1、 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 Table_Info1 医药生物医药生物 Table_Date 发布时间：发布时间：2024-05-13 Table_Invest 优于大势优于大势 上次评级:优于大势 Table_PicQuote 历史收益率曲线 Table_Trend 涨跌幅（%）1M 3M 12M 绝对收益 7%7%-13%相对收益 2%-2%-5%Table_Market 行业数据 成分股数量（只）743 总市值（亿）61027 流通市值（亿）28806 市盈率（倍）40.00 市净率（倍）2.63 成分股总营收（亿）24959 成分股总净利润（亿）1582

2、成分股资产负债率（%）38.72 相关报告 CMEF 如期开幕，引领智慧医疗发展-20240502 推荐关注 siRNA 疗法、医药零售板块相关机会-20240422 Table_Author 证券分析师：刘宇腾证券分析师：刘宇腾 执业证书编号：S0550521080003 Table_Title 证券研究报告/行业深度报告 寻找晚期胃癌治疗未满足的临床需求寻找晚期胃癌治疗未满足的临床需求-东北医药创新药东北医药创新药疾病专题疾病专题行业深度报告行业深度报告 报告摘要：报告摘要：Table_Summary 本报告总结了晚期胃癌流行病学、目前的标准治疗方案、未满足的临床

3、本报告总结了晚期胃癌流行病学、目前的标准治疗方案、未满足的临床需求需求及及主要研究进展主要研究进展，并基于以上内容总结预测了未来晚期并基于以上内容总结预测了未来晚期胃癌胃癌可能的可能的治疗方案及相关机会。治疗方案及相关机会。胃癌是我国常见恶性肿瘤胃癌是我国常见恶性肿瘤：中国胃癌新发患者人数 36 万，排名第五，占全球新发患者比例近 40%；死亡 26 万，是仅次于肺癌和肝癌的我国癌症第三大死因，疾病负担较重。中国患者初发时，局部晚期和晚期胃癌的中国患者初发时，局部晚期和晚期胃癌的比例达到比例达到 70%以上。以上。胃癌存在较高的时空异质性。晚期胃癌治疗现状：晚期胃癌治疗现状：主要以 HER-2

4、 作为精准治疗靶点对晚期胃癌患者分型，HER-2 阳性患者一线主要应用曲妥珠单抗等 HER-2 靶向药物联合方案治疗，HER-2 阴性患者一线主要应用免疫联合方案或化疗方案等，二线应用雷莫西尤单抗联合紫杉醇等抗血管生成疗法等方案，后线应用阿帕替尼、纳武利尤单抗等。晚期胃癌存在较多未满足临床需求：晚期胃癌存在较多未满足临床需求：临床数据上晚期胃癌总生存期最高仅 20 个月左右，患者生存获益仍有待提高。目前仅有 HER-2 一种精准治疗靶点，且我国 HER-2 阳性患者比例不高（约 12%），缺乏更多的精准治疗治疗靶点；针对 PD-L1 较低表达、HER-2 较低表达及一线疗法进展患者缺乏更精准的

5、治疗方案。国内多款产品处于目前申请上市阶段，多款产品处于临床研究阶段，预国内多款产品处于目前申请上市阶段，多款产品处于临床研究阶段，预计后续获批将改变晚期胃癌治疗格局。计后续获批将改变晚期胃癌治疗格局。HER-2 阳性胃癌方面，基于 ZW25（HER-2 双抗）、KN026（HER-2双抗）、DS-8201（HER-2 ADC）等产品已发布的临床数据和管线进度，如后续顺利获批将有望改变 HER-2 晚期胃癌的标准临床治疗方案。基于已公布的优秀临床数据，Claudin18.2 有望成为晚期胃癌的第二个精准治疗靶点，一线治疗方案预计为 Claudin18.2 单抗联合化疗联合/不联合 PD-1 单

6、抗。如 HER-2、Claudin18.2 均表达阴性，免疫疗法将仍为患者主要的一线治疗方案，后续卡度尼利、呋喹替尼如顺利获批，将有望补充目前的一线、二线标准治疗方案。推荐关注：推荐关注：呋喹替尼、卡度尼利等产品未来可能带来的业绩提升；ZW25、KN026、HLX22 以及多款 Claudin18.2 靶向药物的研发进展及临床数据读出。风险提示：风险提示：产品研发进度不及预期、产品商业化不及预期等。产品研发进度不及预期、产品商业化不及预期等。-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%5%2023/52023/8 2023/11 2024/2医药生物沪深300 请务必阅读正文后的声明及说

7、明请务必阅读正文后的声明及说明 2/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 目目 录录 1.胃癌流行病学胃癌流行病学.4 1.1.发病人数.4 1.2.“中国式”胃癌发病因素.4 2.晚期胃癌标准治疗方案晚期胃癌标准治疗方案.5 2.1.中国、美国晚期胃癌诊疗指南细则.5 2.2.中美治疗指南对比 CSCO vs NCCN.7 3.晚期胃癌治疗方案分析晚期胃癌治疗方案分析.7 3.1.晚期胃癌治疗药物靶点布局.7 3.2.HER-2.8 3.2.1.ZW25.12 3.2.2.KN026.14 3.2.3.PRS-343.16 3.2.4.HLX22+HLX02.16 3.2.5.玛格妥昔单

8、抗.17 3.2.6.DS-8201.17 3.2.7.RC48.20 3.2.8.ARX788.21 3.2.9.SHR-A1811.21 3.3.PD-1.22 3.3.1.帕博利珠单抗.22 3.3.2.纳武利尤单抗.23 3.3.3.信迪利单抗.25 3.3.4.替雷利珠单抗.25 3.3.5.舒格利单抗.26 3.3.6.卡度尼利.27 3.4.VEGFR（抗血管生成）.29 3.4.1.雷莫西尤单抗.31 3.4.2.呋喹替尼.32 3.4.3.阿帕替尼.33 3.5.Claudin18.2.34 3.5.1.佐妥昔单抗.37 3.5.2.ASKB589.39 3.5.3.Osem

9、itamab.40 3.5.4.IBI343.41 3.5.5.CMG901.41 3.5.6.SYSA1801.42 3.5.7.RC118.43 3.5.8.CT041.43 3.6.FGFR2.44 3.6.1.贝玛托珠单抗.45 3.6.2.英菲替尼.45 3.6.3.ABSK091.45 3.7.c-MET.45 3.8.TROP-2.47 4.投资建议与风险提示投资建议与风险提示.49 4.1.晚期胃癌研究现状.49 4.2.晚期胃癌治疗方案预测.49 4.3.推荐关注标的.51 4.4.风险提示.51 AWbUiWcZiZpUtYaQ8QbRmOpPtRtPjMoOnQiNnMt

10、M6MnMnNMYqRqMNZtOsN 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 3/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图表目录图表目录 图图 1：中国癌症新发人群数量：中国癌症新发人群数量.4 图图 2：全球胃癌发病率分布图：全球胃癌发病率分布图.4 图图 3：晚期胃癌治疗：晚期胃癌治疗 I 级推荐方案示意图（级推荐方案示意图（2024 CSCO）.6 图图 4：HER-2 靶向药物治疗原理靶向药物治疗原理.9 图图 5：CLEOPATRA 试验结果试验结果.11 图图 6：ZW25 作用原理作用原理.12 图图 7：HLX22+HLX02 治疗原理治疗原理.16 图

11、图 8：荣昌生物公司产品临床管线：荣昌生物公司产品临床管线.20 图图 9：ARX788 临床结果临床结果.21 图图 10：Checkmate 649 临床结果临床结果.24 图图 11：卡度尼利：卡度尼利 COMPASSION-15 研究结果研究结果.28 图图 12：VEGFR 下游通路示意图下游通路示意图.30 图图 13：雷莫西尤单抗样本医院销售额（万元）：雷莫西尤单抗样本医院销售额（万元）.32 图图 14：Claudin 蛋白结构蛋白结构.34 图图 15：佐妥昔单抗作用机制：佐妥昔单抗作用机制.37 图图 16：IBI343 结构及开发计划结构及开发计划.41 图图 17：晚期

12、胃癌治疗研究现状：晚期胃癌治疗研究现状.49 图图 18：国内晚期胃癌治疗现状及未来可能的治疗方案预测：国内晚期胃癌治疗现状及未来可能的治疗方案预测.50 表表 1：晚期胃癌治疗方案（：晚期胃癌治疗方案（2024 CSCO）.5 表表 2：晚期胃癌治疗现状（：晚期胃癌治疗现状（2023 NCCN）.6 表表 3：晚期胃癌治疗药物靶点布局：晚期胃癌治疗药物靶点布局.8 表表 4：HER-2 靶向药物治疗结果靶向药物治疗结果.9 表表 5：HER-2 阳性晚期胃癌一线治疗研究结果阳性晚期胃癌一线治疗研究结果.10 表表 6：ZW25 晚期胃癌临床布局晚期胃癌临床布局.13 表表 7：ZW25 临床

13、结果临床结果.14 表表 8：KN026 晚期胃癌临床布局晚期胃癌临床布局.15 表表 9：HLX22-GC-201 研究结果研究结果.17 表表 10：HER-2 ADC 比较比较.18 表表 11：DS-8201 胃癌临床研究胃癌临床研究.19 表表 12：HER-2 ADC 胃癌临床研究结果胃癌临床研究结果.19 表表 13：HER-2 ADC 胃癌适应症国内研究进度胃癌适应症国内研究进度.22 表表 14：PD-1/PD-L1 抗体一线胃癌临床研究结果抗体一线胃癌临床研究结果.23 表表 15：卡度尼利胃癌临床管线：卡度尼利胃癌临床管线.29 表表 16：雷莫西尤单抗、呋喹替尼晚期胃癌

14、临床结果：雷莫西尤单抗、呋喹替尼晚期胃癌临床结果.33 表表 17：胃癌分子诊断方案：胃癌分子诊断方案.35 表表 18：Claudin18.2 相关交易国内药企对外授权相关交易国内药企对外授权.35 表表 19：Claudin18.2 药物研发进度及竞争格局药物研发进度及竞争格局.36 表表 20：Claudin18.2 靶向药物主要临床研究结果靶向药物主要临床研究结果.38 表表 21：Claudin18.2 靶向药物靶向药物 III 期临床开展情况期临床开展情况.39 表表 22：Claudin18.2 ADC 临床爬坡剂量范围临床爬坡剂量范围.41 表表 23：CMG901 一线治疗胃

15、癌临床研究方案一线治疗胃癌临床研究方案.42 表表 24：FGFR2 靶向药物研究进展及竞争格局靶向药物研究进展及竞争格局.44 表表 25：c-MET 靶向药物研究进展及竞争格局靶向药物研究进展及竞争格局.46 表表 26：IMMU-132-01 研究结果研究结果.47 表表 27：国内晚期胃癌申请上市阶段产品：国内晚期胃癌申请上市阶段产品.50 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 4/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 1.胃癌流行病学胃癌流行病学 1.1.发病人数 根据 Globocan 显示，2022 年，全球新确诊胃癌约 97 万例，占新增癌症病人总数的4

16、.9%，排名第五；死亡人数 66 万，占全球癌症死亡人数 6.8%，排名第五。胃癌是我国常见恶性肿瘤，中国胃癌新发患者人数 36 万，排名第五，占全球新发患者比例近 40%；死亡 26 万，是仅次于肺癌和肝癌的我国癌症第三大死因，疾病负担较重。我国早期胃癌的诊治率仍低于 10%，远低于日本（约 70%）和韩国（约 50%），中国患者初发时，局部晚期和晚期胃癌的比例达到 70%以上。晚期患者 5 年生存率约 10%，包括免疫疗法在内的多种新治疗方案正持续提升中国晚期胃癌患者的生存预后。胃癌相比其他肿瘤具有较强的异质性，同一患者不同部位的肿瘤组织生物标志物检测结果差异较大，液体活检和组织检测结果不

17、完全符合，导致患者的获益较为局限，获益人群不明确。图图 1：中国癌症新发人群数量中国癌症新发人群数量 图图 2：全球胃癌发病率分布图全球胃癌发病率分布图 数据来源：Globocan 2022，东北证券 数据来源：Globocan 2022，东北证券 1.2.“中国式”胃癌发病因素 幽门螺杆菌。幽门螺杆菌感染和很多胃部疾病的发生有关系，比如慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性淋巴瘤等，世界卫生组织已经把幽门螺杆菌列为胃癌的类致癌原。HP 感染者非贲门胃癌的发病风险是非感染者的 20 倍，甚至更高。在中国，50%以上的成年人存在幽门螺旋杆菌感染。饮食。变质、发霉的食物，腌制食物，以及抽烟、喝酒等方式，都会

18、增加患胃癌的风险，而富含蛋白质和维生素的新鲜蔬菜、水果、牛奶等则会让我们的肌体有一个好的营养状态。先天遗传。胃癌有遗传相关性，部分胃癌是家族遗传性的。环境。比较典型的情况是，水中所含的矿物质、微量元素的多少和胃癌的发生有一些相关性，例如研究发现太行山脉可能是食管癌和胃癌高发的地区。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 5/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 职业。长期暴露在硫酸、铅、石棉、除草剂等环境中的人，胃癌风险明显升高。2.晚期胃癌晚期胃癌标准标准治疗方案治疗方案 2.1.中国、美国晚期胃癌诊疗指南细则 最新版 CSCO 胃癌诊疗指南于 2024 年 4 月底进

19、行更新发布，晚期胃癌治疗方案如下表。晚期胃癌的治疗方案主要将人群分为 HER-2 阳性、HER-2 阴性、dMMR/MSI-H 和产 FAP 四类人群，根据已有的推荐方案进行治疗。表表 1：晚期胃癌治疗方案（：晚期胃癌治疗方案（2024 CSCO）注：红色字体为 2024 版指南相比 2023 年版指南主要的更新部分。数据来源：2024 CSCO 胃癌诊疗指南，东北证券 I级推荐级推荐II级推荐级推荐III级推荐级推荐一线PD-L1 CPS1分：帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF(1B类)PD-L1 CPS1分：曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨(1A 类)曲妥珠单抗联合

20、奥沙利铂/顺铂+吉奥(2B类)曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案(含蒽环类药物方案除外)(3 类)二线如既往应用过曲妥珠单抗，紫杉醇联合雷莫西尤单抗(1A类)单药化疗(紫杉醇/伊立替康)(1A类)如既往铂类治疗失败且未接受过曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合单药紫杉类（2A类）既往未应用过曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合蒽环类之外的其他二线化疗方案(3类)参考 HER2 阴性胃癌的二线治疗化疗药物选择，鼓励参加临床研究三线及以上维迪西妥单抗（HER2 IHC 3+或2+）（2A类）阿帕替尼（1A类）纳武利尤单抗（1A类）临床研究德曲妥珠单抗（IHC3+或2+且ISH+）根据既往用药情况，参照二线推荐方案合理选择

21、单药化疗（3类）一线PD-L1 CPS5分：XELOX 联合舒格利单抗(1A 类)PD-L1 CPS5分：FOLFOX/XELOX 联合纳武利尤单抗(1A 类)XELOX 联合信迪利单抗(1A 类)PD-L1 TAP 5%，XELOX 联合替雷利珠单抗(1A 类)PD-L1 CPS10分：XELOX或FP联合帕博利珠单抗（1A类）奥沙利铂/顺铂+氟尿嘧啶类5-FU/卡培他滨/替吉奥)(1A类)紫杉醇/多西紫杉醇+氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替吉奥）（2A类）PD-L1 CPS5 分或检测不可及，FOLFOX/XELOX 联合纳武利尤单抗(1B 类)XELOX 联合信迪利单抗(1B 类)PD

22、-L1 TAP5%或检测不可及：XELOX 或FP联合替雷利珠单抗(1B类)PD-L1 CPS10分：XELOX或FP联合帕博利珠单抗（1B类）三药联合方案 DCF 及 mDCF（1B类)，适用于体力状况好且肿瘤负荷较大的患者PD-L1 CPS10分,帕博利珠单抗单药(2B 类)单药氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替吉奥）或紫杉类(2B类)适用于体力状况弱等临床情况患者二线紫杉醇联合雷莫西尤单抗(1A类)单药化疗(紫杉醇/伊立替康)(1A类)根据既往用药情况推荐两药化疗(2B 类)如既往未经铂类治疗失败，顺铂或奥沙利铂为基础的化疗(3类)三线阿帕替尼（1A类）纳武利尤单抗（1A类）临床研究根据

23、既往用药情况，参照二线推荐方案合理选择单药化疗（3类）一线帕博利珠单抗联合伊匹木单抗(2B类)帕博利珠单抗(2B 类)纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(2B类）纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX(2B 类)帕博利珠单抗联合顺铂+氟尿嘧啶(2B 类)其他免疫检查点抑制剂(3类)单纯化疗（3类）二线恩沃利单抗(2A类)*替雷利珠单抗(2A类)*斯鲁利单抗（2A类）*帕博利珠单抗单药(2B 类)*如既往用过 PD-1/PD-L1 单抗，根据 HER2 状态选择二线化疗(3类)产AFP胃癌一线SOX联合卡瑞利珠单抗/阿帕替尼（2B类）2024 CSCOHER2阳性(IHC 3+或 2+且FISH+）H

24、ER2 阴性dMMR/MSI-H无论HER2 状态 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 6/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 3：晚期胃癌治疗：晚期胃癌治疗 I 级推荐方案级推荐方案示意图（示意图（2024 CSCO）注：dMMR/MSI-H 和产 FAP 胃癌人群占比较少且暂无一线治疗 I 级推荐方案，未纳入治疗示意图总结。数据来源：2024 CSCO 胃癌诊疗指南，东北证券 表表 2：晚期胃癌治疗现状（晚期胃癌治疗现状（2023 NCCN）数据来源：2024 NCCN 胃癌诊疗指南，东北证券 2024NCCNI 级级:推荐治疗方案推荐治疗方案II 级级:

25、其他推荐治疗方案其他推荐治疗方案III 级级:特定情况下的推荐治疗方案特定情况下的推荐治疗方案一线治疗HER2表达阳性表达阳性氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂和曲妥珠单抗PD-L1 CPS 1：氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂、曲妥珠单抗和帕博利珠单抗（1类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、顺铂和曲妥珠单抗（1 类）PD-L1 CPS 1：氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、顺铂、曲妥珠单抗和帕博利珠单抗（1类）HER2表达阴性表达阴性氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂和纳武利尤单抗（PD-L1 CPS 5）（1 类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂和帕博利珠单抗（PD-L1 C

26、PS 1）（10：1 类；110：2B类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、顺铂和帕博利珠单抗（PD-L1 CPS 1）（10：1 类；110：2B类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和顺铂MSI-H/dMMR（无论（无论PD-L1表达状态）表达状态）帕博利珠单抗多塔利单抗纳武利尤单抗和伊匹木单抗氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂和纳武利尤单抗氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂和帕博利珠单抗 氟尿嘧啶和伊立替康 紫杉醇联合/不联合卡铂或顺铂 多西他赛联合/不联合顺铂 氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）多西他赛、顺铂或奥沙利铂和氟尿嘧啶HER2表达阴性表达阴性氟嘧

27、啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂和纳武利尤单抗（PD-L1 CPS 5）（2B 类）二线治疗 雷莫西尤单抗和紫杉醇（1类）Enhertu 用于 HER2 过表达阳性腺癌 多西他赛（1类）紫杉醇（1类）伊立替康（1类）氟尿嘧啶和伊立替康 三氟尿苷和替吡嘧啶用于三线或后续治疗（1类）雷莫西尤单抗（1类）伊立替康和顺铂 氟尿嘧啶和伊立替康+雷莫西尤单抗 伊立替康和雷莫西尤单抗 多西他赛和伊立替康（2B类）恩曲替尼或拉罗替尼用于NTRK基因融合阳性肿瘤 帕博利珠单抗用于 MSI-H/dMMR 肿瘤 纳武利尤单抗和伊匹木单抗用于 MSI-H/dMMR 肿瘤 帕博利珠单抗用于 TMB 高（10 个突变/

28、兆碱基）肿瘤 多塔利单抗用于 MSI-H/dMMR 肿瘤 达拉非尼和曲美替尼治疗 BRAF V600E突变肿瘤塞普替尼用于 RET 基因融合阳性肿瘤 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 7/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 2.2.中美治疗指南对比 CSCO vs NCCN 整体理解整体理解 中国和美国治疗治疗思路上存在较高一致性，均主要按照 HER-2 表达状态进行患者人群分类治疗，主要分为 HER-2 表达阳性（IHC 3+或 IHC 2+且 FISH+）和 HER-2表达阴性。一线治疗中，HER-2 阳性患者使用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗（HER-2 靶向单

29、抗）联用化疗方案为主，HER-2 表达阴性为主根据 PD-L1 表达情况优先考虑是否使用靶向 PD-1 的抗体疗法。二线治疗中，目前主要使用雷莫西尤单抗（VEGFR 抗体）为代表的抗血管生成药物联合紫杉醇进行治疗。除 HER-2 外，目前晚期胃癌治疗领域未有公认的分子靶标进入指南治疗推荐。主要不同点主要不同点 1）Enhertu（DS-8201）作为 HER-2 ADC 的代表已纳入 NCCN 指南中 HER-2 阳性患者人群二线治疗 I 级推荐，DS-8201 在国内尚未获批晚期胃癌适应症（三线处于NDA 阶段），目前处于 CSCO 三级及以上治疗 III 级推荐，同为 HER-2 ADC

30、的国产维迪西妥单抗处于 CSCO 三线及以上治疗 I 级推荐，小分子阿帕替尼也处于此类推荐级别。2）HER-2 表达阴性患者 I 级推荐中，对于 PD-L1 较高表达的患者，NCCN 推荐使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、CSCO 中除此之外推荐国产的信迪利单抗、替雷利珠单抗和舒格利单抗，其中信迪利单抗和替雷利珠单抗的一线胃癌适应症目前都已纳入国家医保目录中。3）二线治疗中 NCCN 特定情况下推荐达拉非尼和曲美替尼用于 BRAF V600E 突变肿瘤和塞普替尼用于 RET 基因融合阳性肿瘤，CSCO 未见该类突变及药物推荐。3.晚期胃癌治疗方案分析晚期胃癌治疗方案分析 3.1.晚期胃癌治疗药物

31、靶点布局 多多款款药物药物布局胃癌布局胃癌，主要布局，主要布局 HER-2、Claudin18.2、VEGFR2、PD-1 等多个靶点。等多个靶点。HER-2目前是晚期胃癌诊疗指南中唯一的精准治疗靶点，也是目前研究最多的靶点。除 HER-2 外，Claudin18.2、VEGFR2、PD-1、FGFR-2 等超过 20 个靶点均有药物布局研究。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 8/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 3：晚期胃癌治疗药物靶点布局晚期胃癌治疗药物靶点布局 数据来源：医药魔方，东北证券 3.2.HER-2 HER-2：首个胃癌精准治疗靶点：首个胃

32、癌精准治疗靶点，我国，我国 HER-2 胃癌阳性率为胃癌阳性率为约为约为 12%。HER-2，全称为人表皮生长因子受体-2，是一种在多种肿瘤中发挥重要作用的跨膜受体蛋白。HER-2 蛋白具有酪氨酸激酶活性，能够调控细胞的增殖、生长和分化。在乳腺癌中，HER-2 的过度表达或基因扩增与肿瘤的发生、发展和不良预后相关，是重要的预后指标和治疗监测指标。HER-2 的检测通常采用免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等方法。HER2 阳性胃癌是一类高度异质性肿瘤，全球范围 HER-2 阳性患者约占 20%，我国胃癌患者 HER2 阳性率约为 12%。ToGA 研究开启研究开启 HER-2 靶

33、向治疗的临床研究，靶向治疗的临床研究，HER2 成为胃癌精准治疗靶点。成为胃癌精准治疗靶点。胃癌领域第一个明确靶点诞生HER2，也是目前唯一的胃癌精准治疗靶点。HER-2 阳性胃癌的治疗里程碑研究是 2010 年的 ToGA 研究，该 III 期研究是曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗，共入组 594 例患者，研究结果显示相比于单纯化疗组，曲妥珠单抗联合化疗中位总生存期（mOS）更长（13.8 月 vs 11.1 月），中位无进展生存期（mPFS）也更长（6.7 月 vs 5.5 月），客观缓解率（ORR）更大（47.3%vs 34.5%）,疾病控制率（DCR）也更大（78.9%vs 69.3%）

34、。亚组分析中，HER-2（2+）且 FISH阳性或 HER-2（3+）的患者获益更多，中位生存期延长至 16 个月，这一结果也确立的 HER-2 阳性的检测标准。曲妥珠单抗联合化疗方案目前仍为主要的一线治疗方案之一。靶点靶点临床前临床前申报临床申报临床I期临床期临床I/II期临床期临床II期临床期临床II/III期临床期临床 III期临床期临床申请上市申请上市批准上市批准上市总计总计HER20399CLDN18.22632992031073VEGFR1PD249FGFR53c-Met0

35、CD3548613010037EGFR30PDL0CEA family00328040017PDGFR6PI3KCTLA422213000010CSF-1R20314000010TROP200324010010TIGIT1123200009PARP0110601009RET0021600009TGF-0033300009HER30021311008LAG30100400038MSLN1040200007CD470031201007 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 9/53 医药生物

36、医药生物/行业深度行业深度 图图 4：HER-2 靶向药物治疗原理靶向药物治疗原理 数据来源：Pubmed，东北证券 HER-2 靶向疗法之后靶向疗法之后在曲妥珠单抗后在曲妥珠单抗后出现多次失败。出现多次失败。随后，纵观胃癌近 10 年里的靶向治疗探索之路，研究不少，成功率却不高，尤其是针对 HER2 靶点的药物。帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和 T-DM1 等多种类药物，在 HER2 阳性乳腺癌患者中被批准使用，但在 HER2 阳性胃癌患者中均未达到研究终点。表表 4：HER-2 靶向药物治疗结果靶向药物治疗结果 试验简称试验简称 试验阶段试验阶段 线数线数 分组分组 患者数患者数 mOS（

37、月）（月）结结论论 ToGA III 一线 CF/CX T 594 13.8 vs 11.1 阳性 LOGiC III 一线 Capox L 545 6.0 vs 5.4 阴性 TyTAN III 二线 PTX L 261 5.4 vs 4.4 阴性 JACOB III 一线 CF/CX T P 780 8.5 vs 7.0 阴性 GATSBY III 二线 Tax T-DM-1 345 2.7 vs 2.9 阴性 数据来源：药智网，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 10/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 5：HER-2 阳性晚期胃癌一线治疗研究

38、结果阳性晚期胃癌一线治疗研究结果 数据来源：药智网，clinicaltrials.gov，东北证券 KEYNOTE-811 研究证实了研究证实了 K 药联用方案的疗效，增加了药联用方案的疗效，增加了 PD-L1 表达患者治疗选表达患者治疗选择。择。2021 年 5 月 5 日，美国食品药品监督管理局加速批准 Keytruda 联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗用于局部晚期不可切除或转移性患者的一线治疗 HER2 阳性胃 或 胃 食 管 连 接 处 (GEJ)腺 癌，该 适 应 症 的 获 批 基 于 KEYNOTE-811(NCT03615326）研究的疗效数据。2023年10月，在2023欧洲

39、肿瘤内科学会（ESMO）年会上，默沙东发布了 III 期临床研究 KEYNOTE-811 研究第三次中期分析（IA3）结果，评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于晚期 HER-2 阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。这是 KEYNOTE-811 研究继 2021 年 ASCO 会议上首次公布次要研究终点客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）后，首次公布主要终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。中位随访 28.4 个月后，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗方案在晚期 HER-2 阳性胃癌/胃食管交界处腺癌意向治疗（ITT）人群中，显示出无进展生存期（PFS）有统计学改善

40、，与单独曲妥珠单抗联合化疗相比，降低了 29%的疾病进展或死亡风险（HR=0.73）。帕博利珠单抗方案还被证明，在 PD-L1 CPS1 人群中，与单独曲妥珠单抗和化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了 30%（HR=0.71）。根据预先制定的亚组分析，在晚期 HER-2 阳性 ITT 人群中观察到的 PFS 改善仅限于 PD-L1 CPS1 的患者。而在该研究中，超过 80%的患者 PD-L1 CPS1。KEYNOTE-811 研究的结果进一步证明了，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的临床获益，降低了 PD-L1 CPS1 的晚期 HER-2 阳性患者的疾病进展或死亡风险。2024 年 5 月

41、1 日，默沙东宣布帕博利珠单抗（Keytruda，K 药）联合曲妥珠单抗、氟尿嘧啶和铂类化疗一线治疗 HER2 阳性胃癌或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者的 III 期 KEYNOTE-811 研究达到了第二个主要终点总生存期（OS）显著延长。该研究的另一个主要终点无进展生存期（PFS）已于 2023 年 6 月达到。目前，该疗法已进入 NCCN 指南 I 级推荐。2023 年年 11 月月 7 日，美国日，美国 FDA 修改了帕博利珠单抗现有的适应症描述。修改了帕博利珠单抗现有的适应症描述。在原有的“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗氟尿嘧啶+含铂化疗一线治疗不可切除的局部晚期 请务必阅读正文后的声

42、明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 11/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌”的基础上，增加了限制条件“PD-L1 CPS1 的患者”。该适应症已纳入国内外指南推荐。HER-2 阳性患者一线治疗新策略：阳性患者一线治疗新策略：靶向靶向 HER-2 双表位双表位。后续研究者们对于 HER-2阳性的主要治疗策略是探索 HER-2 双表位的疗效。帕妥珠单抗（Pertuzumab，Perjeta，商品名：帕捷特）是一种单克隆抗体。它是首个针对 HER2 配体依赖型结合位点的靶向药物，通过结合 HER2，阻滞了 HER2 与其它 HER 受体的杂二聚

43、，从而减缓了肿瘤的生长。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗在作用机制上协同互补，全面阻断 HRE2 通道信号传导，抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)加强，激活免疫 NK 细胞彻底清除肿瘤细胞。“妥妥双靶”方案已在乳腺癌领域取得成功。“妥妥双靶”方案已在乳腺癌领域取得成功。帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联用方案在CLEOPATRA、APHINITY、PEONY 等多个临床研究中展示出显著获益，从早期到晚期，从辅助治疗、新辅助治疗至晚期一线治疗过程中为 HER2 阳性乳腺癌患者带来的预后改善，显著延长患者的 OS。目前，HER2 阳性乳腺癌已进入“妥妥双靶”治疗时代，已获国内外权威指南一致推荐为 HER-2 阳

44、性晚期乳腺癌一线首选方案。图图 5：CLEOPATRA 试验结果试验结果 数据来源：2019 ASCO，东北证券 JACOB 研究：探索帕妥珠单抗研究：探索帕妥珠单抗+曲妥珠单抗曲妥珠单抗+化疗联合方案，研究未达首要研究终化疗联合方案，研究未达首要研究终点，但展示出获益趋势。点，但展示出获益趋势。JACOB 是一项双盲、安慰剂对照的随机多中心 III 期研究。2018 年，Lancet Oncol 发表了 JACOB 研究，评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在 HER2 阳性转移性胃/胃食管结合部癌中的疗效和安全性。研究共纳入 780 名患者，随机接受帕妥珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗（CF

45、/CX）治疗，主要终点是 ITT 人群的 OS。研究结果未达到主要研究终点。两组的 OS 分别是 17.5 vs 14.2 个月（HR 0.84，P=0.057），没有显著性差异。试验组的 PFS（8.5 vs 7.0 个月）和 ORR（56.7%vs 48.3%）。由于研究是分层检验，次要终点不能行显著性分析。两组的安全性类似，严重不良事件发生率分别是 45%vs 39%。两组的生活质量和症状改善没有显著差异。研究虽未达首要研究终点，但仍展示出获益趋势。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 12/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 HER-2 双抗：双抗：探索探索靶

46、向靶向 HER-2 双表位，双表位，多家企业布局，多家企业布局，ZW25、KN046 等等产品目产品目前前展现不错的疗效。展现不错的疗效。3.2.1.ZW25 Zanidatamab（泽尼达妥单抗，（泽尼达妥单抗，ZW25）：）：是在 Zymeworks 公司的 Azymetric 平台开发的研究性双特异性抗体，它能同时与 HER2 的两个非重叠表位，包括 HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和 HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点），是该公司的重点推进产品。2018 年 11 月，百济神州与 Zymeworks 公司以大约 4.3 亿美元的高额资金，就两款处于研发阶段的 HER2 靶向

47、双特异性抗体药物 ZW25 和 ZW49 的临床开发和推广达成合作。百济神州因此在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰获得了这两款候选药物的开发和推广的独家授权。图图 6：ZW25 作用原理作用原理 数据来源：Zymeworks 官网，东北证券 ZW25 胃癌领域开展多项临床，胃癌领域开展多项临床，III 期临床期临床持续推进持续推进，关注后续进展。，关注后续进展。ZW25 在胃癌领域布局了多个临床试验，进度较快的是正在进行的 III 期临床试验 HERIZON-GEA-01（NCT05152147），它是一项 ZW25 联合化疗联合/不联合替雷利珠单抗一线治疗 HER2 阳性不可切除的局部晚期

48、或转移性胃食管腺癌（GEA）的随机、开放标签、国际多中心、III 期临床研究，设置了阳性对照组（曲妥珠单抗联合化疗），主要终点是 PFS 和 OS，于 2021 年底启动，根据 Jazz 披露预计将于今年底披露相关数据，持续关注后续数据进展。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 13/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 6：ZW25 晚期胃癌临床布局晚期胃癌临床布局 临床试验简称临床试验简称 线数线数 期数期数 HER-2 表达表达 给药方案给药方案 地区地区 启动时间启动时间 ZWI-ZW25-101 2L I 阳性 ZW25 ZW25+紫杉醇 美国、加拿大、

49、韩国 2016/9/30 ZWI-ZW25-201 1L II 阳性 ZW25+FP/mFOLFOX6(贝伐珠单抗)/XELOX/CisGem 美国、加拿大、智利、韩国 2019/8/29 BGB-A317-ZW25-101 1L I/II 阳性 ZW25+多西他赛 ZW25+替雷利珠单抗+XELOX 中国、韩国 2020/3/26 ZWI-ZW25-204 2L Ib/II 阳性 ZW25+ALX148 美国 2021/9/15 HERIZON-GEA-01 1L III 阳性 曲妥珠单抗+CAPOX/FP ZW25+CAPOX/FP ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX/FP 全球 2021

50、/12/2 数据来源：药智网，Pubmed，东北证券 HER-2 双抗双抗 ZW25 布局一线，展现出优秀布局一线，展现出优秀 II 期临床结果。期临床结果。2023 年 1 月，Jazz Pharmaceuticals 和 Zymeworks 在 ASCO GI 上公布了结果 ZW25 首个来自联合标准化疗一线治疗 HER2 阳性的转移性或晚期胃食管腺癌患者的 II 期研究数据（NCT03929666）。试验的主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究结果：中位随访时间为 26.5 个月，在

51、接受 Zanidatamab 联合化疗的所有患者中，ORR 为 79%，mPFS 为 12.5 个月，mOS 尚未达到。ZW25 联合替雷利珠单抗和化疗展现潜力联合替雷利珠单抗和化疗展现潜力一线一线临床数据。临床数据。2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公司公布了 ZW25 联合替雷利珠单抗和化疗作为晚期 HER-2 阳性胃癌/胃食管腺癌（GC/GEJC）患者一线治疗的 1b/2 期研究（NCT04276493）的更新数据，并首次报告了反应持续时间（DoR）。在这项开放标签的研究中，队列 2 纳入了未经治疗、不可切除、局部晚期/转移性 HER-2 阳性 GC/GEJC 的患者，予以

52、不同剂量的 ZW25 联合替雷利珠单抗及标准卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）治疗。根据 ZW25 给药剂量分为队列 2a（30mg/kg）和队列 2b（体重70kg：1800mg；体重70kg：2400mg）。该研究的主要终点是根据 RECIST v1.1 的安全性和研究者（INV）评估的 ORR。截至 2022 年 11 月 22 日，中位随访时间 18.2 个月，共计 33 名患者被分配到队列 2a（n=19）或队列 2b（n=14）的研究中，其中 13 名（39.4%）患者仍在接受治疗，总体 ORR 为 75.8%，中位 PFS 为 16.7 个月，中位 DoR 为 22.8 个月，共有

53、 1 例达到完全缓解、24 例达到部分缓解、8 例病情稳定，DCR 达 100.0%。其中队列 2a 中位随访时间 19.1 个月，确认的 ORR 为 78.9%、中位 PFS 为 8.3 个月、中位 DoR 为 15.4 个月；队列 2b 中位随访时间 18.0 个月，确认的 ORR 为 71.4%、中位 PFS 为 NE、中位 DoR 为 NE。在安全性方面，22 例患者(66.7%)至少发生一次3 级治疗相关不良事件(TRAE)；2 例患者（6.1%）因发生 TRAE 导致死亡；最常见的 TRAE 为腹泻(100%)、恶心(63.6%)、食欲下降(48.5%)。这项 1b/2 期研究结果

54、表明泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗+化疗（CAPOX）方案为晚期 HER-2 阳性 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 14/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 GC/GEJC 患者一线治疗产生了显著而持久的抗肿瘤活性，且安全性与之前的研究结果一致。泽尼达妥单抗在 1b/2 期临床试验中展示出的令人振奋的数据，支持了其在3期试验HERIZON-GEA-01（NCT05152147）中联合替雷利珠单抗接受进一步研究，以探索 HER-2 阳性胃癌患者的一线治疗。表表 7：ZW25 临床结果临床结果 数据来源：2023 ESMO，东北证券 3.2.2.KN026 KN026

55、 是康宁杰瑞采用具有自主知识产权 Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2 双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位，导致 HER2 信号阻断，优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，在 HER2 阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026 对 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。2021 年 8 月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司津曼特生物就 KN026 签订了在中国内地的开发及商业化授权协议。根据协议条款，津曼特生物将获得 KN026 在中国内地在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。KN026 正

56、在中国、美国开展多项不同阶段临床试验，试验结果表明，KN026 具有良好的疗效和安全性，在多线抗 HER2 治疗后进展的 HER2 阳性乳腺癌和胃癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。目前，针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌等适应症的多项注册临床研究正在进行中。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 15/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 8：KN026 晚期胃癌临床布局晚期胃癌临床布局 临床试验临床试验 简称简称 临床序列号临床序列号 线数线数 期数期数 HER-2表达表达 给药方案给药方案 地区地区 启动时间启动时间 KN026-CHN-001 NCT03619

57、681 1L I 阳性 KN026 中国 2018/9/17 KN026-202 NCT03925974 2L II 阳性、低表达 KN026 中国 2019/6/17 KN026-US-I-001 NCT03847168 1L I 阳性 KN026 美国 2019/6/18 KN046-IST-02 NCT04040699 1L Ib 阳性 KN026+KN046 中国 2019/9/26 KN026-203 NCT04521179 1L/2L II 阳性 KN026+KN046 中国 2020/12/7 KN026-001 NCT05427383 2L II/III 阳性 KN026+紫杉

58、醇/多西他赛/伊立替康 中国 2022/4/7 KHER2-001 NCT06023758 2L II 阳性 KN026+KN046 XELOX 中国 2023/9/1 数据来源：药智网，clinicaltrials.gov，东北证券 KN026：在：在2L HER-2 表达胃癌患者中展示突出疗效，探索表达胃癌患者中展示突出疗效，探索 HER-2 低表达低表达患者患者。2022 年 11 月发表在 European Journal of Cancer 期刊上的一项评估 KN026 单药治疗既往至少一种标准治疗失败的晚期 HER-2 表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的安全性和有效性的 II 期临

59、床（NCT03925974）试验结果，共入组 45 例受试者接受至少 1 次 KN026 单药治疗，其中 27 例为 HER2 高表达，14 例为 HER2 低表达，4例无 HER2 表达，39 例患者可评估疗效。结果显示，HER2 高表达组客观缓解率（ORR）为 56%，中位缓解持续时间（DoR）为 9.7 个月，中位随访时间为 14.7 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 8.3 个月，中位总生存期（mOS）为 16.3 个月。最常见的3 级的不良事件是胃肠道疾病（5 例患者，11%），没有报告与药物有关的死亡事件。在既往经曲妥珠单抗治疗的 HER2 高表达的 14 例患者中，客观缓解率

60、（ORR）达到 50%。HER2 低表达组患者 ORR 为 14%，DCR 为 29%。上述临床数据显示 KN026 用于治疗既往抗 HER2 治疗失败的患者有一定的疗效。KN026 获授予突破性疗法认定，获授予突破性疗法认定，III 期临床持续推进。期临床持续推进。2023 年 11 月，KN026 获国家药品监督管理局授予突破性治疗认定，拟定适应症为联合化疗药物用于一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）失败的 HER2 阳性局部晚期、复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）。正在进行的 II/III 期试验 KN026-001 研究（NCT05427383）计划评估 KN026 加化疗对

61、HER2 阳性、不可切除或晚期 G/GEJ 腺癌患者在接受含有曲妥珠单抗的治疗后进展的生存益处。KN026 开展联用开展联用 PD-1/CTLA-4 双抗临床，布局双抗临床，布局一线一线/二线二线。KN026-203 研究（NCT04521179）是一项开放标签、II 期、多中心研究，旨在评估 KN026 联合 KN046治疗 HER2 阳性实体瘤的疗效和安全性，主要终点为 ORR 和 DOR。ESMO 2022 上提供的初步数据表明，KN026 加上 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗），在一线 HER2 阳性 G/GEJ 患者中具有显著的疗效和可耐受的安全性。在这项 II 期研究中

62、，ORR 为77.8%，DCR 为 92.6%。2023 年 9 月，开展了 II 期临床（KHER2-001）考察KN026+KN046XELOX 用于2L 胃癌患者的临床效果。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 16/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.2.3.PRS-343 PRS-343：HER-2/4-1BB 双抗探索中。双抗探索中。PRS-343 是 Pieris 公司开发的一款靶向 HER-2 x 4-1BB 双特异性抗体。2021 年 6 月，FDA 授予 PRS-343 孤儿药称号。目前处于临床 II 期研究（NCT05190445），2021

63、 年 11 月启动，评估 PRS-343 与雷莫西尤单抗和紫杉醇联合治疗二线 HER2 高表达 G/GEJ 腺癌患者，以及与图卡替尼联合治疗HER2 低表达 G/GEJ 腺癌患者。3.2.4.HLX22+HLX02 HLX22、HLX02 联用治疗方案数据积极联用治疗方案数据积极，方案已进入，方案已进入 III 期临床阶段期临床阶段。HLX22、HLX02 是复宏汉霖开发的两款靶向 HER-2 单抗，HLX22 与 HLX02 相比靶向 HER-2 的结构域 IV 的不同表位。临床研究结果显示，HLX22（15 mg/kg）联用方案与安慰剂联用方案相比展现出更优的有效性（mPFS：未达到 vs

64、 8.2 个月，HR=0.1；mOS均未达到，HR=0.3）；同时安全性可控（严重 TRAEs 发生率：5.9%vs 5.6%）。2024年 5 月，复宏汉霖宣布创新型抗 HER2 单抗 HLX22 的国际多中心 III 期的新药临床试验（IND）申请已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）许可，拟用于联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌，持续关注后续研发进展。图图 7：HLX22+HLX02 治疗原理治疗原理 数据来源：复宏汉霖推介材料，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 17/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 9：HLX22-G

65、C-201 研究结果研究结果 数据来源：复宏汉霖推介材料，东北证券 3.2.5.玛格妥昔单抗 玛格妥昔单抗联合疗法安全性数据优越。玛格妥昔单抗联合疗法安全性数据优越。玛格妥昔单抗（Margetuximab）是是一款人/小鼠嵌合型抗 HER2 IgG1 抗体，由美国 MacroGenics 生物制药公司开发，在曲妥珠单抗基础上优化 Fc 段，增强了 ADCC 效应。2020 年 12 月获 FDA 批准用于乳腺癌。Ib/II 期研究 CP-MGAH22-05（NCT02689284）研究了玛格妥昔单抗联合帕博利珠单抗用于 2L 治疗 HER2 阳性胃癌的疗效和安全性。结果显示，ITT 人群 OR

66、R 18%，mPFS 2.73 个月，mOS 12.48 个月，但在 HER2 阳性且 PD-L1 阳性（CPS1）患者中 ORR 达 44%，为 HER-2 阳性晚期胃癌的二线治疗提供了新思路。后续 ESMO公布了玛格妥昔单抗联合瑞弗利单抗（PD-1 单抗）一线治疗 HER2 阳性/PD-L1 阳性（CPS 1）GEJ 腺癌患者的 II/III 期研究（MAHOGANY）队列 A 的研究结果。结果显示，ORR 达 53%，DCR 73%，DOR 10.3 个月，mPFS 达 6.4 个月。安全性方面，3 级以上 TRAEs 发生率为 18.6%，安全性数据优越可能与没有使用化疗相关。这一去化

67、疗组合方案有望丰富这一患者人群的一线治疗选择。目前玛格妥昔单抗联合其他免疫药如 Tebotelimab（PD-1/LAG-3 双抗）和化疗用于一线 HER-2 阳性胃癌的疗效和安全性的研究正在进行中。3.2.6.DS-8201 抗体偶联药物（ADC）由抗体、linker、payload 组成。DS-8201（T-DXd、Enhertu、德曲妥珠单抗）是由靶向 HER2 的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗通过酶切肽连接子与新型 DNA 拓扑异构酶抑制剂偶联而成的一款 ADC 药物。其凭借精巧设计与独特机制，构建了 HER2 阳性晚期胃癌的疗效最大化的基础。DS-8201 展示出了多方面的优势。展示出了

68、多方面的优势。首先，DS-8201 选择半胱氨酸偶联方式，控制单个抗体载药量的同时保证药物均质性，使 DS-8201 的药物抗体比（DAR）达到 8，即 8 个半胱氨酸（Cys）位点全部占据，药物均质性更好，载药量更大，有助于向靶细胞输送更多药物，从而发挥更强的肿瘤杀伤效应。其次，DS-8201 全新机制的高活性载药，避免耐药且抗肿瘤活性强大。绝大多数 ADC 药物载药选择微管蛋白抑制剂，如 RC-48 选择的是奥瑞他汀类衍生物，T-DM1 选择的是美登素及美登素衍生物。而 DS-8201 选择的则是新型拓扑异构酶抑制剂 DXd，一方面，DXd 与胃癌常用的紫杉类、铂类和氟尿嘧啶等化疗药机制不

69、同，能避免与既往治疗出现交叉耐药；其次，DXd 具有强效的抗肿瘤活性，是同为拓扑异构酶 I 抑制剂 SN38（伊立替康的活性代谢产物）的 10 倍，而 SN38 的活性是伊立替康的 100-1000 倍；并且游离DXd 的系统半衰期较短，DS-8201 释放载药后利于控制系统毒性。第三，DS-8201实现了可裂解连接子结构。其优化采用基于四肽的酶切可裂解连接子，与传统氨基苄基连接子相比，稳定性更好。当 DS-8201 进入靶细胞后，只需被溶酶体蛋白酶识别连接子切割位点即可释放载药，过程简单，效率更高。并且，尽管连接子可裂解，但其在血液循环中具有较高的稳定性，载药 DXd 的脱落率极低，能较大程

70、度减少系统性脱靶效应。第四，DS-8201 具有“旁观者效应”，能够有效克服肿瘤异质性。DXd被细胞内吞裂解后可在局部释放出高浓度药物，且可以穿过细胞膜而扩散至邻近肿瘤细胞，将其杀死。这一特点使得 DS-8201 在 HER2 表达异质性高且在曲妥珠单抗 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 18/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 治疗后 HER2 表达可能部分下降的晚期胃癌具有更大的优势。DS-8201 有望能够为HER2 阳性晚期胃癌治疗带来新的突破。表表 10：HER-2 ADC 比较比较 Enhertu（T-Dxd）维迪西妥单抗（维迪西妥单抗（RC48）AR

71、X788 SHR-A1811 公司 第一三共/阿斯利康 荣昌生物/Seagen Ambrx/浙江医药 恒瑞医药 抗体 人源化 mAb 曲妥珠单抗 人源化 mAb 赫图珠单抗 人源化 mAb 曲妥珠单抗 人源化 mAb 曲妥珠单抗 linker 可裂解 可裂解 不可裂解 可裂解 payload Dxd MMAE AS269 依喜替康类似物 payload 类型 拓扑异构酶 I 抑制剂 微管蛋白抑制剂 微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶 I 抑制剂 payload 通过细胞膜 可以 可以 不能 可以 linker 和 payload 连接 非定点偶联 非定点偶联 定点偶联 非定点偶联 DAR 8 4 2

72、6 均质性 均质 非均质 均质 均质 数据来源：公司官网，产品专利，东北证券 2023 年年 Enhertu 加速放量，全球销售额超加速放量，全球销售额超 24 亿美元，实现翻倍亿美元，实现翻倍。Enhertu 是一款靶向 HER2 的抗体药物偶联物（ADC），采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由HER2 单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（依沙替康衍生物）上。目前，Enhertu 已有多个适应症在全球多个国家上市，包括 HER-2 阳性乳腺癌、HER-2 低表达乳腺癌、非小细胞肺癌和 HER-2 阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌等。Enhertu

73、 在 2023 年全球销售额为 3438 亿日元（约 24.56 亿美元），与 2022 年（约 12.38 亿美元）实现相比翻倍增长。德曲妥珠单抗已获德曲妥珠单抗已获 FDA 批准二线治疗胃癌，国内申请批准二线治疗胃癌，国内申请三线胃癌适应症三线胃癌适应症获受理。获受理。2021年 1 月 15 日，美国 FDA 正式批准 DS-8201 用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌。这意味着 DS-8201 成为了第一个被批准治疗 HER2 阳性胃癌的 ADC 药物，已被纳入 NCCN 指南 I 级推荐。2023年 2 月，优赫得（德曲妥珠单抗）

74、在华获批首个适应症，用于治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。2023 年 12 月，德曲妥珠单抗上市申请获国家药监局受理，申报适应症为：单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，该适应症已被纳入优先审评。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 19/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 11：DS-8201 胃癌临床研究胃癌临床研究 数据来源：clinicaltrials.gov，东北证券 表表 12：HER-2 ADC 胃癌临床研究结果胃癌临床研究结果 数据来源：药智网，东北证券 请务必阅读正

75、文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 20/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.2.7.RC48 Disitamab vedotin（RC48）是一种在中国独立开发的新型 HER2-ADC 药物，由三部分组成：抗 HER2 胞外域抗体，MC-Val-Cit-PAB 接头和细胞毒素单甲基 auristatin E（MMAE）。这种新型抗体对 HER2 的亲和力比标准疗法更强。与 T-DM1 不同，无论 HER2 状态如何，地西他单抗 vedotin 对附近的肿瘤细胞都具有旁路杀伤作用，这可能有助于克服空间异质性并增强抗肿瘤作用。RC48 是是胃癌领域胃癌领域国内首个获批的国内首

76、个获批的 HER-2 ADC。2021 年 6 月 9 日，中国药监局宣布我国首个原创性抗体偶联药物(ADC)新药维迪西妥单抗（商品名：爱地希，研究代号：RC48）获得上市批准，适用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。维迪西妥单抗获批，打破了 ADC 药物领域无原创国产新药的局面，填补了全球 HER2 过表达胃癌患者后线治疗的空白，是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑。是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑。RC48 耐受性良好，在 I 期试验中 HER2 阳性晚期 GC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。II 期 RC4

77、8-C008 试验显示，RC48 与 HER2 过表达的 GC 患者有显着的益处，这些患者至少接受过两次治疗，其中 ORR 为 24.8%，mPFS 为 4.1 个月，mOS 为 7.9个月。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH 患者 RC48 的 ORR 为 16.7%，略低于 HER2阳性患者。这些结果表明，RC48 在 HER2 阳性 GC 患者中发挥了相当大的抗肿瘤效果和可耐受的安全性。2021 年 6 月，中国批准地西他单抗维多汀用于治疗接受至少两种全身化疗方案的 HER2 过表达晚期或转移性 G/GEJ 腺癌患者。正在进行的 III期 RC48-C007（NCT047141

78、90）试验旨在评估 RC48 作为三线治疗的疗效和安全性。图图 8：荣昌生物公司：荣昌生物公司产品产品临床管线临床管线 数据来源：荣昌生物官网，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 21/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.2.8.ARX788 ARX788：I 期临床数据优异，处于期临床数据优异，处于 III 期临床阶段。期临床阶段。ARX788 是 Ambrx/浙江医药子公司新码生物开发的一种抗 HER2 抗体-药物偶联物，由靶向 HER2 的单克隆抗体（mAb）和高效微管蛋白抑制剂（AS269）组成。ARX788 耐受性良好，在先前在 I期多中心剂

79、量扩展试验中用曲妥珠单抗为基础的方案治疗的 HER2 阳性 GC 患者中具有良好的抗肿瘤作用。ORR 为 37.9%，DCR 为 55.2%。中位随访期为 10 个月，mPFS 和 OS 分别为 4.1 和 10.7 个月。2021 年 3 月 18 日，FDA 批准 ARX788 作为治疗 HER2 阳性 GC 的孤儿药。正在进行一项随机对照，多中心，开放标签的 II/III期研究，以评估 ARX788 作为 HER2 阳性晚期 G/GEJ 腺癌二线治疗的疗效。图图 9：ARX788 临床结果临床结果 数据来源：Cell Press，东北证券 3.2.9.SHR-A1811 SHR-A181

80、1:恒瑞医药恒瑞医药 HER-2 ADC，纳入突破性疗法，开展，纳入突破性疗法，开展 III 期临床。期临床。注射用 SHR-A1811 是恒瑞医药自主研发的以 HER2 为靶点的 ADC 疗法。它可通过与 HER2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。2月1日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药申报的注射用 SHR-A1811 拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为既往至少一线抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。恒瑞医药在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了

81、 SHR-A1811 治疗HER2+晚期胃癌（GC）或胃食管交界癌（GEJ）的 I 期研究结果。截至数据截止日期（2023 年 4 月 21 日），98 例患者入组，包括 55 名 GC/GEJ 患者。数据显示，在2 期推荐剂量（RP2D）下，GC/GEJ 和 HER2 阳性 GC/GEJ 的相应客观缓解率（ORR）分别为 38.2%和 43.8%；6 个月无进展生存（PFS）率分别为 71.0%和 73.9%。安全性方面，98 例患者中有 67 例（68.4%）发生 3 级治疗相关的不良事件（TRAE），所有发生的不良事件中10%为血液毒性。未报告间质性肺病。根据研究人员得出的 请务必阅读正

82、文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 22/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 结论，SHR-A1811 在 HER2 阳性的 GC/GEJ 患者中显示出可接受的安全性和有希望的临床活性。2024 年 1 月，SHR-A1811 在中国启动 III 期临床用于二线治疗 HER-2阳性晚期胃癌。表表 13：HER-2 ADC 胃癌适应症国内研究进度胃癌适应症国内研究进度 药物名称药物名称 企业名称企业名称 临床进展临床进展 RC48 荣昌生物 获批上市 DS-8201 第一三共 申请上市 ARX788 浙江医药 III 期临床 SHR-A1811 恒瑞医药 III 期临床 FS-1

83、502 复星医药 III 期临床 DP303c 石药集团 II 期临床 DX126 多禧生物 II 期临床 A166 科伦博泰 I 期临床 数据来源：药智网，东北证券 3.3.PD-1 3.3.1.帕博利珠单抗 帕博利珠单抗是默沙东开发的一种单克隆抗体,作为程序性死亡受体1(PD-1)阻断剂,能结合 PD-1 并解除 PD-1 对 T 细胞的抑制作用,从而增加人体免疫反应,杀伤肿瘤细胞。KEYNOTE-062 研究结果不佳。研究结果不佳。KEYNOTE-062 研究纳入了自 2015 年 9 月 18 日至2017 年 5 月 26 日期间就诊的、来自 29 个国家的 200 个中心的 763

84、 例 G/GEJ 癌患者。这些患者均未经治疗，肿瘤局部晚期/不可切除或已发生转移、HER2 阴性、PD-L1 CPS1。患者按 1:1:1 的比例随机分为帕博利珠单抗单药组（n=256）、帕博利珠单抗联合化疗组（n=257）及单纯化疗组（n=250）三组，分别接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗、化疗+安慰剂治疗。研究结果显示，对于 PD-L1 CPS1 的患者，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗单药组与帕博利珠单抗联合化疗组均未见 OS 获益（10.6 个月 vs.11.1 个月；12.5 个月 vs 11.1 个月）。对于 CPS10 的患者，帕博利珠单抗单药组 OS 较单纯化疗组有所改

85、善（17.4 个月 vs.10.8 个月），但这一差异未进行统计学检验；而帕博利珠单抗联合化疗组 OS 则并不优于单纯化疗组（12.3 个月 vs 10.8 个月）（图 2）。此外，在 PD-L1 CPS1 的人群中，帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比亦未见 PFS 的显著改善（6.9 个月 vs 6.4 个月）。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 23/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 14：PD-1/PD-L1 抗体一线胃癌临床抗体一线胃癌临床研究研究结果结果 数据来源：药智网，clinicaltrials.gov，东北证券 KEYNOTE-859 研究

86、研究展示展示 K 药一线药一线治疗治疗胃癌胃癌的患者的患者获益。获益。KEYNOTE-859 研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、国际大型的关键性期临床试验。研究共纳入 1579 例患者，按 1:1 随机接受帕博利珠单抗+FP/CAPOX 方案化疗或安慰剂+FP/CAPOX 治疗。研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，研究组的中位 OS为 12.9 个月，对照组为 11.5 个月，死亡风险降低 22%。帕博利珠单抗联合化疗的中位 PFS 为 6.9 个月，单独化疗的中位 PFS 为 5.6 个月，相当于疾病进展或死亡风险降低24%。帕博利珠单抗联合化疗的ORR为51.3%，而单一化疗

87、的ORR为42.0%，这意味着 ORR 增加了 9.3%。从目前公布的结果来看，帕博利珠单抗联合化疗对HER2 阴性晚期胃癌研究的主要终点和次要终点均获得预期的成功，患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）等指标显著延长。同时，在 KEYNOTE-859 研究中无论患者 PD-L1 表达状态如何，均取得了显著的优效。2023 ESMO Asia 上公布了 KEYNOTE-859 研究亚洲亚组的结果。亚洲亚组包括帕博利珠单抗组的 263 例患者和安慰剂组的 262 例患者。中位（范围）随访时间（从随机分组到数据库截止日期）为 28.6 个月（

88、15.3 个月46.2 个月）。各治疗组间的基线特征基本平衡。帕博利珠单抗组的中位 OS 为 17.3 个月，安慰剂组为 13.0 个月；帕博利珠单抗组的中位 PFS 为 8.4 个月，安慰剂组为 6.7 个月。与全球 KEYNOTE-859研究结果一致，在 FP 或 CAPOX 中联合帕博利珠单抗可显著改善亚洲入组患者的OS、PFS 和 ORR，且无新的安全性信号。研究结果继续支持帕博利珠单抗+化疗一线治疗局部晚期或转移性 HER2 阴性 G/GEJ 腺癌。3.3.2.纳武利尤单抗 纳武利尤单抗(Opdivo，nivolumab)简称 O 药，是由美国百时美施贵宝公司研制开发的抗 PD-1

89、受体的全人源单克隆抗体。2021 年 9 月，纳武利尤单抗（欧狄沃）在中国获批新适应症用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，成为中国首个免疫肿瘤（中国首个免疫肿瘤（I-O）药物获批用于晚期胃癌一线治疗适应症）药物获批用于晚期胃癌一线治疗适应症，也是晚期胃也是晚期胃癌一线免疫治疗领域取得的首个重大突破。癌一线免疫治疗领域取得的首个重大突破。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 24/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 CheckMate-649 研究研究达主要临床终点，纳武利尤单抗联合化疗展示一线达主要临床终点，纳武利尤单抗联合化疗展示一线治疗患者

90、治疗患者获获益。益。CheckMate-649 是一项 期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗对比化疗用于晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌一线治疗效果。该研究纳入患者数超 2000 例，其中，中国患者数占 13.4%。试验分为纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、化疗组。中位随访时间为36.2 个月。结果显示，PD-L1 CPS5 的患者中，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组中位 OS 分别为 14.4 个月和 11.1 个月（HR，0.70），36 个月 OS 率分别为 21%和 10%；中位 PFS 分别为 8.3 个月和 6.1 个月（HR，0.70

91、），36 个月 PFS 率分别为 13%和 8%；ORR 分别为 60%和 45%，完全缓解（CR）率分别为 13%和 7%，中位缓解持续时间分别为 9.6 个月和 7.0 个月；纳武利尤单抗+化疗组的 OS、PFS 和 ORR 较化疗组有所改善。PD-L1 CPS5 的患者获益与总体人群相似。图图 10：Checkmate 649 临床结果临床结果 数据来源：JCO，东北证券 在 2024 年 ASCO GI 上，CheckMate-649 研究中国亚组 4 年长生存随访数据揭晓。CheckMate-649 研究共纳入了 208 例中国患者，其中 156 例为 PD-L1 联合阳性评分（CP

92、S）5 人群。在本次 ASCO GI 上，CheckMate-649 研究更新了中国亚组人群中位随访 49.2 个月的最新结果，PD-L1 CPS5 的患者的无进展生存期（mPFS 8.3 个月 vs 6.1 个月，HR=0.71）和总生存期（中位 OS 14.4 个月 vs 11.1 个月，HR=0.70）。所有随机患者的无进展生存期（PFS 7.7 个月 vs 6.9 个月，HR=0.80，95%CI 0.71-0.89）和总生存期（OS 13.7 个月 vs 11.6 个月，HR=0.79，95%CI 0.71-0.88）。显示PD-L1 CPS5人群纳武利尤单抗联合化疗组的4年OS率达

93、到25%，化疗组仅11%。总体结果同样展示出了不错的疗效。Attraction-4 研究研究无进展生存期显示获益，无进展生存期显示获益，未达总生存期主要临床终点。未达总生存期主要临床终点。Attraction-4 是在日本、韩国等地区的 130 个医院/中心进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 2-3 期临床试验。纳入患者为 HER-2 阴性、不可切除、进展或复发性 G/GEJ癌(不论 PD-L1 表达情况)。患者以 1:1 比例随机接受化疗(SOX 或 CAPOX，Q3W)联合纳武利尤单抗（360mg,1 次/Q3W）(纳武利尤单抗+化疗组)或安慰剂(安慰剂+化疗组)。研究主要终点是

94、ITT 人群的 PFS 和 OS。结果显示，截至 2018 年 10 月 31 日，在中位随访时间为 11.6 个月时，与安慰剂+化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的PFS 显著改善（HR 0.68；中位 PFS 10.45 个月 vs 8.34 个月）。截至 2020 年 1 月 31日，在中位随访时间为 26.6 个月时，与安慰剂+化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的 OS 无统计学差异（HR 0.90；中位 OS 17.45 个月 vs 17.15 个月）。纳武利尤单抗联合奥沙利铂化疗显著提高了亚洲地区 HER-2 阴性、不可切除的晚期或复发性 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的

95、声明及说明 25/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 G/GEJ 癌患者的 PFS，而未带来 OS 获益。与 Checkmate 649 研究相比，Attraction-4 针对东亚人群，CheckMate 649 为全球人群研究，CheckMate 649 亚组分析发现，亚洲人群 OS 数值上获益更多（Nivolumab+化疗 mOS 15.6 个月 vs 化疗 mOS 11.8个月，HR 0.64）。此外，两项研究中患者 PD-L1 表达明显不同，CheckMate 649 中PD-L1 CPS1 超过 81%，CPS5 约 60%，而在 Attraction-4 中 PD-L1 C

96、PS1 的患者仅 16%。3.3.3.信迪利单抗 信迪利单抗，中国商品名为达伯舒（信迪利单抗注射液），是信达生物制药和礼来制药共同合作研发的具有国际品质的创新 PD-1 抑制剂药物。2022 年 6 月，信迪利单抗基于 ORIENT-16 研究结果获批一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌，成为首款获批该适应症的国产成为首款获批该适应症的国产 PD-1 单抗，并于单抗，并于 2023 年开年开始执行国家医保。始执行国家医保。ORIENT-16 研究是一项比较信迪利单抗或安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的

97、有效性和安全性的随机、双盲、多中心、III 期研究（ClinicalTrials.gov,NCT03745170）。主要研究终点为总体人群和 PD-L1 阳性人群(CPS5)的总生存期（OS）。在 2023 年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）公布信迪利单抗注射液联合化疗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌的 III 期临床研究 ORIENT-16 最终分析结果。截至 2022 年 9 月 2日，研究共随机入组 650 例受试者，中位随访时间为 33.9 个月。最终分析结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低 CPS5 人群（HR 0.587）和总体人群（HR 0.681）的死亡风险；中位总生存期

98、（mOS）在 CPS5 人群延长 6.3 个月（mOS 19.2 月 vs 12.9 月），总体人群延长 2.9 个月（mOS 15.2 月 vs.12.3 月），并且在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。在总体人群中，信迪利单抗联合化疗组 vs 安慰剂联合化疗组的 2 年生存率及 3 年生存率分别为 37.6%vs 20.6%、26.0%vs 10.7%。在 CPS5人群中，信迪利单抗联合化疗组 vs 安慰剂联合化疗组的 2 年生存率及 3 年生存率分别为 43.6%vs 22.0%、29.0%vs 10.7%。安全性特征与期中分析报道的研究结果基本一致，无新的安全性信号。2023 年 12

99、月 6 日，信达生物宣布在美国医学会杂志(JAMA，影响因子 120.7)主刊发表信迪利单抗注射液联合化疗一线治疗胃及胃食管交界处腺癌的 III 期临床研究 ORIENT-16 的期中分析结果。ORIENT-16 是全球首个登上 JAMA 主刊的胃癌一线免疫治疗 III 期临床，也是首个基于中国人群的胃癌一线免疫治疗 III 期临床。3.3.4.替雷利珠单抗 替雷利珠单抗是百济神州自研创新 PD-1 单抗。2024 年 4 月，替雷利珠单抗正式获得国家药监局批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线治疗。此前于 2023 年 2

100、月，替雷利珠单抗就已获批用于联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 PD-L1 高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗，2024 年年已已开始执行开始执行该该适应症的适应症的国家医保，有望助力产品放量。国家医保，有望助力产品放量。今年的获批进而验证了无论 PD-L1 表达如何，替雷利珠单抗联合化疗作为晚期胃癌的一线治疗均可使患者获益。该适应症的获批基于 RATIONALE-305 试验（NCT03777657）的最终分析结果。RATIONALE-305 是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球 3 期试验，入组了 997 例局部晚期不可切除或转移性 G/GEJ 腺癌患者。该试验

101、的主要终点为总生存期（OS），根据预先规定的分级检验策略先后对 PD-L1 高表达人群和意向性治疗（ITT）人群进行检验。ITT 人群的最终分析结果已在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 26/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 期间以最新突破口头报告的形式进行展示。研究结果显示，在全球意向性治疗（ITT）人群中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（mOS）达 15.0 个月，显著降低死亡风险 20%。全人群数据进一步验证了 RATIONALE-305 研究 PD-L1 阳性人群的优异表现（亚洲人群 mOS 19.3

102、 个月）。因此，无论 PD-L1 表达情况如何，替雷利珠单抗联合化疗均能为晚期胃癌患者带来最长的生存获益。替雷利珠单抗联合化疗在无进展生存期方面相较安慰剂联合化疗也有显著的延长，疾病进展风险显著降低了22%。替雷利珠单抗联合化疗组为患者带来的疾病缓解较持久，29.2%的缓解患者的缓解持续时间（DoR）超过 2 年，显示出明显的“长拖尾效应”，更长的持续缓解时间也为患者更长的生存获益奠定了基础。替雷利珠单抗第替雷利珠单抗第 3 项适应症项适应症一线胃癌一线胃癌在美申报上市。在美申报上市。2024 年 2 月 27 日，百济神州宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已经受理了替雷利珠单抗的生物制品许

103、可申请（BLA），与含氟嘧啶和铂化疗联合治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者。FDA 预计将于 2024 年 12 月对该 BLA 作出决定。另一项替雷利珠单抗在一线胃癌的研究TALENT 研究，也在 2023 ASCO GI 会议上披露了早期数据。TALENT 研究是旨在探索替雷利珠单抗联合安罗替尼和化疗治疗晚期不可切除或转移性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的安全性和有效性的多中心临床研究。截止至 2022 年 8 月，本研究共入组 38 例受试者，其中扩展阶段入组 29 例。在可评估的 29 例受试者中，不区分 PD-L1 表达情况，全人群的ORR

104、 达到 75.9%，疾病控制率（DCR）100%，是目前已报道的胃癌一线研究中最高的 ORR 数据，且有 2 例受试者达到完全缓解（CR），3 例受试者在达到部分缓解（PR）后接受了手术治疗。3.3.5.舒格利单抗 舒格利单抗：全球首个舒格利单抗：全球首个一线胃癌一线胃癌达达双阳性终点双阳性终点的的 PD-L1 单抗单抗，今年今年 3 月获批。月获批。舒格利单抗是由基石药业开发的抗 PD-L1 单克隆抗体，为一种接近人体的天然 G 型免疫球蛋白 4（IgG4）的单抗药物，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险较低。此前，舒格利单抗已有 4 项适应症获得 NMPA 批准，分别为：联合化疗一线治疗

105、转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者；治疗同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、III 期非小细胞肺癌患者；治疗复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤患者；联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物一线治疗不可切除的局部晚期，复发或转移性食管鳞癌患者。2024 年 3 月 15 日，基石药业宣布抗 PD-L1 单抗舒格利单抗的新适应症上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于表达PD-L1（综合阳性评分CPS 5）的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。根据基石药业新闻稿，这是舒格利单抗在中国获批的第五项适应症，也是基石药业获得的第 13

106、项新药上市申请的批准。该项新适应症的批准是基于 GEMSTONE-303 研究结果。这是一项多中心、随机、安慰剂对照的 3 期注册性临床研究，旨在评估舒格利单抗联合化疗方案（奥沙利铂+卡培他滨）作为一线治疗无法手术切除的 PD-L1 表达5%的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，GEMSTONE-303 研究已达到预设协同主要终点。舒格利单抗治疗组与安慰剂组由研究者评估的中位 PFS 为7.6 个月 vs 6.1 个月。舒格利单抗治疗组与安慰剂组 OS 为 15.6 个月 vs 12.6 个月。亚组分析显示，PD-L1 表达状态等各预设亚组均显示出临床获益。舒

107、格利单抗治疗组与安慰剂组由研究者评估的 ORR 为 68.6%vs 52.7%，中位 DoR 为 6.9 个月 vs 4.6个月。在 PD-L1 表达5%患者中，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗明 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 27/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 显改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且差异具有统计学显著性与临床意义。舒格利单抗联合化疗具有良好的耐受性和安全性，未发现新的安全性风险。3.3.6.卡度尼利 卡度尼利（AK104，商品名：开坦尼）是康方生物自主研发的 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于

108、2022 年 6 月获得中国国家药监局（NMPA）的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。相关临床研究数据显示，卡度尼利与 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。卡度尼利 2023 年度产品销售额为 13.58 亿元，同比增加 149%。在市场准入和渠道覆盖方面，康方生物积极推动开坦尼的医院和商保准入，目前开坦尼已被纳入 15 个省份及约 70 个地级市商保，覆盖 80 余个商保产品。2024 年 1 月 5 日，康方生物宣布，其自主研发的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利单抗注射液的新药上市许可

109、申请（NDA）已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，适应症为联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌。这也是该产品在中国申报上市的第二项适应症。卡度尼利展示一线治疗晚期胃癌的优秀卡度尼利展示一线治疗晚期胃癌的优秀 III 期临床结果。期临床结果。卡度尼利联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的期临床研究（AK104-302,COMPASSION-15）结果在2024 年美国癌症协会年会（AACR）上以口头报告的形式重磅发布。C

110、OMPASSION-15 研究是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的 III 期临床研究。COMPASSION-15 研究中，PD-L1 CPS5（PD-L1 低表达）和 PD-L1 CPS1（PD-L1 阴性）人群占意向治疗人群（ITT）的比例分别达 49.8%和 23%，PD-L1低表达/阴性人群在 COMPASSION-15 研究中的占比远高于历史其他免疫检查点抑制剂联合方案一线胃癌的期临床研究。COMPASSION-15（AK104-302）研究显示：意向治疗人群的中位总生存期（mOS）分别为 15.0 个月 vs 10.8 个月，降低死亡风险 38%（

111、HR=0.62,P0.001）；PD-L1 CPS5 时 mOS 分别为未达到 vs 10.6 个月，降低死亡风险 44%（HR=0.56,P0.001）；PD-L1 CPS5 时 mOS 分别为 14.8 个月 vs 11.1 个月，降低死亡风险 30%（HR=0.7,P=0.011）。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 28/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 11：卡度尼利：卡度尼利 COMPASSION-15 研究结果研究结果 数据来源：2024 AACR，东北证券 卡度尼利：卡度尼利：专家共识和指南推荐，专家共识和指南推荐，后续后续有望放量。有望放量

112、。近日，中国抗癌协会胃癌专业委员会发布基于 PD-L1 蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023 年版），康方生物自主研发的 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利被纳入晚期胃癌人群的治疗推荐，共识强调：对于检测结果为 PD-L1 CPS5 或阴性人群，可选择卡度尼利等基于 PD-1 靶点的双特异性抗体联合化疗进行治疗；对于检测结果为 PD-L1 CPS5 人群，推荐选择化疗联合基于 PD-1 靶点的免疫治疗方案;对于免疫治疗进展后的患者，可以考虑使用化疗联合基于 PD-1 靶点的双特异性抗体。此外，无论 PD-L1 表达状态，卡度尼利联合 XELOX 用于晚期胃癌（HER2 阴性）一线治疗

113、，被写入2024 CSCO 免疫检查点抑制剂指南级推荐（1A 类），同时被新增写入2024 CSCO 胃癌诊疗指南注释。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 29/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 15：卡度尼利胃癌：卡度尼利胃癌临床管线临床管线 数据来源：康方生物官网，东北证券 3.4.VEGFR（抗血管生成）VEGFR 是一类细胞表面受体酪氨酸激酶，主要在血管内皮细胞上表达，它是血管内皮生长因子家族成员与细胞之间互动的关键介质，对血管的正常和病理性生成都至关重要。目前已知有三种主要的 VEGFR 亚型：VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。V

114、EGFR-1 可与多种 VEGF 家族配体结合，但酪氨酸激酶活性相对较弱。尽管如此，它在许多生物过程中，包括细胞迁移和炎症中，都起到关键作用。VEGFR2 主要负责 VEGF 诱导的细胞分化、生长、迁移以及新的血管形成。VEGFR3 在淋巴管的生成中起到重要作用。多下游通路协调发挥药理作用多下游通路协调发挥药理作用 VEGFs/VEGFRs 通路激活导致血管生成的机制复杂，涉及到多个下游途径的激活。在这个过程中，涉及到肌动蛋白与细胞骨架的重构、血管通透性的调节，以及促进细胞迁移、增殖和存活。其中，Ras/MAPKs 途径，调控细胞增殖和基因表达；PTK2/paxillin 途径，参与细胞骨架的

115、重新排列；PIP3/AMPK 途径，调控细胞存活。PLC 途径，控制血管通透性和细胞增殖。呋喹替尼高选择性抑制 VEGFR-1/2/3 的磷酸化，从而达到限制肿瘤增殖、转移的效果。用药方案用药方案适应症适应症I期临床期临床II期临床期临床III期临床期临床NDA+XELOX化疗1L胃/胃食管结合部腺癌+AK109(VEGFR2)+化疗2L胃/胃食管结合部腺癌（PD-1/L1 进展/耐药）+AK117(CD47)+化疗1L胃/胃食管结合部腺癌 AK117（CD47）+化疗新辅助治疗胃/胃食管结合部腺癌+AK112（PD-1/VEGF）+化疗1L胃/胃食管结合部腺癌2024.1.5 NDA获受理

116、请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 30/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 12：VEGFR 下游通路示意图下游通路示意图 数据来源：Trends Biochem Sci，东北证券 抗血管生成抗血管生成疗法疗法一线治疗一线治疗晚期晚期胃癌胃癌效果不佳。效果不佳。在未经选择的胃癌人群中，当加入一线化疗时，雷莫卢单抗（RAINFALL 试验）和贝伐单抗（AVAGAST 试验）均未显示出明显的活性。RAINFALL 研究是一项雷莫卢单抗联合卡培他滨顺铂一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的期临床研究。主要研究终点为 PFS，次要终点为 OS、O

117、RR、DoR、安全性等。共入组 645 例患者，结果显示，雷莫卢单抗组和安慰剂组的 PFS 分别为 5.72 月和 5.39 月，PFS 延长 0.4 个月；OS 无显著差别。AVAGAST 试验评估了贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。结果显示，在 XP 基础上联合贝伐珠单抗有较好的疗效和安全性。患者总生存（OS）期从联合安慰剂组的 10.1 个月延长至 12.1 个月（HR=0.87，P=0.1002），但未达到预期终点。而次要终点则已达到，联合贝伐珠单抗组患者的 PFS 显著延长（6.7 个月对5.3个月，HR=0.80，P=0.0037），客观缓解率显著提高（ORR，46%

118、对37%，P=0.0315），提示在化疗基础上联合贝伐珠单抗可给晚期胃癌患者带来临床获益。安全性数据显示，联合贝伐珠单抗治疗的安全性尚可。与化疗相关的 35 级不良反应主要是中性粒细胞减少，两组发生率无差异。与贝伐珠单抗治疗相关的特异不良反应中，两组的静脉血栓栓塞（VTE）和动脉血栓栓塞（ATE）发生率无显著差异，出血（26%对15%）和（21%对 13%）在联合贝伐珠单抗组更常见，但主要是 12 级。进一步分析还发现，虽然联合贝伐珠单抗组均改善了患者的疗效（OS 和 PFS），但不同地区患者的获益程度不同，获益程度最大的是泛美患者，亚洲患者的获益程度较其他地区更小。从 OS 数据上可见，亚洲

119、（HR=0.97）、欧洲（HR=0.85）、泛美（HR=0.63）患者接受联合贝伐珠单抗治疗的获益程度递增。从亚洲（HR=0.92）、欧洲（HR=0.71）、泛美（HR=0.65）患者的 PFS 数据中也可见到相似的获益程度差异。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 31/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.4.1.雷莫西尤单抗 雷莫西尤单抗：目前首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。雷莫西尤单抗：目前首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。希冉择（雷莫西尤单抗）是一款人血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2)拮抗剂，由礼来制药研发。，它能够特异

120、性地与 VEGFR2 结合，阻断这一受体与 VEGF-A、C、D 的结合，从而抑制血管增生，使肿瘤无法进一步生长或蔓延。2014 年，雷莫西尤单抗在美国获批用于治疗晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌，在希冉择获批之前，胃癌二线治疗十分有限，一旦患者进展，相比一线治疗一直缺乏有效方案。对于绝大多数晚期胃癌患者而言，化疗（如多西他赛、伊立替康、紫杉醇）为二线治疗的主要选择。但治疗有效率比较低、毒性也相对比较大，患者的生存期仍然比较有限，对新的治疗手段有非常大的需求。目前该药物已纳入指南 I 级推荐。2022 年 3 月，希冉择（雷莫西尤单抗）联合紫杉醇正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准

121、，成为我国首个且目前唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。信达生物与礼来制药进一步深化肿瘤领域的战略合作，其中包括信达生物从礼来获得希冉择（雷莫西尤单抗）在中国的独家商业化权利，全权负责定价、进口、营销、分销和销售推广。雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期胃癌患者中治疗地位的奠定主要是源于RAINBOW研究。RAINBOW 研究是一项雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗经一线化疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，共纳入 665 例患者，随机给予雷莫西尤单抗+紫杉醇或安慰剂+紫杉醇治疗。结果显示，相比安慰剂组，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者中位总生存期（

122、OS）和无进展生存期（PFS）显著延长，分别为 4.4 个月 vs 2.9 个月(HR=0.635)和 9.6 个月 vs 7.4 个月(HR=0.807)，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者客观缓解率(ORR)为 28%，疾病控制率(DCR)为 80%。雷莫西尤单抗联合紫杉醇组中发生率高于安慰剂联合紫杉醇组（差异2%）的最常报告的治疗期间不良事件（发生率30%，不考虑级别）包括疲乏(57%vs.44%),中性粒细胞减少症(54%vs.31%),腹泻(32%vs.23%)和 鼻衄(31%vs.7%)，不良事件可控。该研究证实雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗可显著延长一线化疗进展的晚期胃癌患者的总生存期和无

123、进展生存期，并且耐受性良好。RAINBOW-Asia 研究是一项在中国及东南亚地区（马来西亚、菲律宾和泰国）开展的区域国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期桥接临床研究，共纳入 440 例患者，随机给予雷莫西尤单抗联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇治疗。作为 RAINBOW的桥接研究，当满足以下条件将达到其预设的主要终点：OS 的分层 HR1 且 PFS的单侧分层 P 值0.05。结果显示，相比安慰剂组，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者中位 PFS 显著延长（4.14 个月 vs.3.15 个月,HR=0.765)，两组中位 OS 分别为 8.71个月和 7.92 个月(HR=0.963)，显示

124、出与全球关键注册临床试验 RAINBOW 一致的生存获益。安全性结果显示雷莫西尤单抗联合紫杉醇组中3 级治疗期间不良事件的发生率略高于安慰剂联合紫杉醇组。治疗期间不良事件可管理，因不良事件导致的停止治疗的发生率较低。作为 RAINBOW 的桥接研究，RAINBOW-Asia 在以中国为主的研究人群中验证了与全球注册试验 RAINBOW 一致的疗效和安全性，其研究结果证实了雷莫西尤单抗联合紫杉醇在中国患者中的疗效和安全性，为中国晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。基于此，2022 年 CSCO 指南级推荐雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为晚期转移性胃癌二线治疗（A 类证据），雷莫西尤单抗成为首个获批并且被

125、CSCO 指南级推荐的晚期转移性胃癌二线治疗的抗血管生成药物。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 32/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 13：雷莫西尤单抗样本医院：雷莫西尤单抗样本医院销售额（万元）销售额（万元）数据来源：中康数据库，东北证券 3.4.2.呋喹替尼 呋喹呋喹替尼：国内已获批多年，替尼：国内已获批多年，2L 胃癌胃癌处于处于申请上市。申请上市。呋喹替尼是和黄医药开发的一种新型、选择性的口服 VEGFR1/2/3 激酶抑制剂，旨在提高激酶的选择性以减少脱靶毒性，从而提高功效及耐受性。呋喹替尼和紫杉醇联合疗法用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌

126、的中国新药上市申请已于 2023 年 4 月获中国国家药品监督管理局受理。呋喹替尼已于中国和美国获批用于治疗特定的转移性结直肠癌患者。和黄医药与礼来共同完成上市推进呋喹替尼。和黄医药在 2013 年与全球知名的医药公司礼来签署了合作协议，共同推进呋喹替尼的药物开发、审批及其商业化进程。2018 年 9 月 4 日，呋喹替尼正式被国家药品监督管理局批准上市，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者，于 2018 年 11 月底由礼来开

127、展市场推广。国内国内获批上市多年，销售成绩亮眼，成功实现出海。获批上市多年，销售成绩亮眼，成功实现出海。呋喹替尼上市首年销售数据亮眼，2019 年全年销售额达到 1760 万美元。在 2020 年 10 月，和黄医药修订了与礼来的合作协议，改为由和黄医药自有的肿瘤商业化团队负责呋喹替尼的所有市场活动，并将获得 70-80%的销售额。自 2020 年 1 月呋喹替尼获纳入国家医保药品目录后，销售增量明显，2020 年至 2023 年呋喹替尼的销售额分别达到 3370 万、7100万、9350 万和 1.08 亿美元。2023 年在美上市一个多月销售额 1510 万美元，2024 年一季度销售额约

128、 5000 美元。和黄医药于 2024 年在 ASCO 系列会议上公布了 FRUTIGA III 期研究的数据。FRUTIGA 研究（NCT03223376）是一项在中国 35 个临床中心的 703 名患者中开展的 1:1 随机、双盲的 III 期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部患者。研究的双主要终点研究包括无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。结果显示，接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者的中位 PFS 为 5.6 个月，而接受紫杉醇单药疗法的患者的中位 PFS 为 2.7 个月，取得了具有统计学意义的显著改善（HR=0.569；p

129、 0.0001）。呋喹替尼联合疗法组的客观缓解率（ORR）显著提高（42.5%对比 22.4%）。OS 出现改善但未达统计学意义，中位 OS 为 9.6 个月对比 8.4 个月。两组患者后续接受的抗肿瘤治疗比例不平衡，呋喹替尼和紫杉醇联合疗法组为 52.7%，而紫杉醇单药疗法组为 72.2%。预设的敏感性分析表明，3340002022Q42023Q12023Q22023Q32023Q4 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 33/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 在没有接受后续抗肿瘤治疗的患者中，OS 的改善达到了统计学显著。接受联合疗法的患者

130、的中位 OS 为 6.9 个月，而接受安慰剂的患者为 4.8 个月，HR 为 0.72（p=0.0422）。呋喹替尼在多个其他终点上均表现出具有统计学意义的显著改善，包括疾病控制率（DCR）为 77.2%对比 56.3%，延长缓解持续时间（DoR）为 5.5 个月对比 3.7 个月。最常见（至少 5%）的 3 级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（60.0%对比 36.4%）、白血球减少症（42.9%对比 23.5%）、贫血（11.7%对比 10.6%）和掌跖红肿综合征（8.9%对比 4.9%）。因此，呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的耐受性良好，安全性特征与预期一致。FRUTIGA研究结果表

131、明 G/GEJ 腺癌患者可以从呋喹替尼联合疗法中获益，也再次证实了抗血管生成联合化疗在胃癌二线治疗中的疗效，mPFS 延长近一倍，呋喹替尼+紫杉醇疗法预计将成为一个新的患者二线治疗选择。呋喹替尼和雷莫西尤的呋喹替尼和雷莫西尤的针对晚期胃癌针对晚期胃癌 2L 治疗的治疗的 III 期临床（期临床（FRUTIGA 和和RAINBOW-ASIA 研究）结果研究）结果显示，显示，PFS 具有统计学意义的获益，具有统计学意义的获益，OS 未达主要终未达主要终点，但均展示出获益的趋势。点，但均展示出获益的趋势。表表 16：雷莫西尤单抗、呋喹替尼晚期胃癌临床结果：雷莫西尤单抗、呋喹替尼晚期胃癌临床结果 数据

132、来源：药智网，Pubmed，东北证券 3.4.3.阿帕替尼 阿帕替尼：首个获批阿帕替尼：首个获批治疗晚期胃癌的治疗晚期胃癌的小分子小分子 TKI，国内指南推荐。，国内指南推荐。阿帕替尼是恒瑞医药开发的一种 VEGFR2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药物于 2014 年 12月 13 日获得中国国家食品药品监管局的批准上市，用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。艾坦（阿帕替尼）是全 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 34/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向

133、药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药，目前仍是胃癌 3L 治疗的指南推荐方案。在 267 名患者的一项中国试验中，与安慰剂相比，阿帕替尼可显著提高总生存期。（mOS：6.5 vs 4.7 月；mPFS：2.6 vs 1.8 月）。ANGEL 研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期临床研究，旨在评估阿帕替尼+最佳支持治疗（n=308）vs 安慰剂+最佳支持治疗（n=152）用于晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性，主要终点为 OS。研究人群中约 60%患者为三线治疗，40%为四线及以上治疗。研究结果显示，阿帕替尼组 vs 安慰剂组 mOS 无

134、显著差异（5.8 vs 5.1 个月；HR=0.93）。3.5.Claudin18.2 Claudin18.2（CLDN18.2）是 Claudin 蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2 在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括 80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。同时，CLDN18.2的活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中。文献表明，CLDN18.2 在晚期胃癌患者中的表达率为 42-86%。图图 14：Claudin 蛋白结构蛋白结构 数据来源：Trends in Cell Biology，东北证券 Claudin

135、18.2 检测已被纳入指南分子诊断检测已被纳入指南分子诊断 II 级推荐。级推荐。最新的 2024 年 CSCO 胃癌诊疗指南中，Claudin18.2 表达检测由 III 级推荐提升为 II 级推荐。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 35/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 17：胃癌分子诊断方案：胃癌分子诊断方案 分子分型分子分型 I 级推荐级推荐 II 级推荐级推荐 III 级推荐级推荐 经组织病理学确诊后，需进行相关检测、根据分子分型指导治疗 所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进行HER2 检测（1A 类）对拟采用 PD-1/PD-L1 抑制剂

136、治疗的胃癌患者，推荐胃癌组织中评估 PD-L1 表达状态（2A 类）NTRK 融合基因检测、FGFR2、c-MET 检测（2B类）所有新诊断胃癌都推荐评估MSI/MMR 状态（1B 类）拟针对 Claudin18.2 靶点治疗建议进行 Claudin18.2 表达检测（2A 类）数据来源：CSCO 胃癌诊疗指南 2024，东北证券 Claudin18.2 交易授权频出，价值受广泛认可。交易授权频出，价值受广泛认可。Claudin18.2 靶向药物国内研发进展较快，多款国产产品实现了对外授权，获得国际药企的认可，主要是 ADC 和双抗产品，多款 ADC 交易总金额超 10 亿美元。表表 18：C

137、laudin18.2 相关交易相关交易国内药企国内药企对外授权对外授权 时间时间 授权方授权方 合作方合作方 产品产品 权益权益 首付款首付款 交易总交易总金额金额 2022/4 和铂医药 阿斯利康 HBM7022（CLDN18.2 x CD3 双抗）全球权益 0.25 亿美元 3.5 亿美元 2022/5 礼新医药 Turning point LM-302（Claudin18.2 ADC）大中华区及韩国以外全球权益 0.25 亿美元 10 亿美元 2022/7 科伦博泰 默沙东 SKB315（Claudin18.2 ADC）全球权益 0.35 亿美元 9.36 亿美元 2022/7 石药集团

138、 Elevation Oncology SYSA1801（Claudin18.2 ADC）大中华区以外全球权益 0.27 亿美元 11.95 亿美元 2023/2 康诺亚/乐普生物 阿斯利康 CMG901（Claudin18.2 ADC）全球权益 0.63 亿美元 11.88 亿美元 2023/10 恒瑞医药 默克 HRS-1167（PARP1）、SHR-A1904（Claudin18.2 ADC）中国大陆以外的全球权益、中国大陆共同商业化的选择权 1.6 亿欧元 14.15 亿欧元 数据来源：药智网，公司官网，东北证券 Claudin18.2 赛道布局玩家众多，药物类型多样。赛道布局玩家众多

139、，药物类型多样。国内布局Claudin18.2靶点者众多，包括信达生物、科济生物、礼新医药等近 30 余家公司，主要包括单抗、ADC、双抗、CAR-T 等多种药物类型。国内多款 Claudin18.2 靶向药物已启动 III 期临床。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 36/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 19：Claudin18.2 药物研发进度及竞争格局药物研发进度及竞争格局 药物名药物名 企业企业 药物类型药物类型 研发进度研发进度 佐妥昔单抗 安斯泰来 单抗 获批上市 osemitamab 创胜集团 单抗 III 期临床 ASKB589 奥赛康 单

140、抗 III 期临床 M108 明济生物 单抗 III 期临床 IBI343 信达生物 ADC III 期临床 LM-302 礼新医药 ADC III 期临床 CMG901 康诺亚/乐普生物/阿斯利康 ADC III 期临床 SYSA-1801 石药集团/Elevation Oncology ADC II 期临床 LM-102 礼新医药 单抗 I/II 期临床 RC118 荣昌生物 ADC I/II 期临床 CT041 科济药业 CAR-T I/II 期临床 NBL-015 石药集团 单抗 I/II 期临床 AZD5863 阿斯利康 双抗 I/II 期临床 MIL93 天广实生物 单抗 I/II

141、 期临床 IMC002 易慕峰 CAR-T I/II 期临床 Q-1802 启愈生物 双抗 I/II 期临床 SO-N102 天境生物 ADC I/II 期临床 MK-1200 科伦博泰 ADC I/II 期临床 givastomig 天境生物 双抗 I 期临床 CTB001 北恒生物 CAR-T I 期临床 LB1908 传奇生物 CAR-T I 期临床 BA1105 博安生物 单抗 I 期临床 DR30303 道尔生物 单抗 I 期临床 SG1906 尚健生物 双抗 I 期临床 BIO-008 以岭药业 单抗 I 期临床 AB011 科济药业 单抗 I 期临床 LCAR-C182A/LCA

142、R-C182B/LCAR-C182C 传奇生物 CAR-T I 期临床 XKDCT007 先康达集团 CAR-T I 期临床 TORL-2-307 TORL Biotherapeutics ADC I 期临床 CT048 科济药业 CAR-T I 期临床 ASP2138 安斯泰来 双抗 I 期临床 HEC-016 东阳光药业 CAR-T I 期临床 PT886 凡恩世生物 双抗 I 期临床 LY011 隆耀生物 CAR-T I 期临床 IM92 艺妙神州医药 CAR-T I 期临床 JS107 君实生物 ADC I 期临床 AMG 910 安进/百济神州 双抗 I 期临床 KD-496 凯地医

143、疗 CAR-T I 期临床 BC008 宝船生物 单抗 I 期临床 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 37/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 CLDN18.2+CD19 CART 斯丹赛 CAR-T I 期临床 CLDN18.2 UCAR-T 茂行生物 CAR-T I 期临床 数据来源：药智网，东北证券 3.5.1.佐妥昔单抗 佐妥昔单抗进展最快，全球范围内首个佐妥昔单抗进展最快，全球范围内首个实现实现获批，成为获批，成为 FIC 药物药物。佐妥昔单抗（Zolbetuximab）起初由 Ganymed 公司开发，是针对 CLDN18.2 的首个合成 IgG1 单

144、克隆抗体药物，能结合 CLDN18.2，从而发挥其在胃癌细胞中的作用。研究表明，佐妥昔单抗通过触发两类不同的免疫系统途径抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）从而导致癌细胞死亡。2016 年 10 月，安斯泰来公司以 12.8 亿欧元的价格迅速收购了 Ganymed，核心收购资产是佐妥昔单抗。2023 年8 月，佐妥昔单抗在国内申请上市获受理。2024 年 3 月 26 日，佐妥昔单抗获日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗 CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。此次的批准使佐妥昔单抗成为首个获得全球监管机构批准的 CLDN18.2 靶向疗法。FDA 因生

145、产缺陷原因暂时拒绝佐妥昔单抗上市。因生产缺陷原因暂时拒绝佐妥昔单抗上市。2023 年 7 月，佐妥昔单抗在美国的 BLA 申请获得 FDA 受理并授予优先审评资格。其适应症为一线治疗 Claudin18.2阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌。2024 年 1月 9 日，安斯泰来的 Claudin18.2 单抗佐妥昔单抗收到了 FDA 发出的完整回复函，暂时拒绝批准上市，作为 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗方案。在 CRL 信函中，FDA 指出了第三方生产工厂未解决的缺陷，表示不能

146、在原定的 PDUFA 日期前批准该药上市。其中，FDA 未对临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。安斯泰来表示，这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患，公司正在与 FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。图图 15：佐妥昔单抗作用机制：佐妥昔单抗作用机制 数据来源：Pubmed，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 38/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 GLOW 研究：研究：GLOW 是一项全球、多中心、双盲、随机对照 III 期临床研究，旨在评估佐妥昔单抗联合 CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合 CAPOX

147、 作为CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期不可切除或转移性 G/GEJ 腺癌患者的一线治疗。该研究在美国、加拿大、英国、欧洲、南美洲和亚洲的 166 个研究地点招募了 507 名患者。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括 OS、ORR、DOR、安全性和耐受性以及生活质量参数等。试验结果显示，佐妥昔单抗治疗组 vs 安慰剂组的中位 PFS 为 8.21 个月 vs 6.8 个月；中位 OS 为 14.39 个月 VS 12.16 个月。此外，两组的 12 个月 PFS 率为 35%vs 19%，24 个月 PFS 率为 14%VS 7%。12 个月OS 率为 58%vs 5

148、1%，24 个月 OS 率为 29%vs 17%。佐妥昔单抗治疗组 vs 安慰剂组的客观缓解率（ORR）为 53.8%vs 48.8%；完全缓解率（CR）为 3.1%vs 1.5%，部分缓解率（PR）为 50.8%vs 47.3%，疾病稳定率（SD）为 23.6%vs 27.8%，疾病进展率（PD）为 5.1%vs 12.2%。中位 DOR 为 6.28 个月 vs 6.18 个月。SPOTLIGHT 研究：研究：SPOTLIGHT 研究是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照的期临床试验，主要研究终点无进展生存时间(PFS)和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升。研究结果

149、：相比于安慰剂+mFOLFOX6 组，佐妥昔单抗与 mFOLFOX6 联合用药将疾病进展或死亡风险降低了 24.9%（P=0.0066），两组中位 PFS（mPFS）分别为 10.61 个月和 8.67 个月。佐妥昔单抗+mFOLFOX6 显著延长了 OS，将死亡风险降低了 25.0%（P=0.0053）。治疗组和安慰剂组的 mOS 分别为 18.23 个月和 15.54 个月。PFS 亚组分析显示，大多数亚组接受佐妥昔单抗+mFOLFOX6 治疗都有 PFS 获益。其中，亚洲人群获益高于非亚洲人群（HR 0.563 vs 0.848），既往接受胃癌切除术的患者获益高于未经手术组(HR 0.6

150、22 vs 0.808)，肠型患者获益优于弥漫型和混合型（HR 0.582 vs 0.756 vs 0.929）。在这两项临床试验中，根据经验证的免疫组化检测分析，约 38%的胃癌和胃食管交界癌患者符合 CLDN18.2 表达的阳性标准，即75%的肿瘤细胞中显示中至强染色强度的 CLDN18.2。表表 20：Claudin18.2 靶向药物主要临床研究结果靶向药物主要临床研究结果 数据来源：clinicaltrials.gov，药智网，东北证券 TST001M108CMG901SYSA1801单抗单抗ADCADC创胜集团明济生物康诺亚/乐普生物/阿斯利康石药集团/ElevationOncolo

151、gyGLOWSpotlightASK-LC-B589-I/IIASK-LC-B589-Ib/IITranstar102KYM901SYSA1801-CSP-001CT041-ST-02CT041-CG4006NCT03653507NCT03504397NCT04632108NCT05632939NCT04495296CTR20210508NCT04805307NCT05009966NCT04404595NCT03874897III期III期I/II期I/II期I/II期I/II期I期I期Ib/II期I期双盲双盲开放标签开放标签开放标签开放标签开放标签开放标签开放标签开放标签全球全球中国中国中国

152、中国中国中国美国、加拿大中国75%肿瘤细胞 IHC2+75%肿瘤细胞 IHC2+40%肿瘤细胞 IHC2+40%肿瘤细胞 IHC2+10%肿瘤细胞，表达1+10%的肿瘤细胞 IHC1+（40%肿瘤细胞 IHC2+患者占70%）A部分：无要求B部分：CLDN18.2阳性40%肿瘤细胞 IHC2+Claudin18.2阳性40%肿瘤细胞 IHC2+患者占40%1L1L1L1L1L1L2L2L3L+3L+507565244549508933737zolbetuximab+CAPOXvs安慰剂+CAPOXZolbetuximab+mFOLFOX6vs安慰剂+mFOLFOX6队列B：ASKB859+CA

153、POXASKB859+信迪利单抗+CAPOX队列C：TST001+CAPOXM108+CAPOXCMG901SYSA1801CT041CT041PFSPFSORR、AEs等AEs等AEs等AEs等ORR、AEs等AEs等AEs等AEs等PFS/OS阳性PFS/OS阳性ORR42.5%vs 40.3%48%vs 48%79.2%80%54.8%全人群：66%;高表达：71.4%32.6%47.1%42.9%57.1%mPFS（月）（月）8.21 vs 6.80（HR：0.687）10.61 vs 8.67(HR：0.75)未达到144.765.74.2mOS（月）（月）14.39 vs 12.1

154、6(HR：0.771)18.23 vs 15.54(HR：0.75)未达到未达到未达到3级TEAEs：72.8%vs 69.9%3级TEAEs：87%vs 78%3级TRAEs：11.5%3级TRAEs：24.2%3级以上CRS发生率为03级以上血液学不良反应（淋巴球减少症等）100%；3级以上CRS发生率为0CT041CAR-T科济药业药物名称药物名称Zolbetuximab药物类型药物类型单抗公司公司安斯泰来奥赛康单抗ASKB859临床试验简称临床试验简称临床试验登记号临床试验登记号期数期数盲法盲法试验参与国家试验参与国家结论结论有效性有效性安全性安全性CLDN18.2表达水平表达水平线数

155、线数患者人数患者人数用药方案用药方案主要终点主要终点 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 39/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 表表 21：Claudin18.2 靶向药物靶向药物 III 期临床开展情况期临床开展情况 数据来源：clinicaltrials.gov，东北证券 3.5.2.ASKB589 国内进展领先，获批国内进展领先，获批 III 期临床。期临床。ASKB589 注射液是奥赛康药业子公司 AskGene 自主研发的、拥有国际自主知识产权的 ADCC 增强型第二代抗 CLDN18.2 人源化单克隆抗体，研发进度处于全球前三家。2023 年 10

156、月 16 日，ASKB589 注射液获 CDE批准在中国开展 III 期关键性临床试验，并于 2024 年 1 月 26 日已完成中国首例患者的给药。开展的研究是一项评价 ASKB589 或安慰剂联合 CAPOX（奥沙利铂和卡培他滨）及 PD-1 抑制剂一线治疗 CLDN18.2 阳性的不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及食管胃交界处腺癌（G/GEJ）患者的有效性和安全性的III期临床研究。2023 年 6 月，AskGene 在第十五届国际胃癌大会（2023 IGCC）上以口头汇报形式公布了 ASKB589 注射液于实体瘤患者的 I/II 期多中心试验（NCT04632108）研究结果：在

157、 ASKB589 临床 II 期扩组研究中，有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的具 CLDN18.2 中高表达的患者接受了 6mg/kg 和 10mg/kg 的 ASKB589 联合CAPOX 治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为 79.2%,疾病控制率（DCR）达 95.8%。截至本公告披露之日，ASKB589 注射液已开展包括单药、联合化疗、联合 PD-1 抑制剂及化疗的多项 I/II 期临床研究，累计治疗超过 200 例胃癌患者。单药治疗剂量递增至 20mg/kg，联合化疗剂量递增至 15mg/kg,无病人出现剂量限 制性毒性反应（DLT），且尚未达到最大耐受剂量（MTD）

158、，显示了良好的耐受性。为确保获益人群的精准筛选，AskGene 与伴随诊断公司已合作开发了具有高灵敏度的CLDN18.2 特异性伴随诊断检测试剂盒（免疫组织化学法），可以有效支持 ASKB589注射液的 III 期关键性临床试验。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 40/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.5.3.Osemitamab Osemitamab（TST001）是创胜集团开发的一种高亲和力的靶向 CLDN18.2 的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），在异种移植肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab(TST001

159、)是全球范围内开发的第二个最先进的 CLDN18.2 靶向抗体药物，通过免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。Osemitamab通过 ADCC 机制杀死表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab 的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了 Osemitamab 的 NK细胞介导的 ADCC 活性。2023 ESMO 会议会议展示优异临床结果。展示优异临床结果。ESMO 2023 年会上，公司公布了 TranStar102扩展队列研究中 Osemitamab 联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的更新疗

160、效数据。相较于先前公布的通过用于筛选患者的 LDT 免疫组化方法筛选 CLDN18.2 表达10%的肿瘤细胞的膜染色强度1+的患者的数据，更新数据进一步展现出令人鼓舞的疗效。Transtar102 研究 C 队列(NCT04495296)旨在探索 Osemitamab 联合 CAPOX 一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的安全性和有效性。该研究共有 49 例患者入组并接受疗效扩展队列 6mg/kg Q3W 的 Osemitamab 联合 CAPOX 治疗。49 例入组患者中，41 例患者的肿瘤呈 CLDN18.2 阳性表达，包括低表达患者（10%肿瘤细胞有1+的膜染色强度，但40%

161、的肿瘤细胞有2+的膜染色强度）提供获益，另外8 例患者未进行生物标志物检测。使用经中心实验室验证的 14G11 LDT 免疫组化方法验证 CLDN18.2 表达，CLDN18.2 阳性肿瘤即用 LDT 方法10%的肿瘤细胞的膜染色强度1+，约占所有胃或胃食管连接部癌症患者的 55%。研究结果显示，截至报告日期，49 例患者的中位随访时间为 11.3 个月，最长治疗持续时间超过 1.5 年。在这 49 例患者中，42 例患者在基线和至少一次基线后肿瘤评估中具有可测量病灶，其中 28 例患者出现部分缓解，23 例患者确认缓解（54.8%，23/42），中位缓解持续时间(DoR)为 12.7 个月。

162、49 例患者中有 20 例出现疾病进展或死亡，估计的中位无进展生存期(PFS)为 14 个月。由于事件数量有限，中位总生存期(mOS)尚未达到，C 队列（64 例患者，所有剂量）的 12 个月生存率为 88.9%（95%CI：74.2,95.4）。安全性方面，49 例患者的安全性特征主要表现为可控的靶向非肿瘤效应，包括恶心、低白蛋白。血症和呕吐，大部分为 1 级或 2 级，并发生在前 2 个周期。这一数据对 FDA 批准的 III 期试验提供了强力的数据支撑。此外，在大会上展示的临床前数据(#1560P)显示，Osemitamab(TST001)可显著上调胃癌细胞的PD-L1表达，并促进肿瘤浸

163、润淋巴细胞(TIL)向肿瘤内浸润。在CLDN18.2阳性/PD-L1 阴性的胃癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型中，包括抗 CLDN18.2 抗体Osemitamab(TST001)与 PD1 抑制剂 nivolumab 和化疗联用，展现出显著的协同效应。在小鼠模型中，通过接受 Osemitamab(TST001)联合 nivolumab 和化疗、Osemitamab(TST001)联合化疗、nivolumab 联合化疗或仅化疗的治疗，分别有 5/8、2/8、0/8、0/8 只小鼠达到了肿瘤消除。Osemitamab 先后在国内、国外获批先后在国内、国外获批 III 期关键性临床。期关键性临床。

164、2023 年 10 月，美国食品和药品管理局（FDA)已批准本公司开展 Osemitamab(TST001)联合纳武利尤单抗及化疗作为 HER2 阴性、CLDN18.2 表达局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)患者一线治疗的 TranStar301 全球 III 期关键性试验。获得该同意标志着Osemitamab(TST001)的全球开发获得重大进展，也是继 2023 年 7 月 Osemitamab(TST001)的III期关键性试验获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)和韩国MFDS 批准后的又一个重要里程碑。中国和美国均一直在进行 Osemitamab(TST00

165、1)的临床试验（NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785/CTR20201281）。美 国 食 品 和 药 品 监 督 管 理 局(FDA)已 授 予 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 41/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 Osemitamab(TST001)用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。3.5.4.IBI343 IBI343：国产国产 claudin18.2 ADC，已，已启动启动 III 期临床期临床，进度领先，进度领先。IBI343 是信达生物研发的注射用重组抗 CLDN

166、18.2 单克隆抗体-依喜替康（exatecan）偶联物。依喜替康作为拓扑异构酶 I 抑制剂，可通过抑制 DNA 合成有效杀死肿瘤细胞。IBI343 与表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞结合后，发生 CLDN18.2 依赖性内化，随后可裂解的连接子降解，从而释放的药物引起 DNA 损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻肿瘤细胞，因此 IBI343 也具有较强的旁观者效应。即将进行的 2024 年 ASCO 会议上，IBI343 将首次发布临床数据。图图 16：IBI343 结构及开发计划结构及开发计划 数据来源：信达生物推介材料，东北证券 表表 22：Claudin1

167、8.2 ADC 临床爬坡剂量范围临床爬坡剂量范围 药物药物 企业企业 剂量范围剂量范围 IBI343 信达生物 至 10mg/kg LM-302 礼新医药 0.22.8mg/kg CMG-901 康诺亚/乐普生物/阿斯利康 0.93.4 mg/kg SYSA-1801 石药集团/Elevation Oncology 0.56.0 mg/kg RC118 荣昌生物 0.253.0mg/kg CPO102 石药集团 0.55.5mg/kg 数据来源：clicaltrials.gov，东北证券 3.5.5.CMG901 CMG901 是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向是首个在中国及美国均

168、取得临床试验申请批准的靶向 Claudin18.2 的全新的全新重组人源化单克隆抗体偶联药物重组人源化单克隆抗体偶联药物（ADC），康诺亚和乐普生物共同开发，由抗 Claudin 18.2 单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E(MMAE)组成。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 42/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 CMG901 已实现授权出海。已实现授权出海。2023 年 3 月，康诺亚/乐普生物与阿斯利康就 CMG901达成超 11 亿美元合作协议，其中预付款 6300 万美元。I 期临床中，CMG901 在2.2mg/kg 队列的

169、ORR 为 42%，对于所有 93 例 Claudin18.2 阳性患者，mPFS 为 4.76个月，mOS 尚未达到。2022 年 4 月，CMG901 就治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌获美国 FDA 授予孤儿药认定及快速通道资格，成为全球首个获得FDA快速通道资格的Claudin18.2靶点在研药物。2022 年 9 月，CMG901 再获 CDE 突破性治疗药物认定，用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的 Claudin 18.2 阳性晚期胃癌。阿斯利康已开展 II 期临床探索 CMG901 与多款 PD-1 双抗及化疗联用于一线治疗晚期胃癌的临床疗效。表表 23：CMG901

170、 一线一线治疗治疗胃癌临床胃癌临床研究研究方案方案 临床临床期数期数 盲法盲法 试验试验国家国家 用药方案用药方案 治疗治疗线数线数 临床开始时临床开始时间间 人数人数 主要终点主要终点 II 期 开放标签 全球 1：Volrustomig（PD-1/CTLA-4 双抗）+XELOX/FOLFOX 2：Rilvegostomig（PD-1/TIGIT 双抗）+XELOX/FOLFOX 3：Volrustomig（PD-1/CTLA-4 双抗）+AZD0901（claudin18.2 ADC）+5-FU/卡培他滨 4：Rilvegostomig（PD-1/TIGIT 双抗）+AZD0901（cl

171、audin18.2 ADC）+5-FU/卡培他滨 5：AZD7789（PD-1/TIM3 双抗）+XELOX/FOLFOX 6：AZD7789（PD-1/TIM3 双抗）+AZD0901（claudin18.2 ADC）+XELOX/FOLFOX 1L 2023/1/16 240 ORR、PFS6 数据来源：clinicaltrials.gov，东北证券 3.5.6.SYSA1801 SYSA1801 是石药自主研发的 Claudin-18.2 全人源单克隆抗体-MMAE 药物偶联物，临床前体外和体内的动物实验显示 SYSA1801 能有效通过 Claudin-18.2 抗体靶向肿瘤细胞并发生

172、内吞，将MMAE病毒带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用。2020 年 11 月 25 日，石药集团发布公告称其自主研发的 ADC 药物（抗体-药物偶联物）SYSA1801 用于治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）的适应症获得 FDA 孤儿药资格认定。由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的 SYSA1801(重组抗人 CLDN18.2单克隆抗体-MMAE 偶联药物)治疗 CLDN18.2 表达晚期恶性实体瘤患者的期临床研究成果在 2023 ASCO 大会以壁报形式进行展示。截至 2022 年 11 月 5 日，共有33 例受试者入组，包括 26 例胃癌和 7 例胰腺癌。25 例(75.8%)受试者

173、发生与研究药物相关的不良事件(TRAE)，其中 8 例(24.2%)发生 3 级及以上 TRAE；21 例受试者可评估疗效，其中包括 17 例胃癌受试者，胃癌人群的 ORR 和 DCR 分别为47.1%(95%CI 23.0-72.2%,8PRs)和 62.7%(95%CI 38.3-85.8%,3SDs)。此外，有 2 例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1 例既往接受靶向 CLDN18.2 单抗治疗失败者在接受SYSA1801 治疗后获得 PR，另 1 例接受 SYSA1801 治疗后获得持久的 PR，至截止日期时已经长达 44 周。结果显示，SYSA1801 展现了良好的抗肿瘤活性。请务必阅读正

174、文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 43/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.5.7.RC118 注射用RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2 表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。2022 年 2 月 8 日,荣昌生物宣布,公司注射用 RC118 获得美国 FDA 颁发的两项孤儿药资格,分别针对胃癌(包括胃食管交界癌)和胰腺癌适应症。2022 年 12 月 20 日，公司回应注射用 RC118 在澳洲及中国开展的 I 期临床研究进展顺利，显示出良好安全性与耐受性。该产品于 2021 年 7 月获澳洲人类研究

175、伦理委员会签发的 I 期临床试验的伦理许可，并于同年 9 月进一步获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的 I 期临床试验批件，于同年底在中国和澳大利亚两地启动临床研究，主要是探索其在人体中的耐受性、安全性及期推荐剂量（RP2D）。初步临床研究显示，在整个爬坡过程中，中澳两地开展的临床试验均未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件，显示 RC118 在中国人及澳洲人中安全性及耐受性良好。3.5.8.CT041 Satri-cel（CT041）是科济药业开发的一种潜在全球同类首创的、靶向 Claudin18.2蛋白的自体 CAR-T 细胞候选产品，用于治疗 Claudin18.2 阳性实体瘤，

176、主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。科济药业正在进行的试验包括在中国开展的研究者发起的临床试验（NCT03874897），针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌的 Ib期临床试验及针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性 II 期临床试验（CT041-ST-01,NCT04581473），在中国开展的针对胰腺癌辅助治疗的 I 期临床试验（CT041-ST-05,NCT05911217），以及在北美开展的针对晚期胃癌或胰腺癌的 1b/2 期临床试验（CT041-ST-02,NCT04404595）。2022 年 1 月，CT041 被美国 FDA 授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定用于治

177、疗 Claudin18.2 阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。2021 年 11 月，CT041 被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）资格治疗晚期胃癌。2020 年和 2021 年，CT041 分别被美国 FDA 授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌和 EMA 授予“孤儿药产品”认定用于治疗晚期胃癌 ASCO GI 大会上展示优秀大会上展示优秀晚期胃癌晚期胃癌后线临床数据。后线临床数据。在 2024 年 ASCO GI 会议上，公司展示了 CT041 在美国进行的用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）的 ELIMYN18.2 1b 期临床试验

178、剂量爬坡阶段（队列 A）的结果。结果显示，截至 2023 年 9 月 15 日，中位随访时间为 8.9 个月（范围：1.5 至 18.7 个月）。DL3 中 1 例 GC/GEJ 患者达到完全缓解。所有剂量组中的 GC/GEJ 患者的确认 ORR为 42.9%（3/7）。DL3 中 GC/GEJ 或 PC 患者的 CBR 为 71.4%（5/7），所有剂量组中GC/GEJ 患者的 CBR 为 57.1%（4/7）。在所有剂量组中，GC/GEJ 患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）分别为 5.7 个月和 6.9 个月。在 DL3中，GC/GEJ或PC患者的中位总生存期

179、(mOS)为12.9个月。在所有剂量组中，GC/GEJ或 PC 患者的中位总生存期为 8.9 个月。安全性方面，没有出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡。绝大多数 CRS 为1 级，另有 3 例 2 级 CRS 和 2 例 3 级 CRS。除 1 例患者出现 1 级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）外，未观察到其他任何级别的 ICANS 事件。所有 CRS和 ICANS 事件均已恢复。在即将进行的 2024 ASCO 会议上，科济药业将以口头报告形式展示 CT041-CG4006一期临床试验最终结果。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读

180、正文后的声明及说明 44/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 科济药业与美德纳合作以评估科济药业与美德纳合作以评估 CT041 与与 mRNA 癌症疫苗联合治疗。癌症疫苗联合治疗。CT041（satricabtagene autoleucel）是科济药业的自体 CAR-T 细胞产品，公司正在研究其用于治疗胃癌、胰腺癌和其他特定消化系统肿瘤的潜在可能性，目前在中国和北美开展多项临床研究。美德纳正在开发一种试验性的现货型 mRNA 癌症疫苗，该疫苗编码靶向肿瘤相关抗原 Claudin18.2 蛋白。2023 年 8 月 21 日科济药业宣布其与美德纳公司已启动了一项合作协议，以研究科济药业的

181、 Claudin18.2 CAR-T 候选产品（CT041）与美德纳的试验性 Claudin18.2 mRNA 癌症疫苗的组合效果。根据协议，合作双方会开展临床前研究和 I 期临床试验，以评估 CT041 与美德纳的 Claudin18.2 mRNA 癌症疫苗的联合治疗效果。3.6.FGFR2 文献表明，约 5%的 G/GEJ 患者中可检出 FGFR2 扩增，主要集中于 CIN 或 GS 亚型患者，且可能与患者较差的预后有关。HER-2 阳性胃癌中 FGFR2b 阳性比例较高，可达 30%。表表 24：FGFR2 靶向药物靶向药物研究进展及竞争格局研究进展及竞争格局 药物药物 药企药企 药物类

182、型药物类型 胃癌临床进度胃癌临床进度 全球最高进度全球最高进度 中国最高进度中国最高进度 贝玛妥珠单抗 再鼎医药 单抗 III 期临床 III 期临床 III 期临床 厄达替尼 强生 小分子 II 期临床 批准上市 申请上市 英菲替尼 诺华 小分子 II 期临床 批准上市 III 期临床 佩米替尼 Incyte/信达生物 小分子 II 期临床 批准上市 批准上市 福巴替尼 大鹏药品 小分子 II 期临床 批准上市 III 期临床 ABSK091 和誉生物/阿斯利康 小分子 II 期临床 III 期临床 II 期临床 HMPL-453 和黄医药 小分子 I/II 期临床 II 期临床 II 期临

183、床 德拉替尼 默沙东 小分子 I/II 期临床 III 期临床 II 期临床 ICP-192 诺诚健华 小分子 I 期临床 II 期临床 II 期临床 CPL-304-110 Celon Pharma SP 小分子 I 期临床 I 期临床 RLY-4008 Relay Therapeutics 小分子 I 期临床 II 期临床 TT-00434 药捷安康 小分子 I 期临床 I 期临床 申请临床 LY2874455 礼来 小分子 I 期临床 I 期临床 alofanib Russian Pharmaceutical Technologies 小分子 I 期临床 I 期临床 PBX-004 Pi

184、notbio 单抗 临床前 临床前 GB2102 嘉和生物 单抗 临床前 临床前 数据来源：药智网，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 45/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3.6.1.贝玛托珠单抗 FDA 授予贝玛托珠单抗突破性疗法，一线胃癌授予贝玛托珠单抗突破性疗法，一线胃癌 III 期临床进行中。期临床进行中。贝玛托珠单抗（FPA144）是一种首创的抗 FGF 受体 2b（FGFR2b）的人源化单克隆抗体，用于靶向免疫治疗过渡表达 FGFR2b 的肿瘤。临床前的研究表明，贝玛托珠单抗在阻断胃癌的生长方面是非常有效的，而胃癌的生长产生异常高水平的

185、FGFR2b。胃癌模型的临床前研究也显示，贝玛托珠单抗（FPA144）与化疗联合使活性加强。2016 年7 月，FDA 授予贝玛托珠单抗孤儿药，用于治疗胃癌，包括胃食管结癌。在期临床试验（NCT02318329）中,贝玛托珠单抗展示了其对胃癌的单一治疗活性。再鼎医药拥有贝玛托珠单抗在大中华区的独家许可，管理在中国的期试验部分。2021 年 4 月 20 日，FDA 授予安进公司研发的贝玛托珠单抗突破性疗法称号，用于联合改良的 FOLFOX6 方案（mFOLFOX6），一线治疗 FGFR2b 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。根据 2021 年胃肠道肿瘤专题研讨会上公

186、开的结果，在意向性治疗（ITT）的患者共 155 例中，贝玛托珠单抗+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期 9.5 个月，1 年无进展生存率 52.5%；而使用安慰剂+mFOLFOX6 治疗的患者，中位无进展生存期 7.4 个月，1 年无进展生存率 33.8%。3.6.2.英菲替尼 英菲替尼（Infigratinib）是诺华、联拓生物开发的一种强效口服、选择性、ATP 竞争性的 FGFR 激酶抑制剂，对 FGFR 1、2 和 3 的亲和力最高。此前，2021 年 5 月 29日，FDA 已加速批准英菲替尼用于治疗先前接受过治疗、携带 FGFR2 融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA

187、）患者。2023 年 3 月 28 日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，联拓生物引进的口服 FGFR1-3 选择性抑制剂英菲替尼拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有 FGFR2 基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。3.6.3.ABSK091 ABSK091 是和誉医药开发的一款高活性及选择性的 FGFR1-3 抑制剂，已展现出对多种 FGFR 基因改变的临床前肿瘤模型的良好抑制及初步临床药效，并具备与其他靶向或免疫药物结合的强大潜力。在一项开放标签的 II 期临床研究中，ABSK091 在带有 FGFR2 扩增的胃癌病人中达到了

188、 33%的客观缓解率，产生应答病人的中位无进展生存期达 6.6 个月。和誉医药目前还在中国开展针对ABSK091 单药以及联合 PD-1抗体治疗尿路上皮癌的临床 II期试验。2022 年 3 月 7 日，和誉医药宣布 ABSK091 获得美国食品与药物管理局(FDA)授予的用于治疗胃癌的孤儿药认定。3.7.c-MET c-Met 最早于 1987 年作为细胞外受体被发现，后被证实是一种在各种上皮细胞表面表达的受体酪氨酸激酶，其配体是肝细胞生长因子（HGF）。HGF 前体主要由由间充质细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞合成，并通过细胞膜中的间质蛋白酶切割形成激活态的 HGF 二聚体，之后激活 HGF/

189、c-Met 信号来发挥其生物学功能。在正常情况下，HGF/c-Met 可以介导胚胎发生、组织再生、伤口愈合以及神经和肌肉的形成，请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 46/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 然而，作为一种原癌基因，HGF/c-Met 轴可以在肿瘤细胞中刺激各种下游信号通路，导致肿瘤细胞的增殖、侵入和转移。文献表明，约有 48%的胃癌患者伴有 MET 扩增。表表 25：c-MET 靶向药物研究进展及竞争格局靶向药物研究进展及竞争格局 药物名称药物名称 企业企业 药物类型药物类型 胃癌临床阶段胃癌临床阶段 全球最高阶段全球最高阶段 中国最高阶段中国最高阶

190、段 奥那妥珠单抗 基因泰克 单抗 III 期临床 III 期临床 I 期临床 卡博替尼 武田 小分子 II 期临床 批准上市 III 期临床 克唑替尼 辉瑞 小分子 II 期临床 批准上市 批准上市 西曲替尼 Mirati/百济神州 小分子 II 期临床 III 期临床 III 期临床 替万替尼 Arqule/第一三共 小分子 II 期临床 III 期临床 卡马替尼 Incyte/诺华 小分子 II 期临床 批准上市 申请上市 赛沃替尼 和黄医药/阿斯利康 小分子 II 期临床 批准上市 批准上市 埃万妥单抗 Genmab/强生 双抗 II 期临床 批准上市 申请上市 伯瑞替尼 冠科美博 小分

191、子 II 期临床 批准上市 批准上市 RC108 荣昌生物 ADC II 期临床 II 期临床 II 期临床 emibetuzumab 礼来 单抗 II 期临床 II 期临床 弗瑞替尼 Exelixis/葛兰素史克 小分子 II 期临床 II 期临床 AMG 337 安斯泰来/安进公司 小分子 II 期临床 II 期临床 申请临床 CKD-702 钟根堂制药株式会社 双抗 II 期临床 II 期临床 特泊替尼 默克 小分子 I/II 期临床 批准上市 批准上市 MCLA-129 Merus BV/贝达 双抗 I/II 期临床 II 期临床 II 期临床 EMB-01 岸迈生物 双抗 I/II

192、期临床 II 期临床 II 期临床 LM-061 礼新医药 小分子 I/II 期临床 II 期临床 II 期临床 戈伐替尼 卫材 小分子 I/II 期临床 I 期临床 elzovantinib Turning point/再鼎 小分子 I/II 期临床 II 期临床 II 期临床 AL2846 正大天晴 小分子 I 期临床 III 期临床 III 期临床 帕姆替尼 大鹏药品 小分子 I 期临床 III 期临床 谷美替尼 海和药物/绿谷制药 小分子 I 期临床 批准上市 批准上市 宁格替尼 东阳光 小分子 I 期临床 II 期临床 II 期临床 麦他替尼 先声/BMS 小分子 I 期临床 I 期

193、临床 I 期临床 TAVO412 Tavotek Biotherapeutics 多抗 I 期临床 I 期临床 I 期临床 SAR125844 赛诺菲 小分子 I 期临床 II 期临床 数据来源：药智网，东北证券 尽管多家公司已尝试针对这一靶点和通路进行开发，但临床效果并不理想。尽管多家公司已尝试针对这一靶点和通路进行开发，但临床效果并不理想。抗 MET单克隆抗体 Onartuzumab 已经进入了 III 期临床试验，对比 Onartuzumab 联用氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸钙（mFOLFOX6 方案）和单用 mFOLFOX6 方案治疗转移性HER-2 阴性胃食管结合部腺癌或胃癌（GEJ/

194、G 癌）。但结果显示，无论是在整体患者群还是在 MET 扩增阳性患者群中，Onartuzumab 都没有带来明显的临床改善。Rilotumumab 是一款针对 HGF 的人源化单克隆抗体。在两项名为 RILOMET-1 和RILOMET-2 的治疗 MET 阳性晚期 G/GEJ 癌的临床试验中，由于 Rilotumumab 组的死亡率增加，两项研究都被提前终止。此外，还有一些选择性和非选择性的 c-MET 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 47/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 TKIs，如 Tinvatinib、AMG337 和 Foretinib，在 MET

195、 阳性胃癌中也进行了临床试验，但并未获得显著疗效。赛沃替尼纳入突破性疗法，有望对赛沃替尼纳入突破性疗法，有望对 c-MET 实现突破。实现突破。赛沃替尼（savolitinib）是一种强效、高选择性的口服 MET 酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。该药可阻断因突变(例如外显子 14 跳跃突变或其它点突变)、基因扩增或蛋白质过表达而导致的 MET 受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。2021 年，赛沃替尼在中国获批上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者。值得一提的是，和黄医药已与阿斯利康（AstraZeneca）达成合

196、作，共同开发赛沃替尼并促进其商业化。2023 年 4 月，和黄医药宣布已启动赛沃替尼在中国用于治疗伴有 MET 扩增的胃癌患者的 2 期临床试验。这是一项单臂、多中心、开放标签的 2 期注册研究，旨在评估赛沃替尼用于治疗伴有 MET 扩增的胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌的疗效、安全性和耐受性。在 2023 年 AACR 年会上，和黄医药公布了赛沃替尼单药治疗伴有 MET 扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的 2 期研究的初步疗效和安全性数据。试验数据显示，截至中期分析时，QD（每天一次）方案入组了 20 例患者。平均相对剂量强度为 93.07%。中位暴露持续时间为 2.09 个月。

197、经 IRC 确认的 ORR 为 45%，在 16 例 MET 高表达患者中达到 50%，而在 4 例 MET 低表达患者中仅观察到 1 例部分缓解（PR）。4 个月时的缓解率持续时间为 85.7%，中位随访时间为 5.5 个月。安全性方面，最常见的3 级的治疗相关不良事件（TRAE）为血小板计数降低、超敏反应、贫血、中性粒细胞减少和肝功能异常。在所有患者中，仅 1 例患者因 4 级肝功能异常停止治疗，无患者因 TRAE 死亡。2023 年年 8 月，中国国家药品监督管理局将赛沃替尼纳入突破性治疗药物品种月，中国国家药品监督管理局将赛沃替尼纳入突破性治疗药物品种，用于治疗既往接受过至少两线标准疗

198、法失败的 MET 扩增的局部晚期或转移性 GEJ/G 癌患者。3.8.TROP-2 Trop-2 也称为肿瘤相关钙通道传感蛋白 2（tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD2），是一种细胞表面糖蛋白，也是细胞内钙信号跨膜传导蛋白。文献表明，TROP-2 在 47%-66%的胃癌患者中过度表达。IMMU-132-01 研究（NCT01631552）是一项前瞻性、开放、单臂多队列、多中心、篮式 I/II 期临床试验。试验针对既往经过治疗的进展性上皮细胞癌的患者，包括乳腺癌、胃癌、食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等，给予戈沙妥珠单抗（TROP-

199、2 ADC）治疗，评估其有效性和安全性。结果显示，戈沙妥珠单抗在胃癌中的疗效 ORR 为0。表表 26：IMMU-132-01 研究研究结果结果 队列队列 n ORR（%）mDoR（月）（月）mPFS（月）（月）mOS（月）（月）结直肠癌 31 3.2 9.8 3.9 14.2 食管癌 19 5.3 5.4 3.4 7.2 胃癌 5 0 未报道 未报道 未报道 数据来源：Pubmed，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 48/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 SKB264 是科伦博泰、默沙东开发的一款靶向 TROP2 的 ADC，由人源化抗 TROP2

200、单抗，通过稳定性经过优化的 CL2A 连接子（连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联），与毒素小分子 T030（拓扑异构酶抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均达 7.4。科伦博泰科伦博泰 SKB264 展示后线展示后线治疗治疗潜力。潜力。2024 AACR 大会上，SKB264 公布了后线胃癌的临床结果。在 KL264-01 研究（NCT04152499）的 2 期扩展队列中，既往接受过治疗的不可手术切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者入组并每 2 周接受一次 5 mg/kg 剂量的芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。既往接受

201、过多线治疗的胃癌/食管胃交界部癌症患者首先入组，在队列标准修订后入组既往仅接受过一线化疗和抗 PD-1/L1 治疗的患者。数据截止日期为 2023 年 11 月 22 日。截至数据截止日期，共有 48 例患者入组并至少进行了 9周的随访。24 例患者(50.0%)既往接受过一线治疗(2L)，另外 24 例患者(50.0%)既往接受过二线及以上治疗(3L+)。40例患者(83.3%)既往接受过抗PD-1/L1抑制剂治疗。在 41 例有疗效评估的患者（在研究期间进行过至少一次扫描）中，客观缓解率(ORR)为 22.0%（9 例部分缓解，2 例待确认），疾病控制率（DCR）为 80.5%。2L 和

202、3L+患者的客观缓解率（ORR）分别为 27.3%（含 2 例待确认）和 15.8%。中位持续缓解时间(DoR)为 7.5 个月。在随访时间较长（中位随访时间为 14.6 个月）的 3L+患者（24 例患者，其中 54.2%既往接受过至少 4 线治疗）中，中位无进展生存期(mPFS)为3.7个月，中位总生存期(mOS)为7.6个月。最常见的3级TRAE为贫血(20.8%)、中性粒细胞计数降低(18.8%)、白细胞计数降低(12.5%)以及中性粒细胞减少症(6.3%)。没有因 TRAE 导致的停药或死亡，没有观察到神经毒性、药物相关的间质性肺病或非感染性肺炎的发生。默沙东启动默沙东启动SKB26

203、4胃癌胃癌全球三期临床。全球三期临床。2024年4月10日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了 SKB264（MK-2870）的第 7 项全球三期临床 MK-2870-015，用于治疗复发性或转移性胃癌。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 49/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 4.投资建议与风险提示投资建议与风险提示 4.1.晚期胃癌研究现状 近年来，尽管晚期胃癌治疗手段日益丰富，但是患者的总体生存获益仍有待提高。鉴于胃癌的高度异质性，实现精准治疗也显得尤为重要。但既往晚期胃癌一线治疗选择较为有限，化疗之外几乎仅有免疫可选，这种现象在其他瘤

204、种中几乎不存在。目前晚期胃癌多药处于研发阶段，重点布局的靶点主要包括 HER-2（单抗、双抗、ADC）、Claudin 18.2（单抗、ADC、双抗、CAR-T 等）、VEGFR（单抗、小分子）、PD-1（单抗、双抗），均已有药物获批，形成了目前的整体治疗格局。图图 17：晚期胃癌治疗：晚期胃癌治疗研究研究现状现状 数据来源：Journal of Hematology&Oncology，东北证券 4.2.晚期胃癌治疗方案预测 国内多款产品处于目前申请上市阶段，多款产品处于临床研究阶段，预计后续获批将改变晚期胃癌治疗格局。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 50/53 医药

205、生物医药生物/行业深度行业深度 表表 27：国内晚期胃癌申请上市阶段产品：国内晚期胃癌申请上市阶段产品 药物药物 企业企业 晚期胃癌晚期胃癌适应症适应症 申请申请上市时间上市时间 呋喹替尼 和黄医药 2L 2023/4 佐妥昔单抗 安斯泰来 1L claudin18.2 阳性 2023/8 DS-8201 第一三共 3L HER-2 阳性(突破性疗法)2023/12 卡度尼利 康方生物 1L 2024/1 数据来源：CDE 网站，东北证券 基于已有的基于已有的 CSCO 指南推荐和指南推荐和已已公布的临床结果，我们总结并预测晚期胃癌未来公布的临床结果，我们总结并预测晚期胃癌未来可可能能的的治疗

206、方案治疗方案如下图如下图。（1）HER-2 阳性胃癌方面，基于 ZW25（HER-2 双抗）、KN026（HER-2 双抗）、DS-8201（HER-2 ADC）等产品已发布的临床数据和管线进度，如后续顺利获批将有望改变 HER-2 晚期胃癌的标准临床治疗方案。（2）基于已公布的优秀临床数据，Claudin18.2 有望成为晚期胃癌的第二个精准治疗靶点，一线治疗方案预计为 Claudin18.2 单抗联合化疗联合/不联合 PD-1 单抗。（3）如 HER-2、Claudin18.2 均表达阴性，免疫疗法将仍为患者主要的一线治疗方案，后续卡度尼利、呋喹替尼如顺利获批，将有望补充目前的一线、二线标

207、准治疗方案。图图 18：国内：国内晚期胃癌治疗现状及未来晚期胃癌治疗现状及未来可能的可能的治疗方案预测治疗方案预测 注：蓝色虚线框内为目前的标准方案，红色虚线框内为可能获批影响指南方案的产品。数据来源：2024 CSCO 胃癌诊疗指南，药智网，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 51/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 4.3.推荐关注标的 （1）推荐关注和黄医药呋喹替尼、康方生物卡度尼利等产品未来可能带来的业 绩提升。（2）推荐关注百济神州 ZW25、复宏汉霖 HLX22 以及多款 Claudin18.2 靶向药 物的研发进展及临床数据发布。4.4.风险

208、提示 （1）相关产品研发进度不及预期。（2）相关产品商业化不及预期。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 52/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 研究团队简介：研究团队简介：Table_Introduction 刘宇腾：中国人民大学经济学硕士。曾任职于华创证券研究所。2021 年加入东北证券。分析师声明分析师声明 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，并在中国证券业协会注册登记为证券分析师。本报告遵循合规、客观、专业、审慎的制作原则，所采用数据、资料的来源合法合规，文字阐述反映了作者的真实观点，报告结论未受任何第三方的授意或影响，特此声明。投资投资评级说

209、明评级说明 股票 投资 评级 说明 买入 未来 6 个月内，股价涨幅超越市场基准 15%以上。投资评级中所涉及的市场基准：A 股市场以沪深 300 指数为市场基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为市场基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为市场基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500指数为市场基准。增持 未来 6 个月内，股价涨幅超越市场基准 5%至 15%之间。中性 未来 6 个月内，股价涨幅介于市场基准-5%至 5%之间。减持 未来 6 个月内，股价涨幅落后市场基准 5%至 15%之间。卖出 未来 6 个月内，股价涨幅落后市场基准 15%以上。

210、行业 投资 评级 说明 优于大势 未来 6 个月内，行业指数的收益超越市场基准。同步大势 未来 6 个月内，行业指数的收益与市场基准持平。落后大势 未来 6 个月内，行业指数的收益落后于市场基准。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 53/53 医药生物医药生物/行业深度行业深度 重要声明重要声明 本报告由东北证券股份有限公司（以下称“本公司”）制作并仅向本公司客户发布，本公司不会因任何机构或个人接收到本报告而视其为本公司的当然客户。本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格。本报告中的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意

211、见仅反映本公司于发布本报告当日的判断，不保证所包含的内容和意见不发生变化。本报告仅供参考，并不构成对所述证券买卖的出价或征价。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的证券买卖建议。本公司及其雇员不承诺投资者一定获利，不与投资者分享投资收益，在任何情况下，我公司及其雇员对任何人使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。本公司或其关联机构可能会持有本报告中涉及到的公司所发行的证券头寸并进行交易，并在法律许可的情况下不进行披露；可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务、财务顾问等相关服务。本报告版权归本公司所有。未经本公司书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复

212、制、发表或引用。如征得本公司同意进行引用、刊发的，须在本公司允许的范围内使用，并注明本报告的发布人和发布日期，提示使用本报告的风险。若本公司客户（以下称“该客户”）向第三方发送本报告，则由该客户独自为此发送行为负责。提醒通过此途径获得本报告的投资者注意，本公司不对通过此种途径获得本报告所引起的任何损失承担任何责任。地址地址 邮编邮编 中国吉林省长春市生态大街 6666 号 130119 中国北京市西城区锦什坊街 28 号恒奥中心 D 座 100033 中国上海市浦东新区杨高南路 799 号 200127 中国深圳市福田区福中三路 1006 号诺德中心 34D 518038 中国广东省广州市天河区冼村街道黄埔大道西 122 号之二星辉中心 15 楼 510630