性药物分子偶联在一起,利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用,降低药物的系统性毒副作用,提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能。ADC抗体偶联药物定义(E)细胞内释放细胞毒性化合物,导致细胞死亡(D)抗原-抗体-药物复合物在酸性和富含蛋白水解酶的环境中发生降解,导致药物在细胞内释放;(A)ADC治疗与靶细胞表面抗原的结合;(C)抗原-抗体-药物复合物进入溶酶体室;(B)抗体-药物结合物经历受体介导的内吞作用;作用机理作用机理“Antibodydrug conjugates for cancer”,The Lancet,Volume 394, Issue
3、 10200, 31 August6 September 2019, Pages 793-804;“AntibodyDrug Conjugates for Cancer Therapy”,Umbreen Hafeez,molecules,Molecules. 2020 Oct; 25(20): 4764.得益于单抗、细胞毒性小分子药物以及定点偶联技术的发展,ADC药物研发进展迅速ADC药物的研究可以追溯到1980年,受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题,ADC药物早期发展坎坷。得益于单克隆抗体的不断优化使得肿瘤细胞靶向性提高,细胞毒性小分子药物种类更多以及定点
4、偶联技术的发展,近几年ADC药物研发进展迅速。ADC 共经历了三代技术变革,治疗窗口得到较大改善:第一代 ADC 的小分子毒性不够强, ADC 不够稳定, 大多以失败告终;第二代药物采用毒性更强大的小分子,克服了第一代效力不足的弱点,第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展。并对抗体进行了优化;+ADC药物的概念由来已久,最早在1900年由Paul Ehrlich 首次提出,但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题,ADC行业发展坎坷,后续科学家们就如何合成 ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代,因此直到近几年A
5、DC药物才迎来快速发展。ADC药物发展的里程碑ADC药物的技术迭代抗体偶联药物技术发展史创新药企主导ADC产业链,通过上下游合作的产业模式降低了创新药企的成本、难度和风险ADC药物集大分子与小分子于一身的特性,生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等,导致了其生产过程的复杂性,也使得其结构的分析、设计和制造都面临着极大的挑战,而仅凭研发创新主体企业难以支撑ADC药物产业的全流程,凸显了生产ADC药物专业平台的必要性,因而ADC药物发展也促进了CMO企业发展。 分销药物获得销售分成 承担销售成本 优化ADC药物生产工艺 提供合同制造 质量控制与质量保
6、证 研发抗体、接头、与小分子药物的专利技术 研发ADC新药 ADC新药临床申请上市上游创新药企中游合同制造CMO下游合同销售组织CSOADCADC药物的产业链药物的产业链ADC偶联抗体药物产业模式ADCADC药物产业模式:药物产业模式:ADC药物的生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等,其中连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中间体生产,然后将连接子-小分子中间体于抗体相偶联。由于ADC集大分子与小分子于一身的特性,导致了其生产过程的复杂性,也使得其结构的分析、设计和制造都面临着极大的挑战,而仅凭研发创新主体企业难以支撑ADC药物产业的
7、全流程,凸显了生产ADC药物专业平台的必要性,促进了ADC的CMO企业发展,目前约有70%ADC药物交由CMO企业开发。ADC药物产业链主要由上游研发企业主导,委托CMO公司专业化生产ADC药物,与CSO公司约定药品销售模式,例如由上游创新药企seagen研发药物,开发技术;让CMO公司如ABZENA、Novasep专业化生产ADC药物,药企支付制造与工艺优化费用;在销售环节,seagen将北美以外地区授权给武田公司获得销售分成。这种产业模式减少了创新企业开发药物的成本,降低了药品生产的风险和难度,也促使各企业之间的合作与交易。ADCADC药物的制备过程药物的制备过程ADC偶联抗体药物产业模式
8、ADCADC药物产业模式:药物产业模式:以Seagen产业化Adcetris药物为例,2019年seagen由Adcetris来源的收入为9.15以美元,其中直接销售收入为6.27亿美元,从CSO销售分成1.5亿美元,ADC技术许可收入1.38亿美元,而用于CMO的费用只占总收入的24.6%。Seagen公司掌握着药物的核心技术,通过委托专业CMO公司生产的形式降低风险和控制成本,除了销售药品收入外,利用专利技术许可和销售权许可进一步获取收益。这种路线避免了新创企业(start-up)常常面临的资金匮乏和新药上市前漫长等待期等困境,获得的收益支持进一步研发,最终在研发和产品两条线上均得到快速发
9、展。+2.262.26亿美元亿美元1.38 1.38 亿美元亿美元1.51.5亿美元亿美元6.276.27亿美元亿美元拥有药物专利拥有药物专利数据来源:Seattle genetics 2019年年报TWO全球ADC药物创新进入黄金发展期1、ADC药物上市产品现状2、全球ADC药物的研发阶段分布3、全球ADC药物主要创新企业产品管线分布4、全球市场规模预测5、中国市场规模预测全球ADC药物创新已从早期的“坎坷发展”逐步进入黄金发展期截止目前全球已有13个ADC药物上市,其中从2000-2016年的16年时间中,共计3个ADC药品推向市场,但近五年ADC药物已经有累计10个产品推向市场;从国内外
10、企业的研发管线来看,ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向,3-5年可能会迎来新的高峰;从适应症和靶点分布来看,肿瘤是目前聚焦的核心方向,但重心已从血液瘤转向实体瘤,HER2仍然是热门靶点,但新靶点的探索也愈发多样化。药物名药物名靶点靶点偶联毒素偶联毒素公司公司适应症适应症批准日期批准日期MylotargCD33卡奇霉素辉瑞CD-33阳性机型白血病(AML)2000(2010撤市,2017再上市)AdcetrisCD30MMAESeagen/武田经典霍奇金淋巴瘤;系统变性渐变性大细胞淋巴瘤2011.8KadcylaHER2DM1罗氏HER2阳性乳腺癌2013.2BesponsaCD22卡奇
11、霉素辉瑞r/r B细胞急性淋巴细胞白血病2017.8LumoxitiCD22PE38AZr/r毛细胞白血病(HCL)2018.9PolivyCD79MMAE罗氏r/r DLBCL2019.6PadcevNectin-4MMAESeagen/安斯泰来晚期尿路上皮癌2019.12EnhertuHER2DxdAZ/第一三共HER2阳性乳腺癌2019.12TrodelvyTROP-2SN38Immunomedics/云顶新耀TNBC(3L)2020.4BlenrepBCMAMMAFGSKr/r MM2020.8AkaluxEGFRIRDye700DXRakuten Aspyrian头颈部鳞状细胞癌20
12、20.9LoncaCD19PBDADC Therapeutics SA弥漫性大B细胞2021.04纬迪西妥单抗Her-2MMAE荣昌生物局部晚期或转移性胃癌2021.06数据来源:智慧芽discovery,FDA,CFDAADC药物上市产品现状截止到2021年8月底,全球已有13个ADC药物上市,均聚焦于肿瘤治疗领域,从靶点和适应症来看,除HER2靶点外其他新靶点不断获得突破,适应症由血液瘤逐步向实体瘤转移;ADC药物从第一个产品Mylotarg经历上市-撤市-再上市的“坎坷发展”后,近五年ADC药物迎来了集中收获期;67260200250发现临床前
13、全球全球ADCADC药物管线开发阶段分布药物管线开发阶段分布( (截至时间:截至时间:2020.7)2020.7)癌症非癌症52050100150200无申报临床前INDIIIIIINDA国内国内ADCADC药物研发阶段分布药物研发阶段分布( (截至时间截至时间;2020.7);2020.7)数据来源:FDA,CFDA.,智慧芽整理全球ADC药物的研发阶段分布全球研发管线数量:全球研发管线数量:截至2020.7月数据显示,从开发阶段看,进入到III期临床的数量较少,I期管线数量189项、II期管线数量188项,意味着ADC药物可能在3-5年后迎来上市的另一个高峰;值得注意
14、的是,全球ADC在研适应症仍以肿瘤为主,但同时非癌症领域的ADC药物也在持续增长。中国研发管线数量:中国研发管线数量:当前国内管线大多处于临床前开发和实验室研发阶段,进入临床阶段的数量较少,并且主要集中在I期临床阶段。2020年7月数据显示,中国已上市ADC药物2个,提交NDA 3个(辉瑞的Mylotarg和Besponsa,荣昌生物的Her2-ADC)。2021年6月9日,荣昌生物的Her2-ADC药物获得上市批准。全球和国内全球和国内ADCADC药物管线研发状况:药物管线研发状况:全球ADC药物主要创新企业产品管线分布从全球ADC药物主要创新企业的商业化和技术发展来看,跨国药企占据主导地位
15、,ImmunoGen和Seagen管线数量多且梯度较好;相比跨国药企中国企业在ADC药物研发和产品影响力还处于起步阶段。CD22/CD3376331ImmunoGenSeagenPfizerDaiichi SankyoRocheADC Therapeutics荣昌生物恒瑞医药多禧生物I期II期III期上市ADC产品研发进展主要合作企业代表产品涉及靶点Sanofi/Bayer/Roche/华东医药Roche/Gilead/GSK荣昌/武田AbbvieAstraZeneca Seagen/ImmunoGen/ ServierAstraZeneca/ Ge
16、nmab/瓴路药业君实生物/百奥赛图/药明生物Her-2/c-Met爱地希Her-2/c-Met/CLDN1 8.2SeagenHer-2/trop-2/Muc-1-cDAC-001/002/005SHR-A1201/A1403ADCT-402/ ADCT-301/ ADCT-602CD19/CD25/CD22Kadcyla, PolivyEnhertu, DS-1062Her-2/CD79bBesponsa, MylotargHer-2/Trop-2Adcetris, PadcevCD30/Nectin-4Kadcyla, SAR408701Her-2/ CEACAM5数据来源:智慧芽syn
17、apse全球ADC药物百亿美金市场规模逐步兑现中国市场未来空间广阔根据市场公开统计数据来看,ADC药物上市的主要市场销售额增长势头明显,美国市场销售额从2016年的3.28亿增长至14.7亿美元,2020年欧洲和日本市场销售也分别达到了5.81亿美元和2.22亿美元;从单品销售额来看,Seagen的Adcetris和罗氏的Kadcyla在2019年销售额均双双突破10亿美元大关,已逐步成长为“重磅炸弹药物”。根据中国市场已上市的三款ADC药物的主要适应症来看,中国区域的未来空间广阔。荣昌生物与Seagen达成开发及商业化中国首款ADC新药维迪西妥单抗,潜在收入总额高达26亿美元。18.66.5
18、9(北美)1.371.690.940.332.249.593.451.610.940.890.420.4505101520单位:亿美元20202021H1数据来源:IQIVA,国盛证券研究所数据来源:公司年报,智慧芽整理ADC药物全球市场规模预测第一代第一代ADCADC产品代表产品代表MylotargMylotarg “ “死而复生死而复生” ”:第一个上市的Mylotarg由于存在严重的致死性肝损伤,辉瑞于2010年主动撤市;撤市后辉瑞公司对其进行了一系列的调整尤其是给药方式的优化,并在2017年“死而复生”;第二代第二代ADCADC产品代表产品代表AdcetrisAdcetris和和Kad
19、cylaKadcyla:2019年Seagen的Adcetris和罗氏的Kadcyla的当年销售额均双双突破10亿美元大关,并且未来仍然具有较高的增长潜力,已逐步成长为“重磅炸弹药物”;第三代第三代ADCADC产品代表产品代表EnhertuEnhertu和和TrodelvyTrodelvy:2019年12月获批的Enhertu适应症为HER2阳性乳腺癌,鉴于其庞大的患者群体市场前景巨大;Trodelvy则是全球首个TROP-2靶向抗体-药物偶联疗法,也是Immunomedics成立37 年上市的首款药物,上市后头两个月就达到了2010万美元得净销售额。全球市场:全球市场:根据IQVIA公开的数
20、据来看,随着近两年ADC药物产品上市速度的显著加快,全球市场规模迅速扩张,美国市场销售额从2016年的3.28亿增长至14.7亿美元,2020年欧洲和日本市场销售也分别达到了5.81亿美元和2.22亿美元。根据美通社此前的预测,2025年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元,复合年增长率有望将达到25.9%。中国市场:中国市场:2020 年Adcetris 和Kadcyla 分别在中国获批上市,并且当年中国ADC 市场获得了超过300万美元的销售额;随着2021年6月9日,荣昌生物国产创新一代ADC药物维迪西妥单抗获批上市的,预计ADC药物在中国市场销售额将迎来快速增长。30% 40% 50
21、% 60% 70% 80% 90% 中国抗中国抗HER2HER2阳性乳腺癌适应症阳性乳腺癌适应症ADCADC药物空间测算药物空间测算( (人民币人民币) )年份年份2020E2020E2021E2021E2022E2022E2023E2023E2024E2024E2025E2025E中国乳腺癌患者人数(千人)347.7365.0383.3402.5422.6443.7HER2比例25%25%25%25%25%25%HER2乳腺癌患者人数(千人)86.991.395.8100.6105.7110.9新辅助治疗后残余病灶情况可手术人数(千人)52.254.857.560.463.466.6新辅助治
22、疗后残余病灶人数(千人)15.616.417.218.119.020.0使用HER2-ADC患者人数(千人)7.88.28.69.19.510.0有残余病灶患者用药市场规模(千万)78.282.186.290.695.199.8进入二线治疗情况不可手术人数(万人)34.836.538.340.342.344.4使用HER2-ADC患者人数(千人)17.418.319.220.121.122.2进入二线治疗患者用药市场规模(千万)173.9182.5191.7201.3211.3221.9HER2-ADC用药市场规模(千万)252.1264.6277.9291.8306.4321.7假设条件:以
23、KADCYLA用药方案为例测算市场空间乳腺癌中HER2阳性比例约为25%以乳腺癌患者可手术/不可手术人数比例为6:4新辅助治疗后有残余病灶患者比例为30%推进二线治疗患者比例为55%2025年中国抗HER2阳性乳腺癌适应症ADC药物市场规模敏感性分析115.8154.4193.0231.6270.2308.8347.4135.1180.1225.2270.2315.2360.3405.3154.4205.9257.3308.8360.3411.8463.2173.7231.6289.5347.4405.3463.2521.1193.0257.3321.7321.7386.0450.4514.7
24、579.0212.3283.1353.9424.6495.4566.2636.9231.6308.8386.0463.2540.4617.6694.86 7 8 9 10 11 12 321.7321.7HER2HER2- -ADCADC渗透率渗透率用药费用用药费用( (万万/ /每年每年) )数据来源:头豹研究院编辑整理ADC药物中国市场规模预测KADCYLA是首个中国获批的HER2靶向ADC药物,目前尚未有中国市场销售数据,根据中国HER2阳性乳腺癌患者人数测算可知,到2025年,中国HER2阳性乳腺癌患者的ADC药物市场空间可达到32.2亿元人民币,市场空间广阔。中国抗中国抗HER2HE
25、R2- -乳腺癌乳腺癌ADCADC药物空间测算:药物空间测算:30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 中国抗中国抗CD30CD30阳性淋巴瘤适应症阳性淋巴瘤适应症ADCADC药物空间测算药物空间测算( (人民币人民币) )年份年份2020E2020E2021E2021E2022E2022E2023E2023E2024E2024E2025E2025E中国霍奇金淋巴癌人数(千人)13.413.513.613.813.914.1中国间变性大细胞淋巴瘤发病人数(千人)4.24.24.34.34.34.4适应症对应患者人数(千人)17.517.717.918.118.318.4ADC药物
26、渗透率50.0%50.0%50.0%50.0%50.0%50.0%用药费用(万元/年)10.010.010.010.010.010.0CD30阳性淋巴瘤-ADC用药市场规模(千万)87.788.689.590.491.392.2假设条件:以ADCETRIS用药方案为例测算市场空间淋巴瘤中经典型霍奇金淋巴瘤亚型占比约为8.0%淋巴瘤中间变性大细胞淋巴瘤亚型占比约为2.5%抗CD30-ADC药物渗透率为50%用药费用为10万人民币/年2025年中国抗HER2阳性乳腺癌适应症ADC药物市场规模敏感性分析33.244.355.366.477.588.699.638.751.764.677.590.41
27、03.3116.244.359.073.888.6103.3118.1132.849.866.483.099.6116.2132.8149.455.373.892.292.2110.7129.1147.6166.060.981.2101.5121.8142.1162.4182.766.488.6110.7132.8155.0177.1199.36 7 8 9 10 11 12 92.292.2CD30CD30- -ADCADC渗透率渗透率用药费用用药费用( (万万/ /每年每年) )数据来源:头豹研究院编辑整理ADC药物中国市场规模预测KADCYLA是首个中国获批的CD30靶向ADC药物,目前
28、尚未有中国市场销售数据;根据中国淋巴瘤患者人数测算可知,到2025年,中国CD30阳性淋巴瘤患者的ADC药物市场空间可达到9.2亿元人民币,市场空间广阔。中国抗中国抗CD30CD30- -淋巴瘤淋巴瘤ADCADC药物空间测算:药物空间测算:中国首个上市ADC药物Disitamab Vedotin图片来源:荣昌生物官网2021年6月9日,中国药监局宣布:中国自主研发的创新抗体偶联药物(ADC)新药维迪西妥单抗(商品名:爱地希,研究代号:RC48)获得上市批准,适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。维迪西妥单抗获批,打破了ADC药物领域
29、无原创国产新药的局面,填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白,是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑。2021年8月8日,荣昌生物与国际知名生物制药公司西雅图基因(Seagen)达成一项全球独家许可协议,以开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗,此次交易可获得的潜在收入总额高达此次交易可获得的潜在收入总额高达2626亿美元,刷新了我国药企单品种海外授权交易记录。亿美元,刷新了我国药企单品种海外授权交易记录。THREEADC药物全球专利布局现状近十年ADC药物快速增长的专利量预示未来市场的激烈竞争专利布局和技术来源区域反映了ADC药物的国际化竞争趋势随着第二代ADC药物(Adcetris
30、)在2011年获批上市,极大促进了创新主体对于ADC药物的研发热情和创新质量,随之而来的是近十年全球ADC药物相关专利申请量快速增长,同时授权量也始终保持在较高的水平。无论是从专利的布局区域、还是专利的技术来源区域来看,美国均是目前最大的技术目标市场和来源市场,充分体现了美国创新主体在该领域的技术领先地位。从WIPO受理的专利数量来看,ADC药物领域创新主体均通过国际化的专利布局,支撑未来产品参与全球化市场竞争。040080002000200042005200620072008200920001620172
31、0021专利数量申请年专利申请及专利授权趋势图申请授权授权占比0200040006000800010000FRINAUKRWIPOJPGBCNEPOUS技术来源国/地区ADC药物全球专利布局现状中国虽然排名第三,但与其他国家一样均与美国有不小的差距,表明ADC药物领域国家实力不平衡态势明显,梯队之间的层次相差较大。从ADC药物领域的主要技术来源国来看,排名第一的美国申请量远远领先其他国家,充分反映出美国在该领域技术实力雄厚、一枝独秀,少有国家能与之抗衡;2000年第一个ADC药物的成功上市,相关的专利申请量处于平稳的上升期,但是仍存在诸多技术问题,专利数量也反映出研发热情
32、并不是很高;由于ADC药物仍然存在诸多的技术问题等待解决或优化,专利授权率也始终处于较高水平,反映出该领域的整体技术创新质量较高;2011年,第二代ADC药物(Adcetris)获批上市,极大的促进了企业研发积极性;专利申请量也迅速增加,截止目前仍然保持显著的增长趋势;+受理专利数量最多的专利局是USPTO,一方面反映出美国是目前最大的产品销售市场,同样也反映出大部分技术来源于美国;WIPO的受理量紧随其后,说明技术持有人均积极的以PCT专利申请的形式进入各个国家寻求保护,支撑未来全球化市场竞争。国际化的布局是主流方向ADC药物全球专利布局现状05002200320042
33、0052006200720082009200001920202021技术来源国/地区申请趋势JPGBCNEPOUS技术发展阶段的差异化作为ADC药物领域 “领头羊”的美国,近些年专利申请的增长势头迅猛,技术创新热情高昂,代表这个领域未来良好的发展趋势。中国目前有很多传统的或新兴的药企均布局ADC药物管线,但是在2013年之前专利申请量仅有个位数,2013年之后专利申请量才开始显著增加,相比美国创新主体起步较晚。除了中国外,欧洲、日本等国家或地区布局也相对较晚,早期可能是对于该管线药物的不确定性持有谨慎的态度,直到近些年大量的AD
34、C药物上市,才增强了各国药企的研发信心,开始进入该领域。FOURADC药物领先企业分析1、第一三共2、 Seagen第一三共是ADC研发领先企业,有上市的成熟产品,也有一定的早期研发管线,并通过外部合作广泛的布局第一三共DXdADC技术平台具有多项创新,处于世界领先地位,其很好地平衡了ADC药物疗效和毒性间的矛盾,在linker、毒素和偶联技术上均有所创新,利用该技术平台有六款以上的产品在研, 其中Enhertu已经成功的实现商业化;平台专利的布局实现了对核心技术的保护,也为后续的技术合作或转让提供重要支撑。技术优势创新DXd具有独特的作用机制,与常见化疗药物伊立替康(irinotecan)相
35、比,活性提高10倍;具有很强的渗透细胞膜的能力,这使其在杀伤吞入ADC的癌细胞之后,能够杀死附近的癌细胞,产生“旁观者效应”(bystander effect);DXd在血液中的半衰期显著缩短,有助于减少毒副作用的产生;连接子有着很高的稳定性,非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响能够特异性地被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割;可在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物,提高药物抗体比例(Drug Antibody Ratio, DAR)。DXdDXd ADCADC平台:平台:第一三共的专有ADC技术平台称为DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd)ADC公司概况第一三共株式会社(Daiichi Sankyo
36、Company Limited,)是全球著名的跨国原研制药集团,总部位于日本东京,2005年9月,第一三共前身两家拥有着百余年历史的三共株式会社和第一制药株式会社宣布合并。目标是尽快将使用这一目标是尽快将使用这一ADCADC技术构建的产品带给尽技术构建的产品带给尽可能多的患者可能多的患者,力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司!平台药物DxdDxd ADCADC平台有平台有6 6款药物在研款药物在研,分别是DS-8201(HER2)、DS-1062( Trop2 ) 、 U3-1402 ( HER3 ) 、 DS-7300 ( B7-H3 ) 、 DS
37、-6157(GPR20)和 DSDS- -60006000 ( CDHCDH6 6 );基于此平台的三个重点ADC药物:DS-8201,DS1062,U3-1402。ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共+ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共重点产品介绍基本信息名称:名称: Enhertu,DS-8201, Trastuzumab deruxtecan靶点:靶点: HER2LinkerLinker: A tetrapeptide linker, Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG).上市情况:上市情况:国外: 2021年1月15号,美国FDA批准ENHERTU(DS-82
38、01)用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚局部晚期或转移性期或转移性HERHER2 2阳性胃或胃食管交界阳性胃或胃食管交界(GEJGEJ)腺癌患者腺癌患者。这是首个首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联(ADC)药物。 在2019年12月21日,ENHERTU获美国FDA批准用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的无法切无法切除或转移性除或转移性HERHER2 2阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者。中国首次获批:中国首次获批:尚未获批简介:简介:Enhertu是一种包含人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体的抗体-药物偶联物,由第一三共独有的DXd技术平台设计开发,是第一三共肿瘤产品组合中的领先AD
39、C药物,阿斯利康于2019年3月以69亿美元的免疫肿瘤学合作加入,共同开发Enhertu。第一三共将与阿斯利康联合进行43项临床试验,全面覆盖多种乳腺癌,肺癌、胃癌、结肠癌、以及“不限癌种”适应症患者。DSDS- -10621062是将靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连接起来的偶联药物。Trop2在多种癌症类型中表达,在健康组织中表达水平很低;合成DS-1062的偶联技术的优化让它的药物抗体比例(DAR)大部分为4,从而提高了它的安全性。2020年7月阿斯利康与第一三共就DS-1062达成了一项新的全球开发和商业化协议,总付款达60亿美元。U U3 3- -14021402(HER3-D
40、xd,Patritumab Deruxtecan )是一款靶向HER3受体的潜在“first-in-class”ADC,HER3可在高达75%的NSCLC患者中表达,它与癌症转移加快和NSCLC患者生存期降低相关;临床研究表明其对各种EGFR耐药及耐药机制不明的NSCLC患者均有治疗效果,疾病控制率达100%,该药有望为EGFR-TKI耐药NSCLC患者带来新的治疗方案。ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共Pipeline来源:网络公开数据整理第一三共目前有六条针对不同靶点的ADC管线,其中DS-8201乳腺癌适应症已经上市,目前在积极拓展胃癌、非小细胞肺癌以及联合药用等领域的应用;其
41、余ADC管线基本处于临床I/II期,形成不同梯度的布局。未来研究方向未来研究方向ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共ENHERTUENHERTU是第一三共近五年取得的最重要的成果,用于治疗已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性人表皮生长因子受体(HER2)阳性胃癌或胃食管交界(GEJ)腺癌的成人患者,已经被FDA批准上市,Enhertu成为10年来首个获FDA批准用于治疗胃癌的HER2靶向ADC药物。在未来的10-20年,大力发展第二代ADC药物(例如DS-9606,目前准备FIH study),以及探索新型的ADC药物(目前准备FIH study )FIH:首次人体试验从第一三共2
42、021-2025的商业计划来看,未来将积极的拓展3ADCS的适应症,尤其针对乳腺癌和非小细胞肺癌。代表产品CD98CD98靶点靶点TROP2TROP2GPR20GPR20专利布局ADCADC平台平台LinkerLinker- -payloadpayload系统专利系统专利20132013- -1010第一三共首先递交两个涉及ADC结构式的pct申请( PCT/JP2013/006178和PCT/JP2013/006069 ),仅限定了linker-payload的结构式,涵盖所有与该限涵盖所有与该限定的定的linkerlinker- -payloadpayload连接的连接的抗 体 缀 合 物
43、抗 体 缀 合 物 , 其 中WO2014057687A1进入中国的专利申请已经授权,WO2014061277A1未进入中国。DS-8201(HER2)DS-1062(Trop2)U3-1402(HER3)DS-7300(B7-H3)DS-6157(GPR20)DSDS- -6000 6000 ( CDH6 CDH6 )HER2HER2HER3HER3CDH6CDH6联合用药联合用药其他外围专利其他外围专利20142014- -0303- -2626JP2017114763A专利中披露了抗体部分为抗CD98抗体的ADC药物。以此为优先权,在20150323日还提交了pct申请,但是未进入任何国
44、家。20142014- -1212- -2424PCT/JP2014/006421中公开了抗体 部 分 为 抗TROP2 抗 体 的ADC药物。该专利进入了34个国家/地区,进入中国大陆的申请已经授权,一件分案申请还在实审中。DSDS- -10621062Datopotamabderuxtecan20152015- -0101- -2828PCT/JP2015/000355 要 求 保 护了抗体为HER2抗 体 的 ADC 药物。进入中国的CN105829346B已经授权,以及进入美国、欧洲、日本的专利专利申请也已获得授权。DSDS- -82018201TrastuzumabDeruxteca
45、n20152015- -0404- -1010PCT/JP2015/002020 保 护 了 抗体为抗HER3抗体,权利要求、实施例中均没有出现patritumab,只 是 在 介 绍HER3抗体是提到patritumab。单从专利中无法判断上临床的是那种抗体,具有较强的隐蔽性。U U3 3- -14021402PatritumabDeruxtecan20182018- -0101- -1616PCT/JP2018/001065权利要求中要求保护一种GPR20抗体,还要求保护使用该抗体得到的基于DxdADC平台得到的ADC药物。其中进入美国和日本的专利已经授权,欧洲和中国的申请还在审中。DSD
46、S- -82018- -0505- -1414PCT/JP2018/018572权利要求中要求保护一种CDH6抗体,还要求保护使用该抗体得到的基于DxdADC平台得到的ADC药物。其中进入日本的专利已经授权,其他的申请还在审中。20172017- -1212- -11 11(PCT/JP2017/044426)ADC与免疫检查点抑制剂联合用药;2019-08-05PCT/JP2019/030635微管蛋白抑制剂的组合;2019-12-10PCT/JP2019/048171parp抑制剂的组合;2019-12-20PCT/JP2019/050017和激酶抑制剂的组合2018
47、2018- -0808申请了制剂、晶型和制备方法专利( PCT/JP2018/030882、PCT/JP2018/032056、PCT/JP2018/032055 )DSDS- -6000 6000 没有申请单独的专利进行保护ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共Seagen针对ADC药物的专利布局呈现“网状”;根据研发的顺序对不同的靶点ADC均申请了专利保护,形成围绕自己核心技术的网状布局。Seagen深耕核心技术,积极寻求外部合作,目前ADC领域的明星企业Seagen专注于开发基于抗体疗法的治疗癌症的生物医药公司,全球技术或商业化合作伙伴超过10家,在全球已经上市的13款ADC药物中
48、,Seagen参与研发的ADC药物就有3款,其中Adcetris终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史,也成为了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆;于此同时,无论是单个产品还是平台技术,专利保护的网络始终走在前面。公司概况成立时间:1989曾用名:Seattle Genetics,2020更名Seagen总部:美国西雅图业务范围:是一家基于抗体疗法治疗癌症集研发与商业于一体的创新型生物医药公司,是抗体偶联药物(ADCs) 行业的领导者。平台药物目前Seagen有三款上市药物,其中有两款是adc药物,在2011年就上市了第一款ADC药物,与2019年上市了第二款adc药物,目前还有
49、多款adc药物处于临床阶段或临床前阶段。ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen技术优势+新型高度特异性linker,优势在于全身循环稳定、优先在目标细胞内释放、避免脱靶毒性;创新小分子药物payload,优势在于强的稳定性、高亲和性、特异性,对耐药性肿瘤细胞依然保持活性,能够引发细胞凋亡;平台型定点偶联技术:Engineered cysteine mAbs,定点引入半胱氨酸,获得均一性、安全性更好的ADC产品;糖基化工程抗体 (简称SEA):产生去岩藻糖基化抗体,更紧密结合天然免疫细胞表面抗受体,提高抗体依赖性细胞毒性免疫反应。Seagen较强的研发能力是公司创新与长期发展的引擎,S
50、eagen的ADC药物技术被外部合作者广泛使用,目前超过20家ADCs临床研究项目在使用Seagen的技术来增强抗体能力。SeagenSeagen对外合作对外合作ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen联合开发和商业伙伴临床合作ADC技术合作创新合作伙伴创新合作伙伴关键创新合作关键创新合作Seagen 和 Merck公 司 合 作 开 发 和 商 业化Seagen的ladiratuzumab vedotin(针对LIV-1的ADC),Seagen将获得6亿美元的预付款、10亿美元股权投资及最高26亿美元里程碑付款。2020年Seagen和荣昌生物达成一项全球独家许可协议,以开发和商业化