1、2022雨 露 肝 霖白 皮 书雨露肝霖序病毒性肝炎严重危害人类健康，2016年世界卫生组织（WHO）提出2030年消除病毒性肝炎的目标，中国也制定了中国病毒性肝炎防治规划（2017-2020年）。在我国大约有一亿病毒性肝炎的人群，因此消除病毒性肝炎的任务艰巨，难度很大，不仅需要政府和医务人员的努力，而且还需要全社会的共同参与。随着现代医学的进展，慢性肝炎诊疗新技术、新理念和新方法也不断进行更新，而当今互联网医疗和互联网在线学习作为一种新的媒体形式，为广大的一线医生提供切实可行的学习和交流平台。“雨露肝霖”在这样的时代背景下应运而生，立足原创，聚焦病毒性肝炎前沿进展，利用新媒体传播的优势，响应

2、广大肝病医生的需求，受到了肝病领域专家们的广泛认可。在慢性丙肝可以治愈的今天，“雨露肝霖”主攻慢性乙型肝炎领域，探索慢性乙型肝炎临床治愈新途径，研究本领域临床诊疗热点难点，分享最新资讯、最新项目进展、最新药物等，致力成为肝病医生的强大学术助手。尤其是自“雨露肝霖”创立至今，陆续创建了一些非常有特色的栏目，例如【期刊导读】、【肝霖特写】、【会议撷萃】、【专家访谈】、【数据阅独】、【新药进展】、【大事记】、【肝霖直播】等，为全国肝病领域医生们全方位传递慢性乙肝领域相关新进展。此外“雨露肝霖”从微信公众平台出发，已逐渐打造成入驻视频号、健康界、微博、知乎、小红书、抖音、快手等十余个平台的新媒体矩阵品

3、牌，全媒体用户近10万，年度全媒体阅读量达3000万。近年来，中国肝炎防治基金会发起了多项旨在慢乙肝临床治愈和预防肝癌的全国性项目，如“珠峰项目”，“绿洲项目”，“未名项目”等，中联肝健康促进中心发起的“领航项目”，“乙肝临床治愈星光项目”旨在关注更多慢乙肝特殊人群的治疗策略。“雨露肝霖”紧跟项目进展，进行及时的报道，围绕项目的进展还开辟了系列线上教育活动，相关内容具有系统性、实用性和可操作性，有助于提升基层一线专家和骨干医生的诊疗水平。为了及时梳理每年的慢性乙肝领域的相关进展，同时方便一线专家和骨干医生们的阅读和研究，自2020年起，每年度均出版雨露肝霖白皮书及各季度的肝霖荟萃季刊，在线上线

4、下广泛传播和分享，受到了专家和全体肝病领域医务人员们的一致好评。2022年我国专家发表了扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见并更新了慢性乙型肝炎防治指南，旨在提升慢性乙型肝炎临床的筛查和诊治，以达到消除乙肝的目标。这一年“雨露肝霖”的原创内容更为丰富与全面，并系统汇编进2022年度雨露肝霖白皮书中，现分享给广大的专家和一线医生朋友们。我相信“雨露肝霖”不仅为广大肝病专家们传播本领域的新技术、新方法和新进展，而且还可以推进肝病基础和临床研究的融合，促进专家们之间的相互交流学习，及时分享最新的诊疗技术和理念，也希望“雨露肝霖”进一步组织好专家团队，吸引更多的医生参与，做到及时总结经验，不断完善，更

5、上一层楼。最终必将进一步提高我国病毒性肝炎和肝病的临床诊治水平，造福广大的患者。中国科学院院士 主任医师、教授解放军总医院第五医学中心感染病医学部 主任国家感染病临床研究中心 主任 2023年3月5日CONTENTSTS一、期刊导读慢乙肝临床治愈相关1.新证据：干扰素巩固治疗 12-24周可提高慢乙肝患者临床治愈的持久性 .0012.HBsAg清除持久性佳再添新证据，巩固治疗12-24周和高水平HBsAb可增加其持久性.0043.新证据：间歇治疗提升慢乙肝患者临床治愈机会，有早期HBsAg应答的临床治愈率更高.0074.新证据：首次干扰素治疗应答不佳的慢乙肝患者再次启用聚乙二醇干扰素-2b治疗

6、，同样可获得较高的临床治愈率.0105.新证据：再治疗临床治愈率超80%临床治愈后复发的慢乙肝患者经聚乙二醇干扰素再治疗疗效依然显著.0136.慢乙肝儿童越早治疗临床治愈率越高.0167.母婴传播的慢乙肝儿童越早治疗，HBsAg清除率越高.0188.聚乙二醇干扰素治疗初治慢乙肝儿童和青少年可获得更高的HBsAg和HBeAg清除率.0219.核苷经治HBeAg阳性慢乙肝孕妇产后肝炎发作可能是追求临床治愈的契机.02310.新发现：相当一部分临床治愈的慢乙肝患者实现肝内cccDNA清除，HBV整合显著降低.02511.最接近慢乙肝完全治愈的理想标志物高灵敏度定量HBsAg清除.02812.荟萃分析

7、：HBsAg清除与慢乙肝患者的远期结局改善相关.03213.降低慢乙肝患者的肝癌发生风险追求HBsAg清除最安全.03514.肝癌远期复发风险显著降低38%实现HBsAg清除提升HBV相关肝癌术后患者远期获益!.036慢乙肝疗效优化相关1.韩国研究：核苷经治HBeAg阳性慢乙肝患者换用聚乙二醇干扰素治疗的HBsAg降幅更大.0382.黄玉仙/陈良/张继明教授团队：加用或换用聚乙二醇干扰素提升核苷经治HBeAg阳性慢乙肝患者的治疗疗效.040慢乙肝疗效预测指标1.有效预测非活动性HBsAg携带者临床治愈的新指标基线血清IgG.0432.ALT升高同样也是免疫耐受期患者追求临床治愈中的积极信号.0

8、453.预测慢乙肝患者HBsAg清除的新指标：整合HBV.0474.欧洲证据：较高的抗-HBc水平与聚乙二醇干扰素治疗的良好结果相关.0495.DC细胞也与提高慢乙肝患者临床治愈率相关.0526.HBsAg清除预测新方法qAnti-HBc联合qHBsAg.0547.T细胞亚群可参与预测PEG IFN治疗HBeAg阳性初治慢乙肝患者的疗效.0578.铁调素与聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝患者的疗效有关.060慢乙肝治疗相关机制1.通过促进HBsAb产生来提高慢乙肝患者对聚乙二醇干扰素的应答滤泡辅助性T细胞.0622.侯金林/李咏茵/唐利波教授团队：干扰素通过B细胞与T细胞的强化连接增强抗HBV特异性免

9、疫应答.064核苷停药相关1.核苷停药后真的能获得HBsAg清除吗?亚裔人很难.0672.国际多中心研究：核苷如何停药?核苷停药后获得HBsAg清除的多为白种人，核苷停药后的复发率及再治疗率很高.0703.核苷停药研究：pgRNA联合HBcrAg可预测慢乙肝患者核苷停药后病毒学复发风险.073HBV相关肝癌研究1.高分证据:干扰素联合PD-1抗体是治疗肝癌有效的新策略.0752.又一力证:干扰素联合PD-1抗体是治疗肝癌有效的新策略.0793.如何有效预防HBV相关肝癌患者肝切除术后的复发?.0824.HBcrAg可对HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行有效分层.0845.新模型核苷

10、经治慢乙肝患者的肝癌预测模型.088慢乙肝疾病进展相关1.吴超教授团队:近一半ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者存在显著肝脏炎症或纤维化，GPR可较好预测.091 2.qHBsAg 1000 IU/mL、ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性慢乙肝患者存在显著肝组织学改变的比例超 80%.0933.低病毒血症(LLV)慢乙肝患者的远期不良临床结局风险更大.0954.日本研究：免疫耐受(轻度活动)阶段的患者疾病进展风险较大，且仍有肝癌发生风险.0985.儿童期HBsAg水平可预测成年期进展期肝纤维化的风险，儿童慢乙肝临床治愈意义重大.1006.上海数据：未经治疗的慢乙肝儿童有相当比例存在显著的肝

11、脏炎症或肝纤维化.1037.JCO高分证据：未治疗的慢乙肝患者存在更高的肝外癌症发生风险.1058.聚乙二醇干扰素-2b加用治疗可显著改善核苷经治慢乙肝患者的肾功能.107二、会议撷萃1.【APASL2022速递】一项长达15年的纵向研究：聚乙二醇干扰素是追求临床治愈的理想选择.1092.【APASL2022速递】日本真实世界研究:基于聚乙二醇干扰素治疗的远期疗效好，基线及24周HBsAg水平可预测HBsAg清除.1103.【APASL2022速递】24周时HBV RNA与HBsAg下降水平可预测干扰素治疗慢乙肝儿童的HBsAg血清学转换.1114.【APASL2022速递】HBcrAg可作为

12、慢乙肝患者抗病毒治疗的疗效预测指标.1125.【中国派撷萃】王贵强教授：慢乙肝临床治愈研究进展.1136.【中国派撷萃】谢青教授：从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案.1177.【中国派撷萃】陈新月教授：非活动性HBsAg携带人群相关研究进展.1228.【中国派撷萃】谢尧教授：慢性乙型肝炎干扰素治疗停药时机.1259.【中国派撷萃】吴超教授:不确定期慢乙肝患者治还是不治?.12810.【EASL2022速递】首次证实:HBsAg清除可显著降低慢乙肝肝硬化患者的肝癌发生风险.13211.【EASL2022速递】陈新月教授团队:慢乙肝低病毒血症患者采用联合聚乙二醇干扰素的治疗方案更具优势.13312

13、.【EASL2022速递】全球多中心、多队列研究数据揭示慢乙肝患者核苷停药结局.13513.【EASL2022速递】约20%诊断为HBV感染免疫耐受期的患者存在显著肝组织损伤.13814.【EASL2022速递】荟萃分析:免疫耐受期患者的远期肝癌风险和死亡率与活动期慢乙肝患者相似.13915.【EASL2022速递】黄燕教授团队：HBsAg清除患者停药时HBsAb水平越高，持久性越好.14116.【EASL2022速递】HBcrAg可预测聚乙二醇干扰素治疗非活动性HBsAg携带者的临床治愈.14317.【EASL2022速递】核苷停药新预测指标依然指向获得HBsAg清除停药才最安全可靠.145

14、18.【EASL2022速递】建议降低ALT阈值！ALT正常的慢乙肝患者中仍有较高比例存在显著的肝脏病理学改变.14719.【AASLD2022速递】HBeAg阴性患者核苷停药有40%临床复发，PEG IFN-2b治疗后27%获得HBsAg清除！.15020.【AASLD2022速递】高志良教授团队：IFN-(+)CXCR3+CD4+T细胞有利于PEG IFN治疗的HBsAg清除.15221.【AASLD2022速递】CXCR5+CD8+T细胞可能是慢乙肝临床治愈的潜在靶点.15422.【AASLD2022速递】预测聚乙二醇干扰素治疗应答的新指标.15623.【AASLD2022速递】小鼠模型

15、：干扰素治疗显著降低HBV DNA和pgRNA水平，能激活多种免疫细胞.15824.【AASLD2022速递】胡鹏教授团队研究：慢乙肝孕妇产后免疫激活.15925.【AASLD2022速递】整合HBV DNA相关研究进展.16126.【AASLD2022速递】慢乙肝患者核苷停药相关研究：预后不良，谨慎停药.16427.【AASLD2022速递】多项研究证实：不确定期慢乙肝患者临床分期转换频繁，存在显著肝脏病理学改变的比例较高.16728.【AASLD2022速递】抗病毒治疗可降低不确定期慢乙肝患者70%肝癌发生风险.17029.【AASLD2022速递】多项研究显示：脂肪性肝病是慢乙肝患者疾病

16、进展的危险因素，应积极开展有效的抗病毒治疗.17230.【会议撷萃】徐光华教授：慢乙肝耐受期患者抗病毒治疗的探索.17531.【会议撷萃】彭劼教授：ALT正常人群抗乙肝病毒治疗.17832.【会议撷萃】赵英仁教授：PEG IFN降低慢乙肝相关肝癌发生风险.181三、新药进展1.全球乙肝新药进展(更新至2022年12月，独家整理).1842.PD-L1抑制剂类乙肝新药研究进展.1873.乙肝新药JNJ-73763989的I期及IIa期联合用药结果发布.1904.乙肝新药GSK3228836研究进展总结.1935.乙肝新药RO7049389+PegIFNa+NUC疗效可观.1976.乙肝新药GSK

17、3228836备受瞩目，但持久性欠佳.2007.乙肝基因编辑新药临床前结果发布，离乙肝完全治愈还有多远？.2038.乙肝新药VIR-2218与VIR-3434的研究进展汇总.2069.乙肝新药AB-729联合治疗的研究进展汇总.20910.增强靶向cccDNA的CRISPRCas9的抗病毒疗效抑制NHEJ介导的DNA修复机制.212四、数据阅独1.深入剖析2021年我国最新乙型肝炎流行病学数据(收藏).2132.赫捷院士团队最新数据：我国肝癌发病率升至第4位，死亡率维持第2位.2153.隐匿性HBV感染(OBI)的全球流行病学数据.217 4.荟萃分析：中国孕妇HBV感染率为6.64%，其中超

18、1/4具有较强传染性.220五、慢乙肝相关项目进展1.高志良教授：中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程阶段性进展.2222.中国慢乙肝临床治愈(珠峰)工程项目阶段性数据获2022年EASL年会摘要收录!.2243.中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目阶段性进展入选大会口头报告.2264.张文宏教授：中国降低乙肝患者肝癌发生率研究(绿洲)工程项目研究进展.2285.“乙肝临床治愈星光计划”正式启动，助力1.5万乙肝患者争取实现临床治愈.2306.乙肝能被治愈吗？走进全国首家乙肝临床治愈门诊.2337.乙肝临床治愈门诊已在全国10余家医院陆续开设.2358.耿嘉蔚教授：启航项目免疫耐受及“高e阴”慢

19、乙肝人群的治疗探索.2392月3月4月5月6月2月：2022 APASL发布 妊娠期HBV感染管理指南3月：1.2022年3月18日 第22个全国爱肝日 主题：全面参与、主动筛查、规范治疗、遏制肝炎2.2022年版 扩大慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的专家意见 发布6月：1.2022欧洲肝病学会（EASL）年会 2022年6月22-26日，英国伦敦2.中华医学会肝病学会第五次全国肝病 相关感染学术会议 2022年6月24-26日，线上会议4月：2022亚太肝病学会（APASL）年会 2022年3月30日-4月3日，韩国首尔5月：第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰 论坛2022年5月14日、21日，

20、线上会议7月8月9月11月12月12月：1.第八届丝路肝病论坛 2022年12月2-3日，陕西西安 2.2022年消除肝炎危害行动大会 2022年12月10日，北京3.中华预防医学会感染性疾病防控分会 2022年全国年会暨第五届中国感染论坛 2022年12月16-18日，广东佛山4.第十四届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点 和热点学术会议 2022年12月29-31日，重庆5.中华医学会肝病学分会成立30周年大会 暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会 2022年1月6-8日，厦门7月：1.第十五届全国肝脏疾病临床学术大会 暨第五届华夏肝脏病学联盟年会 2022年7月1-3日，重庆2.2022年

21、7月28日 第12个世界肝炎日 主题：让肝炎防治服务更加贴近你我第十二次全国病毒性肝炎慢性化、重症化 基础与临床研究进展学术会议召开 2022年8月4-6日，重庆8月：9月：亚太肝脏研究学会重症肝病专题会议暨 中部肝病与感染国际高峰论坛 2022年9月16-18日，湖北武汉11月：2022美国肝病研究学会（AASLD）年会 2022年11月4-8日，美国华盛顿【期刊导读】新证据：干扰素巩固治疗12-24周可提高慢乙肝患者临床治愈的持久性编者按：临床治愈（功能性治愈）被认为是目前慢乙肝患者可及的最理想的治疗目标，目前基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的治疗是追求临床治愈的最佳选择。临床上一直在

22、不断探索更有效的抗病毒治疗策略，以进一步提高临床治愈率。随着慢乙肝临床治愈探索的深入，关于临床治愈的持久性也受到越来越多的关注，肝霖君曾系统总结慢乙肝患者HBsAg清除后的持久性以及影响持久性的因素。目前研究表明与HBsAg清除持久性相关的因素主要包括HBsAb水平，巩固治疗时间，HBcAb水平以及HBcrAg水平等。近日，首都医科大学附属北京地坛医院的谢尧教授团队发表的一项研究再次证明：基于干扰素（IFN）治疗获得临床治愈的持久性良好，HBsAg清除后IFN巩固治疗12-24周的患者临床治愈持久性更佳。多因素分析显示IFN巩固治疗12周是持续性临床治愈的独立预测因素。研究方法：研究人群来自2

23、009年10月至2018年6月在北京地坛医院肝病二科进行的一项前瞻性队列研究，纳入经普通IFN或PEG IFN治疗获得HBsAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，停药后12周内入组并随访48周。每3-6个月观察病毒学标志物、生化指标和肝脏影像学检查。建议PEG IFN治疗的疗程为48周，但如果在治疗期间HBsAg水平持续下降，患者将接受延长治疗以寻求HBsAg清除，然后进行巩固治疗以获得HBsAg血清学转换或HBsAb高水平。巩固治疗时间定义为从确认HBsAg清除的时间开始至治疗结束时。巩固治疗的疗程依据：间隔12周的两次HBsAg和HBV DNA检测均为阴性，依据HBsAb水平治疗12-24周

24、。主要疗效指标为随访48周结束时的持续性临床治愈率，定义为停药后HBsAg阴性持续48周。次要疗效指标为HBsAg复阳率（HBsAg0.05 IU/mL），HBeAg复阳率（HBeAg1.0 S/CO），病毒学复发（HBV DNA20 IU/mL），肝炎复发（HBV DNA2000 IU/mL，HBsAg0.05 IU/mL，ALT80 U/L），进展性肝病（肝硬化、胃肠道出血、肝性脑病、肝肾综合征）和肝癌的发生率。并探索与持续性HBsAg清除或复阳相关的因素。患者特征：共纳入243例获得临床治愈的患者，男性168例，平均年龄37.39.1岁。其中164例患者接受PEG IFN治疗，001期刊

25、导读79例接受普通IFN治疗。171例为初治患者，72例为核苷（NA）经治患者。IFN治疗结束时NA也同时停药。基于IFN治疗的中位治疗时间为123.0周（58.0，189.0），HBsAg低于检测下限前的中位治疗时间为93.0周（37.0，149.5）。最终纳入分析完成48周随访的患者有231例（95.1%）。中位巩固治疗时间为23.5周（12.0，40.3）。接受巩固治疗12，12-24，24周的患者分别占25.9%（60例），25.1%（58例）和48.9%（113例）。IFN治疗结束时，获得HBsAg清除的患者中，有85.3%实现HBsAg血清学转换。持续性临床治愈和HBsAg复阳患者

26、的基线临床特征研究结果：1.干扰素巩固治疗12-24周的患者临床治愈的持久性更佳 IFN巩固治疗1224周和24周的患者的HBsAg血清学转换率分别为89.7%和93.8%，均显著高于巩固治疗12周的患者的65.0%（P均0.001），且抗-HBs水平也显著更高（P均0.001）。巩固治疗12周、1224周和24周的患者的持续性临床治愈率分别为86.7%（52/60）、98.3%（57/58）和91.2%（103/113）。不同巩固治疗时间下HBsAg和HBsAb的应答情况2.基于IFN治疗获得临床治愈的持久性佳 随访48周，持续性临床治愈率为91.8%（212/231）。根据治疗策略的不同进

27、行亚组分析，IFN（PEG IFN或普通IFN）单药治疗组的持续性HBsAg清除率为92.5%(150/162)，IFN与NA联合治疗组的为89.8%(62/69)，两者无显著差异（P=0.488）。HBsAg和HBV DNA复阳的累积发生率分别为8.2%（19/231）和3.9%（9/231）。KM法分析随访期间HBsAg和HBV DNA复阳的累积发生率3.干扰素巩固治疗12周是持续性临床治愈的独立预测因素 多因素分析显示IFN巩固治疗12周是持续性临床治愈的独立预测因素（OR 3.318,95%CI 1.077-10.224,P=0.037）。而巩固治疗12周（OR 3.142,95%CI

28、 1.037-9.520,P=0.043）和HBeAg阳性状态（OR 12.271,95%CI 1.076-139.919,P=0.043）是HBsAg复阳的独立预测因素。Logistic回归分析HBsAg复阳的预测因素002期刊导读肝霖君有话说：对于临床治愈持久性的影响因素的研究和讨论越来越丰富，对于HBsAg清除后HBsAb水平以及IFN巩固治疗时间是不是持久性的必要因素还存在一些不同的意见。谢尧教授团队之前发表的一项研究表明IFN巩固治疗12周和高水平HBsAb是HBsAg清除持久性的独立预测因素，本研究则再次证实，对于HBeAg阳性慢乙肝患者经IFN治疗获得临床治愈的持久性佳，获得HB

29、sAg参考文献：Li M,Sun F,Bi X,et al.Consolidation treatment needed for sustained HBsAg-negative response induced by interferon-alpha in HBeAg positive chronic hepatitis B patientsJ.Virol Sin,2022.003期刊导读清除后巩固治疗12周也是HBsAg清除持久性的独立预测因素。在追求慢乙肝临床治愈的道路上，医生们一直在探索更为有效的治疗方案，比如联合治疗、间歇治疗、延长治疗等一系列个体化的治疗策略提升临床治愈率，另一方面

30、，则在积极探索临床治愈后复发的影响因素，以保证临床治愈的持久性。我们相信慢乙肝临床治愈的实现会更深更远更全面。【期刊导读】HBsAg清除持久性佳再添新证据，巩固治疗12-24周和高水平HBsAb可增加其持久性编者按：国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标是实现临床治愈，随着对临床治愈的深入研究，临床治愈的持久性也备受关注。已有多项研究表明HBsAg清除后的持久性佳，巩固治疗时间、治疗结束时HBsAb水平等与更佳的临床治愈持久性相关。近期，来自中山大学附属第三医院的高志良教授团队和彭亮教授团队在Journal of viral hepatitis发表了关于基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）

31、治疗获得HBsAg清除的持久性和影响因素的研究成果，结果显示：基于PEG IFN治疗获得HBsAg清除的持久性佳，HBsAg清除后巩固治疗12-24周可以提升HBsAb水平，停药时HBsAb100 mIU/mL可显著降低HBsAg逆转率。获得HBsAg清除的治疗周期也与HBsAg逆转相关。研究方法：本研究纳入2016年8月至2020年4月在中山大学附属第三医院接受基于PEG IFN治疗实现HBsAg清除的患者。抗病毒治疗分为两种方案：PEG IFN单药治疗，NAs联合PEG IFN治疗。NAs联合PEG IFN治疗包括两类：（a）NAs和PEG IFN的全疗程联合，（b）NAs和PEG IFN

32、的短期联合（1-4个月），随后继续PEG IFN单药治疗。纳入标准：（a）HBsAg阳性至少6个月且HBeAg阴性的慢乙肝患者，（b）功能性治愈定义为血清HBsAg清除（HBsAg0.05 IU/mL或1 COI）和HBV DNA20 IU/mL；至少间隔4周确认HBsAg清除。HBsAg清除患者每3个月随访一次。主要疗效指标是HBsAg逆转，定义为HBsAg0.05 IU/mL或1 COI。HBsAb转阴定义为48周随访期间HBsAb10 mIU/mL。持续HBsAg清除定义为48周随访结束时HBsAg0.05 IU/mL和HBV DNA检测不到（HBV DNA20 IU/mL）。病毒学复发

33、定义为HBV DNA20 IU/mL。临床复发定义为HBsAg0.05 IU/mL或1 COI，HBV DNA2000 IU/mL和ALT80 U/L。肝脏事件包括失代偿期肝硬化和肝癌。患者特征：共有222例HBeAg阴性慢乙肝患者在接受基于PEG IFN的治疗后实现了血清HBsAg清除和HBV DNA检测不到，并且完成至少48周随访。患者包括181例男性和41例女性，年龄40.84 8.38岁。其中93例患者接受PEG IFN单药治疗，129例患者接受NAs和PEG IFN联合治疗。PEG IFN的总治疗时间为48.00（36.00-60.00）周，实现HBsAg清除的PEG IFN治疗时间

34、为27.50（23.00-40.25）周，巩固治疗时间为12.00（8.00-24.00）周。在222例患者中，86.5%（192例）在48周的随访中维持了持续的HBsAg清除。患者基线特征004期刊导读研究结果：1.治疗结束时HBsAb100 mIU/mL，可提高HBsAg清除的持久性 治疗结束时，HBsAg清除的患者中有80.2%（178/222）实现了HBsAg血清学转换。根据HBsAb水平将患者分为以下三组：高水平HBsAb组（HBsAb100 mIU/mL）、低水平HBsAb组（10HBsAb100 mIU/mL）和HBsAb阴性组（HBsAb10 mIU/mL）。高水平HBsAb组

35、的HBsAg逆转率显著低于HBsAb阴性组（5.5%vs.29.5%；2=16.66，P0.001）。高水平和低水平HBsAb组（5.5%vs.15.9%；2=5.33，P=0.021）、低水平HBsAb组和HBsAb阴性组（15.9%vs.29.5%，2=2.97，P=0.102）之间的HBsAg逆转率均无显著差异，这表明HBsAg逆转率与HBsAb的不同水平有关（图A）。高水平HBsAb组在随访第48周的HBsAb转阴率也显著低于低水平HBsAb组（7.3%vs.21.7%；2=7.786，P=0.005）（图B）。不同HBsAb水平患者的HBsAg逆转率和HBsAb转阴率2.HBsAg清

36、除后PEG IFN巩固治疗12-24周有利于HBsAb的产生 巩固治疗12-24周的患者在治疗结束时的HBsAb水平显著高于巩固治疗12周的患者（1.95 vs.0.85 log10 mIU/mL，P0.001)，47.4%的患者通过12-24周的巩固治疗达到HBsAb100 mIU/mL。这表明12-24周的巩固治疗有利于HBsAb阴性患者产生HBsAb，并且近一半患者可获得高水平HBsAb。不同巩固治疗时间的HBsAb水平3.HBsAg逆转与病毒学复发不同步 48周随访期间，累积HBsAg逆转率为13.5%，累积病毒学复发率为1.8%。30例HBsAg清除的患者在随访期间出现HBsAg逆转

37、。48周随访中86.6%的HBsAg逆转的患者维持HBV DNA检测不到。4例HBsAg逆转的患者出现病毒学复发。1例患者随访至第24周出现HBsAg逆转，随后在第48周出现低病毒血症，这表明HBsAg逆转与病毒学复发不同步。在48周随访期间，累积HBsAg逆转率和病毒学复发率4.HBsAb水平及获得HBsAg清除的治疗时间是HBsAg逆转的预测因素 相比HBsAg未逆转组，HBsAg逆转组实现HBsAg清除所需的治疗时间更长（36.00 26.25-42.75 vs.26.00 22.00-40.00周，P=0.023），治疗结束时HBsAb水平也更低（1.29 0.63-1.87 vs.2

38、.07 1.38-2.54 log10 mIU/mL，P0.001），ALT水平更高（54.5 35.75-75.50 vs.38.50 27.25-56.00 U/L，P=0.003）。多元logistic回归分析表明，治疗结束时血清HBsAb水平100 mIU/mL（OR 0.110，95%CI：0.034-0.353，P 0.5 log10 IU/mL是再治疗后HBsAg清除的独立预测因素。研究方法：本研究为回顾性队列研究，慢乙肝患者来自2010年1月至2019年12月在北京地坛医院接受PEG IFN 180 g/周治疗的观察队列。这些患者在初始PEG IFN治疗期间因HBsAg下降到达

39、平台期而暂停PEG IFN，并在间隔3-6个月后恢复PEG IFN治疗，间歇期间接受恩替卡韦或替诺福韦治疗，间歇期后采用NA和PEG IFN联合治疗。对于联合治疗后实现HBsAg清除的患者，继续巩固12-24周后停药。对于未获得HBsAg清除的患者，停止PEG IFN，同时继续NA维持治疗。纳入标准如下：（1）年龄1865岁（2）HBsAg阳性 6个月（3）患者接受两个阶段的PEG IFN治疗（4）在停用PEG IFN前出现HBsAg下降平台期。平台期定义：HBsAg较前一时间点下降幅度 0.5 log10 IU/mL（5）在PEG IFN治疗间隔后，患者再次接受PEG IFN治疗。研究的主要

40、疗效指标为PEG IFN再治疗后72周内HBsAg清除率。HBsAg 应答定义为在一个治疗阶段内HBsAg水平较基线下降 0.5 log10 IU/mL。早期HBsAg应答定义为在一个治疗阶段内24周的HBsAg水平较基线下降 0.5 log10 IU/mL。患者的间歇治疗方案患者特征：最终纳入符合条件的患者304例，其中男性215例，女性89例，平均年龄37.97 8.53岁。其中HBeAg阴性73例，HBeAg阳性231例。按再治疗72周内有无HBsAg清除分为HBsAg清除组（n=59）和无HBsAg清除组（n=245）。007期刊导读研究结果1.HBsAg清除组在PEG IFN初始治疗

41、及再治疗阶段的早期HBsAg下降幅度均更显著 PEG IFN初始治疗阶段，两组的HBsAg水平均持续下降，然后进入平台期，但HBsAg清除组在基线、初始治疗12周、24周及停药时的HBsAg水平均显著低于无HBsAg清除组（p 0.001）。间歇期间，HBsAg清除组的HBsAg水平略有升高。PEG IFN再治疗期间，两组的HBsAg水平在各个时间点均有所下降，HBsAg清除组在每个时间点的HBsAg水平均显著低于无HBsAg清除组，其中24周的HBsAg降幅显著大于无HBsAg清除组（1.67 1.07 log10 IU/mL vs.0.26 0.4 log10 IU/mL，t=13.717

42、，p 0.001）。两组患者在间歇治疗中的HBsAg水平2.PEG IFN初始治疗的早期HBsAg应答与再治疗的早期HBsAg应答显著相关 PEG IFN初始治疗12周、24周时分别有22.36%、40.46%的患者出现HBsAg应答。PEG IFN再治疗12周、24周时分别有14.7%、32.23%的患者出现HBsAg应答。初始治疗12周的HBsAg应答与再治疗12周（r=0.262，p 0.001）、24周（r=0.252，p=0.001）的HBsAg应答显著正相关。治疗第一阶段24周的HBsAg应答同样也与再治疗时的早期HBsAg应答显著相关（r=0.149，p=0.048；r=0.32

43、8，p 0.001）。与初始治疗无早期HBsAg应答的患者相比，获得早期HBsAg应答的患者在再治疗时的早期HBsAg应答率明显更高20.2%(26/129)vs.48.0%(59/123)，2=21.789，p 0.001。两组患者在间歇治疗中的临床特征3.经间歇治疗后患者的HBsAg清除率可达19.41%，初始治疗和再治疗均有早期HBsAg应答的患者HBsAg清除率高达44.06%HBsAg下降进入平台期的患者经PEG IFN间歇治疗后，有19.41%（59例）慢乙肝患者获得HBsAg清除，14.14%（43例）患者获得HBsAg血清学转换。HBsAg清除组在PEG IFN初始治疗期间的H

44、BsAg 降幅明显大于无HBsAg清除组2.18(1.01,3.21)log10 IU/mL vs.0.63(0.15,1.52)log10 IU/mL，t=6.225，p 0.001。初始治疗和再治疗均有早期HBsAg应答的患者HBsAg清除率显著高于无早期HBsAg应答的患者 44.06%(26/59)vs.6.41%(5/78)，p 0.5 log10 IU/mL与HBsAg清除独立相关 单因素分析显示初始治疗的基线HBsAg水平、早期HBsAg应答、治疗疗程、停药时HBsAg水平是影响再治疗后HBsAg清除的相关因素。再治疗前HBsAg水平和早期HBsAg应答也是患者获得HBsAg清除

45、的显著相关因素。通过多因素分析，结果表明只有再治疗前HBsAg水平（OR 0.376，95%CI：0.229 0.620，p=0.001）和再治疗12周时HBsAg降幅 0.5 log10 IU/mL（OR 5.001，95%CI：1.874 13.344，p=0.001）是再治疗时HBsAg清除的独立预测因素。影响HBsAg清除的单因素和多因素分析肝霖君有话说：目前，优势患者和一些特殊人群通过基于PEG IFN的治疗可以获得30%以上的临床治愈率。但是对于初治患者或者应答不佳患者的临床治愈率还未能让人满意，随着对个体化治疗策略的不断探索，已有不少专家通过间歇治疗策略治愈了一些非优势患者。本研

46、究系统性探索了间歇治疗策略对于初治PEG IFN治疗后HBsAg进入平台期的患者的作用，并分析了与再治疗后HBsAg清除相关的影响因素，这为间歇治疗更好的临床应用增加了循证医学证据。依据我国最新慢乙肝防治指南的建议，PEG IFN治疗48周后疗效良好的患者可以根据情况延长疗程，延长治疗通常认为有利于HBsAg清除，但并不是所有早期应答的患者都能通过延长治疗获得HBsAg清除，有些可能会受到体内干扰素受体的减少和CD8+T细胞的耗竭的影响。因此，对于PEG IFN持续治疗中HBsAg进入平台期的慢乙肝患者，可通过间歇治疗的策略来追求临床治愈，改善患者的远期结局。相信随着个体化的抗病毒治疗策略的不

47、断探索和验证，将有更多的患者实现临床治愈。参考文献：Li MH,Xie S,Xie Y,et al.An optimized mode of interferon intermittent therapy help improve HBsAg disappearance in chronic hepatitis B patients J.Front Microbiol,2022,13:960589.009期刊导读【期刊导读】新证据：首次干扰素治疗应答不佳的慢乙肝患者再次启用聚乙二醇干扰素-2b治疗，同样可获得较高的临床治愈率编者按：目前临床上基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的抗病毒治疗是追

48、求临床治愈的最佳策略。已有多项研究表明核苷类似物（NA）经治慢乙肝患者序贯或联合PEG IFN治疗可获得更高的临床治愈率。但对于首次干扰素治疗应答不佳的患者常换用NA治疗，即使HBsAg下降到较低水平也不愿再次使用干扰素，这可能导致错过临床治愈的机会。近期，来自中山大学附属第三医院的高志良教授团队和邓洪教授团队在Frontiers in immunology发表成果，研究了干扰素经治患者是否能达到与干扰素初治患者相当的疗效，以及HBsAg清除和血清学转换的影响因素，结果显示：首次干扰素治疗应答不佳的慢乙肝患者通过再次加用PEG IFN-2b治疗48周HBsAg清除率为34.3%，疗效较好。年龄

49、、基线和第12周HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清学转换的相关因素。研究方法：本研究纳入于2018年5月至2021年8月在中山大学附属第三医院传染科就诊的292例患者。纳入标准：（1）年龄18-60岁；（2）既往诊断为HBV感染，NA治疗1年以上，2次HBsAg检测阳性（0.05 IU/mL）；（3）HBsAg1500 IU/mL，HBeAg阴性（1 COI），HBeAb阴性或阳性，HBV DNA阴性（20 copies/mL）。干扰素加用治疗是指所有入组患者在原有用药基础上加用PEG IFN-2b治疗48周，皮下注射，180 g/QW。体重50 kg的患者，剂量调整为135 g，治疗

50、1个月后若无明显副作用，改为180 g/QW。在第2、4、8、12、24、36和48周进行实验室检测，以评估PEG IFN-2b加用治疗的疗效和安全性。患者特征：患者分为干扰素经治组（n=85）和干扰素初治组（n=207）。干扰素经治组接受过PEG IFN治疗超过24周，未实现临床治愈或HBV DNA清除，入组前换用NA治疗1年多。干扰素初治组从未使用过干扰素，入组前接受NA治疗1年多。267例患者入组前使用一线NA（如ETV、TDF和TAF），入组后继续使用之前的NA联合PEG IFN。19例患者入组前使用二线NA（LAM、ADV、LDT），入组后根据临床实际情况换用ETV、TDF或TAF联

51、合PEG IFN。这286例患者（82例干扰素经治；204例干扰素初治）在入组时接受PEG IFN加用治疗，联合ETV、TDF和TAF的患者分别为99例、155例和32例。6例患者（3例干扰素经治；3例干扰素初治）在入组前NA停药，入组后只接受PEG IFN治疗。90.1%为男性，中位年龄为44岁（IQR 38-49），有218例患者完成48周随访。86.6%的患者实现HBeAg血清学转换。97.9%的患者在入组时接受PEG IFN-2b联合NA治疗。患者特征010期刊导读研究结果：1.干扰素经治组48周HBsAg清除率达34.3%，与干扰素初治组相似 在第12、24、36和48周时，所有患者

52、的累积HBsAg清除率分别为7.5%、16.7%、23.3%和29.8%。干扰素经治患者的HBsAg清除率分别为10.8%、21.3%、28.4%和34.3%，干扰素初治患者的HBsAg清除率分别为6.1%、14.6%、21.0%和27.8%。在第12、24、36和48周时，所有患者的累积HBsAg血清学转换率分别为2.5%、5.8%、16.1%和22.0%，干扰素经治患者的HBsAg血清学转换率分别为3.6%、10.0%、23.0%和28.4%，干扰素初治患者的HBsAg血清学转换率分别为2.0%、3.9%、13.0%和19.2%。这两组患者在各时间点的HBsAg清除率和血清学转换率均无显著

53、差异。患者的HBsAg清除率和血清学转换率2.年龄、基线和第12周HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清学转换的独立负相关因素多因素logistics回归分析表明，年龄和HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清学转换的独立负相关因素，而性别、HBV DNA阴性持续时间、基线ALT、AST、TB、ALB、HBeAg血清学转换、联合ETV、TDF或TAF、单独使用干扰素、干扰素经治均与第48周HBsAg清除和血清学转换无关。另外，第12周HBsAg水平也是48周HBsAg清除和血清学转换的独立负相关因素。3.年龄可预测48周HBsAg清除和血清学转换ROC曲线分析显示，年龄预测48周HBsA

54、g清除的AUROC为0.586，95%CI（0.500，0.671），这表明准确性较差。年龄的最佳cut-off值为40.5岁，Youden指数、年龄预测48周HBsAg清除和血清学转换的ROC曲线4.基线HBsAg水平可预测48周HBsAg清除和血清学转换ROC曲线分析显示，基线HBsAg预测48周HBsAg清除的AUROC为0.807，95%CI（0.746，0.868），这表明准确性较高。HBsAg的最佳cut-off值为152.0 IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.505、0.797和0.708。基线HBsAg预测48周HBsAg血清学转换的AUROC为0.782，

55、95%CI（0.711，0.852），这表明准确性较高。HBsAg的最佳cut-off值为181.9 IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.456、0.706和0.750。基线HBsAg预测48周HBsAg清除和血清学转换的ROC曲线5.第12周HBsAg水平可预测48周HBsAg清除和血清学转换ROC曲线分析显示，第12周HBsAg预测48周HBsAg清除的AUROC为0.888，95%CI（0.843，0.934），这表明准确性较高。第12周HBsAg的最佳cut-off值为34.99 IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.689、0.843和0.846。第

56、12周HBsAg预测48周HBsAg血清学转换的AUROC为0.842，95%CI（0.785，0.900），这表明准确性较高。第12周HBsAg的最佳cut-off值为34.99 敏感性和特异性分别为0.176、0.745和0.431。年龄预测48周HBsAg血清学转换的AUROC为0.597，95%CI（0.501，0.692），这表明准确性较差。年龄的最佳cut-off值为40.5岁，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.193、0.735和0.458。011期刊导读IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.603、0.771和0.833。第12周HBsAg预测48周HB

57、sAg清除和血清学转换的ROC曲线高的HBsAg清除率和血清学转换率，临床疗效较好。多因素分析显示患者的年龄、基线HBsAg和第12周HBsAg可预测48周HBsAg清除率和血清学转换率，这也有利于指导PEG IFN的治疗应答。目前我国长期接受NA治疗的慢乙肝患者群体众多，对于HBsAg水平较低的优势患者加用PEG IFN治疗，临床治愈率可达30%-80%，但部分患者因首次干扰素治疗应答不佳而放弃接受PEG IFN再次治疗，导致错失了临床治愈的机会。因此，这部分慢乙肝患者可选择合适时机，再次接受PEG IFN治疗，这与目前间歇治疗的理念是一致的，即在PEG IFN治疗后HBsAg进入平台期的患

58、者可以采用NA维持，PEG IFN阶段性治疗的策略来追求临床治愈，以获得更好的远期结局。肝霖君有话说：本研究发现首次接受干扰素治疗应答不佳的慢乙肝患者，再次接受加用PEG IFN-2b治疗同样可获得较参考文献：Yang XA,Zhang K,Xu QH,et al.Interferon add-on therapy increased clinical cure significantly for interferon-experienced chronic hepatitis B patients with low HBsAg J.Front Immunol,2022,13:997608.0

59、12期刊导读【期刊导读】新证据：再治疗临床治愈率超80%临床治愈后复发的慢乙肝患者经聚乙二醇干扰素再治疗，疗效依然显著编者按：近年来，国内外慢乙肝防治指南指出慢乙肝患者理想的治疗目标是获得临床治愈（HBsAg清除）以改善远期预后。随着临床治愈研究的深入，临床治愈持久性佳得到多项研究证实，临床治愈后复发率基本在10%以内，若停药后聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的巩固时间足够且HBsAb水平较高，复发率会更低。复发患者是否有机会再次追求临床治愈呢？党双锁教授团队在EASL2021发表的研究结果显示临床治愈后复发患者通过PEG IFN再治疗，临床治愈率超80%。近日，首都医科大学附属北京佑安医院陈

60、新月教授和任姗教授团队在Frontiers in Immunology上发表的一项研究，对先前研究队列中经PEG IFN治疗获得临床治愈后停药复发的慢乙肝患者进行长期随访，发现临床治愈后复发的患者经PEG IFN再治疗的临床治愈率高达86.7%，且所有复发病例未发生肝硬化及肝癌等不良结局，停药时抗-HBs和抗-HBc高水平与低复发风险相关。研究方法：本研究中心在2005-2021年间接受 PEG IFN或PEG IFN联合核苷（酸）类似物（NAs）进行抗病毒治疗的1326例慢乙肝患者中有358例获得临床治愈。自停药之日起定期随访，共观察到32例复发病例。根据患者的实际情况来确定是否服用抗病毒药

61、物（PEG IFN或NAs）。复发患者的治疗措施主要有三种：1）立即治疗；2）初期动态观察，疾病加重后进行再治疗；3）始终动态观察（不治疗）。分析不同再治疗方案的临床治愈率及临床疗效。随访期间检测患者血液标本中乙肝表面抗体（抗-HBs）和乙肝核心抗体（抗-HBc）水平，评估这些指标对复发的预测能力。复发是指停药后随访期间，间隔4-12周至少2次检测出HBsAg或HBV DNA或两者均被检测出。根据第一次确诊复发时HBsAg和HBV DNA的阳性状态将复发类型分为三型：型：HBsAg阳性，HBV DNA阴性；型：HBsAg和HBV DNA均阳性；型：HBsAg阴性，HBV DNA阳性。患者特征：

62、停药后随访24-624周，中位时间为208周。累计观察到复发病例32例，复发率为8.94%。复发患者平均年龄39 11岁，男性占59.4%。截至2021年7月，患者复发后随访42-532周，中位226周。复发时间为治疗结束后18-375周，中位48周。型复发占56.2%（18例，随访100-164周时有4例患者发生HBV DNA逆转），型复发占21.9%（7例，其中1例HBeAg逆转），型复发占21.9%（7例，其中1例在64周时发生HBsAg逆转）。复发时患者的HBsAg水平较低，84.62%（22/26）的患者HBsAg 10 IU/mL,53.85%（14/26）的患者HBsAg 013

63、期刊导读 1 103 IU/mL的复发患者进行相关突变基因测序和核苷酸耐药基因检测发现：3例患者检测到s区变异（第20、23和29号）；第22号患者HBV p区耐药突变。32例患者复发时的基本情况研究结果：1.PEG IFN再治疗的临床治愈率高达86.7%，显著高于NA组 最终共有20例患者接受了再治疗，其中15例在复发后立即开始再治疗，5例在观察期间由于HBV标志物和HBV DNA的显著变化而选择再治疗。其中15例患者接受基于PEG IFN的治疗，5例仅接受NAs治疗。另有12例患者进行动态观察。截至2021年7月，50.0%（16/32）的患者再次获得临床治愈，其中13例患者经再治疗后获得

64、临床治愈，另有3例患者获得自发HBV DNA清除或HBsAg清除。再治疗组临床治愈率显著高于未再治疗组（65%vs.25%，p=0.028）。获得临床治愈的患者均来自PEG IFN组，86.7%（13/15）接受PEG IFN再治疗的患者再次获得临床治愈，疗程较短，中位时间为28周。但5例仅接受NAs治疗的患者均未获得临床治愈，两组有统计学差异（p 0.05）。13例再治疗获得临床治愈的患者中，有10例患者随访12-395周（中位88周）时仍维持临床治愈。32例复发患者的再治疗及预后分析2.基于PEG IFN治疗获得临床治愈后复发的患者预后均良好 随访期间所有复发患者均行肝功能、AFP检查、肝

65、脏超声和肝纤维扫描。2例患者复发后出现ALT异常，再治疗后均恢复正常。3例复发患者的AFP间歇性增高，在7.12-9.97 ng/mL（正常值 7 ng/mL）之间波动。所有患者均未发现疾病进展、肝硬化或肝癌，表明获得临床治愈后复发的慢乙肝患者其预后通常较好。3.复发组在停药和复发时抗-HBs和抗-HBc水平均显著低于未复发组 根据是否复发，将患者分为两组。其中复发的32例为复发组。根据复发的中位时间48周，另将停药后随访至48周的236例患者分为未复发组。比较两组在停药和复发时（或停药后48周）的抗-HBs水平，复发组的抗-HBs水平显著低于未复发组（1.87 1.14 vs.2.48 0.

66、77,p 0.001;1.48 1.09 vs.2.34 0.77,p 0.001）。两组在复发时和停药48周后的抗-HBs水平均低于停药时的水平。特别是复发组的抗-HBs水平下降更显著（0.3897 1.62 vs.0.1389 0.2844,p=0.032），而未复发组的抗-HBs水平在停药后仍较高（图A）。共15例复发患者在停药和复发时保存有血液样本（复发组），另有32例匹配对照的未复发患者（未复发组）。定量检测抗-HBc水平，结果显示复发组在停药和复发（或者停药后48周）时的抗-HBc水平均显著低于未复发组（2.44 1.10 vs.3.17 0.52,p=0.003;2.38 1.0

67、4 vs.3.02 0.50,p=0.007）（图B）。014期刊导读4.联合停药时抗-HBs和抗-HBc水平可有效预测临床治愈后复发 Logistic回归分析显示停药时抗-HBs水平（OR=0.525,p 0.001,95%CI:0.369-0.746）和抗-HBc水平（OR=0.226,p=0.023,95%CI:0.062-0.818）均与复发显著相关。为了提高预测精度，最终联合停药时抗-HBs（X1）和抗-HBc（X2）水平建立了logistic回归模型和预测概率方程（PRE），联合预测的模型=5.1915 0.76996 X1 1.41559 X2。logistic回归分析发现，联合

68、预测OR=2.718,p=0.014,95%CI:1.226 6.029。联合预测的AUROC为0.833，cut off值为-0.64时，灵敏度（86.67%）和特异性（90.62%）最佳，且PPV和NPV均较高，分别为81.25%和93.55%。提示停药时抗-HBs联合抗-HBc水平对预测复发具有较高的应用价值。复发预测因素的AUROC（A）停药时抗-HBc及联合预测指标的AUROC（B）停药时抗-HBs的AUROC肝霖君有话说：根据之前的研究及荟萃分析发现，慢乙肝患者获得临床治愈后的持久性良好，复发率基本在10%以内。本研究结果显示临床治愈后复发率为8.94%，与先前的研究结果一致。同时

69、，本研究还发现，对于基于PEG IFN治疗获得临床治愈后复发人群经PEG IFN再治疗，临床治愈率可达80%以上，这也再次证实了党双锁教授团队之前发表的研究结果。此外，基于 PEG IFN治疗获得临床治愈的患者即使复发但仍未发生肝硬化及肝癌等不良结局，表明PEG IFN治疗慢乙肝的远期获益显著。另外，获得临床治愈后停药时抗-HBs水平和抗-HBc水平较高可降低复发风险，因此慢乙肝患者若想追求持久的临床治愈，可在巩固治疗一定时间后达到更高的HBsAb后再停药，停药后仍要积极随访，即便复发，通过PEG IFN再治疗再次获得临床治愈的机会也非常高。参考文献：Lin X,Song A,Lu J,et

70、al.Study on the Retreatment,Outcome,and Potential Predictors of Recurrence in Patients With Recurrence of Hepatitis B After Functional Cure.Front ImmunolJ.2022 Jul 4;13:879835.015期刊导读【期刊导读】慢乙肝儿童越早治疗临床治愈率越高编者按：根据欧洲数据，3岁以下儿童每年自发HBeAg血清学转换率不到2%，3岁以上为4-5%，HBsAg年自发清除率仅为0.6%-1%。与成人相比，慢乙肝儿童的抗病毒治疗能更加快速有效地实现

71、HBeAg和HBsAg血清学转换。已有多项研究表明慢乙肝儿童接受基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗的临床治愈率可达50%以上，且年龄越小，治愈率越高，具有很好的长期获益。目前针对慢乙肝儿童的治疗时机、策略、疗效预测及优化的研究仍在进一步探索中。近期，来自深圳市第三人民医院的张政教授和解放军总医院第五医学中心的张敏教授联合在Journal of Clinical and Translational Hepatology发表成果，研究了IFN治疗对慢乙肝儿童的疗效以及影响临床治愈的因素，结果显示：在1-6岁慢乙肝儿童中，使用IFN治疗可以有效实现HBsAg清除；年龄较小和较低的HBsAg水平

72、是慢乙肝儿童临床治愈的独立预测因素。研究方法：本研究为回顾性研究，所有纳入儿童为2012年-2018年入院并根据2018年AASLD指南诊断为慢乙肝。治疗包括：IFN-2b单药治疗60例（3-5 MU/m2，QOD）；IFN-2b与拉米夫定（LAM）序贯治疗73例（3 mg/kg/天），IFN单药治疗12周后，对血清HBV DNA降至2 log10的儿童加入LAM治疗；IFN-2b与LAM联合治疗103例（3 mg/kg/天）。每1-3个月进行评估，至少随访144周。患者特征：共纳入236例1-6岁儿童（男孩131例，女孩105例），中位年龄为2.791.51岁。根据首次就诊年龄，将儿童分为1

73、-3岁组（男孩/女孩：58/54）、3-5岁组（男孩/女孩：52/38）、5-6岁组（男孩/女孩：21/13）。平均随访时间为129.451.8周（范围：12-278周）。86.9%的儿童为HBeAg阳性。对226例儿童进行HBV基因分型，其中基因型B和C的比例分别为22.1%（50例）、73%（165例）。98.3%（232例）的儿童进行了肝活检。46.6%的儿童出现轻度肝脏炎症（G2），68.1%的儿童出现轻度肝纤维化（S2）。研究结果：1.基于IFN-2b治疗慢乙肝儿童144周的HBsAg清除率可高达70%以上 在205例HBeAg阳性儿童（男孩/女孩：125/80）中，1 4 1 例儿

74、童完成1 4 4 周随访。在每个随访时间点，HBeAg血清学转换率均逐渐升高，分别为13.6%、24.2%、36.8%、53.5%、68.2%、78.6%和91.9%（图A）。在每个随访时间点，HBeAg阳性儿童的HBsAg清除率分别为11.4%、20.5%、30.1%、40.4%、51.1%和71.8%，而HBeAg阴性儿童分别为10.0%、10.0%、10.0%、21.4%、28.0%和42.1%，这两组儿童的HBsAg清除率存在显著差异（p 0.05），结果表明，HBeAg阳性儿童在抗病毒治疗144周后可能实现更高的HBsAg清除率（图B）。根据治疗方案将儿童分为IFN单药组、序贯治疗组

75、、联合治疗组。第48周，三组患者HBsAg清除率分别为40.0%（24/60）、15.0%（11/73）和28.6%（28/98）（X2=10.465，p=0.005）。96周三组HBsAg清除率没有显著差异，分别为46.0%（28/60）、42.5%（31/73）和44.0%（37/84）（X2=0.238，p=0.888）。第144周，联合治疗组、IFN单药组和序贯治疗组HBsAg清除率分别为71.6%（48/67）、51.7%（31/60）、47.9%（35/73）（X2=8.999，p=0.011）（图C）。016期刊导读图1：慢乙肝儿童接受抗病毒治疗144周的HBsAg清除率2.1-

76、3岁儿童在基于IFN治疗后，144周的累积HBsAg清除率接近80%Kaplan-Meier分析显示：在144周随访期间，1-3岁组、3-5岁组和5-6岁组的累积HBsAg清除率分别为79.5%、62.1%和42.1%（p 0.05），5-6岁儿童未实现HBsAg清除（图C）。图2：144周随访期间，不同年龄慢乙肝儿童的累积HBsAg清除率3.年龄较小和HBsAg低水平是预测HBsAg清除的独立因素 在完成144周随访的160例儿童中，110例儿童实现HBsAg清除。HBsAg清除组与HBsAg未清除组的性别、基因分型、HBV DNA、HBsAg和ALT水平无差异（p 0.05），两组之间的年

77、龄存在显著差异（p 0.05）。HBsAg清除组的B细胞计数和CD4/CD8比值均高于HBsAg未清除组（p=0.07；p=0.059）。多元logistic回归分析表明，治疗开始时的年龄和HBsAg水平是慢乙肝儿童治疗144周预后的影响因素。检测1-6岁慢乙肝儿童的HBsAg清除情况，发现年龄较小且HBsAg水平较低的儿童更有可能获得HBsAg清除。4.PreS1随着抗病毒治疗的延长而逐渐降低，可改善肝脏炎症情况 随着抗病毒治疗时间的延长，PreS1和HBcAb水平逐渐降低。HBsAg清除组的基线PreS1水平（n=15，3.861.55 log IU/mL）显著高于HBsAg未清除组（n=

78、20，3.311.60 log IU/mL），而HBsAg清除组的基线HBcAb水平（2.590.97 log IU/mL）显著低于未清除组（3.180.41 log IU/mL，p 0.05）。PreS1水平与肝脏炎症评分呈正相关（Kendalls tau-b=0.343，p=0.018），但HBcAb与肝脏炎症和纤维化评分无显著相关。与HBcAb不同，PreS1水平与HBV DNA和H B s A g 水平呈正相关（r=0.3 6 5，p=0.0 3 4；r=0.403，p=0.02）。肝霖君有话说：该研究是早年普通干扰素治疗慢乙肝儿童患者的研究结果，我们发现基于普通干扰素较长时间的治疗，

79、慢乙肝儿童患者可以获得高达70%-80%的临床治愈率。随着聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的上市，解决了普通干扰素注射频率高的问题，并同时缩短了临床治愈所需要的时间。已有多项研究表明，基于PEG IFN的联合治疗可获得更高的HBsAg清除率，且年龄越小越高。年龄是IFN疗效的重要预测因子，5岁前开始抗病毒治疗可实现较高的HBsAg清除率，该研究也同样证实了该结论。总的来说，与慢乙肝成人患者相比，慢乙肝儿童通过抗病毒治疗更容易实现临床治愈，应该早诊早治，尽早阻止疾病进展。目前，“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益。参考文献：Pan J,Wang HY,

80、Yao TT,et al.Clinical Predictors of Functional Cure in Children 16 Years-old with Chronic Hepatitis B J.Journal of Clinical and Translational Hepatology.2022;10(3):405-411.017期刊导读【期刊导读】母婴传播的慢乙肝儿童越早治疗，HBsAg清除率越高编者按：母婴传播（MTCT）是乙型肝炎病毒（HBV）流行地区儿童感染HBV的主要原因，这种婴儿期的HBV感染预后不良。HBsAg持续清除称为临床治愈（功能性治愈），可降低HBV相关

81、不良预后的风险，是慢乙肝治疗的理想终点。儿童HBV感染抗病毒治疗策略尚未建立，长期以来认为儿童HBV感染处于免疫耐受期，对抗病毒治疗几乎无效，因此对儿童采取保守治疗。最近，不断发展的证据表明，抗病毒药物对免疫活动期慢乙肝儿童具有良好的疗效。指南建议，ALT急性升高是慢乙肝儿童开始抗病毒治疗的决定因素之一。近日，西安交通大学第一附属医院陈天艳教授团队和杨楠教授团队在Journal of viral hepatitis发表成果，研究了自发性ALT急性升高的发生率和影响治疗诱导HBsAg清除的因素，结果显示：母婴传播的慢乙肝儿童常出现自发性ALT急性升高；开始抗病毒治疗的年龄是治疗诱导HBsAg清除

82、的唯一预测因素，在6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。研究方法：本研究为回顾性观察研究，筛查了2018-2021年在西安交通大学第一附属医院门诊的HBsAg阳性儿童，纳入未接受治疗的MTCT的慢乙肝儿童。纳入标准：基线访视时间0-16岁，MTCT的慢乙肝感染（HBsAg阳性持续6个月以上，母亲在怀孕期间HBsAg阳性）。抗病毒药物：干扰素治疗（PEG IFN或IFN）和核苷治疗（恩替卡韦、替诺福韦酯）。主要疗效指标包括自发性ALT急性升高和治疗诱导的HBsAg清除。ALT急性升高定义为ALT升高大于正常值上限（ULN，30 U/L）。图1：患者流程图患者特征：共纳入83例

83、未接受治疗的MTCT的慢乙肝儿童（49例女孩和34例男孩），其中36例ALT急性升高的儿童（19例女孩和17例男孩）在随访中开始抗病毒治疗，进入治疗队列。队列主要由HBeAg阳性和高水平HBV DNA儿童组成，中位年龄为5.7岁（范围：0.2-14.6岁），中位随访时间为2.5年（范围：0.1-14.8年）。表1：儿童的基线特征018期刊导读研究结果：1.慢乙肝儿童常出现自发性ALT急性升高 在中位随访14.6个月（范围：0.1-177.1个月）期间，73.5%（61/83）未接受治疗的儿童出现自发性ALT急性升高，ALT峰值水平为93 U/L（范围：31-1180 U/L）。54.1%的首次

84、ALT急性升高和44.3%的ALT峰值发生在6岁以内（图A）。0-6岁、6-12岁和12-18岁年龄组的中位ALT水平分别为40、29和23 U/L（图B）。根据ALT峰值水平进行分类，有相当一部分（18.0%）的ALT急性升高超过10ULN（图C）。整个研究期间，所有ALT急性升高均无症状。图2：自发性ALT急性升高的特征2.ALT急性升高的慢乙肝儿童经抗病毒治疗，HBsAg清除率可达25%61例ALT急性升高的患儿中有36例接受了抗病毒治疗，治疗组中位随访时间为21.2个月，25.0%（9例）儿童实现HBsAg清除，中位持续时间19.3个月（范围：6.5-56.2个月），其中4例在中位随访

85、28.0个月的IFN治疗组，5例在中位随访18.8个月的恩替卡韦治疗组。9例中有6例发生HBsAg血清学转换。表2：自发性ALT急性升高的特点及临床病程 治疗诱导的HBsAg清除在HBeAg和HBsAg清除顺序呈现3种模式。在7例免疫活动期HBeAg阳性慢乙肝儿童中，1例在HBeAg清除后HBsAg清除，4例在HBeAg清除前HBsAg清除，2例同时实现HBsAg和HBeAg清除。3.开始抗病毒治疗的年龄是治疗诱导HBsAg清除的唯一预测因素 研究发现抗病毒治疗后HBsAg清除的儿童相比未获得HBsAg清除的儿童，基线年龄更小，随访时间更长（p 0.05）。单因素Cox回归分析显示，只有开始抗

86、病毒治疗的年龄与HBsAg清除显著相关（HR=0.605，95%CI 0.408-0.898，p=0.013）。多变量Cox分析纳入性别、开始抗病毒治疗的年龄、基线ALT、基线HBeAg状态和基线HBV DNA：开始抗病毒治疗的年龄仍然是唯一预测HBsAg清除的独立因素（HR=0.544，95%CI 0.353-0.838，p=0.006）。4.6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高 限制性三次样条曲线分析显示，开始抗病毒治疗的年龄与HBsAg清除呈负相关，并确定6.2岁可以区分治疗诱导HBsAg清除的儿童。当年龄大于6.2岁时，HBsAg清除的概率降低。最小年龄（2.1岁）

87、HBsAg清除的概率比最大的年龄（12.7岁）高8倍。Kaplan-Meier生存分析表明，6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高（p=0.03）。图3：开始抗病毒治疗的年龄与治疗诱导HBsAg清除的关系019期刊导读肝霖君有话说：母婴传播的慢乙肝儿童，在学龄前常出现无症状的ALT急性升高，可以通过积极的抗病毒治疗来追求HBsAg清 除。该 研 究 显 示 开 始 抗 病 毒 治 疗 的 年 龄 是 影 响HBsAg清除的唯一预测因素，年龄越小HBsAg清除的机会越大。在6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。有研究表明，基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）

88、治疗慢乙肝儿童的HBsAg清除率高达52%，比本研究抗病毒治疗的周期更短，HBsAg清除率更高。另外，我们也报道过母婴传播的低龄双胞胎儿童经PEG IFN联合NA治疗实现HBsAg清除的病例。总之，我国慢乙肝儿童基数较大，尽早对低龄儿童进行抗病毒治疗，提高临床治愈机会，延缓疾病进展，降低远期不良结局的风险。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益。参考文献：Yao N,Wang J,Wu YC,et al.Frequent alanine aminotransferase flares and promising antivi

89、ral therapy efficacy during the preschool age:An opportunity to achieve HBsAg loss in children with mother-to-child transmitted hepatitis BJ.Journal of viral hepatitis.2022 Jun 20.020期刊导读【期刊导读】聚乙二醇干扰素治疗初治慢乙肝儿童和青少年可获得更高的HBsAg和HBeAg清除率编者按：聚乙二醇干扰素（peg-IFN）和核苷类药物（NA）是目前治疗慢乙肝的主要抗病毒药物，具有不同的作用机制。NA能竞争性抑制HB

90、V DNA聚合酶，抗病毒能力强，但容易耐药且停药后易复发，因此需要长期服药。peg-IFN是一种免疫调节剂，有限疗程，HBsAg清除率较高，但需要注射给药。之前已有多项研究证实peg-IFN治疗慢乙肝儿童可以获得达50%左右的临床治愈率。近期，来自重庆医科大学附属儿童医院的许红梅教授团队在BMC Pediatrics发表成果，对比研究了peg-IFN和ETV治疗初治慢乙肝儿童和青少年的疗效和安全性，以及48周内疗效的潜在影响因素，结果显示：peg-IFN治疗能获得更高的HBsAg和HBeAg清除率，另外较高的基线IL-18水平与HBeAg血清学应答独立相关。研究方法：本研究系统回顾了2013年

91、1月至2020年10月在重庆医科大学附属儿童医院就诊并开始抗病毒治疗的2-18岁慢乙肝儿童和青少年的电子病历和实验室检查。纳入标准为HBeAg阳性，ALT升高（1.5 ULN），基线时未经治疗，接受peg-IFN或ETV治疗，完成至少48周的定期随访。在治疗48周时评估疗效指标，HBeAg/HBsAg血清学应答（SR）定义为HBeAg/HBsAg清除，伴或不伴HBeAb/HBsAb。HBeAg/HBsAg血清学转换定义为HBeAg/HB-sAg清除，同时出现HBeAb/HBsAb。生化学应答定义为升高的ALT水平恢复正常，病毒学应答定义为HBV DNA 2000 IU/mL，HBV DNA检测

92、不到定义为HBV DNA 400 IU/mL。初始无应答定义为治疗24周后HBV DNA水平较基线下降2 log10 IU/mL。早期病毒学应答定义为治疗24周后HBV DNA 0.05）。在24周，这两组获得HBsAg SR率无显著差异，但48周时peg-IFN组获得更高的HBsAg SR率（24周：3.85%vs.0%，P 0.05；48周：23.08%vs.4.54%，P 0.05）。在24、48周，ETV组的病毒学应答率和生化学应答率显著高于peg-IFN组（P均 0.05）。021期刊导读peg-IFN组和ETV组在24周和48周的疗效对比2.peg-IFN治疗、较低的HBsAg水平

93、和年龄6岁是初治慢乙肝儿童和青少年获得HBsAg和HBeAg清除的预测指标 多因素分析显示：在基线变量中，peg-IFN治疗（OR 4.468，CI 1.135-17.583，P 0.05）、较高的ALT水平（OR 1.268，CI 1.053-1.527，P 0.05）、较低的HBsAg水平（OR 0.220，CI 0.068-0.715，P 0.05）、年龄6岁（OR 6.177，CI 1.539-24.786，P 0.05）是HBeAg SR的有利因素。peg-IFN治疗（OR 2953.434，CI 1.302-6,702,066.994，P 0.05）、较低的HBsAg水平（OR 0

94、.008，CI 0.000-0.506，P 0.05）和年龄6岁（OR 659.807，CI 1.371-317,523.678，P 0.05）是HBsAg SR的有利因素。初治慢乙肝儿童和青少年48周内疗效相关的影响因素3.较高水平的IL-18与HBeAg血清学应答显著相关 HBeAg SR组的IL-18水平显著高于HBeAg NSR组（P 0.05）。多因素logistic回归模型纳入HBeAg SR（年龄、药物、ALT和HBsAg水平）和IL-18的独立因素，结果表明较高水平的IL-18（50 pg/mL）是HBeAg SR的唯一独立相关因素（OR 0.04，CI 0.003-0.60，

95、P 0.05）。基线IL-18水平升高与HBeAg SR相关肝霖君有话说：之前已有多项文献证明peg-IFN治疗慢乙肝儿童可以获得约50%的临床治愈率。本研究同样证实了接受peg-IFN治疗的初治慢乙肝儿童和青少年可获得比NA治疗显著更高的HBsAg和HBeAg清除率。本研究也发现ETV是病毒学和生化学应答的唯一独立有利因素，这表明其在抑制HBV DNA复制和ALT复常方面有较好作用，因此，peg-IFN联合NA治疗初治慢乙肝儿童和青少年是否能获得更好的临床治愈率需要更多的研究探索和证实。参考文献：He Y,Zhou YZ,Wang HM,et al.The efficacy of pegyl

96、ated interferon alpha-2a and entecavir in HBeAg-positive children and adolescents with chronic hepatitis B J.BMC Pediatrics.2022 Jul 20;22(1):426.对于病毒学和生化学应答，ETV是唯一独立有利因素（OR 0.222，CI 0.052-0.956，P 0.05；OR 0.128，CI 0.027-0.614，P 0.05）。peg-IFN组和ETV组的疗效022期刊导读【期刊导读】核苷经治HBeAg阳性慢乙肝孕妇产后肝炎发作可能是追求临床治愈的契机编者按

97、：近年来，依据我国慢乙肝防治指南的建议，越来越多的慢乙肝孕妇选择在孕期24-28周和产后进行抗病毒治疗，有研究表明超过80%的乙肝孕妇愿意在孕期接受抗病毒治疗。通过抗病毒治疗可极大降低孕妇分娩时的HBV病毒载量，降低乙肝母婴传播风险，目前对于乙肝孕妇抗病毒治疗的研究证据也逐渐增多。首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队的一项新研究表明，接受核苷（NA）干预治疗的慢乙肝孕妇产后肝炎发作的临床特征表现为ALT水平显著升高，HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平显著下降。结合免疫学特征，肝炎发作患者的CD8+T细胞及其记忆T细胞（TEM）亚群和效应T细胞（TEMRA）亚群激活增强，穿孔素和颗

98、粒酶B表达水平升高，可能在破坏免疫耐受和导致肝炎发作中发挥重要作用，该研究为慢乙肝孕妇产后开展抗病毒治疗提供理论依据。研究方法：该回顾性研究纳入首都医科大学附属北京佑安医院2017年7月-2018年7月的慢乙肝孕妇（孕期8周以下）及备孕患者，并同意在妊娠晚期进行NA治疗，以防止母婴传播。纳入标准如下：（1）年龄18-40岁（2）HBsAg阳性6个月（3）HBeAg阳性（4）HBV DNA水平210 6 IU/mL（5）孕前1年内至少2次ALT正常（6）无抗病毒治疗史。对上述患者在基线（妊娠中期，未进行抗病毒治疗）、产前（妊娠第35-38周）和产后（分娩后6-12周）分别进行随访。产后肝炎发作定

99、义为产后6-12周随访ALT2 ULN（ULN 40 U/L），1周内复测ALT2 ULN。患者特征：最终纳入患者25例，平均年龄为28.2 4.3岁，于妊娠中晚期即第24-28周开始服用替诺福韦酯（TDF），产后3 2周后停药。根据患者产后12周内 ALT水平变化将其分为产后肝炎发作组（组1，n=15）和产后无肝炎发作组（组2，n=10）。两组患者在年龄、基线ALT水平和HBV DNA水平无明显差异。患者基线特征研究结果：1.产后肝炎发作伴随ALT水平显著升高，HBsAg和HBeAg水平显著下降研究发现，产后肝炎发作组相较于无肝炎发作组ALT水平发生了显著上升（p 0.0001）。两组患者产

100、后的HBV DNA水平相较于基线均发生明显下降，降幅为3 log10 IU/mL（p 0.0001）。产后肝炎发作组HBsAg、HBeAg水平较基线降低，且HBeAg水平下降显著（p=0.004），产后无肝炎发作组均未见明显下降。总体而言，产后肝炎发作组患者ALT水平显著升高，HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平均显著降低。肝炎发作组和无肝炎发作组的临床特征023期刊导读2.产后肝炎发作组CD8+T细胞及其TEM亚群和TEMRA亚群的激活增强研究比较了两组患者CD8+T细胞及其亚群的激活情况，分析肝炎发作是否与免疫功能改变相关。结果发现，产后肝炎发作组CD8+T细胞在孕妇分娩后呈增加趋势

101、，提示产后活化增强。进一步分析细胞亚群发现产后肝炎发作组CD8+T细胞表型亚群TEM（CD45RA-CCR7-）和TEMRA（CD45RA+CCR7-）的激活较产前增强，尤其是产后TEMRA亚群激活显著增强（p=0.005）。同时，产后肝炎发作组CD8+T细胞及其TEM亚群和TEMRA亚群的活化倍数明显高于无肝炎发作组（p=0.05,p=0.01,p 0.0001），表明慢乙肝孕妇产后肝炎发作可能与免疫功能改变有关。3.产后肝炎发作组CD8+T细胞表达穿孔素与颗粒酶B水平升高进一步探究CD8+T细胞的杀伤功能和分泌细胞因子对肝炎发作的影响。比较了两组患者产前和产后的CD107a、穿孔素、颗粒酶

102、B表达水平，结果表明产后肝炎发作组产前和产后患者的CD107a、颗粒酶B和穿孔素表达变化肝霖君有话说：关于慢乙肝的免疫机制，一般认为CD8+T细胞免疫应答在清除乙肝病毒中起关键作用，但长期病毒感染过程中由于CD8+T细胞功能耗竭可导致免疫耐受。本研究证明了NA经治慢乙肝孕妇产后肝炎发作呈现ALT升高、CD8+T细胞杀伤功能增强、TEM和TEMRA亚群细胞激活增加的特征，其中TEM和TEMRA是重要的CD8+T细胞亚群，是早期消除病毒感染的关键细胞类型。由此可见，慢乙肝孕妇产后肝炎发作早期机体处于免疫激活状态，此时若给予抗病毒治疗，可能有利于病情控制，改善患者的远期结局。目前，已有研究表明NA经

103、治的慢乙肝孕妇产后经聚乙二醇干扰素和TDF联合治疗可获得超过40%的临床治愈率。因此，对于慢乙肝孕妇产后肝炎发作可尽早干预，可能是追求临床治愈的好时机，当然相关的证据也需要进一步的探索和累积。目前，慢性HBV感染女性产后临床治愈“焕生项目”和“阳光工程”都正在开展探索性研究，旨在为这一类特殊人群提供临床治愈的契机。参考文献：Song AX,Liu YS,Chen XY,et al.Clinical Features and T Cell Immune Characteristics of Postpartum Hepatitis Flare in Pregnant Women With HBe

104、Ag-Positive Chronic HBV InfectionJ.Front Immunol,2022,13:881321.产前和产后患者的CD8+T细胞及其表型亚群表达变化（A）CD8+T细胞（B）TEM亚群（C）TEMRA亚群（D）产后CD8+T细胞及其表型亚群活化倍数穿孔素、颗粒酶B表达水平升高，其中颗粒酶B的水平升高具有显著性（p=0.008），CD107a的表达变化不明显。然而，产后无肝炎发作组的CD107a、穿孔素和颗粒酶B表达均未见明显变化。通过测定两组孕妇产前和产后细胞因子IFN-和IL-2的变化水平，发现无明显差异。因此，产后肝炎发作组患者的穿孔素与颗粒酶B表达增加可引起

105、CD8+T细胞的杀伤功能增强，在破坏机体免疫耐受和诱发肝炎发作中可能起重要作用。024期刊导读【期刊导读】新发现：相当一部分临床治愈的慢乙肝患者实现肝内cccDNA清除，HBV整合显著降低编者按:近年来，国内外学者对慢乙肝的临床治愈进行了大量探索研究，大型真实世界研究“珠峰项目”3.5年阶段性数据结果显示患者48周HBsAg清除率达33.2%。临床治愈的持久性和远期获益已有非常多的循证医学证据，但对于更进一步的关于完全治愈以及临床治愈与完全治愈距离的探索目前还较少。为了探讨慢乙肝临床治愈患者肝组织内cccDNA和整合HBV DNA水平及其与病毒学标志物的关系，探讨其对临床治愈后病毒学复发的预测

106、价值，高志良教授团队在Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表了相关研究，结果显示慢乙肝患者获得临床治愈后肝内cccDNA水平和HBV整合显著降低，并有27%的患者获得了cccDNA清除，临床治愈患者病毒学复发的风险很低，特别是出现cccDNA阴转及HBsAb较高的患者。研究方法：本研究分为两部分，分别是关于抗病毒治疗后肝内cccDNA的研究和HBV整合的研究。第一部分共纳入116例患者，其中经抗病毒治疗后获得临床治愈的慢乙肝患者48例（临床治愈组，FC组），未获得临床治愈的患者27例（非临床治愈组，NFC组），以及初治慢乙肝患者4

107、1例（慢乙肝组，CHB组）作为阳性对照。临床治愈组除3例患者为使用NAs单药治疗外，其余患者均为使用聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗，获得临床治愈后停用PegIFN。非临床治愈组患者均为NAs单药治疗。所有患者均行肝活检并接受肝内cccDNA及其他病毒标志物检测。FC组至少随访24周观察有无复发。第二部分另外纳入10例慢乙肝患者分析HBV整合情况，包括4例HBeAg阳性初治慢乙肝患者、3例HBeAg阴性初治慢乙肝患者和3例临床治愈的患者。使用全基因组测序来寻找HBV整合位点。患者特征：1.cccDNA研究的患者特征三组之间的年龄和性别没有差异。CHB组ALT水平显著高于其他两组（p 0.05

108、），FC组和NFC组中未检测到血清HBV DNA，CHB组的血清HBV DNA水平为各组患者的人口学和病毒学特征2.HBV整合研究的患者特征 共对10例患者展开全基因组测序，其中3例获得临床治愈患者的用药策略为：患者F808经ETV单药治疗38个月后，转换为PegIFN+ETV联合治疗12周，随后接受PegIFN单药治疗36周。PegIFN单药治疗第12周时获得HBsAg清除。5.8 log10 IU/mL。NFC组和CHB组均检测到HBsAg，CHB组显著高于NFC组（3.4 vs.1.4 log10 IU/mL,p 0.05）。FC组pgRNA呈阴性，NFC组21例患者中有3例患者pgRN

109、A阳性，CHB组39例患者中有38例pgRNA阳性，两组平均水平分别为3.0和4.2 log10 copies/mL。FC和NFC组血清HBcrAg水平显著低于CHB组（p 0.05）。FC组和NFC组分别有13例和3例患者的肝内cccDNA呈阴性，CHB组患者均检测出肝内cccDNA。CHB组肝内cccDNA水平显著高于其他两组，FC和NFC组差异不显著。025期刊导读 患者R228接受了13个月的TDF治疗后转换为PegIFN+TDF联合治疗72周。联合治疗第44周时获得HBsAg清除。患者F807为慢加急性肝衰竭，经ETV治疗22个月，在第8个月时获得HBsAg清除。这10例患者中有70

110、%的家庭成员中至少有1位患有乙肝相关疾病。本研究检测了10例患者的HBV基因型，最终发现5例B基因型和4例C基因型患者，与华南地区的优势基因型一致（排除F807，因其缺少HBV基因序列）。研究结果：一、cccDNA相关研究1.临床治愈后肝内cccDNA清除率为27%48例临床治愈的患者中有13例cccDNA检测不到，清除率为27%，肝内cccDNA阳性和阴性患者的对数范围为0.00365-1.54 log10 copies/cell和2.44-0.19 log10 copies/cell，显著低于CHB组（p 100 IU/mL的临床治愈患者均未发生HBsAg逆转 停药后随访24周以上，48例

111、HBsAg清除的患者中共有7例出现HBsAg逆转（0.05 IU/mL），其中1例患者qHBsAg升高至0.05-1 IU/mL，4例患者qHBsAg升高至1-20 IU/mL，这5例均为HBV DNA阴性，另外2例病毒学复发的患者接受NAs治疗并在24周时检测不到HBV DNA。肝内cccDNA阳性的患者中有20%（7/35）的患者发生HBsAg逆转，而肝内cccDNA阴性的患者无HBsAg逆转发生。HBsAb 100 IU/mL的患者均未发生HBsAg逆转。临床治愈慢乙肝患者的随访路线图5例HBsAg血清学逆转且无病毒学复发患者的qHBsAg动态变化情况二、HBV整合研究1.超45%的整合

112、位点位于蛋白质编码基因中 10份肝组织样本中共有439个病毒整合位点。HBeAg阳性CHB组、HBeAg阴性CHB组和FC组HBV整合位点数分别为132个、304个和3个。整合位点优先分布在第4和第11染色体上，位于X染色体上的整合位点少于预期。45.79%的整合位点位于蛋白质编码基因中。启动子被定义在转录起始位点上游5 kb处。HBV整合不会优先定位在启动子、外显子、内含子和3UTR，这影响基因表达。HBV整合在人类基因组中的染色体分布026期刊导读2.临床治愈组患者的HBV 整合数量显著更低 在1例（33.3%）临床治愈患者和所有慢乙肝患者的肝组织样本中检测出HBV整合。FC组患者的HBV

113、 整合数量显著低于HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者。分析显示28%的断点出现在HBV基因组的1500-1900 nt位点，包括DR1和DR2这两个位点，这两个位点在将HBV DNA整合到宿主细胞基因组中起着关键作用。病毒基因组更倾向于附着在HBx的3端附近和前核心区/核心区基因的5端附近的断点上，这可能会导致HBV整合。但是临床治愈组的3个断点都位于S/P区。本研究还发现39.64%的HBV片段通过 2 bp的微同源序列与人类基因组相连。HBV基因组中HBV突变位点的分布情况3.有的HBV整合位点位于肝癌驱动基因上，可能是肝癌发生的潜在风险 HBeAg阳性CHB组、HBeAg阴性CHB

114、组和FC组分别有4个、23个和1个整合位点位于肝癌驱动基因上。在1例已经获得临床治愈的患者中，HBV DNA仍然整合在驱动基因上，这表明尽管患者已经获得了临床治愈，但HBV整合可能是肝癌发生的潜在风险。KEGG分析显示整合基因在肿瘤相关通路富集。肿瘤通路提示，影响了致癌通路相关的整合基因的表达或功能可能是HBV整合的致癌因素。4.机制分析：临床治愈后复发风险低可能是由于cccDNA池变小或失活所致 本研究表明，在获得临床治愈后27%的慢乙肝患者cccDNA检测不到。对于肝内cccDNA阳性的患者，其水平也显著低于初治慢乙肝患者，更重要的是所有获得cccDNA清除的患者均未发生病毒学复发，提示在

115、目前的治疗下是可以实现cccDNA清除的，这对于预测慢乙肝患者停药后短期内是否复发至关重要。虽然有7例患者发生HBsAg血清学逆转，但只有2例患者出现病毒学复发。所有HBsAg逆转发生在cccDNA阳性组，这是因为转录和复制需要原始模板。该研究结果提示慢乙肝患者在获得临床治愈后复发风险非常低，可能是由于cccDNA池变小或失活所致。初治慢乙肝患者与临床治愈患者的 HBV 状态分析肝霖君有话说：乙肝完全治愈的实现策略主要有两个方向，一是在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录；二是通过清除受感染肝细胞治愈乙肝，即是通过机体免疫功能的调节，让免疫细胞活化，

116、然后安全清除HBV感染细胞。已有多项研究从机制层面证实了干扰素清除cccDNA的可能性，本研究结果表明，慢乙肝患者获得临床治愈后肝内cccDNA水平显著降低，其中27%的患者获得了cccDNA清除，同时，临床治愈患者病毒学复发的风险非常低，特别是出现cccDNA阴转及HBsAb较高的患者。可见，通过现有治疗手段是有可能实现肝内cccDNA清除的。另外，获得临床治愈的患者的HBV整合数量显著低于初治慢乙肝患者。该研究中获得临床治愈的患者基本上来源于接受基于PegIFN抗病毒治疗的人群，可见该治疗策略是理想的追求临床治愈的方式。临床治愈是目前可达到的最接近完全治愈的目标，但临床治愈与完全治愈的距离

117、如何，以及是否可以通过相关标志物进行判断，还需要更深入的探索和研究。参考文献：Gan W,Gao N,Gu L,et al.Reduction in Intrahepatic cccDNA and Integration of HBV in Chronic Hepatitis B Patients with a Functional CureJ.Journal of Clinical and Translational Hepatology,2022.027期刊导读【期刊导读】最接近慢乙肝完全治愈的理想标志物高灵敏度定量HBsAg清除编者按：临床治愈（HBsAg清除）已成为国际认可的慢乙肝理想

118、的治疗目标，大量临床研究证实基于聚乙二醇干扰素（PegIFN）的抗病毒治疗策略是慢乙肝临床治愈的最佳选择，核苷（NAs）经治患者可实现30%-80%的临床治愈率，能显著改善慢乙肝患者的远期临床结局，极大降低肝癌发生风险。在临床治愈已经能够实现的今天，完全治愈将是我们下一步努力奋斗的目标。近期北京大学人民医院封波教授团队在Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表的最新文章就慢乙肝治疗的发展、血清HBsAg的起源、清除模式以及HBsAg清除对免疫功能和疾病转归的影响进行了综述，讨论了高灵敏度HBsAg定量检测的意义并首次提出了其作为慢乙

119、肝患者完全治愈替代性标志物的可能性。雨露肝霖将其中部分重点内容与大家分享。1、血清HBsAg的来源与降解血清HBsAg来源于cccDNA和整合HBV DNA。cccDNA可以以转录不活跃的浓缩状态或转录活跃的松弛状态存在。cccDNA作为转录模板产生传染性HBV病毒颗粒和非传染性亚病毒颗粒（SVP）并释放到血液中。整合HBV DNA是整合到肝细胞染色体不同部分的线性DNA，由于缺乏正常的环状结构，整合HBV DNA只能表达S-和M-HBsAg。血液中约99.99%的HBsAg存在于SVPs中。对于获得完全病毒学应答或HBeAg阴性的慢乙肝患者，大多数血清HBsAg来自整合HBV DNA而非cc

120、cDNA。有转录活性的整合HBV DNA存在于整个肝脏并转录形成广泛的HBsAg，该过程独立于HBV复制。受感染的肝细胞通过多种降解途径调节HBsAg的分泌，例如内质网介导的蛋白水解和自噬。此外，蛋白酶体、泛素等的独特的蛋白水解机制也参与了M-和L-HBsAg的降解。肝细胞的感染常伴随着降解途径活性的增强，表明血清HBsAg处于不断更新中。2、持续血清HBsAg清除的流行病学和模式 自发性HBsAg清除的病例很少，每年仅约1%左右。一项包括1076例慢乙肝患者的台湾研究显示，10年和25年累积自发HBsAg清除率分别为8.1%和44.7%。自发血清学HBsAg清除与高龄、非亚裔种族、非活动性H

121、BsAg携带状态、HBV基因型A型、低HBV DNA水平以及HBsAg定量水平高度相关。NAs抑制HBV DNA的复制而不直接作用于cccDNA，因此NAs很难阻止HBV颗粒及其抗原的产生。NAs治疗获得HBsAg清除的比例在3%以下。NAs治疗下HBsAg清除的预测因素包括种族、HBV基因型和停药时的病毒抗原水平。2021年亚太肝脏研究协会（APASL）制定了NAs停药的相关指南，建议HBeAg阴性且HBsAg水平相对较低的患者停用NAs以获得HBsAg清除。虽然PegIFN抑制HBV DNA复制的能力弱于NAs，但促进HBsAg水平下降的作用更显著，PegIFN单药治疗初治患者48周的HB

122、sAg清除率为3-7%，而PegIFN联合NAs治疗可进一步显著提高HBsAg清除率，特别是对于NAs经治的患者。随着PegIFN治疗后停药时间的延长，HBsAg清除率也持续增加，显示出良好的延迟性。此外，在推荐抗病毒治疗的非活动性HBsAg携带者中，PegIFN诱导了较高的HBsAg清除率，特别是在基线HBsAg低水平的患者中。028期刊导读血清HBsAg来源于cccDNA和整合HBV DNA3、持续血清HBsAg清除对免疫功能的影响 HBV感染是HBV与宿主相互作用的结果，免疫性肝损伤是乙型肝炎的主要发病机制。宿主产生的免疫应答与慢乙肝自然病史以及急性HBV感染的结局密切相关。HBV相关抗

123、原尤其是HBsAg是慢乙肝免疫发病机制的主要因素，HBV感染的慢性化与T、B细胞耗竭有关。理论上，HBsAg清除能促进免疫功能异常的恢复，这也是临床治愈的表现之一，进而促进残留病毒的清除，包括cccDNA和整合HBV DNA。宿主细胞的免疫功能对HBV清除和HBV感染的预后有重要影响。持续的HBsAg清除和HBsAb的出现表明机体对HBV免疫应答良好，标志着感染的完全和持续控制。HBsAg清除患者相比HBsAg阳性患者的CD4+和CD8+T细胞应答更强。此外，HBsAg定量结合CD4+T细胞表达的CTLA-4、CD95和CD107a以及CD8+T细胞表达的TIM-3和HLA-DR是慢乙肝患者1

124、2个月内 HBsAg清除的潜在预测因子。体液免疫抑制和消除HBV感染也引起了诸多关注。慢乙肝患者体内B细胞的分化能力明显增强，但增殖能力明显减弱。与HBsAg阳性患者相比，HBsAg阴性患者的初始B细胞和浆细胞更多，记忆B细胞更少。在PegIFN治疗期间，当年龄、性别、治疗时间等其他因素完全匹配时，HBsAg阴性患者的总B细胞和血浆B细胞比例高于HBsAg阳性患者。4、血清HBsAg清除的持久性及对远期结局的影响 临床治愈通过最大限度地长期抑制HBV复制从而促进肝功能的恢复，特别是针对HBV的特异性免疫功能恢复，但不强调消除整合HBV DNA和cccDNA。目前，临床治愈和完全治愈之间仍然存在

125、差距。除了检测整合HBV DNA和cccDNA外，停药后临床治愈的持续时间和远期结局改善也很重要，这些在一定程度上可以反映完全治愈。无论是自发性还是通过抗病毒治疗获得的HBsAg清除均表现出良好的持久性。陈新月教授的一项前瞻性研究分析了238例接受（Peg）IFN单药或联合NAs治疗获得HBsAg清除的患者，在78周、104周、597周的HBsAg清除维持率分别为93.12%、91.82%和90.34%。中国香港和美国国立卫生研究院的长期随访研究也发现，自发或药物治疗后获HBsAg清除患者的临床治愈率可维持在95%以上。此外，慢乙肝患者获得HBsAg清除后的临床预后也得到了明显改善。2021年

126、发表的一项系统综述共纳入188,316例慢乙肝患者，结果显示HBsAg清除组和HBsAg阳性组终末期肝病的总发生率分别为0.19和2.45/1000人年；HBsAg 清除组发生终末期肝病、失代偿期肝硬化、肝癌、肝移植和/或全因死亡的综合RR值分别为 0.31（95%CI,0.23-0.43;P 0.001）、0.28（95%CI,0.13-0.59;P=0.001）、0.30（95%CI,0.20-0.44;P 0.001）和 0.22（95%CI,0.13-0.39;P 0.001）；对各种治疗方案例如IFN、NA或IFN+NA的分层分析未发现亚组间终点事件风险的显著差异。更多有关HBsAg

127、清除持久性及远期结局的研究见下表。HBsAg清除的持久性和远期结局5、HBsAg作为临床治愈的指标优于其他生物标志物血清HBV RNA主要来源于pgRNA，被核衣壳包裹的pgRNA未启动逆转录就释放到细胞外从而产生HBV RNA病毒样颗粒。然而，HBV RNA仅表明cccDNA的存在和转录活性，未能反映整合HBV DNA的活性。因此，在研究HBsAg与血清HBV RNA的关系时发现，只有在HBeAg阳性的初治慢乙肝患者中，血清HBsAg与血清HBV RNA具有显著关联；在HBeAg阴性慢乙肝患者和接受NAs或IFN治疗的患者中，相关性大大减弱。此外，HBV RNA的检测方法不够规范，容易受到H

128、BV pgRNA剪接变体和HBV DNA的影响。乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）由HBV pre-C/C区基因编码的三种抗原组成，包括HBcAg、HBeAg和p22蛋白质，相对分子量为22 kD。血清HBcrAg作为cccDNA和HBV翻译的标志物，与肝内cccDNA的转录活性有关，可以监测靶向cccDNA的新治疗方案的疗效。基于HBV的生命周期和各种标志物的来源，HBsAg不同于HBV RNA和HBcrAg。HBsAg揭示了cccDNA029期刊导读和整合HBV DNA的转录活性。因此，HBsAg持续阴性更接近于慢乙肝患者的完全治愈。目前追求临床治愈的治疗方案主要以IFN为主。IFN

129、可以作用于cccDNA，甚至被认为是最有希望消除cccDNA的药物之一。此外，IFN通过组蛋白的表观遗传修饰调控cccDNA的转录，并通过APOBEC3家族蛋白间接靶向cccDNA。6、获得持续血清HBsAg清除患者的管理 临床治愈的慢乙肝患者肝硬化和终末期肝病的发生率显著降低，但仍然存在肝癌发生的风险。除HBV因素外，肝癌发生与年龄、性别、家族史、肝硬化、治疗方案（NAs或IFN）、整合HBV DNA、合并感染、肥胖、糖尿病以及其他并发症有关。HBsAg清除后男性、存在肝硬化史和肝癌家族史的患者肝癌发生风险更高。HBsAg清除时的年龄、潜在肝硬化、肝癌家族史和过度饮酒都是肝癌发生的独立预测因

130、素。因此，即使在HBsAg清除后仍应继续进行肝癌监测。7、高灵敏度HBsAg检测的必要性及其作为完全治愈标志的可能性 血清HBsAg来源于cccDNA和整合HBV DNA。理论上，持续的HBsAg清除表明cccDNA和整合HBV DNA的活性受到抑制。但在HBsAg清除的慢乙肝患者的肝脏中仍然可以检测到整合HBV DNA和cccDNA，在隐匿性HBV感染（OBI）患者的血液或肝脏中也可以发现HBV DNA。2018年Ozeki I等研究中招募了114例使用常规酶联免疫分析法检测不到HBsAg的慢乙肝患者，其中一半采用高灵敏度HBsAg检测（定量下限0.005 IU/mL）为阳性；2022年Yu

131、en MF等研究中800例常规检测HBsAg清除的慢乙肝患者经Architect HBsAg Next定性分析（Abbott Labora-tories,Abbott Park,IL,USA）7.3%为阳性。高灵敏度HBsAg分析可以检测出极低水平的HBsAg的存在。在传统市售检测方法中，HBsAg的检测下限介于0.03-0.05 IU/mL之间。高灵敏度HBsAg定量检测的检测下限可达0.005 IU/mL，除了检测游离的HBsAg外，还能检测抗原-抗体复合物，甚至突变的HBsAg。Architect HBsAg Next定性分析对HBV基因型A-H以及常见突变体的检测具有一致的灵敏度。超高

132、敏HBsAg定量检测的检测下限为0.0005 IU/mL，比传统HBsAg测定法低100倍。临床治愈后，HBsAg可能以低或极低的水平存在，这与停药后肝病的复发和进展有关。通过高敏或超高敏HBsAg定量检测对确认真正的治愈非常重要。临床治愈意味着cccDNA的消除或持续失活，持续HBsAg清除也可以反映整合HBV DNA的显著减少或清除。此外，HBsAg清除可刺激和恢复HBV特异性免疫，促进HBV感染的完全消除。结合临床治愈的持久性和肝病临床结局的显著改善，高敏或超高敏定量HBsAg的持续清除可能反映了慢乙肝的完全治愈。常规和高敏HBsAg定量检测的特征总结完全治愈意味着cccDNA和整合HB

133、V DNA的持续失活，而非HBV基因组的完全消除。HBsAg水平反映了cccDNA和整合HBV DNA的转录活性，在某种程度上，高敏或超高敏定量HBsAg的持续清除可能代表了慢乙肝患者的完全治愈。此外，HBV抗原，尤其是 HBsAg，参与了慢乙肝的免疫发病机制。因此，HBsAg清除可以恢复异常的免疫功能，反过来又进一步促进残留病毒包括cccDNA和整合HBV DNA的清除。仍有一些问题需进一步解决：首先，持续的HBsAg清除是否意味着cccDNA和整合HBV DNA的完全失活。其次，越来越多的抑制HBV和提高宿主免疫应答的新药正在临床试验中，这些新药的有效性、安全性以及完全治愈的最佳治疗策略仍

134、需大量探索。由于整合HBV DNA仍能表达HBsAg，HBsAg水平不能反映一些抑制或清除cccDNA的新药的疗效。第三，与无症状HBV携带者相比，肝癌/肝硬化患者存在更多的HBsAg突变体。尽管针对HBsAg突变体专门优化了一组抗体，但定性免疫分析可能会对带有突变HBsAg的HBV产生假阴性结果。最后，由于HBV相关肝癌的许多危险因素，HBsAg清除后仍有可能（极低）发生包括肝癌在内的终末期肝病，因此仍需定期监测。肝霖君有话说：研究证实，高敏HBsAg检测法比传统检测法可更早检测到隐匿性HBV感染者的HBsAg，使HBsAg检出率030期刊导读提高5-7%；经高敏HBsAg检测法发现常规检测

135、获得HBsAg清除后仍发生肝癌的慢乙肝患者实际仍为HBsAg或HBcrAg阳性。因此我们推测达到更高敏HBsAg检测的HBsAg清除后，肝炎复发、肝癌等不良临床结局的发生风险都将进一步降低，甚至为0。完全治愈以cccDNA和整合HBV DNA清除为目标，可通过基因编辑技术来实现，但目前相关药物均处于临床前研究阶段，可能需要更长的时间等待。PegIFN可通过直接抗病毒和免疫调节的双重作用实现慢乙肝的临参考文献：Wang ZL,Zheng JR,Yang RF,et al.An Ideal Hallmark Closest to Complete Cure of Chronic Hepatitis

136、 B Patients:High-sensitivity Quantitative HBsAg Loss.J Clin Transl Hepatol 2022.doi:10.14218/-JCTH.2022.00289.床治愈，现有多项研究发现IFN也可通过改变组蛋白的修饰等表观遗传学方式、经巨噬细胞分泌外泌体携带的miRNA的作用以及促进ISG20与APOBEC3A的共表达等来清除cccDNA。鉴于HBsAg来源于cccDNA和整合HBV DNA，基于PegIFN治疗获得高灵敏度定量的HBsAg持续清除也将更接近完全治愈。完全治愈是我们追求的最终目标，它可能需要NAs联合一个有效的免疫调节类

137、药物，甚至是再联合一个降低抗原水平药物的三联疗法来实现。031期刊导读【期刊导读】荟萃分析：HBsAg清除与慢乙肝患者的远期结局的改善相关编者按：临床治愈，即HBsAg清除伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA检测不到，是目前慢乙肝患者理想的治疗目标，已有多项研究证明HBsAg清除可显著降低慢乙肝患者远期不良结局的发生风险。确定HBsAg清除与远期结局之间的关系是将HBsAg清除确定为慢乙肝治疗终点的前提条件。最近美国国立卫生研究院的研究团队在AP&T上发表了一项荟萃分析，研究结果表明：慢乙肝患者HBsAg清除与远期不良结局发生风险降低相关。由于纳入荟萃分析中的各项研究间的高异质性可能削弱了这

138、种相关性。研究方法:截止2021年5月10日，对PubMed、Embase、Cochrane这三大电子数据库，以及发表在AASLD、EASL、APASL上的关于慢乙肝患者HBsAg清除的临床转归研究、摘要及其引用列表，进行全面的搜索。将所有感兴趣的变量收集记录在标准化表格里，数据被分为两组：HBsAg清除的患者和HBsAg未清除的患者。研究的主要结果为：HBsAg清除和HBsAg未清除的患者在肝癌（HCC）发生上的差别；次要结果为肝硬化、肝脏失代偿事件、全因死亡率和肝脏相关死亡率的差别。研究数据特征：最终有57项研究纳入分析。在57项研究中，2项为前瞻性人群研究，22项前瞻性队列研究，33项回

139、顾性队列研究。总的来说，共有258744名HBsAg阳性患者，其中63270名（24.4%）发生HBsAg清除。文章来源于全球多个国家和地区，10项研究包括自发性HBsAg清除患者，12 项研究包括治疗诱导的HBsAg清除患者，22项研究包括自发性和治疗诱导的HBsAg清除患者，13项研究未报告HBsAg清除模式。28项研究报告了在HBsAg清除的同时或之后出现抗-HBs的患者比例，其中22.8%出现了抗-HBs。在27项报告了HBeAg状态的研究中，12.8%的HBeAg阳性受试者发生HBsAg清除。研究结果：1.与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除组发展为肝癌、肝硬化、肝脏失代偿及肝脏

140、相关死亡的概率均降低HBsAg清除组与HBsAg未清除组各种远期结局发生的合并比例及HBsAg清除降低远期结局风险的相关程度肝癌 在63164名HBsAg清除的受试者中，484名发展为HCC，HBsAg清除后发展为HCC的合并比例（53项研究）为0.84%(95%CI:0.38%-1.42%)。在160598名HBsAg未清除的受试者中，报告了1610例HCC病例，HBsAg未清除患者发展为HCC的合并比例（23项研究）为3.14%(95%CI:1.68%-5.00%)。与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除与肝癌发生风险降低23%相关，但是不显著(RR=0.77;95%CI:0.38-1.

141、57)，可能由于各个研究异质性较高(I2=80%,Q=112.78,df=23,P 0.01)。032期刊导读单个研究中HBsAg清除后发生肝癌的患者比例及各个研究的合并比例单个研究中HBsAg未清除患者发生肝癌的比例及各个研究的合并比例 自发性HBsAg清除和治疗相关HBsAg清除（NAs或IFN）患者的HCC发生率没有显著差异（P=0.51），使用NAs治疗和使用干扰素治疗获得HBsAg清除的患者发生HCC的RR值没有显著差异(P=0.42)。肝硬化 在21763例HBsAg清除的受试者中，2159例在HBsAg清除后发展为肝硬化，合并比例（53项研究）为2.95%(95%CI:1.11-

142、5.40%)。在8686未治疗且HBsAg未清除的受试者中，443例发展为肝硬化，HBsAg未清除发展为肝硬化合并比例为8.18%(95%CI:3.48%-14.53%)；与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除与肝硬化发生风险降低49%相关，但不显著(RR=0.51;95%CI:0.17-1.56)，可能由于研究间的异质性为中等水平(I2=50%;Q=11.94,df=7,P=0.06)。显示HBsAg清除与HBsAg未清除患者的肝硬化RR值的森林图单个研究中HBsAg清除患者发生肝硬化的估计比例及其在各个研究中的合并比例单个研究中HBsAg未清除的患者发生肝硬化的估计比例及其在各个研究中的

143、合并比例肝脏失代偿 在17项研究的2036例HBsAg清除的受试者中，24例在HBsAg清除后发展为肝脏失代偿，合并比例为0.31%(95%CI:0.00%-1.00%）在6项研究的18929例HBsAg未清除的受试者中，254例发展为肝脏失代偿，合并比例为2.53%(95%CI:0.70-5.31%)；与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除与肝脏失代偿发生风险降低37%相关，但不显著(RR值=0.63;95%CI:0.30-1.30)，可能由于各研究间的异质性高导致。033期刊导读显示HBsAg清除与HBsAg未清除患者肝失代偿事件RR值的森林图单个研究中HBsAg清除患者发生肝脏失代偿的

144、估计比例及其在各个研究中的合并比例单个研究中HBsAg未清除的患者发生肝脏失代偿的估计比例及其在各个研究中的合并比例肝脏相关死亡 在15项研究中的3279例HBsAg清除的受试者中，13例因肝脏相关因素死亡，HBsAg清除组的肝脏相关死亡率的合并比例为0.04%(95%CI:0.00-0.94%)。在6项研究中的19 886例HBsAg未清除的受试者中，136例因肝脏相关因素死亡，HBsAg未清除组的肝脏相关死亡率的合并比例为1.89%(95%CI:0.65%-3.67%)；与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除与肝脏相关死亡风险降低9%相关，但不显著(RR值=0.91;95%CI:0.32

145、-2.64)，可能由于各研究间的异质性高导致。显示HBsAg清除与HBsAg未清除患者肝脏相关死亡RR值的森林图单个研究中HBsAg清除患者发生肝脏相关死亡的估计比例及其在各个研究中的合并比例单个研究中HBsAg未清除的患者发生肝脏相关死亡的估计比例及其在各个研究中的合并比例肝霖君有话说：肝霖君以往分享过一项荟萃分析发现HBsAg清除可显著降低慢乙肝患者远期不良结局发生风险。在该荟萃分析中，同样也发现与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除组远期结局（肝癌、肝硬化、肝脏失代偿、肝脏相关死亡率）都有降低，但是相关性不显著，这与纳入荟萃分析的各项研究间的异质性较高有关。因此，该研究团队仍然支持以H

146、BsAg清除作为慢乙肝治疗的终点，但是为了使这一观点更具说服力，未来还需要进一步开展前瞻性队列研究。参考文献：Vittal A,Sharma D,Hu A,et al.Systematic review with meta-analysis:the impact of functional cure on clinical outcomes in patients with chronic hepatitis BJ.Alimentary pharmacology&therapeutics,2021.034期刊导读【期刊导读】降低慢乙肝患者的肝癌发生风险追求HBsAg清除最安全编者按：全球肝癌负

147、担严重，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝癌的主要危险因素之一。活跃的病毒复制和长期活动性伴炎症的疾病与肝癌高风险相关。目前核苷类药物（NA）可以较好的抑制病毒，有效降低慢乙肝患者的肝癌发生风险，但仍然处于较高水平。随着慢乙肝临床治愈的深入探索，已有多项研究显示慢乙肝患者接受基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的抗病毒治疗不仅可提升HBsAg清除率，还可以极大降低肝癌发生风险。HBsAg清除可最低化肝癌发生风险已得到多项研究确证。近期，美国哈佛大学医学院发表的综述也显示获得HBsAg清除的患者肝癌发生风险极大降低。1.获得HBsAg清除的患者肝癌发生风险极大降低 HBV血清学清除定义为至少相隔6个

148、月的两次HBsAg检测均为阴性。基线时HBeAg阴性或基线时HBV DNA和HBsAg水平较低（特别是100 IU/mL）的患者HBsAg清除率较高。HBV血清学清除与肝脏相关并发症（如肝癌）风险降低有关，但并未完全清除这种疾病进展风险。一项荟萃分析显示，在HBsAg清除后的19.6-336个月的随访期间，仅有1.86%的患者发生肝癌，而HBsAg阳性患者的为6.56%（P0.001）。切机制尚不清楚，但这可能是由于肝细胞中整合的HBV DNA、已经存在的坏死性炎症或产生的促癌蛋白。3.慢乙肝患者肝癌发生的危险因素 综合多项研究发现：肝硬化、HBV DNA水平、年龄、男性、宿主对HBV的免疫应

149、答、肥胖和糖尿病是肝癌的主要危险因素。肝霖君有话说：根据Lancet Global Health 2020 数据显示，我国HBV相关肝癌人数达25万例，占全球HBV相关肝癌的69%。所以慢乙肝患者的抗病毒治疗刻不容缓。我们之前综述过获得不同治疗目标的患者的肝癌发生情况，结果显示获得HBsAg清除的患者5年肝癌累积发生率仅为1%左右。结合目前多项临床研究的结果来看基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的联合抗病毒治疗策略是慢乙肝患者追求HBsAg清除的最佳选择，同时可大幅度降低肝癌发生风险。2.隐匿性HBV感染者肝癌发生风险增加 HBV血清学清除后，血清或肝细胞中仍可检测到HBV DNA（隐匿性H

150、BV感染，OBI）。OBI患者发生肝癌的风险增加。一项研究显示，69%（62/90）HBsAg阴性肝癌患者是OBI人群。其中29例患者的肝细胞中检测到cccDNA，43例患者HBV DNA整合到肝癌基因附近的肝细胞DNA中。尽管OBI患者发生肝癌的确参考文献：Kaur SP,Talat A,Karimi-Sari H,et al.Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis B Virus-Infected Patients and the Role of Hepatitis B Surface Antigen(HBsAg)J.J Clin Med,2022,11

151、(4).035期刊导读【期刊导读】肝癌远期复发风险显著降低38%实现HBsAg清除提升HBV相关肝癌术后患者远期获益！编者按：目前已知抑制HBV复制与HBV相关肝癌患者肝切除术后肝癌复发的风险降低有关，但尚不清楚HBsAg清除是否会影响其肝切除术后肝癌复发的风险。2021年AASLD韩国蔚山大学医学院Yoo S等发表摘要显示HBsAg清除可显著降低HBV相关肝癌患者肝癌根治性肝切除术后的复发风险。近日，该研究正式发表于Journal of Hepatology（IF=25.083）上，结果显示：HBsAg清除与HBV相关肝癌患者肝切除术后的远期肝癌复发风险降低独立相关，相比于持续HBsAg阳性

152、者，HBsAg清除者的术后肝癌远期复发风险降低了38%。研究方法 研究纳入5440例于2000年至2017年在韩国连续入组的接受根治性肝切除术作为一线治疗的HBV相关肝癌患者，这些患者的巴塞罗那肝癌（BCLC）分期为0期或A期，排除复发或随访时间不足2年的患者，最终纳入研究分析的共有2520例患者。采用landmark分析（肝切除术后2年、5年和8年）、时间依赖性Cox、倾向评分（PS）匹配和多状态模型评估HBsAg清除对根治性肝切除术后肝癌远期（2年）复发的影响。研究结果1.HBsAg清除组在肝切除术时ALT水平、HBV DNA水平及肝硬化患者比例显著更低 在2520例患者中，6.8%（17

153、2例）患者在研究期间获得了HBsAg清除。基线时（行肝切除术时）患者的平均年龄为54.4岁，1908例（75.7%）患者为男性。最大肿瘤中位大小为2.8 cm，单发肿瘤2417例（95.9%）。所有患者均为BCLC 0期（n=483,19.2%）或A期（n=2037,80.8%）。62.3%（1569例）的患者经组织学证实存在肝硬化。基线时，与HBsAg清除组相比，HBsAg阳性组ALT水平显著较高（33 IU/mL vs.28 IU/mL;p 0.001），HBV DNA水平显著更高（2.1 2.4 log10 IU/mL vs.1.1 1.5 log10 IU/mL;p 0.001），肝硬

154、化患者的比例显著更高（63.4%vs.46.5%;p 0.001）。表1 患者的基线特征036期刊导读2.获得HBsAg清除的患者肝癌累积复发率显著更低 肝切除术后中位随访时间为6.9年，172（6.8%）患者获得HBsAg清除，肝切除术后获得HBsAg清除的中位时间为3.6年。在随访至少2年未复发的患者中，35.4%（891例）患者在研究期间肝癌复发，术后3、5、7和10年的肝癌累积复发率分别为11.2%、25.5%、35.2%和46.8%。在肝癌复发患者中，93.8%（836例）为肝内复发，6.2%（55例）为肝外复发。获得和未获得HBsAg清除的患者肝癌复发率分别为20.9%（36例）和

155、36.4%（855例），获得HBsAg清除的患者3、5、7和10年的肝癌累积复发率显著低于未获得HBsAg清除的患者（1.7%vs.11.9%,9.9%vs.26.7%,12.9%vs.37.1%,21.8%vs.49.2%,P 0.001）。图1 HBsAg清除与肝癌切除术后复发风险的相关性（总人群）3.Landmark分析证实HBsAg清除与肝癌复发风险显著降低相关 2年、5年、8年Landmark分析显示，在肝切除术后获得HBsAg清除的患者比例分别为2.0%（50例）vs.5.8%（79例）vs.10.9%（69例），HBsAg清除均与肝癌复发风险显著降低相关（p=0.04；p=0.0

156、23，p=0.03）图2 HBsAg清除与肝癌切除术后复发风险的相关性（Landmark分析）4.获得HBsAg清除的患者术后肝癌远期复发风险显著降低38%时间依赖性多因素Cox回归分析表明，HBsAg清除与肝癌远期复发风险降低独立相关（校正风险比AHR,0.62;95%CI，0.44-0.87;p=0.005）。男性（AHR,1.69;p 0.001）,肝切除时的年龄（AHR,1.02;p 0.001），微血管侵犯（AHR,1.22;p=0.01）、肝硬化（AHR,1.27;p=0.002）和HBeAg阳性（AHR,1.30;p=0.001）也与肝切除术后肝癌远期复发风险独立相关。表2 肝癌

157、复发的相关因素5.获得HBsAg清除的患者肝癌远期复发时间更晚 采用三态单向疾病-死亡模型测定HBsAg清除对肝癌复发的影响，结果显示，未获得HBsAg清除的患者比获得HBsAg清除的患者更早发生肝癌远期复发。图3 HBV相关肝癌患者肝切除术后HBsAg清除与肝癌远期复发的临床病程（多状态模型）肝霖君有话说：肝切除术是肝癌首选的治疗方法，但术后肿瘤的高复发率严重影响患者的长期生存。大约有三分之二的患者在行切除或射频消融术治疗后的5年内复发。有研究证实早期肝癌患者5年复发率高达60%，且即使在术后5年内无复发，之后复发风险仍高达27%，因此，如何降低肝癌术后的复发率是提高肝癌整体疗效的关键。HB

158、sAg清除是慢乙肝治疗的理想目标，也是最低化慢乙肝患者肝癌发生风险的最佳选择。台湾地区的一项研究显示术前HBsAg水平能预测术后患者的晚期复发、极晚期复发和晚期死亡，是患者长期预后的重要预测因素。已有多项研究显示慢乙肝患者接受基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的抗病毒治疗不仅可提升HBsAg清除率，还可以极大降低肝癌发生风险。该项研究则表明对于HBsAg清除也可显著降低HBV相关肝癌患者术后的复发风险，此前原发性肝癌诊疗指南（2022年版）已将干扰素辅助治疗肝癌的证据等级提升至1。此外，由于本研究中患者术后并未采用干扰素治疗，因此获得HBsAg清除的比例较低，时间较长。若能在术后采用干扰素辅

159、助治疗，HBsAg清除会更快更高，肝癌复发率应该会更低。参考文献：Yoo S,Kim JY,Lim YS,et al.Impact of HBsAg seroclearance on late recurrence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after surgical resectionJ.J Hepatol.2022 May 25;S0168-8278(22)00329-4.037期刊导读【期刊导读】韩国研究：核苷经治HBeAg阳性慢乙肝患者换用聚乙二醇干扰素治疗的HBsAg降幅更大编者按：临床治愈是目前慢乙

160、肝患者治疗的理想目标，是医生和患者的共同追求，然而长期使用核苷类药物（NA）治疗的患者获得临床治愈的机会很小。目前，已有多项研究证明NA经治的慢乙肝患者通过联合或序贯PEG IFN治疗可获得更高的HBsAg清除率，达到临床治愈。但对于NA经治后HBeAg仍然阳性的非优势慢乙肝人群能否获得临床治愈依旧是目前研究的难点问题。近日，韩国的一项关于慢乙肝治疗的期临床试验数据表明NA经治后HBeAg阳性的慢乙肝患者，经换用PEG IFN治疗48周后，患者的HBsAg下降幅度与HBeAg血清学转换率均显著提高。研究方法：该项研究采用随机、开放标签的形式，纳入韩国四个肝脏中心2013年8月-2020年12月

161、期间年龄20岁，NA治疗至少18个月、HBV DNA100 IU/mL至少12个月、HBsAg100 IU/mL的HBeAg阳性慢乙肝患者，按1:1随机分成两组，分别给予PEG IFN（180 g/周）或NA治疗48周。PEG IFN组在前12周继续口服NA。基线及每12周进行1次评估，直到治疗结束，主要疗效指标为HBsAg水平变化，次要疗效指标为血清HBV DNA变化与HBeAg血清学转换率/清除。患者特征最终纳入患者149例，平均年龄为46.26 10.68岁，男性占75.8%。PEG IFN组75例，NA组74例。NA组中最常见的治疗药物是恩替卡韦，其次是拉米夫定联合阿德福韦。总体而言，

162、两组患者的基线特征相似。研究结果：PEG IFN组HBsAg下降幅度和HBeAg血清学转换率均显著高于NA组 研究发现，当治疗12周时，两组HBsAg水平与基线无明显差异，经治疗24周后两组HBsAg均低于基线（p均 0.001）。值得注意的是，PEG IFN组在治疗24周时HBsAg下降幅度远大于NA组，尤其是在治疗36周时，PEG IFN组的HBsAg最大平均降幅高达0.50 0.88 log10 IU/mL，显著高于NA组的0.08 0.46 log10 IU/mL。治疗48周时，PEG IFN组的HBeAg血清学转换率为20%，显著高于NA组的6.8%（p=0.018）。同时，PEG

163、IFN组患者的HBeAg血清学转换率随着时间的推移而明显增加（p 0.001），但NA组增幅较小，两组之间存在显著差异（p=0.015）。在治疗48周内，两组的HBeAg清除率均有增加（p均 0.001），未见明显差异。PEG IFN组中有1例患者在48周时获得HBsAg清除，NA组无患者出现HBsAg清除，说明基于PEG IFN的治疗方案相比NA而言更有利于HBeAg阳性患者获得HBsAg清除。患者基线特征038期刊导读 PEG IFN组与NA组治疗期间的疗效指标变化（A）HBsAg水平（B）HBsAg降幅（C）HBeAg血清学转换率（D）HBeAg清除率 另外，在HBV DNA抑制作用方面

164、，NA组更显著，因此采用PEG IFN联合NA治疗的策略可以更好的从HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换和HBsAg清除各个方面上获益。肝霖君有话说:本研究中，PEG IFN治疗能够显著提高NA经治后HBeAg仍然阳性的慢乙肝患者的HBsAg下降幅度及HBeAg血清学转换率，但对于HBV DNA的抑制，可采用联合治疗策略获得更好的持久抑制。目前，已有慢乙肝非优势人群经基于PEG IFN和NA的联合治疗方案获得临床治愈的案例报道。因此，针对不同慢乙肝患者应采用联合治疗、间歇治疗、延长治疗等不同的个体化的治疗策略，以针对性提高慢乙肝各人群的临床治愈率。参考文献：Woo HY,Heo J,Tak

165、 WY,et al.Effect of switching from nucleos(t)ide maintenance therapy to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B:A randomized trialJ.PLoS One,2022,17(7):e0270716.039期刊导读【期刊导读】黄玉仙/陈良/张继明教授团队：加用或换用聚乙二醇干扰素提升核苷经治HBeAg阳性慢乙肝患者的治疗疗效编者按：目前关于核苷（酸）类似物（NA）经治的慢乙肝临床治愈的研究证据已经越来越多，但对于一些HB

166、eAg阳性的非优势初治慢乙肝患者，循证医学证据相对较少，HBsAg清除率仍然较低。为了使患者能够尽早获得持久的免疫控制和改善远期结局，临床上一直在不断探索更为有效的抗病毒治疗策略。已有研究表明，长期NA经治后HBeAg仍然阳性的慢乙肝患者经换用聚乙二醇干扰素（PEG IFN），HBsAg下降幅度和HBeAg血清学转换率均显著提高。近期，来自上海复旦大学公共卫生临床中心黄玉仙教授、陈良教授和上海复旦大学华山医院张继明教授团队联合发表的一项多中心、随机对照研究再次证实NA经治的HBeAg阳性慢乙肝患者经加用或换用PEG IFN治疗后，HBeAg血清学转换率和HBsAg下降幅度均显著高于继续NA单药

167、治疗。研究方法:本研究为多中心、随机对照试验，慢乙肝患者来自2017年9月至2022年1月在上海三家不同三甲医院接受恩替卡韦（ETV）治疗至少2年，这些患者按1：1：1的比例随机分为3组，分为PEG IFN加用组、PEG IFN换用组和NA单药组。PEG IFN的疗程为48周，每12周进行随访，其中换用组和加用组前12周内每4周随访一次。随访24周内，加用组和NA单药组的患者继续维持ETV治疗。换用组在前8周时维持ETV治疗，治疗48周后获得HBeAg血清学转换的患者终止抗病毒治疗，未获得HBeAg血清学转换的使用ETV治疗。纳入标准：（1）18-50岁（2）HBeAg阳性、HBeAb阴性（3

168、）HBsAg 3000 IU/mL（4）HBeAg 200 S/CO（5）HBV DNA 50 IU/mL（6）ALT 5 ULN 主要疗效指标为治疗48周时的HBeAg血清学转换率，次要疗效指标为48周和72周的HBeAg 清除率、HBsAg血清学转换率和HBsAg下降幅度等。随机试验设计流程图患者特征:纳入符合条件的患者153例，随机分为加用组50例、换用组52例、NA单药组51例，其中16例因不同原因退出试验，最终137例患者接受治疗。中位年龄为37（IQR 32-42）岁，入组前中位ETV治疗时间为4.0（IQR 3.0-5.0）年。77.1%为男性，20.9%曾接受过（PEG）IFN

169、治疗。中位HBsAg水平为3.20 log10 IU/mL、中位HBeAg水平为 0.91 log10 S/CO、中位ALT水平为21 IU/L，三组患者在基线特征上没有显著差异。患者基线特征040期刊导读研究结果1.PEG IFN加用组和换用组的HBeAg血清学转换率均显著高于NA单药组PEG IFN加用组和换用组在48周时的HBeAg血清学转换率均显著高于NA单药组（18.0%vs.2.0%，p=2.PEG IFN加用组和换用组48周HBsAg低水平及HBsAg大幅下降的患者明显多于NA单药组48周时，加用组和换用组中HBsAg 100 IU/mL 的患者比例分别为30.0%和 34.6%

170、，显著高于NA单药组的0%（p 0.001）；加用组和换用组中HBsAg 1 log10 IU/mL 的患者比例也显著高于NA单药组（32.0%vs.0%，p 0.001；38.5%vs.0%，p 0.001）。48周时，各组低水平HBsAg患者的比例患者的次要疗效指标比较患者的HBeAg血清学转换率3.PEG IFN加用组和换用组的HBsAg下降幅度显著高于NA单药组 从基线到48周，加用组和换用组的HBsAg水平逐渐呈下降的趋势，但NA单药组保持稳定。加用组和换用组在48周的HBsAg下降幅度显著高于NA单药组（0.90 1.10 vs.0.06 0.29 log10 IU/mL，p 0.

171、001；0.92 1.11 vs.0.06 0.29 log10 IU/mL，p 0.001）。不同治疗方案下患者HBsAg的变化水平 此外，根据在72周时是否实现HBeAg血清学转换，将加用组和换用组的患者进一步分为应答组和无应答组，其中有HBeAg应答组的HBsAg降低幅度明显高于无应答组（p 0.01）。肝霖君有话说 该研究再次证实，对于NA长期治疗的慢乙肝患者，可通过加用或换用PEG IFN的治疗策略，有助于提高患者的抗病毒治疗疗效，达到理想的治疗结局。实现HBeAg血清学转换意味着宿主得到了较为稳定的免疫学0.007；19.2%vs.2.0%，p=0.005），但加用组和换用组之间未

172、见明显差异。在24周随访结束时，与NA单药组相比，加用组和换用组的HBeAg血清转换率仍然较高（20.0%vs.3.9%，p=0.012；23.1%vs.3.9%，p=0.005）。041期刊导读控制，但相关研究表明HBeAg清除后仍有疾病复发的风险，获得HBsAg清除是长期获益的最佳停药标准。我们也发现对于核苷经治HBeAg阳性且HBsAg水平较高的慢乙肝患者追求临床治愈要比HBeAg阴性且HBsAg低水平的患者难一些，因此这类患者可能需要更长的治疗时参考文献：Hu QK,Qi X,Yu YQ,et al.The efficacy and safety of adding on or swi

173、tching to peginterferon-2b in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with long-term entecavir treatment:A multicentre randomised controlled trial J.Aliment Pharmacol Ther,2022.间或是优化的治疗策略。目前领域内医生一直在不断探索个体化的治疗策略，以满足不同乙肝人群的临床治愈需求，比如联合治疗、延长治疗、间歇治疗等，我们相信随着这些策略更好的临床应用将会有更多慢乙肝患者从中获益。042期刊导读【期刊导读】有效预测非

174、活动性HBsAg携带者临床治愈的新指标基线血清IgG编者按：已有研究表明，基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗的非活动性HBsAg携带者（IHCs）的HBsAg清除率很高，但与HBsAg清除相关的免疫组分尚不清楚。近日，首都医科大学附属北京佑安医院曹振环教授团队在Frontiers in Immunology杂志上发表文章，探讨了血清免疫球蛋白G（IgG）及其亚型在PEG IFN治疗IHCs中对HBsAg清除的预测作用。结果显示，基线血清IgG可以很好地预测PEG IFN治疗IHCs的HBsAg清除，其预测价值高于常规的HBsAg和ALT，可能是一个更好的预测指标。研究方法：本研究中，IH

175、Cs接受PEG IFN治疗96周。获得HBsAg清除者为应答组（R组），未获得HBsAg清除者为无应答组（NR组）。分别在基线、治疗12周和24周时检测患者的HBsAg、ALT和血清lgG亚型（lgG1、IgG2、IgG3、lgG4）水平。采用单因素和多因素logistic回归分析评估HBsAg清除的预测因素。采用ROC曲线和AUROC值来评估其预测值。研究结果：1、IHCs的基线血清lgG1、lgG2、lgG3和lgG4水平显著高于健康对照组 研究共纳入60例IHCs（男43例，女17例，平均年龄38.95 11.23岁），另有5名健康受试者（平均年龄27.60 1.67岁）作为对照组。IH

176、Cs的基线lgG1、lgG2、lgG3、lgG4水平分别为13328.17 g/mL、6186.79 g/mL、2024.53 g/mL、660.76 g/mL，健康对照组分别为9144.00 g/mL、4342.61 g/mL、1772.73 g/mL、395.17 g/mL。IHCs的基线lgG1、lgG2、lgG3和lgG4水平显著高于健康对照组（P 0.001,P=0.003,P=0.079,P 0.001）。基线时IHCs和健康对照组血清IgG1、IgG2、IgG3和IgG4水平基线及PEG IFN治疗后R组和NR组血清IgG1、IgG2、IgG3和IgG4水平变化情况3、PEG I

177、FN治疗12周、24周时应答组HBsAg水平显著低于NR组 基线时R组与NR组的HBsAg水平无显著差异。PEG IFN治疗后，两组HBsAg水平呈明显下降趋势，12周、24周HBsAg水平显著低于基线，R组的降幅更大。此外，12周、24周时R组HBsAg水平均显著低于NR组（P=0.001,P 0.001）。基线、PEG IFN治疗12周和24周时R组和NR组的HBsAg水平2、PEG IFN治疗的应答组血清IgG水平均显著低于无应答组 60例IHCs接受PEG IFN治疗96周，其中39例获得HBsAg清除（R组），21例未获得HBsAg清除（NR组）。两组患者在年龄、ALT和AST水平方

178、面均无统计学差异。R组基线、12周、24周HBsAg水平均低于NR组（P=0.067,P=0.001,P 0.001）。此外，基线、12周、24周时R组患者血清IgG1、lgG2、lgG3、lgG4水平均显著低于NR组。043期刊导读4、多因素分析显示基线lgG1、lgG2能很好预测HBsAg清除 单因素分析表明，较强的预测因子包括：基线、第12周和24周的lgG1、lgG2、lgG3、lgG4水平；12周和24周时HBsAg,12周和24周时HBsAg自基线的变化。采用y=33.933-0.001 基线lgG1-0.002 基线lgG2进行多因素logistic分析。AUROC高达0.941

179、，灵敏度100%，特异性76.19%。最佳cut off值为基线lgG1 15100 g/mL，基线lgG2 7 log10 IU/mL，ALT正常或1.5ULN。所有患者接受8周恩替卡韦（ETV）治疗后再联合PEG IFN治疗40周，停药后随访48周。通过连续定量测定HBsAg,HBeAg,HBV RNA,IP-10,IL-18以及ALT，以确定这些参数和病毒学应答之间的关系。本研究使用的ALT正常值上限为成人男性30 U/L，成人女性20 U/L，男童40 U/L以及女童 35 U/L。治疗期间ALT升高被定义为ALT连续两次或两次以上超过基线（均超过上述正常值上限）且至少一次是实际ALT

180、基线的2倍。ALT峰值为治疗期间ALT的最高值。根据ALT峰值升高，参与者被分为三组：1)“无”ALT峰值高于ULN，2)“轻度”ALT升高，其中ALT峰值在1-3倍ULN之间，3)“中度”ALT升高，ALT峰值高于3倍ULN。研究结果：研究发现，免疫耐受期儿童和成人的HBsAg和HBeAg下降模式相似。HBsAg和HBeAg的下降只有在PEG IFN治疗开始才变得明显。86例参与者中有49例（57%）出现了ALT升高，这些患者的HBsAg和HBeAg下降幅度更大（P均 1log10。HBsAg与HBeAg相对基线出现最大幅度下降与ALT升高情况045期刊导读 在ALT升高和HBsAg、HBe

181、Ag降低幅度更大的患者治疗期间观察到IP-10水平更高。根据ALT升高分组相关的第24周和36周的细胞因子水平根据HBsAg和HBeAg最大下降幅度分组相关的第24周和36周的细胞因子水平肝霖君有话说：我们知道目前对于核苷经治患者采用基于PEG IFN治疗的临床治愈率可达30%以上，但对于免疫耐受期患者的抗病毒治疗目前还在探索阶段。免疫耐受期患者的HBsAg、HBV DNA和HBeAg均较高，因此要达到临床治愈可能需要更长的时间或者个体化的间歇治疗策略。本研究仅采用PEG IFN连续治疗40周便停药，停药时HBsAg还处于较高水平，因此疗效结果并不如优势患者。但该研究仍然观察到了ALT升高与H

182、BsAg及HBeAg下降相关，这与之前在其他类型患者中观察到的结论是一致的，说明了ALT升高同样也是PEG IFN治疗免疫耐受期患者的积极信号，但如何更有效的达到临床治愈的结局还需要更多的探讨PEG IFN的使用策略。参考文献：Perrillo R,Lin HS,Schwarz KB,et al.Changes in serum hepatitis B surface and e antigen,interferon-inducible protein 10,and aminotransferase levels during combination therapy of immune-tol

183、erant chronic hepatitis BJ.Hepatology,2022.046期刊导读【期刊导读】预测慢乙肝患者HBsAg清除的新指标：整合HBV编者按：乙型肝炎病毒（HBV）可以整合在肝细胞的宿主基因组中，最近的研究表明整合HBV有助于病毒蛋白质的持续产生。随着慢乙肝临床治愈研究的深入，目前对cccDNA和整合HBV的研究逐步增多，以探讨更多的生物学意义和临床应用。最近，来自荷兰的研究团队在Hepatology上发表一项研究，测定了慢乙肝患者的整合HBV水平，并分析了整合HBV水平、病毒学活性（血清HBV DNA和HBsAg水平）与临床预后的关系，结果显示：整合HBV水平与血清

184、HBV DNA、HBsAg、ALT水平和肝组织学活性指标相关，另外较低的基线整合HBV水平与72周和随访5年的HBsAg清除独立相关。研究方法：本研究在参与了两个独立研究者发起的临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT00973219和ISRCTN，77073364)的慢乙肝患者的治疗前肝组织样本中进行。在其中一项研究（队列1）中，HBeAg阴性、HBV DNA水平20,000 IU/mL的慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素（PEG IFN）联合替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗48周，或不治疗。在第二项研究（队列2）中，HBeAg阳性或阴性、HBV DNA水平17,182 IU/mL的接受P

185、EG IFN联合阿德福韦酯治疗48周。两项研究的患者在治疗后进行了5年随访，每隔一年评估一次HBsAg清除。在这项研究中，队列1的97个肝脏样本和队列2的38个肝脏样本可用于测定整合HBV DNA，并对135个可用的治疗前储存的肝脏活检样本进行分析。对照的肝组织取自25例接受手术肝切除术的HBV阴性患者。对病理学周围未受影响、无肿瘤边缘的肝组织进行分析。该研究开发并验证了一种特异性扩增整合HBV的多步Alu-PCR和一种检测整合HBV mRNA转录本的RT-Alu-PCR。无论是接受PEG IFN联合阿德福韦酯或替诺福韦酯治疗48周，还是未治疗，124例慢乙肝患者的治疗前肝活检样本和基线特征，

186、都可用于分析。研究结果：在肝活检中可以检测和定量到含有ORF S和X但不含C的整合HBV序列，以及整合HBV的S和X mRNA转录本。慢乙肝患者肝活检中的整合HBV慢乙肝患者肝活检中整合HBV的RNA转录本047期刊导读 整合HBV水平与血清HBV DNA、血清HBsAg、A L T 水 平 和 肝 组 织 学 活 性 指 标 相 关，而 与 肝 内cccDNA、pgRNA或HBcrAg水平无关。整合HBV与HBV活性生物标志物、肝损伤之间的相关性 多因素分析显示较低的基线整合HBV水平与72周和随访5年的HBsAg清除（功能性治愈）独立相关。对72周HBsAg清除的预测因子进行Logisti

187、c回归分析对随访5年的HBsAg清除的预测因子进行Logistic回归分析结论：整合HBV水平与病毒学活性的替代标志物密切相关，但与cccDNA水平无关，并可预测HBsAg清除。结果表明整合HBV与HBV复制密切相关，因此可能是评估和开发旨在治愈慢乙肝的新治疗模式的重要工具。参考文献：Erken R,Loukachov V,van Dort K,et al.Quantified integrated hepatitis B virus is related to viral activity in chronic hepatitis B patientsJ.Hepatology,2022.04

188、8期刊导读【期刊导读】欧洲证据：基线较高的抗-HBc水平与聚乙二醇干扰素治疗的良好结局相关编者按：患者血清核心抗体（抗-HBc）水平在慢乙肝自然病程的不同阶段存在差异，在肝脏炎症更为明显的阶段，血清中抗-HBc水平更高。之前有研究表明基线抗-HBc可预测慢乙肝患者抗病毒治疗疗效，但在临床上还未能有广泛的应用。近期，The Journal of Infectious Diseases杂志上发表的一项欧洲研究，主要考察了慢乙肝患者血清抗-HBc水平与其他血清生物标志物、肝组织炎症活动以及聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗应答之间的关系。该研究结果表明，血清抗-HBc水平与肝组织炎症活动相关，基线

189、较高的抗-HBc水平与良好的治疗结局相关，血清抗-HBc水平可能有助于筛选出对于PEG IFN治疗能够获得有效应答的慢乙肝患者。研究方法：本研究纳入参与四项全球随机对照试验（99-01、PARC、ARES和PEGON研究）的慢乙肝患者，将患者分为两组，分别为初始PEG IFN治疗的患者或核苷（酸）类似物（NA）加用PEG IFN治疗的患者。在PEG IFN治疗前评估所有慢乙肝患者的抗-HBc水平。本研究主要探索抗-HBc与血清生物标志物、肝组织学检查结果及治疗应答之间的关系。疗效定义：在PEG IFN治疗结束时（EOT）及停用PEG IFN 6个月后（随访结束EOF，仅初始PEG IFN治疗的

190、患者）评估治疗结果。在PEG IFN治疗期间，ALT急性升高被定义为血清ALT升高 5 ULN。EOT时评估HBeAg清除和HBsAg的降幅（与基线相比降幅1 log IU/mL）。EOF时评估持续应答（HBV DNA 2000 IU/mL）及HBsAg清除。患者特征:共纳入390例患者，其中299例接受初始PEG IFN治疗（195例为HBeAg阳性），91例接受NA加用PEG IFN治疗（均为HBeAg阳性）。初始PEG IFN治疗组中HBeAg阳性队列白种人占76.4%，基因型A型和D型分别占37.9%和39.0%。初始PEG IFN治疗组中HBeAg阴性队列中白种人占94.2%，基因型

191、D型占78.8%。加用PEG IFN治疗组主要包括亚洲患者（61.5%），A、B、C和D基因型分别占4.4%、23.1%、38.5%和34.1%。患者特征研究结果：1.未经治疗的HBeAg阳性患者的抗-HBc水平与年龄、血清IP-10及病毒学复制标志物相关 在未经治疗的HBeAg阳性患者中，抗-HBc水平与年龄、基线时血清IP-10水平呈正相关，但与ALT无相关性。与HBV DNA、HBcrAg、HBsAg和HBV RNA这些病毒学复制标志物的水平呈负相关（图A）。在未经治疗的HBeAg阴性患者中，血清抗-HBc水平与血清生物标志物均不相关（图B）。049期刊导读HBeAg阳性(A)和阴性(B

192、)患者血清抗-HBc水平与年龄、ALT、组织学活动指数和病毒学复制标志物的相关性2.无论HBeAg状态如何，抗-HBc水平越高，肝组织炎症活动越严重 在253例可获得基线肝组织学数据的患者中，抗-HBc水平与炎症活动的严重程度相关（HBeAg阳性患者：r=0.38；HBeAg阴性患者：r=0.36;P 0.001）。在89例基线时抗-HBc水平最低的患者中，只有3.4%（3例）发生中重度肝组织炎症（HAI 9-18），远低于抗-HBc水平较高患者的13.8%（P 0.001；AUROC 0.666 95%CI 0.550-0.781;P=0.014）。多因素logistic回归分析抗-HBc水

193、平与肝组织炎症活动的关系3.PEG IFN治疗能显著降低患者的血清抗-HBc水平 未经治疗患者的基线抗-HBc水平显著高于NA经治患者（3.93 0.47 log IU/mL vs.2.88 0.73 log IU/mL;P 0.001）。PEG IFN治疗可显著降低患者的血清抗-HBc水平：在初始PEG IFN治疗组中，HBeAg阳性患者抗-HBc水平从基线到EOT的平均降幅为0.25 0.36 log IU/mL，HBeAg阴性患者的平均降幅为0.47 0.41 log IU/mL；在NA加用PEG IFN治疗组中降幅为0.29 0.28 log IU/mL(P 0.001)。4.基线时较

194、高的抗-HBc水平与良好的治疗结局相关 初始PEG IFN治疗组：患者的抗-HBc水平越高越易获得持续应答和HBsAg清除 经PEG IFN治疗后预后良好的患者中，治疗前抗-HBc水平较高。与治疗前抗-HBc水平最低的患者相比，抗-HBc水平最高的患者的持续应答率显著升高（35%vs.13%，P=0.002），HBsAg清除率也显著升高（13%vs.2%，P 0.004）。治疗结果与治疗前抗-HBc水平有关结果与之相似（中重度炎症：aOR=1.24 95%CI 1.04-1.48;P=0.015)。050期刊导读 将抗-HBc水平纳入Lampertico等人建立的基线评分系统后评估结果也是一致

195、的。在预测应答率较低（0-1分）或中等（2-3分）的患者中，患者的抗-HBc水平越高（HBeAg阳性患者：4.0 log IU/mL；HBeAg阴性患者：4.40 log IU/mL），获得持续应答和HBsAg清除的概率更高。根据治疗前抗-HBc水平及预测应答率判断患者的治疗结局 加用PEG IFN治疗组：获得HBeAg清除患者的抗-HBc水平显著更高 在加用PEG IFN治疗的患者中，获得HBeAg清除患者的抗-HBc水平显著高于没有获得HBeAg清除的患者(3.12 log vs.2.84 log IU/mL;P=0.01)。抗-HBc水平不能预测治疗后HBsAg下降。肝霖君有话说：为了进

196、一步提升临床治愈率，针对疗效优化和疗效预测的研究越来越多。已有研究表明，HBeAg阳性慢乙肝患者基线抗-HBc水平越高，接受PEG IFN治疗的效果越好。本研究也证实了这一点，基线时较高的抗-HBc水平预示着PEG IFN治疗的临床结局更佳。另一方面也发现抗-HBc水平与炎症活动的严重程度相关，抗-HBc水平越高，肝组织炎症活动越严重，之前也有过相关研究报道。因此，对于基线抗-HBc较高的患者，由于肝组织学进展可能更为严重，应积极抗病毒治疗，而治疗的疗效也刚好更佳。此外，基线时较高的抗-HBc水平也与治疗时ALT急性升高的概率较高有关，这对于使用免疫调节剂PEG IFN治疗后获得持续应答和HB

197、sAg清除起着重要的作用，也进一步支持了基线免疫状态是免疫调节治疗临床应答的重要因素。关于这些新型标志物的研究仍需要进一步的证实与验证其临床价值。参考文献：Brakenhoff SM,Knegt RJ,Oliveira J,et al.Levels of Antibodies to Hepatitis B Core Antigen Are Associated With Liver Inflammation and Response to Peginterferon in Patients With Chronic Hepatitis BJ.J Infect Dis.2022 May 23;j

198、iac210.051期刊导读【期刊导读】DC细胞也与提高慢乙肝患者临床治愈率相关编者按：目前，慢乙肝治疗的理想目标是实现临床治愈，即获得HBsAg清除，这需要有效的免疫应答。干扰素不仅具有抗病毒作用，还具有免疫调节功能，已有研究表明聚乙二醇干扰素（PEG IFN）可在慢乙肝早期激活免疫细胞浆细胞样树突状细胞（pDCs）。近日，首都医科大学附属北京地坛医院的谢尧教授和李明慧教授团队在Frontiers in Immunology上发表的一项研究探索了HBeAg阳性初治慢乙肝患者在接受PEG IFN治疗过程中，pDCs的频率及pDCs表面功能分子（CD86）的表达与HBsAg清除的关系，研究结果表

199、明，患者基线HBV DNA载量越低，CD86+pDC%越多，经PEG IFN治疗后越容易获得临床治愈。研究方法：本研究是一项单中心前瞻性队列研究，共纳入63例于2014年10月至2017年10月在首都医科大学北京地坛医院肝病中心接受PEG IFN个体化治疗的HBeAg阳性初治慢乙肝患者。这些患者接受PEG IFN单药治疗24周。如果HBV DNA转阴，患者继续接受PEG IFN单药治疗。否则根据患者既往用药史或身体状况，给予PEG IFN联合ETV或TDF治疗。在后续治疗中，如果HBsAg和HBeAg持续下降，甚至达到临床治愈，则继续PEG IFN巩固治疗12-24周；如果HBsAg和HBeA

200、g没有继续下降并停留在平台期，则停止PEG IFN治疗，继续接受ETV或TDF单药维持治疗。随访4年，评估患者在治疗过程中pDCs上功能分子的表达与HBsAg清除的相关性。在治疗开始时、治疗12周和24周后测定患者外周血中pDC、CD86+pDC的频率以及pDC表面CD86的平均荧光强度（CD86MFI）。在纳入的63例患者中，男性38例，女性25例，平均年龄30岁（20-51岁）。经PEG IFN治疗后17例患者获得临床治愈。临床治愈组和非临床治愈组分别有2患者特征例和6例患者在治疗12周或24周后失访。研究结果：1.基线HBV DNA载量、CD86+pDC%与临床治愈独立相关 两组患者基线

201、时血清HBsAg、HBeAg、ALT水平相似，但非临床治愈组HBV DNA载量显著高于临床治愈组（P=0.007）。临床治愈组第12周、24周HBsAg水平（P均=0.000）、HBeAg水平（12周P=0.036，24周P=0.016）、HBV DNA载量（12周P=0.014，24周P=0.001）显著低于非临床治愈组。二元logistic回归分析表明临床指标的动态变化与HBsAg清除无显著相关。052期刊导读 在pDC频率和共刺激分子CD86表达方面，两组的pDC%（P=0.620）和CD86MFI（P=0.114）无显著差异，而临床治愈组CD86+pDC%显著高于非临床治愈组（P=0.

202、037）。二元logistic回归分析显示，基线HBV DNA载量（OR=0.146，95%CI：0.044-0.489，P=0.002）、CD86+pDC%（OR=1.183,95%CI：1.021-1.370，P=0.025）是临床治愈的两个独立相关因素。两组患者基线pDC频率和共刺激分子CD86的表达情况2.临床治愈组的基线CD86+pDC%显著更高，PEG IFN治疗后pDC的频率、CD86+pDC%及CD86MFI均显著升高 两组pDC的频率在基线（P=0.524）、治疗12周（P=0.282）和24周（P=0.441）时无显著差异。基线时非临床治愈组的CD86+pDC%显著低于临床

203、治愈组（P=0.018），但在12周和24周时两组间无显著差异。在整个治疗过程中，两组pDC表面的CD86MFI相似。比较两组患者在基线和治疗12周、24周后pDC%（A）、CD86+pDC%（B）和CD86MFI（C）的表达情况 此外，与基线相比，非临床治愈组在PEG IFN治疗后pDC的频率没有改变，而CD86+pDC%和CD86MFI在治疗12周和24周后显著增加。临床治愈组在治疗后pDC的频率、CD86+pDC%及CD86MFI均较基线显著升高。两组患者在基线和治疗12周、24周后pDC的频率及功能分子（包括pDC%、CD86+pDC%和CD86MFI）的变化趋势肝霖君有话说：对于HB

204、eAg阳性初治慢乙肝患者，临床治愈相比核苷经治优势患者的难度要大，因此探索更多的有效生物学标志物有利于该人群的临床治愈率的提升。pDCs作为早期抗病毒先天性免疫应答的重要组成部分，是体内病毒感染时产生IFN的主要效应细胞。但感染慢性HBV时，pDCs存在功能缺陷。HBsAg会阻断IRF7磷酸化信号通路，导致IFN生成减少，pDCs表面的共刺激分子（如CD86）表达受损。因此，pDCs功能障碍可能是乙型肝炎持续感染的一个重要原因。本研究则证实，HBeAg阳性初治慢乙肝患者的基线CD86+pDC%越多，经PEG IFN治疗的临床治愈机会越大，且在PEG IFN治疗后，CD86+pDC%和CD86M

205、FI仍然会显著升高。基于目前的研究来看PEG IFN提升慢乙肝患者的临床治愈的机制涉及复杂的免疫细胞调控（T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞等），从这个角度来看，PEG IFN仍然是目前慢乙肝抗病毒治疗中不可或缺的免疫调节类药物。参考文献：Cao W,Xie S,Zhang L,et al.Expression of Functional Molecule on Plasmacytoid Dendritic Cells Is Associated With HBsAg Loss in HBeAg-Positive Patients During PEG-IFN-2a TreatmentJ.Fr

206、ont Immunol.2022 May 19;13:891424.053期刊导读【期刊导读】HBsAg清除预测新方法qAnti-HBc联合qHBsAg编者按：已有多项研究表明核苷类药物（NA）经治慢乙肝患者联合聚乙二醇干扰素（PEG IFN）可获得更高临床治愈率。乙型肝炎核心抗体定量（qAnti-HBc）和乙型肝炎核心相关抗原定量（qHBcrAg）是慢乙肝相关的新型标志物，有研究显示qAnti-HBc可评估ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者的肝脏炎症，HBcrAg能有效预测慢乙肝患者抗病毒治疗的疗效，可作为肝内cccDNA的替代生物学标志物。近期，来自解放军总医院第五医学中心王福生院士团队

207、和福军亮教授团队在Frontiers in immunology发表研究成果，探索了qHBsAg 1500 IU/mL的NA经治慢乙肝患者联合PEG IFN治疗后，血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平对HBsAg清除的预测作用，结果显示：在NA经治慢乙肝患者联合PEG IFN治疗中，基线qAnti-HBc 1 log10 IU/mL能更好地预测HBsAg清除。研究方法：本研究共纳入74例来自中国人民解放军总医院第五医学中心接受NA治疗 1年、实现血清qHBsAg水平 1500IU/mL且HBV DNA抑制的18-65岁慢乙肝患者。HBV DNA抑制定义为HBV DNA 0.05）。在治疗

208、期间，加用组和NA组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平均下降，且两组间的降幅无显著差异（p=0.334；p=0.737）。加用组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平在每个时间点都保持下降趋势：与先前随访时间点相比，qAnti-HBc水平在第12、36、48周显著下降（p 0.001；p=0.012；p=0.008），qHBcrAg水平在第12、224、054期刊导读36周显著下降（p 0.001；p 0.001；p=0.031）。NA组中，血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平仅在治疗第24周显著下降（p=0.047；p=0.002）。NA组与加用组的血清qAnti-HB

209、c和qHBcrAg在治疗期间的变化2.加用PEG IFN组基线qAnti-HBc 0.1 IU/mL的患者HBsAg清除率更高，高达50%以上 治疗48周后，加用组有28.81%（17/59）的患者实现HBsAg清除，而NA组均未实现HBsAg清除。在加用组中，HBsAg清除的患者基线qAnti-HBc和qHBsAg水平显著低于HBsAg未清除的患者，但两组患者的基线qHBcrAg水平相当。加用组48周HBsAg清除和HBsAg未清除患者的特征 在加用组中，基线qAnti-HBc 0.1 IU/mL的患者的17.50%（p=0.005），这两组患者的基线qHBsAg水平无显著差异。PSM分析后

210、，基线qAnti-HBc 0.1 IU/mL的患者HBsAg清除率分别为50.00%和20.00%（p=0.024）。加用组不同qAnti-HBc水平患者的48周HBsAg清除率和基线qHBsAg的比较 加用组在治疗48周期间，qHBsAg的动态变化表明，基线qAnti-HBc 0.1 IU/mL的患者。加用组不同基线qAnti-HBc水平患者治疗期间的qHBsAg水平变化3.基线qAnti-HBc水平联合qHBsAg能更好地预测加用PEG IFN治疗患者的HBsAg清除 性别、年龄、既往NA治疗持续时间、早期ALT升高、基线HBcrAg水平对HBsAg清除均无显著影响。多因素logistic

211、回归分析显示，基线qAnti-HBc 0.1 IU/mL（OR=24.83 2.369-260.220，p=0.007）、基线HBsAg 1 log10 IU/mL（OR=76.673 5.568-1055.909，p=0.001）是加用组治疗48周后HBsAg清除的独立预测因素（图A）。基线HBsAg联合qAnti-HBc水平的预测性能与基线HBsAg水平联合第12周qHBsAg下降 1 log10 IU/mL的预测性能相当（AUROC分别为0.830和0.838）。基线qAnti-HBc水平联合第12周qHBsAg下降 1 log10 IU/mL预测时，具有更高的AUROC（0.887）。

212、当这三个指标联合时，AUROC可达到0.930（图B）。加用组48周HBsAg清除的预测因素及ROC曲线分析福军亮教授说：本研究表明NA经治慢乙肝患者联合PEG IFN治疗可获得更高的临床治愈率，基线qAnti-HBc和qHBsAg水平联合能更好地预测HBsAg清除。另外，我们团队近期发表的研究还表明在联合PEG IFN治疗第12周和第24周血清RANTES出现明显下降可预测48周HBsAg清除。055期刊导读 探索HBsAg清除的预测因素对于提升慢乙肝患者HBsAg清除率，更精准的进行治疗管理非常有价值。目前，已有多项研究探索了慢乙肝患者HBsAg清除的预测因素及方法，例如联合HBsAg、H

213、BcrAg和HBV RNA指标可更好地预测基于PEG IFN治疗患者的HBsAg清除率和停药持续应答率，基线血清免疫球蛋白G能很好地预测PEG IFN治疗非活动性HBsAg携带者的HBsAg清除。然而预测因素的准确性和有效性需要进行更多的验证和临床实践，相信慢乙肝临床治愈将会在不断的探索中得到更有效的提升。参考文献：Wang WX,Jia R,Gao YY,et al.Quantitative anti-HBc combined with quantitative HBsAg can predict HBsAg clearance in sequential combination thera

214、py with PEG-IFN-in NA-suppressed chronic hepatitis B patients J.Frontiers in immunology.2022 Jul 26.056期刊导读【期刊导读】T细胞亚群可参与预测PEG IFN治疗HBeAg阳性初治慢乙肝患者的疗效编者按：聚乙二醇干扰素（PEG IFN）具有抗病毒和免疫调节的双重功能。适应性免疫应答对HBV清除至关重要，反映了PEG IFN治疗慢性乙型肝炎（CHB）的免疫调节功效，已有多项研究探索了PEG IFN治疗过程中的免疫机制，但在治疗期间T细胞表面部分重要共抑制分子的动态变化仍需进一步阐明。程序性细胞死

215、亡蛋白-1（PD-1）作为抑制性受体，在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的衰竭T细胞上表达最高；PD-L1是PD-1的配体之一，在HBV感染的肝细胞中表达增加。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）在衰竭T细胞表面过表达，可通过促进CD8+T细胞衰竭而负向调控T细胞应答。HBV感染患者CD4+CD25+T细胞的频率显著高于健康者，具有抑制其他T细胞活化的功能。近期，来自苏州市第五人民医院的朱传武教授团队在International Journal of General Medicine发表成果，探讨了T细胞亚群对PEG IFN治疗慢乙肝患者疗效的预测价值，结果显示：HBeAg阳

216、性慢乙肝患者经PEG IFN治疗后CD8+Tim-3+和CD4+CD25high抑制性T细胞亚群比例显著下降；CD4+CD25high T细胞联合基线ALT和HBV DNA可预测PEG IFN的疗效。研究方法：纳入2018年在苏州市第五人民医院住院的65例CHB患者，HBeAg阳性，血清HBV DNA5 log10 IU/mL，血清ALT升高2-10 ULN（ULN为40 IU/L）。在开始PEG IFN治疗前，所有患者均未接受免疫调节剂治疗以及抗病毒治疗。28例在本院体检的健康者作为对照组。所有患者均接受PEG IFN治疗52周，皮下注射，180 g/QW。若PEG IFN治疗24周后HBV

217、 DNA水平较基线下降2 log10 IU/mL，则加用恩替卡韦0.5mg/d。在PEG IFN治疗期间，每月检测肝功能和血细胞计数，每3个月检测HBV血清学标志物和HBV DNA。在基线和治疗第52周检测CD8+PD-1+，CD8+Tim-3+和CD4+CD25high T细胞的比例。在第52周，ALT40 IU/L或HBV DNA2.7 log10 IU/mL或HBeAg血清学转换的患者定义为应答者，其余患者定义为无应答者。血清学应答（S R）定义为HBeAg血清学转换。联合应答（CR）定义为治疗结束时（EOT，第52周）HBeAg血清学转换、ALT40 IU/L和HBV DNA2.7 l

218、og10 IU/mL。患者特征：治疗第52周，89.2%（58例）患者ALT40 IU/L，66.2%（43例）患者HBV DNA2.7 log10 IU/mL（其中3例在第24周加用恩替卡韦治疗），49.2%（32例）患者获得HBeAg血清学转换（SR）。获得SR的患者中有52.3%（34例）获得联合应答（CR）。CHB组与健康对照组的性别、年龄无统计学差异（P0.05）。在T细胞亚群变量中，CHB组与对照组的CD8+PD-1+，CD8+Tim-3+和CD4+CD25high T细胞比例有统计学差异（P0.05），CHB组均显著高于对照组（P0.05）。表1：患者特征057期刊导读研究结果：

219、1.PEG IFN治疗可降低慢乙肝患者抑制性T细胞亚群比例在PEG IFN治疗后，CD8+PD-1+T细胞比例略有下降，CD8+Tim-3+和CD4+CD25high T细胞的比例显著降低。CHB组在PEG IFN治疗前CD8+PD-1+、CD8+Tim-3+和CD4+CD25high T细胞比例均显著高于对照组，但治疗结束时这三种T细胞亚群比例降为与对照组无显著差异。图1：慢乙肝患者与对照组的抑制性T细胞亚群比较2.ALT40 IU/L的慢乙肝患者在治疗52周后部分抑制性T细胞亚群比例显著降低在ALT40 IU/L组，CD8+PD-1+T细胞的比例在治疗期间无明显变化，而CD8+Tim-3+

220、和CD4+CD25high T细胞的比例显著降低。在ALT40 IU/L组，三种T细胞亚群的比例在PEG IFN治疗前后无显著差异。但ALT40 IU/L组治疗后CD4+CD25high T细胞比例显著低于ALT40 IU/L组。图2：PEG IFN治疗前后，不同ALT水平的慢乙肝患者的抑制性T细胞亚群比较3.HBV DNA2.7 log10 IU/mL的慢乙肝患者在治疗52周后抑制性T细胞亚群比例显著降低治疗52周后HBV DNA2.7 log10 IU/mL组的CD8+PD-1+，CD8+Tim-3+和CD4+CD25high T细胞比例显著降低。HBV DNA2.7 log10 IU/m

221、L组的三种T细胞亚群比例在治疗前后无显著差异。治疗结束时HBV DNA2.7 log10 IU/mL组的CD8+PD-1+和CD4+CD25high T细胞比例显著高于HBV DNA2.7 log10 IU/mL组。图3：PEG IFN治疗前后，不同HBV DNA水平的慢乙肝患者抑制性T细胞亚群比较4.第52周获得HBeAg血清学转换的慢乙肝患者抑制性T细胞亚群比例显著降低治疗5 2 周后，获得H B e A g 血清学转换患者的CD8+PD-1+，CD8+Tim-3+和CD4+CD25high T细胞比例显著降低，且显著低于未获得HBeAg血清学转换的患者。HBeAg血清学转换患者基线CD4

222、+CD25high T细胞比例显著高于未获得HBeAg血清学转换患者，治疗52周后三种T细胞亚群的比例均显著低于未获得HBeAg血清学转换患者。图4：PEG IFN治疗前后，不同治疗应答人群的抑制性T细胞亚群比较图5：经PEG IFN治疗的慢乙肝患者抑制性T细胞亚群与临床特征的相关性分析058期刊导读逐步logistic回归分析表明基线CD4+CD25high T细胞比例、基线ALT和HBV DNA是预测慢乙肝患者获得SR的独 立 因 素。联 合 三 者 构 建 疗 效 预 测 模 型，得 出 若0.028*ALT+0.178*CD4+CD25high T细胞-1.583*HBV DNA-5.

223、13，可预测患者获得SR；若0.006*ALT+0.158*CD4+CD25high T细胞-1.848*HBV DNA-10.256，可预测患者获得CR。由CD4+CD25high T细胞、基线ALT和HBV DNA构成的预测模型，可很好地预测HBeAg阳性初治慢乙肝患者PEG IFN治疗的疗效。图6：预测PEG IFN治疗获得血清学应答和联合应答的ROC曲线分析肝霖君有话说：已有多种生物学标志物可用于预测PEG IFN治疗慢乙肝患者的疗效。本研究显示PEG IFN治疗可降低HBeAg阳性慢乙肝患者CD8+PD-1+，CD8+Tim-3+和CD4+CD25high 抑制性T细胞的比例，由CD

224、4+CD25high T细胞、基线ALT和HBV DNA构成的最佳模型可用于预测PEG IFN治疗HBeAg阳性初治慢乙肝患者的疗效。此外，多项研究对PEG IFN治疗所涉及的免疫调控机制进行了探索（T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞等），基于PEG IFN的治疗策略能临床治愈慢乙肝也得益于其强大的免疫调节能力，因此免疫相关因素可能也可作为疗效预测的良好指标，但临床应用仍有更多的挑战。参考文献：Zhu L,Li J,Xu JC,et al.Significance of T-Cell Subsets for Clinical Response to Peginterferon Alfa-2a

225、Therapy in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients J.Int J Gen Med,2022,15:4441-4451.059期刊导读【期刊导读】铁调素与聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝患者的疗效有关编者按：铁调素（Hepcidin）是由肝脏产生的铁调节激素。在慢性丙型肝炎患者中，已有研究表明血清铁调素与聚乙二醇干扰素（PEG IFN-）的治疗疗效有关。然而，慢乙肝患者血清铁调素表达水平与干扰素治疗疗效间的关系尚不清楚。近期，安徽医科大学第二附属医院检验科王琴教授和安徽医科大学肝脏疾病研究所吕雄文教授团队在International Immun

226、opharmacology上发表的一项研究显示：PEG IFN-治疗早期血清铁调素水平越高，患者HBsAg和HBV DNA下降的可能性越大，提示PEG IFN-治疗早期血清铁调素水平高对预测慢乙肝患者疗效有重要意义。研究方法：纳入2020年1月至2021年6月在安徽医科大学第二附属医院接受PEG IFN-治疗48周的慢乙肝患者。在治疗前和治疗期间采集受试者的血清样本。用ELISA法测定血清铁调素水平，用RT-PCR法检测铁调素基因表达水平的变化情况，用免疫荧光细胞染色检测铁调素蛋白表达情况。通过免疫印迹法分析抗病毒蛋白的诱导作用。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析评估治疗过程中血清铁调素早期

227、治疗变化的预测价值。患者特征：研究共纳入47例慢乙肝患者，其中男性38例，女性9例，平均年龄378岁(范围：21-56岁)。PEG IFN-治疗后，44.7%的患者HBV DNA降幅1 log10 copies/mL。同时，40.4%的患者HBsAg降幅1 log10 IU/mL。慢乙肝患者临床特征aP0.05，bP0.01，cP1 log10 IU/mL患者的血清铁调素水平显著更高 分析了47例患者血清铁代谢指标与肝功能指标之间的关系，但两者间无显著相关性。值得注意的是，在PEG IFN-治疗期间，血清铁调素水平显著升高。与HBsAg降幅 1 log10 IU/mL患者的血清铁调素水平显著更

228、高（P0.01）。与HBV DNA降幅1 log10 copies/mL患者的血清铁调素水平更高，但没有统计学差异。这表明血清铁调素表达水平可能与PEG IFN-治疗慢乙肝的疗效有关。治疗期间血清铁调素水平的变化情况*P0.012.PEG IFN-治疗早期铁调素水平的变化可以预测治疗疗效 采用ROC曲线分析来评估治疗早期(12周)血清铁调素水平变化对预测慢乙肝患者PEG IFN-治疗效果的价值。计算曲线下面积(AUC)，得到铁调素的最佳cut-off值。对于预测HBsAg下降，铁调素水平的AUC为0.762。血清铁调素水平预测HBsAg下降的最佳cut-off值为239 pg/mL，灵敏度和特

229、异性分别为72.73%和70.97%。对于预测HBV DNA下降，铁调素水平的AUC为0.639，最060期刊导读佳cut-off值为190.4 pg/mL，灵敏度和特异性分别为72.73%和61.11%。这些数据表明，PEG IFN-治疗早期铁调素水平的变化可以预测治疗疗效。慢乙肝患者血清铁调素水平变化的ROC曲线图3.IFN-可诱导铁调素的表达 为了进一步测定IFN-作用下HepG2.2.15细胞铁调素的表达情况，研究还观察了使用IFN-后HepG2.2.15细胞铁调素水平的变化。采用定量PCR方法检测铁调素基因(HAMP)表达，并采用免疫荧光法进一步验证铁调素蛋白在HepG2.2.15细

230、胞中的表达变化。IFN-作用48 h后HAMP的表达明显增强，而且呈剂量依赖性的增长。免疫荧光细胞染色证实了铁调素的表达。IFN-(1000U)处理HepG2.2.15细胞48 h后，经免疫染色发现，IFN-处理组的铁调素阳性细胞数量明显多于对照组，证实IFN-可诱导HepG2.2.15细胞中铁调素的表达。不同剂量IFN-处理后HepG2.2.15细胞HAMP基因的表达水平*P0.01，*P1 log10 IU/mL患者的血清铁调素水平显著更高，PEG IFN-治疗早期铁调素水平的变化可以预测治疗疗效。对于PEG IFN-治疗慢乙肝患者机制和预测指标的研究越来越多，但是此过程涉及复杂的免疫细胞

231、调控，仍然需要深入探索，以进一步帮助临床治愈率的提升。参考文献：Jia J,Zhang Y,Zhang H,et al.Hepcidin expression levels involve efficacy of pegylated interferon-alpha treatment in hepatitis B-infected liverJ.Int Immunopharmacol,2022,107:108641.061期刊导读【期刊导读】通过促进HBsAb产生来提高慢乙肝患者对聚乙二醇干扰素的应答滤泡辅助性T细胞编者按：HBsAg血清学转换被认为是治疗HBV感染的最佳结局。目前慢乙肝领域

232、都在积极地追求临床治愈，基于聚乙二醇干扰素（PEG IFN）的治疗方案是慢乙肝患者获得理想治疗目标的最佳选择，有研究显示B细胞应答在HBsAg清除过程中起到重要作用，但具体的机制尚未明确。近期，来自吉林大学第一医院的研究团队在J Gastroenterol上发表了一项关于PEG IFN提高慢乙肝患者HBsAg血清学转换率的机制研究，结果显示PEG IFN单药治疗的慢乙肝患者中，滤泡辅助性T细胞（TFH细胞），特别是表达CD40L的细胞，可刺激B细胞分化，促进HBsAg血清学转换。研究方法：应用流式细胞术检测15例健康参与者（HCs）和45例对标准的PEG IFN单药治疗48周有不同治疗应答的慢

233、乙肝患者的循环滤泡辅助性T细胞（TFH），包括完全应答组（CRG）、不完全应答组（ICRG）和无应答组（NRG），探讨循环TFH细胞在慢乙肝患者对PEG IFN治疗应答中的意义。通过共培养实验，评估不同TFH亚群激活B细胞和刺激IgG产生的能力。患者特征：本研究纳入62例慢乙肝患者，有45例完成了48周的PEG IFN单药治疗方案。其中慢性活动性乙型肝炎（AHB）32例，慢性无症状HBV携带者（AHCs）13例。AHB组HBeAg阳性15例，HBeAg阴性17例；AHC组包括3例HBeAg阳性免疫耐受期患者和10例HBeAg阴性非活动性HBsAg携带者。AHB患者、AHCs患者和HCs在年龄和

234、性别上无明显差异。AHB组的ALT、AST、APRI和FIB-4指数均明显高于AHC组和HCs组。AHB组和AHC组血清HBV DNA、HBsAg水平无显著性差异。17例被分为完全应答组（CRG），8例被分为不完全应答组（ICRG），20例被分为无应答组（NRG）。完成48周治疗疗程的参与者的人口学和临床特征研究结果：1.基线HBsAg低水平与PEG IFN更好的治疗应答相关 接受PEG IFN治疗前CRG、ICRG和NRG患者的年龄、性别、ALT、AST、APRI和FIB-4水平无明显差异。NRG组HBsAg明显高于CRG组和ICRG组（P0.05）；NRG组HBV DNA水平明显高于CRG

235、组（P0.05），而NRG组与ICRG组HBV DNA水平相近（P0.05）。基于这些结果，可见HBsAg水平比HBV DNA水平预测PEG IFN治疗的免疫应答更敏感，较低的HBsAg水平与良好的治疗应答相关。更重要的是，我们观察到CRG患者达到完全血清学转换时HBsAb水平显著升高，而ICRG和NRG患者则没有。062期刊导读PEG IFN治疗前纳入纵向研究的受试者的临床特征CRG,ICRG和NRG组的各指标的动态变化2.在PEG IFN治疗期间CRG患者的B细胞亚群及血清HBsAb水平明显升高 对PEG IFN治疗期间B细胞亚群和血清免疫球蛋白水平的纵向分析表明，在PEG IFN治疗期间

236、CRG患者的CD38hiCD138+浆细胞、IgG+CD21+B细胞及血清IgG、IgM水平随时间延长而明显升高，48周达到峰值（P0.05)。相反，血清IgA水平没有明显变化。PEG IFN治疗不同时间点B细胞亚群和血清免疫球蛋白水平的纵向分析PEG IFN治疗不同时间点TFH细胞亚群的纵向分析4.CD40L+CD4+CXCR5+TFH细胞可提高特异性B细胞亚群比例，并诱导HBsAb产生 流式细胞仪检测结果显示CRG组的CD40L+CD4+CX-CRG患者中CD40L+CD4+CXCR5+TFH细胞与CD38hiCD138+浆细胞、IgG+CD21+B细胞以及血清HBsAb水平的相关性 CR

237、G组的CD40+CD3-CD19+B细胞明显多于NRG组或ICRG组（P均0.001）。这些细胞的频率与CD40L+CD4+CXCR5+TFH细胞的频率呈明显的正相关（P=0.0449）。TFH与B细胞亚群的相关性分析（PEG IFN治疗48周后，不同治疗应答患者的CD40+CD3-CD19+的频率）这些结果显示CD40L+CD4+CXCR5+TFH细胞在提高特异性B细胞亚群比例和抗体诱导方面的作用，表明这些细胞有可能诱导对PEG IFN治疗的良好应答，并可预测慢乙肝患者是否对该治疗方案有免疫应答。肝霖君有话说 该研究显示TFH细胞，尤其是表达CD40L的细胞，能刺激B细胞分化，可提高接受PE

238、G IFN单药治疗的慢乙肝患者的HBsAg血清学转换率。之前，中山大学附属第三医院高志良教授团队也发表了相关机制研究，是对珠峰项目部分患者外周血单核细胞进行了B细胞亚群分析，发现慢乙肝患者接受PEG IFN治疗后B细胞亚群会重塑，且与HBsAg清除有关。PEG IFN治疗慢乙肝患者的机制涉及复杂的免疫细胞调控（T细胞、B细胞、NK细胞等），需要更多的研究来探索。参考文献：Liu Y,Hu X,Hu X,et al.T follicular helper cells improve the response of patients with chronic hepatitis B to inte

239、rferon by promoting HBsAb productionJ.J Gastroenterol,2022.CR5+TFH细胞与CD38hiCD138+浆细胞、IgG+CD21+B细胞以及血清HBsAb水平均呈现显著正相关（P=0.0018;P=0.0025;P=0.0053）。3.在PEG IFN治疗期间CRG患者的CD40L+CD4+CX-CR5+TFH细胞数量明显增加 与NRG组和ICRG组相比，纵向分析显示CRG组的CD40L+CD4+CXCR5+TFH细胞数量明显增加，48周达到峰值（P0.05)。063期刊导读【期刊导读】侯金林/李咏茵/唐利波教授团队：干扰素通过B细胞与

240、T细胞的强化连接增强抗HBV特异性免疫应答编者按：HBV的消除依赖于适应性免疫，慢乙肝（CHB）患者实现临床治愈的一个可行途径是通过免疫调节恢复乙肝病毒特异性免疫功能。干扰素（IFN-）对免疫系统具有广泛的作用，包括增强树突状细胞和单核细胞的功能，促进B细胞活化和抗体类别转换，以及在特定感染中差异塑造细胞免疫。目前IFN-治疗的总体临床治愈率仍在不断的优化策略中逐步提高，因此诱导最佳的适应性免疫机制在对抗HBV中至关重要。IFN-介导的T细胞重构对于实现CHB患者的最佳治疗应答是必不可少的。而B细胞除了抗体的产生，还可通过递呈抗原和提供共刺激信号，促进保护性T细胞应答。来自B细胞的细胞因子，如

241、IL-6、IL-27、IFN-和TNF-，在T细胞分化中也很关键。但是对B细胞在IFN-介导的HBV特异性免疫中的作用知之甚少。近期，南方医科大学南方医院的侯金林教授、李咏茵教授和唐利波教授团队在Antiviral Research上发表了一项关于B细胞在IFN-治疗期间的作用研究，结果表明：B细胞耗竭会损害功能性T细胞亚群，包括HBV特异性CD8+T细胞，并导致HBV清除延迟；IFN-治疗增强HBV特异性CD8+T细胞的应答的潜在机制与PEG IFN通过B细胞的抗原呈递和共刺激功能增强B细胞与T细胞的连接有关。研究方法：本研究纳入南方医科大学南方医院6例未经治疗的HBV感染患者和4例HBeA

242、g阳性、接受聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗的患者。分别利用患者血样及MT小鼠模型（B细胞缺陷小鼠）进行实验分析：将pBlank质粒（空白对照）、pAAV/H-BV1.2质粒（包含1.2倍全长A型HBV基因组）和pIFN4质粒（使肝内IFN-长期表达，并在小鼠模型中被证实具有有效的抗HBV作用）分别水动力注射在MT小鼠模型中观察B细胞对IFN-介导的T细胞应答的影响；利用患者血样进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），分析B细胞和T细胞亚群之间的串扰，以及IFN-治疗的CHB患者纵向血样中潜在的分子和通路特征。研究结果：1.B细胞缺乏会阻碍HBV特异性细胞免疫应答与野生型小鼠（WT）相

243、比，缺乏成熟B细胞的MT小鼠外周总CD4+T细胞的频率显著增加，可能是由于B细胞亚群数量减少。脾脏中CD4+T细胞以及外周和脾脏中CD8+T细胞的频率有所减少。在功能性T细胞亚群中，发现B细胞缺乏导致CD4+T细胞和CD8+T细胞中效应记忆T细胞（TEM）和中央记忆T细胞（TCM）的频率减少。此外，与生发中心反应相关的滤泡辅助性T细胞（Tfh）和滤泡细胞毒性T细胞（Tfc）在MT小鼠中的比例也整体下降。在注射后的第28天和56天，MT小鼠肝内CD8+T细胞的频率显著低于对照组。同时，MT小鼠肝内IFN-的产生减少，提示细胞毒性T细胞的功能减弱。因此，MT小鼠的血清HBsAg、HBeAg、肝内H

244、BcAg清除延迟，且不能产生血清抗-HBs。064期刊导读不同小鼠模型的抗HBV细胞免疫应答2.IFN-介导的抗HBV应答具有B细胞依赖性在体外使用PEG IFN刺激CHB患者的外周血单核细胞（PBMCs），发现PEG IFN的加入明显诱导了CD19+B细胞上CD69和CD86的表达。pIFN4质粒已被证实在小鼠模型中具有有效的抗HBV作用，但在MT小鼠中注射pIFN4质粒后，血清HBsAg和HBeAg水平升高，说明IFN-发挥抗HBV作用的B细胞依赖性。作为一种多效性细胞因子，IL-21在促进B细胞生存、分化和功能方面具有显著作用，且与CHB患者良好的治疗结果相关。在质粒注射后的第30天，I

245、l21r-/-小鼠（IL-21受体缺失）脾内和肝内浆母细胞大量减少，尽管IFN-诱导的B细胞分化在Il21r-/-小鼠中仍存在，但与WT相比明显减弱。此外，与对照组相比，注射pIFN4的Il21r-/-小鼠HBV抗原清除能力仍保留，但有所减弱，提示IL-21参与了pIFN4诱导的抗HBV作用，但并非完全必要。B细胞和IL-21在IFN-介导的抗HBV应答中的作用3.IFN-增强HBV特异性细胞免疫在体外培养系统中观察到IFN-诱导T细胞亚群的分化和颗粒酶B的产生。与pBlank组相比，注射pIFN4的WT小鼠脾内CD4+T细胞扩增，其次是CD8+T细胞。同时，pIFN4注射后第20天诱导脾内H

246、BV包膜特异性产生IFN-的CD8+T细胞频率显著增加，注射后第10天和第20天检测到肝内HBV核心特异性产生IFN-的CD8+T细胞的频率显著增加，从而促使血清HBV DNA大幅降低。IFN-注射小鼠的抗HBV细胞免疫应答C-F：用重叠肽刺激小鼠，检测脾内和肝内IFN-+CD4+和IFN-+CD8+T细胞的频率，这些重叠肽跨越HBV核心蛋白（core）、包膜蛋白（env）或总HBV蛋白（all）。4.IFN-增强的HBV特异性细胞免疫具有B细胞依赖性 在B细胞缺乏的情况下，pIFN4组和pBlank组之间肝内HBV核心特异性CD8+T细胞的频率没有差异，且在pIFN4注射后第20天脾脏和肝脏

247、中HBV特异性产生IFN-的T细胞没有增加。提示B细胞在IFN-B细胞缺失的情况下，IFN-诱导的细胞免疫应答065期刊导读诱导的抗HBV细胞免疫中不可或缺的作用。5.在PEG IFN治疗过程中，B细胞介导的T细胞抗原呈递增强对接受PEG IFN治疗的HBeAg阳性CHB患者在0周、4周和12周收集的PBMCs进行scRNA-seq。拟时分析显示，IFN-治疗能有效诱导T细胞向效应/记忆亚群的末端分化。对差异基因（DEGs）进行分析，单核细胞、B细胞和T细胞中部分基因的表达在基线和治疗后有明显的差异，表明IFN-治疗引发了强烈的免疫调节。通过GO功能富集分析将B细胞或T细胞在治疗第4周和12周

248、时的表达谱与基线表达谱进行比较。在IFN-处理后，B细胞中上调的DEGs富集在抗原处理和呈递途径，而T细胞的DEGs显著富集在与细胞因子应答、免疫效应过程、T细胞激活和IFN-产生的相关通路中。PEG IFN治疗的CHB患者适应性免疫系统的单细胞测序拟时分析B细胞或T细胞在治疗第4周和第12周与基线对比上调的DEGs GO富集分析6.IFN-显著增强B细胞与T细胞的连接利用CellPhoneDB和CellChat分析细胞间一般通信的纵向动态，B细胞亚群和CD8+效应亚群之间的通信明显上调。使用ICELLNET分析B细胞向T细胞的通信，B细胞亚群与T细胞，特别是CD8+T细胞，连接增强。通过sc

249、RNA-seq分析PEG IFN治疗过程中细胞间的纵向通信肝霖君有话说：IFN-以B细胞依赖的方式协调保护性HBV特异性细胞免疫，其潜在机制与由抗原呈递和共刺激相互作用所介导的B细胞与T细胞的强化连接有关，表明了IFN-在先天性免疫和适应性免疫调节上的独有特征。已有数据表明PEG IFN治疗慢乙肝有利于重塑B细胞亚群，并且可以通过滤泡辅助性T细胞刺激B细胞分化，促进HBsAg血清学转换。也有研究证明了在HBV感染或其他病毒感染模型中B细胞增强CD8+T细胞杀伤效应的途径，强调“B-CD8+T细胞”增强效应的有益结果。本研究结果表明，B细胞在IFN-治疗过程中参与细胞免疫方面具有不可替代的作用。

250、B细胞缺失导致功能性T细胞亚群的应答受损，特别是在HBV感染背景下的CD8+T细胞亚群。因此，以“IFN-B-T细胞”为靶点的潜在联合疗法可能有利于慢乙肝患者的治疗疗效。参考文献：Zhong S,Li Q,Wen C,et al.Interferon alpha facilitates anti-HBV cellular immune response in a B cell-dependent mannerJ.Antiviral Res,2022,207:105420.同时，共刺激分子对的相互作用在IFN-治疗期间持续增强，表明B细胞发挥了抗原呈递功能，以帮助T细胞免疫。066期刊导读【期刊

251、导读】核苷停药后真的能获得HBsAg清除吗？亚裔人很难编者按：近两年有研究表明部分慢乙肝患者在核苷（NA）停药后可能获得HBsAg清除（即临床治愈），但不同研究的HBsAg清除率差异较大，有多项研究发现白种人NA停药后发生HBsAg清除的概率相对较高，而亚洲人却显著更低。到目前为止，种族和其他潜在预测因子对NA停药后HBsAg清除的预测作用尚不明确。最近，荷兰的研究团队在Journal of Hepatology上发表了一项研究，结果表明非亚裔种族、HBV基因A型和D型（亚裔患者中的C型）、NA停药时较低的HBsAg和HBcrAg水平与NA停药后的HBsAg清除独立相关。研究方法：这项多中心全

252、球队列研究对先前发表的NA停药的慢乙肝患者队列进行汇总分析，使用了CREATE研究（n=572）中登记的数据，包括欧洲和亚洲临床研究中心或临床实践中NA停药的患者数据。这些数据与一组台湾NA停药的患者数据合并（n=644）。从希腊纳入的患者如果没有可用的基因型数据则被认为是D型，因为该地区95%以上患者为此基因型。纳入标准：仅接受过NA治疗（未使用PEG IFN），并且在停药时HBeAg阴性、HBV DNA检测不到，有可用的HBsAg和HBcrAg水平数据。主要疗效指标是HBsAg清除，定义为在停药随访期间任何时候HBsAg均检测不到。再治疗患者被认为持续HBsAg阳性。使用Kaplan-Me

253、ier法估计总体和不同种族（亚裔与非亚裔）、不同HBsAg水平（100 IU/mL）、HBcrAg水平（3 log）和HBV基因型的累积HBsAg清除率，并使用对数秩检验进行比较。并按种族和基因型分层后进行进一步分析。队列特征：纳入的1216例患者中大多数是亚裔（91%），59%接受ETV治疗，HBV基因B或C型。NA停药后，541例（44.5%）患者在中位随访34周（IQR：18.578周）后开始再治疗。在整个队列中，中位随访102.5周（IQR：48244周）后，8.1%（98例）患者获得HBsAg清除。再治疗后，没有患者获得HBsAg清除。NA停药后，48周累积HBsAg清除率为1.4%

254、，96周为4.1%，144周为5.9%。队列特征067期刊导读研究结果：1.非亚裔、NA停药时较低的HBsAg与HBcrAg水平均与停药后较高的HBsAg清除率独立相关 非亚裔患者的HBsAg清除率显著高于亚裔患者（144周 22.9%vs 4.7%，P0.001）。多因素分析也表明非亚裔患者的HBsAg清除率较高（aHR=8.289，P0.001）。NA停药时，较高的HBsAg水平与较低的HBsAg清除率相关，未调整的HR为0.274（95%CI：0.2300.328，P0.001）；HBsAg10 IU/mL的患者出现HBsAg清除的可能性最高；不论亚裔或非亚裔患者，较低的HBsAg水平与

255、较高的HBsAg清除率相关。NA停药时，较高的HBcrAg水平与较低的HBsAg清除 率 相 关，未 调 整 的 H R 为 0.6 4 7（9 5%C I：0.5610.747，P0.001）；与HBcrAg水平2 log患者相比，HBcrAg检测不到（2 log）的患者累积HBsAg清除率最高（144周 14.6%vs.3.5%）；不论亚裔或非亚裔患者，HBcrAg检测不到与较高的HBsAg清除率相关。NA停药时不同HBsAg水平（A）和HBcrAg水平（B）患者停药后的累积HBsAg清除率 在多因素分析中，HBsAg（aHR=0.243，P0.001）和HBcrAg（aHR=0.718，

256、P=0.001）水平与HBsAg清除独立相关。总人群中与NA停药后HBsAg清除相关因素的多因素Cox回归分析结果2.结合HBsAg和HBcrAg水平可改善对HBsAg清除的预测 由于NA停药时的HBsAg和HBcrAg水平与HBsAg清除独立相关，因此进一步评估了HBcrAg水平（检测不到：2 log与可检测：2 log）对不同HBsAg水平（100 IU/mL）患者停药后HBsAg清除的预测附加作用。在HBsAg100 IU/mL（HR=3.702，P100 IU/mL且HBcrAg可检测到的患者HBsAg清除率非常低。基于HBsAg和HBcrAg组合预测HBsAg清除率的情况：1.HBs

257、Ag清除率非常高（HBsAg100 IU/mL，HBcrAg可检测或HBsAg 10-100 IU/mL，HBcrAg可检测；占队列的27%）;4.HBsAg清除率低（HBsAg100，HBcrAg可检测；占队列的63%）。068期刊导读根据HBsAg和HBcrAg水平组合（A）和HBsAg清除率相似的分组合并后（B）累积HBsAg清除率3.A型和D型的患者HBsAg清除率最高 在有HBV基因型数据的991例患者中，A、B、C、D、E型和其他/混合型的比例分别为1.9%、50%、37%、8.2%、1.6%和1.0%。HBV基因型与种族高度一致：只有1例非亚裔患者为C基因型，没有非亚裔患者为B基

258、因型。NA停药时的HBcrAg和HBsAg水平因HBV基因型而异。约60%的A型或D型患者HBcrAg检测不到，而B型和C型患者HBcrAg检测不到的比例分别为26%和10%（整体比较P100 IU/mL。HBsAg清除率因HBV基因型不同而显著不同：A型和D型的HBsAg清除概率最高，而E型患者中没有一例出现HBsAg清除（P100 IU/mL且HBcrAg可检测的患者HBsAg清除的概率非常低。肝霖君有话说：该研究结果表明非亚裔种族、HBV基因A型和D型（亚裔患者中的C型）、NA停药时较低的HBsAg和HBcrAg水平是与NA停药后获得HBsAg清除相关的预测因素，虽然有研究表明部分患者核

259、苷停药后HBsAg清除率会升高，但前不久发表的研究显示，这部分人群多为白种人，亚洲人群核苷停药后的HBsAg清除率仅为2%。该研究也再次验证此结论，通过NA单药治疗或者NA停药后获得HBsAg清除的机会渺茫，因此慢乙肝患者还是应积极进行合理且有效的抗病毒治疗以尽快追求HBsAg清除，降低远期不良结局发生风险。参考文献：Sonneveld M,Chiu S,Park J,et al.Probability of HBsAg loss after nucleo(s)tide analogue withdrawal depends on HBV genotype and viral antigen

260、levelsJ.Journal of hepatology,2022.069期刊导读【期刊导读】国际多中心研究：核苷如何停药？核苷停药后获得HBsAg清除的多为白种人，核苷停药后的复发率及再治疗率很高编者按：肝霖君以往曾和大家分析过HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药的相关研究，发现这部分患者在NA停药后的HBsAg清除率高低不等，我们发现发生HBsAg清除的多为白种人，但NA停药后的复发率和再治疗率均很高。前不久的两项研究也证实了此结论，亚裔患者NA停药后很难获得HBsAg清除。因此，关于通过NA停药获得HBsAg清除的可行性及其相关因素目前尚无定论。近日，Gastroenterology期刊上

261、正式发布了一项大型国际性多中心多种族慢乙肝患者NA停药队列研究（RETRACT-B）结果，再次提示NA停药后获得HBsAg清除的多为白种人，NA停药后的复发率和再治疗率很高。在可满足停药后密切监测的情况下，获得病毒抑制、HBeAg阴性、停药时HBsAg水平较低（亚洲人需更低）的非肝硬化患者可能可作为NA停药的考虑人群。研究方法：这是一项大型国际性多中心多种族队列研究，研究对象为2001-2020年间亚洲、欧洲和北美13个研究中心中达到病毒抑制且HBeAg阴性后NA停药的成年慢乙肝患者。主要研究结果为NA停药后HBsAg清除（伴或不伴HBsAb出现），次要研究结果包括NA停药后病毒学、生化学和临

262、床复发、ALT急性升高、再治疗和肝脏相关事件发生情况、死亡率。NA治疗持续时间指持续NA治疗的时间，包括巩固期。随访时间指NA停药的时间。肝脏失代偿是指血清总胆红素水平2 mg/dL，INR增加，出现黄疸、腹水、静脉曲张出血或肝性脑病。病毒学复发定义为HBV DNA2000 IU/mL，生化学复发定义为ALT2 ULN，临床复发定义为在同一次随访中HBV DNA2000 IU/mL且ALT2 ULN。ALT急性升高定义为ALT5 ULN伴或不伴病毒学复发。患者特征：纳入1552例患者，平均年龄为52.9 11.3岁，男性占72.3%，白种人占11.3%，亚洲人占87.6%。基因型B（42.7%

263、）是最常见的基因型，其次是基因型C（11.0%），但由于HBV DNA水平较低或检测不到，42.7%的患者中没有基因型数据。63.2%的患者在停药前接受恩替卡韦（ETV）治疗，27.1%接受替诺福韦酯（TDF）治疗。中位随访时间为18.4个月（7.9-39.4个月）。NA停药时，有11.9%的患者被诊断为肝硬化，平均HBsAg水平为2.60.8 log10 IU/mL，中位ALT水平为 0.6 ULN（0.4-0.8 ULN）。患者特征070期刊导读研究结果：1.白种人及NA停药时HBsAg 100 IU/mL与NA停药后HBsAg清除独立相关 总共有114例患者获得HBsAg清除，发生率为2

264、.9/1000人 年。累 积 H B s A g 清 除 率 从 随 访 6 个 月 的 1.3%（95%CI：0.8-2.1%）增加到随访12个月的3.2%（95%CI：2.3-4.4%），并在随访48个月时达到13.0%（95%CI：10.5-16.0%）。NA停药后不同时间的累积HBsAg清除率 当按照患者基线特征分层时发现，NA停药时的年龄50岁、白种人、停药前使用TDF治疗和NA停药时的HBsAg水平100 IU/mL的患者的累积HBsAg清除率显著更高（P均0.05）。在随访48个月时，各分层人群的累积HBsAg清除率如下：根据不同基线特征分层后的各组NA停药48个月时HBsAg清

265、除率情况NA停药后随访48个月时不同人群的累积HBsAg清除率 单因素分析的结果与KM分析的结果相似。白种人的HBsAg清除率显著高于亚洲人（SHR=4.9；95%CI：3.27.4；P0.001），停药前使用TDF治疗的患者HBsAg清除率显著高于使用ETV的患者（SHR=1.8；95%CI：1.12.7；P=0.01）。NA停药时HBsAg水平与HBsAg清除显著相关，NA停药时HBsAg100 IU/mL的患者HBsAg清除率最高。较长的NA治疗持续时间和先前使用过长效干扰素治疗也与HBsAg清除显著相关。多因素分析发现，白种人的HBsAg清除率是亚洲人的6.8倍（95%CI:2.716

266、.8；P0.001），NA停药时HBsAg水平100 IU/mL的患者的HBsAg清除率是HBsAg水平100 IU/mL的患者的22.5倍（95%CI：13.138.7；P0.001）。不论在单因素或多因素分析中，开始治疗时不同HBeAg状态的患者的HBsAg清除率没有显著差异。HBsAg清除的Fine-Gray竞争风险回归模型分析结果2.NA停药后复发率和再治疗率很高，亦有远期不良结局事件发生 NA停药后病毒学复发、生化学复发、临床复发、ALT急性升高情况如下：NA停药后不同随访时间各种不良预后及再治疗的发生情况071期刊导读NA停药后不同随访时间复发或ALT急性升高的累积发生率NA停药后

267、不同随访时间再治疗的累积发生率 19例患者在NA停药后出现肝脏失代偿，发生率为0.48/1000人年。（其中肝硬化患者的发生率为4.3%8/184，无肝硬化患者的发生率为0.8%11/1368，P0.001）。在发生肝脏失代偿的患者中，5.3%（1/19）出现HBsAg清除，84.2%（16/19）进行再治疗，死亡率为36.8%（7例），其中6例在开始再治疗后死亡。据报道，57.1%（4/7）的死亡与乙肝相关突发事件有关。有14例患者在NA停药至少6个月后发生肝癌，发生率为0.29/1000人年（肝硬化患者的发生率为2.2%4/184，无肝硬化患者的发生率为0.7%10/1368；P=NS）。

268、在发生肝癌的14例患者中，7.1%（1例）在诊断肝癌后发生HBsAg清除，7.1%（1例）在肝癌诊断前发生HBsAg清除，42.9%（6例）进行再治疗，2例（14.3%）死亡，其中1例在再治疗后死亡。有两例肝癌患者在停药后6个月内停止治疗。本研究中没有患者同时出现肝脏失代偿和肝癌。在停药后没有发生肝脏相关事件的患者中，有5例患者死亡，其中3例在再治疗后死亡。NA停药后不良远期结局发生情况肝霖君有话说：目前对于NA停药后的HBsAg清除率的探讨也较为热烈。从目前的几项研究中我们均发现白种人NA停药后的HBsAg清除率要显著高于亚洲人，亚洲人通过NA停药后获得HBsAg清除的概率是非常低的。虽然文

269、章也提出对于获得病毒抑制、HBeAg阴性、停药时HBsAg水平较低的非肝硬化患者可能可NA停药，目前对于合适NA停药时的HBsAg的阈值的讨论也较多，如100 IU/mL，3.3 log10 U/mL的患者停药后病毒学复发率高达88.9%。研究方法：该研究为一项回顾性研究，纳入四川大学华西医院2020年6月-2021年1月期间所有符合亚太指南NA停药标准的慢乙肝患者。主要疗效指标为病毒学复发（VR），定义为NA停药1年后，HBV DNA2000 IU/mL，伴或不伴ALT升高。所有入组患者停药后每3个月随访一次，至少12个月或至VR。评估患者基线HBV DNA、HBeAg、pgRNA、HBcr

270、Ag等多项因素与NA停药1年后VR的关系。患者特征：最终纳入64例患者，平均年龄为47.33 6.36岁，其中HBeAg阳性患者36例，HBeAg阴性患者28例，均接受NA治疗，其中33例（51.6%）患者接受恩替卡韦和富马酸替诺福韦等一线药物治疗。NA治疗中位数为60个月，停药时无患者获得HBsAg清除。HBeAg阳性患者基线HBV DNA和HBsAg水平均高于HBeAg阴性患者，停药时两组患者血清HBcrAg水平和pgRNA阳性率无显著性差异。HBeAg阳性和阴性患者特征研究结果：1.NA停药1年的病毒学复发率高达50%以上，pgRNA阳性和高水平HBcrAg是其独立危险因素 NA停药1年

271、后，慢乙肝患者的病毒学复发率为51.6%（33/64）。通过比较复发组与无复发组在年龄、性别、HBsAg家族史、治疗持续时间和治疗前ALT水平特征，发现两组间无显著差异。基线HBV DNA和停药时HBsAg水平对病毒学复发无显著影响。而复发组停药时HBcrAg水平显著高于无复发组3.4 log U/mL（IQR 3.33.8）vs.2.8 log U/mL（IQR 2.63.2），p 3.3 log10 U/mL的患者停药后病毒学复发风险更高 该研究进一步采用Youden指数预测与病毒学复发相关的HBcrAg临界值，为3.3 log10 U/mL。HBcrAg低水平患者（3.3 log10 U

272、/mL）病毒学复发率显著更低（7/31 vs.26/33，p 3.3 log10 U/mL的患者在NA停药后的病毒学复发率更高，达到88.9%（88.9%vs.45.5%，p=0.027）。为了进一步评估pgRNA、HBcrAg及二者联合在预测NA停药后病毒学复发的价值，研究计算了每个参数的AUROC值，结果表明NA停药时pgRNA阳性且HBcrAg高水平的AUC值分别高于单独pgRNA、HBcrAg。因此，NA停药时pgRNA联合HBcrAg指标对于预测NA停药后病毒学复发风险更具有参考价值。核苷停药后病毒学复发的受试者工作特征曲线图肝霖君有话说：在长期NA治疗下，HBV DNA水平并不能真

273、实反映肝细胞中cccDNA的状态。血清HBV RNA是cccDNA转录活性的标志物，尤其是在NA治疗期间，血清 HBV DNA 通常无法检测到，而血清 pgRNA 可以更好地反映肝细胞内cccDNA的状态，HBcrAg可作为肝脏中cccDNA含量的替代指标，通过动态监测pgRNA和HBcrAg，可以更好地预测NA治疗疗效以及远期结局。临床治愈的患者复发率低，可以安全停药，因此获得HBsAg清除才是目前安全停药的最佳策略。为了达到临床治愈的理想目标，要积极采取更为有效的抗病毒治疗策略。已有多项研究证实NA经治慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干扰素的治疗策略可以获得较高的临床治愈率。“珠峰项目”的数据也

274、显示，NA经治患者通过基于聚乙二醇干扰素治疗的临床治愈率可达33%以上。因此，NA经治的慢乙肝患者可通过进一步采用基于聚乙二醇干扰素的联合治疗策略进行抗病毒治疗，可以更大概率地实现临床治愈，实现安全停药，改善远期结局。参考文献：Wang FD,Zhou J,Li LQ,et al.Serum Pregenomic RNA Combined With Hepatitis B Core-Related Antigen Helps Predict the Risk of Virological Relapse After Discontinuation of Nucleos(t)ide Analog

275、s in Patients With Chronic Hepatitis B.Front Microbiol,2022,13:901233.074期刊导读【期刊导读】高分证据：干扰素联合PD-1抗体是治疗肝癌有效的新策略编者按：肝癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，在我国更是高居第二位。近年来免疫检查点抑制剂（ICB）彻底改变了肿瘤的治疗，然而一项使用单药治疗亚洲HCC患者队列的客观缓解率（ORR）仅为15%左右，这提示HCC复杂的免疫抑制微环境可能通过未知的机制致使免疫逃逸。阐明免疫抑制微环境及其重塑机制，以指导合理的联合治疗方案仍是HCC治疗干预的主要挑战。因此，发展新的治疗策略来

276、克服HCC免疫治疗相关的内在或适应性耐药已迫在眉睫。干扰素（IFN）在抗病毒、免疫调节等领域有着极为广泛的应用，已有研究证实IFN和ICB联合用药的潜在抗肿瘤价值，原发性肝癌诊疗指南（2022年版）将IFN辅助治疗HCC的证据等级提升至1。但IFN与ICB协同作用的机制以及IFN与ICB联合是否能使HCC患者获益尚不清楚。近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授作为共同通讯作者，在CancerDiscovery（IF=39.397）发表研究，探讨了在HCC治疗中IFN提高PD-1抗体诱导的免疫应答的机制，证实IFN可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活

277、免疫应答，克服ICB耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。提示IFN和PD-1抗体联合治疗HCC是一种有效的新联合策略。研究方案1.IFN联合PD-1抗体治疗HCC患者的临床应答2.IFN联合PD-1抗体治疗在小鼠HCC模型中的机制研究研究结果1.IFN联合PD-1抗体治疗不可切除HCC患者的临床应答显著 15例不可切除HCC患者接受IFN和PD-1抗体联合治疗的ORR为40.0%（6/15），疾病控制率（DCR）达80.0%（12/15）（图A-B），未发生与治疗相关的死亡。图1A-B 15例不可切除HCC患者的临床结果评估患者1是一名67岁女性，患有不可切除HCC，行经动脉化疗栓塞（TAC

278、E）。此后，患者接受PD-1抗体治疗后再行TACE。但是，患者没有明显的临床应答，疾病进一步进展。腹部磁共振成像(MRI)检查显示，肝脏肿瘤呈典型强化。最大的肿瘤（2.3 4.1 cm）位于第段，肝门静脉分支旁。采用IFN和PD-1抗体联合治疗7周左右肿瘤明显缩小坏死，治疗3个月时，该患者显著应答，肿瘤活性极低（图1C）。该患者未发生其他不良反应或免疫相关不良事件。重点介绍其中两例经PD-1阻断失败的HCC患者，后经IFN和PD-1抗体联合治疗后肿瘤体积显著缩小，并明显抑制肝癌肺转移。图1C 患者1靶病灶的MRI扫描结果075期刊导读 患者2是一名34岁的巨大HCC患者。此前曾接受多次TACE

279、及两次肝切除术，术后给予PD-1抗体治疗。随访结果良好，一年内无复发迹象。两年后患者出现呼吸困难，胸部CT扫描显示肺转移结节超过10个，胸腔镜活检证实为转移性HCC。经IFN和PD-1抗体联合治疗两个月后，复查胸部CT显示，在多个层面的横切面上，大量肝癌肺转移病灶彻底根除，最大的结节（1.4cm）缩小，未发现新发转移病灶（图1D）。图1D 患者2靶病灶的MRI扫描结果 15例接受联合治疗的患者外周血中检测到CD8+T细胞的富集（图 1E-F）。图1E-F 流式细胞术检测患者联合治疗前后的外周血CD8+T细胞的富集2.小鼠HCC模型也证实IFN治疗增强了PD-1抗体的疗效 为探讨联合治疗疗效提高

280、的机制，构建了原位荷瘤小鼠模型和自发性肝癌小鼠模型。在小鼠模型中，与IFN或PD-1抗体单药治疗相比，联合治疗使肿瘤消退更明显，总生存率也显著提高（图 2A-E）。同时也观察到联合治疗可导致严重的肿瘤坏死，肺转移灶完全消除（图2F-G），而这一治疗效果在清除小鼠体内CD8+T细胞后完全消失。图2A IFN、PD-1抗体或联合治疗方案的示意图图2B Hepa1-6肿瘤在小鼠中的生长曲线图2C 不同治疗方案下，自发性HCC小鼠模型的肿瘤大小图2D-E 不同治疗方案下，两种小鼠模型的总生存率图2F-G 不同治疗方案下荷瘤小鼠的肺转移率3.IFN和PD-1抗体联合治疗的CD27+CD8+T细胞富集和浸

281、润显著增加 鉴于肿瘤免疫治疗主要取决于T细胞浸润肿瘤免疫微环境（TIME），进一步评估哪种T细胞亚群有助于改善联合治疗的抗癌效果。结果发现IFN和PD-1抗体联合治疗以CD8+T细胞依赖的方式消除肿瘤细胞（图3A-B），联合治疗小鼠的肿瘤组织中CD27+CD8+T细胞亚群的浸润程度显著升高（图3E-F）。另外，在CD27高表达的CD8+T细胞中，PD-1的表达也升高，因此IFN需要与PD-1抗体联合来解除PD-1的“刹车效应”（图3K-L）。图3A 小鼠肿瘤植入及细胞耗竭抗体注射时间示意图图3B IFN和PD-1抗体联合治疗时CD8+或CD4+细胞耗竭时的肿瘤大小076期刊导读图3E-F 不同

282、治疗方案下，小鼠肿瘤组织中CD27+CD8+T细胞亚群的浸润程度图3K-L 在CD27高表达的CD8+T细胞中，PD-1的表达也升高 经过一系列细胞层面的实验推测CD27+CD8+细胞群体是CD8+T细胞介导IFN和PD-1抗体联合治疗的抗肿瘤作用的亚群，CD27是CD8+T细胞效应功能的关键因素。4.IFN通过抑制HCC中HIF1诱导的糖酵解来增强PD-1抗体的疗效 鉴于前期研究表明HIF1信号通路在调节肿瘤糖酵解过程中发挥了重要性。该研究发现与对照组相比，PD-1抗体治疗组HIF1信号富集，而联合治疗后HIF1信号通路被显著抑制。PD-1抗体单药处理HCC细胞展现出极强的糖酵解能力，而IF

283、N正是通过纠正“肿瘤-免疫微环境”之间糖代谢竞争失衡发挥作用。蛋白层面实验显示FosB可与HIF1相互作用，沉默FosB基因显著降低了HIF1对糖酵解相关靶点基因的表达。IFN 以 IRF1 依赖性方式来抑制 FosB 表达，从而削弱HIF1介导的糖酵解作用。另外，造成的这种高糖微环境可以触发mTOR信号激活，诱导FOXM1过表达，进一步能促进CD27的转录。5.CD8或CD27高表达的HCC患者预后更好，无进展生存期和总生存期更长 中山医院的研究数据显示CD8或CD27高表达的HCC患者预后更好，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长（图5A）。通过多色荧光实验和单细胞测序数据分析，C

284、D27+CD8+T细胞亚群与PD-1抗体治疗患者的免疫应答相关（图5C）。图5A CD8和CD27不同表达水平下的HCC患者的预后情况图5C 多色荧光实验和单细胞测序数据分析：CD27+CD8+T细胞亚群与PD-1 抗体治疗患者的免疫应答的相关性机制讨论 本研究表明，IFN与PD-1抗体联合治疗对小鼠HCC模型和HCC患者均有显著的肿瘤抑制作用。在HCC细胞中，IFN诱导IRF1表达，导致FosB转录失活，进一步减弱了HIF1的转录活性，进而导致HCC细胞中糖酵解相关基因的表达下调。因此，IFN与PD-1抗体联合治疗重塑了T细胞活化所必需的高糖微环境，并通过mTOR诱导T细胞中FOXM1的表达

285、进而促进T细胞共刺激分子(CD27)的转录与表达，从而提升CD8+T细胞的免疫杀伤能力（图7E）。图 7E 机制示意图：干扰素抑制肿瘤细胞的葡萄糖代谢并增加T细胞的糖酵解，从而促进PD-1抗体诱导的免疫应答，提高T细胞的免疫杀伤能力E077期刊导读肝霖君有话说：虽然免疫检查点抑制剂治疗已广泛应用于各种实体 瘤 的 治 疗，但 单 一 的 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 疗 效 有限。本研究显示，IFN和PD-1抗体联合治疗是HCC患者的一种有效的新联合策略，使中晚期HCC患者的ORR达40%，DCR达80%，IFN改善肝癌患者的糖代谢和免疫微环境，增强了肝癌PD-1抗体的疗效，因此值得进一步探

286、索 IFN 是否能够使其他疗法（包括免疫检查点抑制剂）失败的肝癌患者受益。肝癌严重威胁我国人民的生命与健康，最新数据显示我国肝癌发病率已升至第4位，死亡率持续高居第2位。并且高达90%以上是由HBV感染引起的。肝癌的复发率极高，大约三分之二的患者在行切除或射频消融术后的5年内复发，对于5年内未复发的患者，之后的复发风险仍高达27%。因此HBV相关肝癌术后的防复发辅助治疗是相当有必要的。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）指出，针对术后复发高危患者，术后使用核苷类似物和IFN抗HBV治疗等有抑制复发、延长生存的作用。参考文献：Hu B,Yu M,Ma X,et al.Interferon-a po

287、tentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironmentJ.Cancer Discov.2022 Apr 12;candisc.1022.2021.078期刊导读【期刊导读】又一力证：干扰素联合PD-1抗体是治疗肝癌有效的新策略编者按：肝癌（HCC）的发病率和死亡率均居全球癌症排名的前几位，严重影响人类健康和生活质量。其预后也不容乐观，总的5年生存率不到12-15%。目前PD-1或PD-L1抗体是肿瘤治疗中最常用的免疫检查点抑制剂（

288、ICIs），其可挽救CD8+T细胞的功能失调状态，从而有效激活抗肿瘤免疫应答。但单一治疗的效果受到频繁耐药的限制，在晚期HCC中的临床疗效并不理想，客观应答率只有20%左右，这主要是由于HCC微环境中CD8+T细胞缺乏或功能障碍，调节HCC微环境是提高ICIs应答率的潜在解决方案。因此迫切需要探索新的策略来提高治疗效果和克服耐药性。由于干扰素（IFN）对免疫系统的广泛影响，具有引发细胞毒性免疫应答的巨大潜力。最近，基于IFN与PD-1抑制剂联合治疗策略的机制研究相继发表，受到广泛关注。近日，复旦大学附属华山医院钦伦秀教授团队和董琼珠教授团队在Nature子刊Cellular&Molecular

289、 Immunology上联合发表研究，结果显示聚乙二醇干扰素（PEG IFN）增加肝癌肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润，PEG IFN联合PD-1抗体可恢复甚至增强CD8+T细胞的细胞毒效应，具有协同抗肿瘤作用。PEG IFN和PD-1抗体联合可能是一种潜在的肝癌免疫治疗策略。研究方法：分析PEG IFN对肝癌免疫微环境中肿瘤浸润免疫细胞和PD-1表达的影响，并探讨其潜在机制。在皮下荷瘤小鼠和原位肝癌小鼠模型中评估PD-1抗体和PEG IFN在体内的作用。研究结果：1.PEG IFN联合PD-1抗体治疗肝癌具有显著的协同作用 为探讨PEG IFN对PD-1抗体诱导的肝癌应答的影响，建立皮下荷瘤小

290、鼠和原位肝癌小鼠模型。分为对照组、PD-1抗体单药组、PEG IFN单药组、PD-1抗体联合PEG IFN治疗组，直至研究终点（图1A）。与对照组和单药治疗组相比，在皮下荷瘤小鼠和原位肝癌小鼠模型中PD-1抗体和PEG IFN联合治疗对肿瘤生长有更显著的抑制作用（图1B-E）。此外，联合治疗没有引起明显的体重减轻或诱发肝肾毒性。与对照组或单药治疗组相比，联合治疗组明显延缓了肿瘤重量的增加，减少了肺转移的数量，并延长了总生存（图1E-J）。图1 PEG IFN联合PD-1抗体治疗小鼠肝癌模型的疗效079期刊导读2.PEG IFN增加肝癌肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润 在Hepa1-6荷瘤小鼠的皮

291、下肿瘤中，PEG IFN治疗后CD8+细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞明显增加（图2）。另外，通过一系列蛋白实验证实PEG IFN通过诱导肿瘤细胞分泌趋化因子CCL4来招募细胞毒性CD8+T细胞，从而进入肝癌肿瘤微环境。图2 PEG IFN对Hepa1-6荷瘤小鼠的皮下肿瘤的免疫细胞浸润情况的影响3.长期PEG IFN治疗可诱导CD8+T细胞的PD-1表达，造成其耗竭 进一步检测PD-1在CD8+T细胞中的表达水平，以评估PEG IFN对T细胞功能的影响。研究发现在PEG IFN治疗后第6天，Hepa1-6肿瘤中PD-1+CD8+T细胞的比例没有明显变化，但在第21天从9.8%显著增加到2

292、2.7%（图3）。PEG IFN以剂量依赖性方式诱导CD8+T细胞上PD-1的表达。图3 PEG IFN治疗Hepa1-6荷瘤小鼠后，PD-1的表达情况 进一步研究发现PEG IFN通过激活IFN-IFNAR1-JAK1-STAT3信号通路，上调CD8+T细胞PD-1的表达。4.PEG IFN联合PD-1抗体可恢复和增强肿瘤抗原特异性T细胞应答 为进一步了解PEG IFN与PD-1抗体联合诱导的抗肿瘤免疫应答，进一步检测了Hepa1-6肿瘤的抗原特异性T细胞应答。与对照组或PD-1抗体单药组相比，PEG IFN联合PD-1抗体组的CD8+T细胞浸润数量增加（图4A)。在联合治疗的肿瘤中，IFN

293、+CD8+T细胞的百分比分别比对照组和PEG IFN单药组增加了1.5倍和2倍（图4B)。联合组Hepa1-6肿瘤中IFN mRNA水平较对照组或PEG IFN单药组显著升高（图5C）。联合组与PEG IFN单药组相比，肿瘤细胞裂解明显增加（图4C）。图4 不同治疗方案下诱导的抗肿瘤免疫应答情况 联合组分离出的效应CD8+T细胞中的CFSElow CD8+T细胞比PEG IFN单药组的比例更高，提示PD-1抗体和PEG IFN联合能促进效应CD8+T细胞的增殖（图5D)。免疫组化染色显示，与其他组相比，联合组的凋亡（TUNEL）显著增加，血管生成（CD34）显著减少（图5A、B)，表明PEG

294、IFN联合PD-1抗体可诱导肿瘤细胞凋亡增加，血管生成减少。这些数据支持PEG IFN与PD-1抗体联合应用可显著恢复T细胞功能，增强其对肝癌细胞的免疫应答，从而提高抗肿瘤疗效和生存。图5 不同治疗方案下诱导的抗肿瘤免疫应答情况080期刊导读5.PEG IFN联合PD-1抗体抗肿瘤作用的信号示意图 PEG IFN通过诱导肝癌细胞分泌CCL4来招募细胞毒性CD8+T细胞浸润肿瘤微环境。但PEG IFN还可通过IFN-IFNAR1-JAK1-STAT3途径上调CD8+T细胞PD-1的表达，长期使用容易引起其耗竭。PEG IFN联合PD-1抗体则可恢复甚至增强CD8+T细胞的细胞毒效应，具有协同抗肿

295、瘤作用。图6 PEG IFN联合PD-1抗体抗肿瘤作用的信号示意图肝霖君有话说 ICIs彻底改变了肿瘤的治疗，已经在多种实体瘤的治疗中取得了前所未有的临床成功，然而仍有大量晚期肝癌患者对ICIs单一疗法无效，对这一现象的系统探索有助于探究缺失的对ICIs治疗应答的机制，这表明ICIs需要一个友好的免疫环境来发挥其最好的抗肿瘤作用。该研究显示PEG IFN和PD-1抗体联合应用显著改善了PD-1抗体单药治疗的效果，延长了小鼠的生存期，增强了皮下和原位肝癌小鼠模型中T细胞的分泌和活化，恢复甚至增强了CD8+T细胞的细胞毒效应，具有协同抗肿瘤作用。近期复旦大学附属中山医院和复旦大学研究团队联合发表的

296、研究也揭示了这两种药物联合治疗的内在机制，IFN可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服ICIs耐药。这些研究均提示IFN和PD-1抗体联合治疗肝癌是一种有效的新联合策略。未来还需进一步的深入探索，提供更多循证医学证据，以验证和推进该联合疗法广泛应用于临床治疗中，使得更多患者获益。参考文献：Zhu Y,Chen M,Xu D,et al.The combination of PD-1 blockade with interferon-alpha has a synergistic effect on hepatocellular carcinomaJ.Cell Mol Immunol,

297、2022.081期刊导读【期刊导读】如何有效预防HBV相关肝癌患者肝切除术后的复发？编者按：肝切除术是肝癌首选的治疗方法，尤其是肝功能良好的早期肝癌，但术后肿瘤的高复发率严重影响患者的长期生存。大约有三分之二的患者在行切除或射频消融术治疗后的5年内复发。如何降低肝癌术后的复发率是提高肝癌整体疗效的关键。近期，中山大学肿瘤中心与广州医科大学附属第二医院联合发表的一项研究显示：对于HBV相关肝癌患者行根治性肝切除术后，虽然TDF较ETV治疗的患者总生存率相对更好，但接受ETV或TDF治疗的肝癌复发率依然很高且无差异。因此我们仍需要探索有效的抗病毒治疗方案改善HBV相关肝癌患者的预后。研究方法:回顾

298、性纳入2014年6月至2019年9月在中山大学癌症中心（SYSUCC）诊断为HBV相关肝癌、接受肝切除术并开始接受TDF或ETV治疗的患者数据。纳入标准：(1)年龄18-80岁；(2)原发性可切除的HBV相关肝癌，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0-B期，组织病理学证实肝癌；(3)慢乙肝患者术前、术后采用TDF或ETV治疗；(4)肝切除术后1周内或术前1个月开始ETV或TDF治疗；(5)研究期间抗病毒治疗无变化；(6)术前未进行任何抗癌治疗；(7)无其他恶性肿瘤史。主要疗效指标为无复发生存期（RFS），定义为从根治性肝切除术之日到肝癌复发之日的时间。次要疗效指标包括总生存期（OS）、术后早期

299、(12个月)病毒学应答（VR）和生化学应答（BR）、术后肝功能。OS定义为从根治性肝切除术之日起至患者任何原因的死亡或最后一次随访之日的时间。VR定义为HBV DNA100 IU/mL。BR定义为ALT40 U/L。患者出院后第一年每3个月随访一次，随后每3-6个月随访一次。建议所有患者继续TDF或ETV治疗。每次随访包括AFP水平测量、血清HBV DNA水平、肝脏生化检查和至少一次图像检查，如腹部超声或CT/MRI。每6个月进行一次胸部X光检查。比较ETV组和TDF组肝癌术后患者的复发、OS、术后肝功能保留、早期VR和BR。患者特征:共纳入1173例在肝癌根治性切除术后接受ETV或TDF治疗

300、的患者。中位年龄50（18-80）岁，男性占86.3%，70.2%（824例）接受ETV治疗，29.8%（349例）接受TDF治疗。中位肿瘤直径6.0（0.8-25.0）cm，BCLC分期0期占6.2%，A期占84.1%，B期占9.7%。ETV组的中位随访时间为42.0个月，TDF组29.6个月。与TDF组相比，ETV组肿瘤直径较大的患者明显更多，血清HBV DNA水平较高，ALT水平更高，微血管侵犯（MVI）患者较多，术中输血较多，失血的患者更多，但肝硬化患者较少，BCLC 0期患者减少。经倾向评分匹配（PSM）平衡两组的特征。研究结果:1.肝切除术后接受ETV或TDF治疗的患者累积肝癌复发

301、率依旧很高 在全队列中，随访期间共有48.2%（565例）患者出现肝癌复发。ETV组有48.4%（399例）患者肝癌复发，TDF组有47.6%（166例）。1年、3年和5年的累积肝癌复发率分别为29.3%、47.7%和53.3%。PSM后，ETV组有41.9%（169例）患者和TDF组有41.5%（110例）患者肝癌复发。在全队列和PSM队列，两组累积肝癌复发率没有差异。082期刊导读全队列和PSM队列的累积肝癌复发率 在全队列565例肝癌复发的患者中，94.9%（536例）患者出现肝内复发，4.1%（23例）患者出现肝外复发，1.0%（6例）患者出现两种复发。全队列中ETV组1年、2年和4年

302、的RFS率分别为70.0%、56.2%和47.3%，TDF组的分别为72.7%、58.4%和47.6%。PSM后，ETV组1年、2年、4年的RFS率分别为73.2%、60.0%和54.2%，TDF组的分别为73.3%、61.9%和54.7%。在全队列和PSM队列，两组RFS率没有差异。2.肝切除术后接受TDF治疗的患者总死亡率相对下降 随访期间，全队列中22.1%（259例）患者死亡。其中91.1%（236例）属于ETV组，8.9%（23例）属于TDF组。1年、2年和4年OS率分别为94.7%、85.1%和74.6%。PSM后，ETV组20.8%（84例）患者死亡，TDF组6.8%（18例）患

303、者死亡。全队列和PSM队列的两组累积死亡率有明显的差异。全队列和PSM队列的累积死亡率3.HBV相关肝癌术后复发/死亡的相关因素 对全队列进行多因素Cox回归分析，结果显示性别、全队列肝癌复发和总死亡的多因素分析肝霖君有话说：该研究显示在接受根治性肝切除术的HBV相关肝癌患者中，术后接受ETV或TDF治疗的肝癌复发率依然很高，虽然TDF较ETV治疗的患者总死亡率相对下降。可以看出这部分患者的不良结局风险依旧很高，术后及时、合理的抗病毒治疗对于改善HBV相关患者的预后非常重要。近年来，越来越多研究聚焦于此领域，有研究显示术前HBsAg水平能预测术后患者长期预后包括晚期复发、极晚期复发和晚期死亡，

304、获得HBsAg清除与术后的复发风险显著降低相关。因此，在术前采用合理抗病毒治疗来有效降低HBsAg水平以利于其术后的长期预后也十分关键。我们仍需要进一步的研究来极大改善患者的远期结局。参考文献：Wang XH,Hu ZL,Fu YZ,et al.Tenofovir vs.entecavir on prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resectionJ.J Gastroenterol,2022.AST、肿瘤直径、肿瘤数量、包膜、BCLC分期、MVI和分化是HBV相关肝癌术后

305、复发的重要因素。对全队列进行多因素Cox回归分析，结果显示抗病毒治疗、GGT、肿瘤直径、包膜、BCLC分期、MVI和分化是HBV相关肝癌患者术后死亡的重要因素。083期刊导读【期刊导读】HBcrAg可对HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行有效分层编者按：慢乙肝患者发生肝癌的风险较高。HBeAg阴性慢乙肝患者一般分为两类：非活动性慢乙肝和免疫活动期慢乙肝。根据AASLD指南，HBeAg阴性的非活动性慢乙肝患者（HBV DNA2000 IU/mL，ALT ULN）的肝癌风险较低，未推荐抗病毒治疗，而HBeAg阴性的免疫活动期慢乙肝患者（HBV DNA2000 IU/mL，ALT2ULN）

306、由于其肝癌风险较高，建议接受抗病毒治疗。约40-50%的HBeAg阴性患者既不属于非活动性慢乙肝也不属于免疫活动期慢乙肝，而被归类为不确定期慢乙肝患者。不确定期慢乙肝患者的临床结果差异很大，需要经常进行临床随访，但在全球新冠流行情况下变得不切实际，此时一种可以用来对不确定期慢乙肝患者的肝癌发生风险进行有效分层并优化临床管理的生物标记物的出现就显得尤为重要。然而目前除了年龄这个因素外，没有传统的生物标志物可以预测不确定期慢乙肝患者的肝癌发生风险。有研究表明定量HBcrAg是评估cccDNA转录活性的新兴生物标志物，可更好地替代cccDNA对慢乙肝患者远期不良结局进行预测。台湾一项研究表明，HBc

307、rAg水平为10000 U/mL可用于对中等病毒载量（HBV DNA 为2000-20000 IU/mL）和ALT水平正常的HBeAg阴性患者的肝癌风险进行分层。然而，这一人群仅占不确定CHB患者的三分之一左右，目前尚不清楚当研究人群扩大到所有不确定期慢乙肝患者时，HBcrAg是否仍然有效。近日，国立台湾大学医学院高嘉宏教授团队在AJG上发表的一项研究结果表明HBcrAg水平为10000 U/mL可对HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行分层，这有助于优化其临床管理。研究方法：发现队列基于ERADICATE-B研究（台湾队列），纳入2150例未接受治疗、无肝硬化的HBeAg阴性携带者。

308、敏感性分析中，回顾性分析了70例在随访期间接受抗病毒治疗的不确定期患者。验证队列（日本队列）纳入1312例未接受治疗、无肝硬化的HBeAg阴性携带者。采用AASLD指南定义的ALT正常值上限（男性为35 U/L，女性为25 U/L）。收集基线血清学标记物、肝脏生化学指标和甲胎蛋白水平，两个队列至少每6个月进行一次血液检测和腹部超声检查以监测肝癌。每次就诊时收集血清样本用于回顾测定HBV基因型和HBV DNA、HBsAg和HBcrAg水平。084期刊导读队列基线特征：两个队列的患者在基线时均为未治疗、HBeAg阴性且无肝硬化。发现队列（台湾队列）的患者比验证队列（日本队列）的患者更年轻（42.4

309、岁 vs.45.4岁），FIB-41.29的比例更高（72.76%vs.65.93%）。与发现队列相比，验证队列中HBV DNA2000 IU/mL（59.22%vs.49.21%）和HBcrAg10000 U/mL（84.45%vs.58.51%）的 患 者 更 多。发 现 队 列 的 主 要 基 因 型 为 B 型（83.70%），验证队列主要为C型（65.86%）。发现和验证队列的平均随访时间分别为15.884.62年和12.078.51年（P0.018），其中分别有144例和33例患者发展为肝癌。与验证队列相比，发现队列的肝癌累积发病率更高（P0.001）。研究结果:1.HBcrAg1

310、0000 U/mL的不确定期患者肝癌发生风险较高 首先根据HBV DNA水平为2000 IU/mL和20000 IU/mL以及ALT水平为1ULN 和2 ULN，将发现队列中的2150例患者分为8组。0组（非活动性慢乙肝，n=824）的肝癌风险最低，而6组（HBV DNA水平20000 IU/mL且ALT水平为1-2ULN，n=161）和7组（免疫活动期慢乙肝，n=175）的肝癌风险最高。其他组（从第1组到第5组）的肝癌风险是多变的，所有这些组都被分组为不确定期慢乙肝患者（n=990），占整体队列的46%。发现队列中根据HBV DNA和ALT水平进行分组后每组的肝癌累积发生率 Youden指数

311、结果显示，HBcrAg水平为10000 U/mL是最佳的cut-off值（敏感性：75.34%，特异性：62.81%）。分别对第1组至第5组以HBcrAg水平为10000 U/mL进行肝癌风险分层测试。在大多数组中，HBcrAg水平高于cut-off值的患者肝癌发生风险更高。当使用HBcrAg水平为10000 U/mL对台湾队列中所有不确定慢乙肝患者进行分层时，40%（396例）的患者HBcrAg水平较高，且与肝癌风险增加相关，HR为4.47（95%CI:2.62-7.63），低HBcrAg组与高HBcrAg组的10年肝癌累积发生率分别为0.51%（95%CI:0.16%-1.57%）和5.3

312、3%（95%CI:3.51-8.06%）。根据基线HBcrAg水平分层的不同随访时间的肝癌累积发生率 除了基线HBcrAg水平外，还测定了883例患者在随访第3年的HBcrAg水平，54.3%（479例）的患者HBcrAg水平持续较低（基线和随访3年时均10000 U/mL）；19.0%（168例）持续HBcrAg高水平(10000 U/mL）；26.7%（236例）患者出现HBcrAg水平波动，其中52例患者HBcrAg升高，184例患者HBcrAg降低。维持HBcrAg10000 U/mL的患者的肝癌发生风险最低，其次是HBcrAg水平波动的患者（HR:3.98，95%CI:1.80-8.

313、78）；而HBcrAg10000 U/mL的患者肝癌发生风险最高(HR:10.18,95%CI:4.89-21.19)。随访中不同HBcrAg动力学水平各组的肝癌的累积发生率 在两个队列中，HBcrAg均比HBV DNA和HBsAg水平预测肝癌性能更好。085期刊导读随访10年中在990例不确定期CHB患者（第1组至第5组），HBcrAg预测肝癌的发生风险优于HBV DNA和HBsAg随访15年中在990例不确定期CHB患者（第1组至第5组），HBcrAg预测肝癌发生风险优于HBV DNA和HBsAg2.HBcrAg为10000 U/mL可对不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行有效分层，且对不同指

314、南所定义的不确定慢乙肝患者均适用 第一个亚组分析包括905例在随访第一年中没有转变为再活动期的不确定期慢乙肝患者。第二个亚组分析包括570例基线FIB-41.29的不确定期慢乙肝患者，这是最小的纤维化指标。在这两个亚组分析中，HBcrAg水平10000 U/mL与更高的肝癌发生风险相关（P均0.001）。回顾分析70例在随访期间接受抗病毒治疗的HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者，使用结构性边际Cox比例风险回归模型结合IPTW进行分析，以解决抗病毒治疗的时间依赖性问题。结果显示，在随访期间1060例接受或 未 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 不 确 定 期 慢 乙 肝 患 者 中，HBcrAg水

315、平为10000 U/mL可有效地对肝癌发生风险进行分层。根据EASL和APASL指南，从发现队列中分别确定了930例和1112例不确定期慢乙肝患者。HBcrAg水平为10000 U/mL也显示出在这两个不确定期慢乙肝患者队列中对肝癌风险分层的能力，根据年龄和性别调整后的HBcrAg10000 U/mL(vs.10000 U/mL的不确定期慢乙肝患者肝癌风险更高 在1312例日本患者的队列中进行验证，根据AASLD指南将所有患者分为8组：除第2组和第5组外，风险模式与在发现队列中观察到的相似。第6组和第7组的HCC风险也很接近，因此将第1组到第5组的患者定义为不确定期慢乙肝患者。在574例不确定

316、期慢乙肝患者中，首次发现HBcrAg水平与肝癌发展呈正相关（P0.001），HBcrAg比HBsAg和HBV DNA水平更能预测肝癌的发展。使用Youden指数分析，HBcrAg的最佳cut-off值约为10000 U/mL，这与发现队列采用的值一致。使用HBcrAg水平为10000 U/mL对不确定期慢乙肝患者进行分类。与低HBcrAg组相比，高HBcrAg组的肝癌风险更高（HR:8.20；95%CI:2.78-24.14）。086期刊导读以基线HBcrAg水平为10000 U/mL对根据AASLD定义的验证队列中的不确定期慢乙肝患者的肝癌累积发生率4.在HBeAg阴性患者中使用HBV DN

317、A、ALT和HBcrAg构成的简化风险分层模型显示HBcrAg水平10000 U/mL的不确定期慢乙肝患者为肝癌发生高风险人群 在两个队列中使用ALT、HBV DNA和HBcrAg简化风险分层模型。HBeAg阴性患者分为4组：第1组：非活动性慢乙肝患者；第2组：HBcrAg水平10000 U/mL的不确定期慢乙肝患者；第3组：HBcrAg水平10000 U/mL的不确定期慢乙肝患者；第4组：免疫活动期慢乙肝患者和具有类似风险的患者（第6组和第7组）。第1组和第2组的肝癌风险相似，无论是在发现队列还是在验证队列中，这两组的肝癌风险均低于第3组和第4组。因此，将第1组和第2组合并为低风险患者，将第

318、3组和第4组合并为高风险患者。与低风险组相比，高风险组的肝癌发生风险增加，发现和验证队列的HR分别为6.70（95%CI:4.56-9.85）和9.24（95%CI:4.39-19.46）。根据HBV DNA、ALT和HBcrAg水平对发现队列中HBeAg阴性患者的肝癌发生风险重新分层根据HBV DNA、ALT和HBcrAg水平对验证队列中HBeAg阴性患者的肝癌发生风险重新分层肝霖君有话说：HBeAg阴性的不确定期慢乙肝患者的自然病史是可变的，有转变为免疫活动期的可能，因此是否应该积极的抗病毒治疗是目前讨论的热点。研究表明，不确定期慢乙肝患者的长期肝癌风险介于非活动性患者和免疫活动期患者之间

319、。在不确定期慢乙肝患者中，HBcrAg水平比其他病毒标志物预测肝癌发生的性能更好，可以有效补充HBV DNA。当用HBcrAg水平为10000 U/mL对不确定期慢乙肝患者进行分层时，低HBcrAg组和非活动性CHB患者的肝癌风险相似，而高HBcrAg组的肝癌风险与免疫活动期慢乙肝患者接近，这将有利于对不确定期慢乙肝患者有效分层，推进肝癌高风险人群更积极抗病毒治疗。参考文献：Tseng T,Hosaka T,Liu C,et al.Hepatitis B Core-related Antigen Stratifies the Risk of Liver Cancer in HBeAg-nega

320、tive Patients with Indeterminate PhaseJ.The American journal of gastroenterology,2022.087期刊导读【期刊导读】新模型核苷经治慢乙肝患者的肝癌预测模型编者按：为核苷(NAs）治疗的慢乙肝患者肝癌风险预测设计的模型有改良的REACH-B(mREACH-B)、PAGE-B和改良的PAGE-B(mPAGE-B)等，这些模型在现实临床实践中应用时仍有一些需求未得到满足：许多新模型通常将肝硬化指标作为一个重要组成部分。然而，肝硬化的诊断通常是基于常规影像学和/或临床参数，可能有些不准确，且受观察者内部和观察者之间的差异

321、影响。最近韩国研究者在Cancers上发表的一项研究根据以一线NAs进行抗病毒治疗的初治HBV感染者的基线指标开发了一款新型nomo肝癌预测模型，该模型指标包括年龄、肝硬化、血小板计数、肝硬度值、血清白蛋白水平、总胆红素水平和HBeAg状态。新型nomo模型比现有肝癌风险预测模型的预测性能更佳，在外部队列验证下预测性能也表现良好。研究方法:连续筛选2007年至2018年期间在延世大学附属医院使用ETV或TDF进行抗病毒治疗的慢性HBV感染者为研究对象。随访期间，患者每隔3-6个月进行常规实验室检测并分析血清HBV DNA和其他病毒标记物水平。患者还进行了腹部超声检查，每隔6个月检测血清甲胎蛋白

322、水平，以筛查肝癌。使用瞬时弹性成像(FibroScan)测量肝硬度。患者特征:分析纳入2037例采用ETV或TDF开始一线抗病毒治疗的慢性HBV感染者。中位年龄为50岁(IQR 41-57)，男性占57.9%（1179例)。在索引日期，分别有49.9%(1016例)和50.3%(1025例)的患者出现肝硬化和HBeAg阳性。45.0%(917例)的患者采用ETV治疗，55.0%(1120例)的患者采用TDF治疗。瞬时弹性成像显示中位肝硬度值为7.6(IQR 5.4-12.6)kPa。研究人群的基线特征研究结果:1.发生肝癌的慢性HBV感染者的基线特征 中位随访58.1个月(IQR:36.5-7

323、7.4)，182例(8.9%)患者发生肝癌，2、3和5年肝癌累积发生率分别为2.5%(48例)、4.9%(90例)和9.4%(138例)。中位无肝癌生存期为124.5个月(IQR:109.6-125.3)。与未发生肝癌的患者相比，肝癌患者年龄显著较大(中位50 vs.49岁)，肝硬化发生率较高(90.7%vs.45.9%)，肝硬度值较高(中位数13.9 vs.7.2 kPa)，血小板计数较低(中位122.0 vs.172.5103/L)，ALT水平较低(中位47.5 vs.48.0 IU/L)，血清白蛋白水平较低(中位4.0 vs.4.2g/dL)，凝血酶原时间延长(中位国际标准化比率：1.0

324、4 vs.1.00；P 0.05)发生肝癌与未发生肝癌的患者基线特征的对比2.年龄、肝硬化、肝硬度、血小板水平与肝癌发生风险显著相关 单因素分析显示年龄较大、肝硬化、肝硬度值较高、088期刊导读血小板计数较低、ALT水平较高、总胆红素水平较高、血清白蛋白水平较低、凝血酶原时间延长与肝癌发生显著相关(P 0.001)。多因素分析显示年龄较大，肝硬化，肝硬度值较高，和血小板水平134103/L与肝癌发生风险的增加独立相关(P0.05)。肝癌发生的多因素回归分析3.新型肝癌风险预测模型（新型nomo模型）基于多因素回归分析结果，利用独立相关因素建立肝癌风险预测模型，包括年龄、肝硬化、血小板计数、肝硬

325、度值（7.5,7.59.6,9.611.0,11.014.0和14.0kPa）、血清白蛋白水平（3.4,2.83.4和2.8 g/dL）、总胆红素水平（2.0和2.0mg/dL）和HBeAg状态。模型分数范围为0-304，当评分之和大于74、201、242、267、287和303时，5年肝癌发生的概率分别为1%、10%、20%、30%、40%和50%。预测肝癌发生风险的新型nomo模型 根据nomo模型的风险评分分布的第1/4位(87分)和第3/4位(223分)，将这些患者分为三组:低危(0-87分，571例28.0%)，中危(88-222分，939例46.1%)和高危(223-304分，52

326、7例25.9%)，2、3和5年肝癌累积发生率在低危组为0%、0.2%和0.7%；中危组为1.1%、2.9%和5.0%；高危组为7.5%、1 3.3%和2 2.7%(P0.001)。新型nomo模型评分分层肝癌发生风险4.新型nomo模型比现有肝癌风险预测模型的预测性能更佳 新型nomo预测模型的Harrells c-指标值为0.799(95%CI:0.769-0.829)，2、3、5年的TDAUCs分别为0.802(95%CI:0.776-0.827)、0.802(95%CI:0.776-0.828)和0.799(95%CI 0.773-0.826)。2、3和5年肝癌发生的预测模型校准图表明，

327、预测的概率与观察到的发病率非常接近。随后使用bootstrap采样的内部验证重现了类似的结果：c-指数为0.805(95%CI:0.777-0.834)，2、3和5年TDAUCs分别为0.809(95%CI:0.783-0.834)、0.808(95%CI:0.782-0.834)、0.805(95%CI:0.779-0.831)。新型nomo模型预测肝癌发生的c-指数值（0.799）显著高于PAGE-B(0.726，95%CI：0.6910.760，P0.001)、mPAGE-B(0.756，95%CI：0.7250.787，089期刊导读P=0.0 0 7)和 m R E A C H-B(

328、0.7 6 1，9 5%C I：0.7300.792，P=0.009)模型。新型nomo模型的2、3和5年的TDAUCs（0.802、0.802和0.799）也显著高于PAGE-B（0.712、0.711和0.706）、mPAGE-B（0.739、0.736和0.729）和mREACH-B(0.741、0.738和0.738，P0.001)模型。在衍生队列中，新型nomo模型、PAGE-B、mPAGE-B和mREACH-B模型对肝癌风险预测效果的对比开始抗病毒治疗后2年(A)、3年(B)和5(C)年的风险预测模型校准图5.外部队列验证新型nomo模型肝癌预测性能良好 采用相同的标准，从其他医院

329、招募了901名患者。在随访期间(中位数:51.8月IQR 34.4 73.1)，本队列中有6.2%(56例)肝癌发生，其中1.1%(10例)为无肝硬化患者，5.1%(46例)为肝硬化患者。全部患者的新型nomo模型c-指数值和2、3和5年TDAUC值分别为0.785(95%CI:0.729-0.840)、0.782(95%CI:0.722-0.841)、0.777(95%CI:0.719-0.835)、0.771(95%CI:0.714-0.827)。肝霖君有话说：目前国内外已有很多研究模型来预测慢乙肝相关肝癌发生风险，肝霖君以往也整理分享了已发表的多个肝癌预测模型。随着肝癌预测模型的不断改进

330、和完善，希望能更广泛的运用于临床工作中，指导越来越多的未治疗和接受核苷治疗的慢乙肝患者进行肝癌的监测和预防，提升对肝癌的早期诊断能力。以期能对慢乙肝相关肝癌高风险人群给予早期干预治疗，有效降低肝癌发生风险。参考文献Lee JS,Lee HW,Lim TS,et al.Novel Liver Stiffness-Based Nomogram for Predicting Hepatocellular Carcinoma Risk in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection Initiating Antiviral TherapyJ.C

331、an-cers(Basel),2021,13(23).090期刊导读【期刊导读】吴超教授团队：近一半ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者存在显著肝脏炎症或纤维化，GPR可较好预测编者按：近年来，对于ALT正常且HBV DNA可检测到的HBeAg阴性慢乙肝患者的关注越来越多，已有多项研究指出，ALT正常并不意味着没有肝损伤，另外HBV DNA高水平与显著肝脏炎症和纤维化相关。若ALT正常且HBV DNA高水平的HBeAg阴性慢乙肝患者不治疗，其发生进展期肝脏事件的风险高于免疫活动期患者。因此，早期识别这类患者的肝脏炎症和纤维化程度对指导其临床治疗至关重要。已有研究报道-谷氨酰转肽酶/血小板比值（

332、GPR）可以准确预测慢乙肝患者肝脏炎症和纤维化，但GPR对ALT正常且HBV DNA可检测到的HBeAg阴性慢乙肝患者肝脏炎症和纤维化的预测价值尚不清楚。近日，南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队在Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表的一项研究结果证实，在ALT正常且HBV DNA可检测到的HBeAg阴性慢乙肝患者中，近一半的患者存在显著肝脏炎症或纤维化，GPR可以较好预测这类患者的肝脏炎症和纤维化。研究方法：本回顾性研究共纳入184例于2004年4月至2020年9月在淮安市第四人民医院和南京鼓楼医院接受肝活检的ALT正常且

333、HBV DNA可检测到的初治HBeAg阴性慢乙肝患者，主要目的是分析这类患者的肝脏炎症和肝纤维化分期情况，以及GPR对肝脏炎症和肝纤维化的预测准确性。采用Scheuer评分系统对患者的肝脏炎症和纤维化进行分类。无创预测指标及计算公式：GPR=(GGT U/L/ULN of GGT)/血小板计数(109/L)100；APRI=(AST U/L/ULN of AST)/血小板计数(109/L)100；FIB-4=(年龄 岁 ASTU/L)/(血小板计数 109/L (ALT U/L)1/2)。研究结果1.近一半ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者存在显著肝脏炎症或纤维化 连续入组1241例慢乙肝患者，最终纳入184例ALT正常且HBV DNA可检测到的初治HBeAg阴性慢乙肝患者进行分析。患者中位年龄为43岁，其中男性占52.2%。HBV DNA和HBsAg中位水平分别为3.7 log10 I