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1、 请务必阅读正文之后的信息披露和请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明重要声明 海海外外研研 究究 行行业业深深度度研研究究报报告告 证券研究报告证券研究报告 行业行业 推荐推荐 (维持维持 )相关相关公司公司 相关公司 22E EPS 23E EPS 24E EPS 福瑞股份 0.53 0.94 1.30 来源:Wind一致预期 相关报告相关报告 美国 Biopharma 成长启示录20230101 海外前沿跟踪系列:诺和诺德2022 资本市场日-糖尿病领域领导者的变革创新20220818 海外前沿跟踪系列:礼来-糖尿病和肥胖 ADA 大会研发进展20220805 海外研究海外研究 分析师:
2、张忆东 SFCHK:BIS749 SAC:S02 投资要点投资要点 NASH 全人群中患病率高达 3-8%,对应的潜在治疗市场和诊断市场巨大。这里的逻辑是,药物的研发突破(从无到有)和临床使用势必会显著提升NASH 非侵入诊断(NITs)的渗透率,从而打开广阔的诊断市场:(1)企业端,药企尤其 MNC,会同诊断公司,向医生、患者、支付方等大力推广 NITs。例如推动保险对于诊断的覆盖。(2)人群或患者端,大量的高危人群(可能远超 3-8%)愿意进行筛查,而在无药物时代,做筛查或诊断的临床意义微乎其微。(3)临床医生角度,高准确性的 NITs 是处方药物的一个先决条件。活检
3、是 NASH 诊断的金标准,但是局限性显著,包括侵入手术造成并发症甚至死亡、取样误差、疾病本身变异性和病理医生读片的变异性等。鉴于此,即便有治疗性药物,活检也很难被大范围临床应用,高准确性的替代性 NITs 是被迫切需求的。近些年,从非特异性到特异性的 NITs 百花齐放,但真正积累了大量证据并且有高准确性(从而被指南认可和推荐)的诊断方法少之又少。就纤维化(唯一与预后建立关系的指标)的诊断来说,美国 AASLD、欧洲 EASL 和亚太 3 大指南均对基于超声的弹性成像(TE)技术进行了推荐。全球范围内有多家 NASH 诊断研发企业值得关注,包括西门子医疗、法国 BioPredictive 公
4、司、法国 Echosens 公司(福瑞股份子公司)和无锡海斯凯尔公司。(1)西门子医疗的 ELF 是常用的用于纤维化检测的血液学panel,于 2021 年 8 月获美国 FDA 批准上市。(2)BioPredicitive 是一家专注肝脏疾病领域血液学 panel 研发的公司,5 款商业化 panel 通过组合可以适用于代谢异常、过量饮酒、HCV、HBV、HIV 等 5 类人群肝脏脂变、炎症及纤维化的情况检测。(3)Echosens 公司拥有全球首个基于 TE 技术检测肝脏纤维化的设备 Fibroscan,销量增长态势较好,2022 年销量有望创历史新高。Fibroscan 相关收入占福瑞股
5、份 61%(2021 年),且有不断提升趋势。(4)根据浩悦资本信息(2021 年),海斯凯尔是肝纤维化无创检测设备细分市场占有率中国第一,全球第二的行业领先企业。公司于 2021年 8 月,完成逾亿元 B+轮公司。风险提示:风险提示:药物研发和审批不及预期,设备放量不及预期,专利风险等药物研发和审批不及预期,设备放量不及预期,专利风险等 NASH 行业深度报告之诊断篇:行业深度报告之诊断篇:NITs 是巨大的未满足临床需求是巨大的未满足临床需求 2023 年年 01 月月 31 日日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -2-海外行业深度研究报告海外
6、行业深度研究报告 目目 录录 1、NASH 概述:定义、疾病谱、流行病学及市场容量概述:定义、疾病谱、流行病学及市场容量.-4-1.1、定义、疾病谱和流行病学、定义、疾病谱和流行病学.-4-1.2、市场潜力测算:仅美国市场空间或过千亿美、市场潜力测算:仅美国市场空间或过千亿美元元.-5-1.3、NASH 和和 T2DM 的关系:的关系:GLP-1 治疗治疗 NASH 或占有市场先机或占有市场先机.-6-2、诊断:活检是金标准,非侵入式诊断是重要的未满足临床需求、诊断:活检是金标准,非侵入式诊断是重要的未满足临床需求.-7-2.1、Brunt 系统,主要应用系统,主要应用于成人于成人 NASH
7、的病理评价(的病理评价(1999 年前后)年前后).-7-2.2、基于、基于 Brunt 系统的系统的 NASH-CRN 系统(系统(2005 年前后)年前后).-7-2.3、欧洲、欧洲 SAF/FLIP 系统(系统(2012 年)年).-9-2.4、儿童、儿童 NAFLD 系统系统.-10-2.5、正确使用组织学工具以及活检的局限性、正确使用组织学工具以及活检的局限性.-10-2.6、非侵入诊断方法:从非特异性到特异性,看似百花齐放,实则囊中羞涩、非侵入诊断方法:从非特异性到特异性,看似百花齐放,实则囊中羞涩-11-2.7、临床指南怎么说:美国、临床指南怎么说:美国 AASLD 指南相对来说
8、或更激进指南相对来说或更激进.-18-3、相关诊断研发企业一览、相关诊断研发企业一览.-20-3.1、西门子医、西门子医疗:疗:ELF 是常是常用的用于纤维化用的用于纤维化检测的血液学检测的血液学 panel.-20-3.2、法国、法国 BioPredictive 公司:公司:5 款款 panel 应用场景多元,不仅限于应用场景多元,不仅限于 NASH-23-3.3、法国、法国 Echosens 公司(福瑞股份子公司):拥有全球首个基于公司(福瑞股份子公司):拥有全球首个基于 TE 技术测量技术测量肝脏硬肝脏硬度的设备,已获度的设备,已获得欧美亚太等权得欧美亚太等权威指南推荐威指南推荐.-26
9、-3.4、无锡海斯凯尔公司:纤维化检测设备市场份额国内第一,全球第二、无锡海斯凯尔公司:纤维化检测设备市场份额国内第一,全球第二.-29-图目录图目录 图图 1、NAFLD 进展到肝硬化的过程示意图进展到肝硬化的过程示意图.-4-图图 2、美国、美国 NASH 患者人数及分期人数情况患者人数及分期人数情况.-5-图图 3、全球各地二型糖尿病患者中、全球各地二型糖尿病患者中 NAFLD 的患病率情况的患病率情况.-6-图图 4、NASH 纤纤维化不同分期的维化不同分期的组织病理切片组织病理切片.-9-图图 5、SAF/FLIP 系统算法示意图系统算法示意图.-9-图图 6、SAF/FLIP 系统
10、较高的观察者间一致性系统较高的观察者间一致性.-10-图图 7、EASL 指南推荐的算法指南推荐的算法.-19-图图 8、西门子医疗四大板块主营业务情况、西门子医疗四大板块主营业务情况 link.-20-图图 9、影像产品组合、影像产品组合 link.-21-图图 10、诊断产品组合、诊断产品组合.-21-图图 11、高端治疗产品组合、高端治疗产品组合.-21-图图 12、Varian 产品组合产品组合.-21-图图 13、不同、不同 ELF 分数患者经历肝脏相关事件的风险(分数患者经历肝脏相关事件的风险(12 个月)个月).-22-图图 14、不同、不同 ELF 分数患者经历肝脏相关事件的风
11、险(分数患者经历肝脏相关事件的风险(7 年)年)link.-22-图图 15、5 种种 Panel 的判读方法(示意图)的判读方法(示意图).-25-图图 16、2014-2021 年年 Fibroscan 设备及技术收入及收入占比设备及技术收入及收入占比.-27-图图 17、2014-2021 年年 Fibroscan 设备销售数量及增长情况设备销售数量及增长情况.-28-图图 18、海斯凯尔、海斯凯尔 iLivTouch 和和 FibroTouch 系列设备系列设备.-29-表目录表目录 kUjWvXoYnXeXaVdYuZcV9P9RaQtRoOpNpMkPmMnPfQnNoPbRnNx
12、OuOmOoPMYtOvN 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -3-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 表表 1、美国、美国 NASH 药物市场规模的敏感性测算(单位:亿美药物市场规模的敏感性测算(单位:亿美元元).-5-表表 2、中国、中国 NASH 药物市场规模的敏感性测算(单位:亿药物市场规模的敏感性测算(单位:亿元元人民币)人民币).-5-表表 3、Brunt 评分系统评分系统.-7-表表 4、Brunt 分期系统分期系统.-7-表表 5、NAS 评分系统评分系统.-8-表表 6、NAS 纤维化分期系统纤维化分期系统.-8-表表 7、脂
13、肪变性常用检测方法、脂肪变性常用检测方法.-12-表表 8、NASH 诊断的非特异性血液学诊断的非特异性血液学 biomarkers/panels.-13-表表 9、纤维化和肝硬化诊断常用的血液学、纤维化和肝硬化诊断常用的血液学 biomarkers/panels.-14-表表 10、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性 biomarkers/panels.-15-表表 11、肝纤维化诊断常用的影像学方法、肝纤维化诊断常用的影像学方法.-17-表表 12、美国、欧洲及亚太临床指南对比(、美国、欧洲及亚太临床指南对比(NIT).-18-表表 13、Biopreditiv
14、e 推出的推出的 5 个检测个检测 panel.-23-表表 14、表格描述说明、表格描述说明.-23-表表 15、5 种种 Panel 的判读方法的判读方法.-24-表表 16、Fibroscan 型号一览表型号一览表.-26-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -4-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 报告正文报告正文 1、NASH 概述概述:定义、:定义、疾病谱、疾病谱、流行病学流行病学及及市场容量市场容量 1.1、定义、疾病谱和流行病学定义、疾病谱和流行病学 非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disea
15、se,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,疾病谱包括非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性 肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH)及 NASH 相关肝硬化和肝细胞癌。NASH 表现为 5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。图图 1、NAFLD 进展到肝硬化的过程示意图进展到肝硬化的过程示意图 资料来源:FDA,兴业证券经济与金融研究院整理 NAFLD 是全球流行的主要肝脏疾病之一,有文献报道,全球患病率为 25.24%(95%CI:22.10-28.65
16、),且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示,普通成人 B 型超声诊断的 NAFLD 患病率 10 年期间从 15增加到 31以上。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -5-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 1.2、市场、市场潜力测算:潜力测算:仅美国市场空间或过千亿美金仅美国市场空间或过千亿美金 根据 Madrigal 公司数据,2022 年美国或有超过 2000 万 NASH 患者,其中 F2/3阶段患者,也就是目前产品的主要目标患者约有 750 万人。图图 2、美国、美国 NASH 患者人数及分期人数情况患者人数及分期
17、人数情况 资料来源:Madrigal,兴业证券经济与金融研究院整理 根据 Informa 调研,奥贝胆酸治疗 NASH 的适应症若顺利获批,其定价或为 1.5-2万美元/年。因此,我们据此预测,假设渗透率峰值能够做到 80%,则美国针对NASH F2/3 的药物市场潜力在 1000 亿美元附近。(750 万人*1.5-2 万美元/年*80%=9001200 亿美元)国内,假设(中长期)定价 1600 元人民币/年(参考糖尿病药物年用药成本),国内 NASH F2/3 患者人数为 3200 万人(按照中美人口比例换算,14.12 亿/3.319 亿*750 万人3200 万人),假设渗透率峰值能
18、够做到 60%,则国内市场规模在 300亿元人民币左右。(注:此处不考虑人口的自然增长率)表表 1、美国、美国 NASH 药物市场药物市场规模规模的敏感性测算(单位:亿美的敏感性测算(单位:亿美元元)渗透率(渗透率(=诊断率诊断率*治疗率)治疗率)10%20%30%40%50%60%70%80%90%年治疗费年治疗费用(美用(美元元)20000 150 300 450 600 750 900 1050 1200 1350 18000 135 270 405 540 675 810 945 1080 1215 16000 120 240 360 480 600 720 840 960 1080
19、14000 105 210 315 420 525 630 735 840 945 12000 90 180 270 360 450 540 630 720 810 资料来源:兴业证券经济与金融研究院 表表 2、中国、中国 NASH 药物市场药物市场规模规模的敏感性测算(单位:亿的敏感性测算(单位:亿元元人民币)人民币)渗透率(渗透率(=诊断率诊断率*治疗率)治疗率)10%20%30%40%50%60%70%80%90%年治疗费年治疗费用(用(元元人人民币)民币)8000 256 512 768 1024 1280 1536 1792 2048 2304 5000 160 320 480 64
20、0 800 960 1120 1280 1440 3000 96 192 288 384 480 576 672 768 864 1600 51 102 154 205 256 307 358 410 461 1000 32 64 96 128 160 192 224 256 288 资料来源:兴业证券经济与金融研究院 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -6-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 1.3、NASH 和和 T2DM 的关系的关系:GLP-1 治疗治疗 NASH 或占有市场先机或占有市场先机 根据 2019 年的一篇 meta 分析,
21、全球范围内二型糖尿病患者中的 NASH 患病率高达 55%。二型糖尿病患者中 NASH 患病率高达 37%。非糖尿病非糖尿病 NASH 患者患者 vs 糖尿病糖尿病 NASH 患者的人数测算患者的人数测算 假设全球总人口中 5%是 NASH,全球 78.37 亿人(2021 年),则 NASH 患者总人数为 3.9185 亿人。2021 年,全球糖尿病患者 5.37 亿人,百分之 90%是 T2DM,则 T2DM 患者中 NASH人数/全球总人口数=5.37*90%*37%/78.37=2.28%所以,可以大胆的认为 T2DM 患者合并 NASH 占到整个 NASH 人数接近一半的比例。因此,
22、若糖尿病用药如 GLP-1 顺利获批 NASH 适应症,则在市场推广上会占有一定先机。图图 3、全球各地二型糖尿病患者中、全球各地二型糖尿病患者中 NAFLD 的患病率情况的患病率情况 资料来源:Metacrine,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -7-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 2、诊断:活检是金标准,非侵入诊断:活检是金标准,非侵入诊断诊断工具工具是重要是重要的的、未满足未满足临床临床诊断诊断需求需求 肝脏活检目前仍然是肝脏活检目前仍然是 NASH 诊断的金标准。诊断的金标准。为了更好的为临床提供可量
23、化的病理组织学评估以及对治疗效果进行科学评价,病理学者们建立一套科学的组织学评估系统,其中最被广泛采用的是 NASH-CRN(美国 NASH 临床研究网络组织)提出的 NAS 评分系统以及欧洲的 SAF/FLIP 评分系统。2.1、Brunt 系统,主要应用于成人系统,主要应用于成人 NASH 的病理评价的病理评价(1999 年前后)年前后)表表 3、Brunt 评分系统评分系统 评分 脂肪变性 气球样变 炎症 轻度 1-2 极少的 L:1-2;P:0-1 中度 2-3 存在的 L:2;P:1-2 重度 2-3 明显的 L:3;P:1-2 资料来源:WJG 期刊,兴业证券经济与金融研究院整理,
24、注释:脂肪变性:166%。气球样变:1极少的,2明显的。小叶炎症(L):14 个坏死病灶。肝门炎症(P):0无,1轻度,2中度,3重度。表表 4、Brunt 分期系统分期系统 分期 3 区窦周纤维化,局灶的或广泛的 肝门的,门静脉周的 桥接 硬化 1+0 0 0 2+0 0 3+/-+/-+0 4+/-+/-+/-+资料来源:WJG 期刊,兴业证券经济与金融研究院整理 2.2、基于基于 Brunt 系统系统的的 NASH-CRN 系统(系统(2005 年前后)年前后)美国 NASH 临床研究网络(CRN)提出的 NAFLD Activity Score 评分系统(NAS),该评价系统将 NAS
25、H 的病理表现归类为脂肪变性(steatosis)、小叶炎症(lobular inflammation)和肝细胞气球样变(hepatocyte ballooning)3 个组成部分。脂肪变性和小叶炎症评分均在 0-3 分之间,气球样变在 0-2 分之间。NASH 疾病活动的程度即为3个组分评分的总和。NASH CRN系统由于对NASH疾病程度评价细致,因此作为组织学评价的标准广泛应用于 NASH 临床试验和药物研究中。需要注意的是,NAS 对各项组织学指标并无偏重(注:可理解为对各指标无加权注:可理解为对各指标无加权),区分组织学改变的目的是为了评估疾病活动度,而不是评估 NASH 严重程度和
26、进行诊断(NAS=5 分被常用为组织学诊断,常用但具争议),主要用于临床 NASH治疗后组织学改变的评估。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -8-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 学术界对 NASH 的组织学特征及 NAS 仍存在较大的争议,不同的病理学家对于NASH 的定义也不尽相同。NAS 评分系统与 Brunt 系统最大的区别体现在,可以进行儿童 NASH 的评估,因为它将纤维化 1 期进一步细分,以体现儿童 NASH 的特征(1c 主要在儿童 NASH中出现)。表表 5、NAS 评分系统评分系统 分数 程度 脂肪变性 0 33-66%
27、3 66%小叶炎症(200 倍镜计数坏死病灶)0 无 1 4 个 气球样变 0 无 1 少 2 多 资料来源:WJG 期刊,兴业证券经济与金融研究院整理 表表 6、NAS 纤维化分期系统纤维化分期系统 分数 描述 纤维化 0 1a 肝腺泡3区轻度窦周纤维化 1b 肝腺泡3区中度窦周纤维化 1c 仅有门脉周围纤维化 2 腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化 3 桥接纤维化 4 肝硬化 资料来源:WJG 期刊,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -9-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 图图 4、NASH 纤维化不同分期
28、的组织病理切片纤维化不同分期的组织病理切片 资料来源:瑞金感染,兴业证券经济与金融研究院整理 2.3、欧洲、欧洲 SAF/FLIP 系统系统(2012 年年)欧洲 SAF/FLIP 评分由脂变(S)、活动度(A,气球样变、小叶炎症)以及纤维化(F)三部分组成。SAF 系统与 NAS 系统的主要区别体现在 3 个方面:第一,将纤维化纳入评分;第二,将脂肪变性从活动度中排除(注:因为脂肪变性并不影响预后);第三,可以通过最后的评分进行 NASH 的诊断。已有研究表明,基于 SAF 评分的 FLIP 算法可以减少观察者之间的评定差异。但需要注意的是,该评分系统的建立最早是基于 600 例减肥患者的肝
29、脏活检,因此需要在非肥胖人群中做进一步验证。SAF 系统对于纤维化分期的方法沿用了 NASH-CRN 的评估体系。图图 5、SAF/FLIP 系统算法示意图系统算法示意图 资料来源:AASLD,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -10-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 图图 6、SAF/FLIP 系统较高的观察者间一致性系统较高的观察者间一致性 资料来源:Gastrohep 期刊,兴业证券经济与金融研究院整理 注:Bedossa et al.提出并验证了 SAF/FLIP 系统。Kappa 0.2 则说明一致性程
30、度较差;0.20.4 之间说明一致性程度一般;0.40.6之间说明一致性程度中等;0.60.8 之间说明一致性程度较强;0.81.0 之间说明一致性程度很强。Interobserver:观察者间的。Intraobserver:观察者内部的。2.4、儿童、儿童 NAFLD 系统系统 儿童 NAFLD 评分系统侧重于门静脉周围炎症的评价。2.5、正确使用组织学工具以及正确使用组织学工具以及活检的局限性活检的局限性 这些组织学工具存在很多局限性。这些组织学工具存在很多局限性。第一,纤维化进展并不是线性的,例如有些 F2 样本可能仅有非常稀少的窦周纤维化。第二,所有的评分系统都是基于未接受治疗患者建立
31、的,因此他们很难很好的对治疗带来的变化做出解释。第三,CRN 纤维化分期系统认为纤维化是从窦周(F1),进展至窦周加肝门(F2),请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -11-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 再进展至桥接纤维化(F3)。然而,实际上并不完全如此。总结来说,这些工具是有用的,提供了一个统一的标准,但是 NASH 的诊断不能单单依据一个分数/数字。肝脏活检仍然是目前诊断肝脏活检仍然是目前诊断 NASH 的金标准,但是的金标准,但是(1)最大的问题在于是侵入式手术,会造成并发症:相关死亡率约为 0.01%。主要并发症(例如,腹腔内出血
32、、胆汁性腹膜炎、肝破裂)的发生率大约为 2%。肝活检后 34 小时内并发症发生率高,所以在这段时间内必须对病人进行监测。(2)取样误差:长 1.6cm 直径 1.2-1.8mm 的样本,包含 10 个汇管区,是足够的,但是仍然只代表整个肝脏器官的 1/50000。(3)疾病本身的变异性:例如,被膜下肝脏组织通常纤维化程度更高,因此,研究前后的活检应该取自于肝脏的同一位置。(4)病理医生的经验或者说存在观察者间的变异性:不同的观察者(病理医生)对于脂肪变性、气球样病变、纤维化等组织学特征可能有分歧。举个例子,Intercept 公司在重新递交奥贝胆酸治疗 NASH 适应症上市申请时,按照 FDA
33、 的要求,采取了新的读片方式 Consensus panel read,即 3 位独立病理医生中至少 2 位在 NASH 的 4 个特征(脂肪变性、小叶炎症、气球样变、纤维化)上取得完全一致。2.6、非侵入诊断、非侵入诊断方法方法:从非特异性到特异从非特异性到特异性,性,看似看似百百花花齐放齐放,实则囊,实则囊中羞涩中羞涩 近些年来,针对 NASH 疾病的脂肪变性、脂肪性肝炎及纤维化等 3 大特征,大量的 biomarkers 或 panels 被开发出来,但真正具备高实用性的工具少之又少,潜在可提升空间巨大。脂肪变性:脂肪变性:MRI-PDFF 是金标准,但成本高昂是广泛使用的限制因素是金标
34、准,但成本高昂是广泛使用的限制因素 总结性语言:(1)相对于 MRI-PDFF 和 MRS,腹部超声检查是常规临床环境中诊断脂肪肝最常用的方法,因为它具有广泛的可用性和低成本。但是在轻度脂肪肝的诊断中准确性降低,另外纤维化也会干扰诊断的准确性。(2)通过瞬时弹性成像(FibroScan)测量 CAP(受控衰减参数)是一种比传统超声检查更客观的替代方法,并且可以检测肝脏硬度,以进行纤维化分期。(3)MRI-PDFF 具有高度的准确性和可重复性,可以被认为是脂肪变性测量的具有高度的准确性和可重复性,可以被认为是脂肪变性测量的金标准。金标准。它可用于临床试验以检测脂肪变性变化,但其在常规临床实践中的
35、应用受到成本和设备可及性的限制。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -12-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 表表 7、脂肪变性常用检测方法、脂肪变性常用检测方法及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重可重复性复性 响应响应能力能力 可行性可行性 局限性局限性 血液学血液学 biomarkers 和和 panels Fatty liver index BMI、腰围、甘油三酯、谷酰转肽酶 AUROC=0.84 敏感性=87%特异性=64%不能区别脂肪变级别 是 中等 高 次优的金标准(只基于超声)Hepatic steatosis
36、 index AST:ALT 比值、BMI、性别、糖尿病 AUROC=0.81 敏感性=0.93%特异度=92%不能区别脂肪变级别 是 弱 高 次优的金标准(只基于超声)NAFLD liver fat score 代谢综合征、二型糖尿病、空腹胰岛水平素、空腹 AST 水平、AST:ALT 比值 AUROC=0.86-0.87 敏感性=0.86%特异度=0.71%是 不行 中等(空腹血液胰岛素水平)胰岛素不是一个常规测试 SteatoTest FibroTest ActiTest(总胆红素、GGT、2-巨球蛋白、触珠蛋白、ALT、载脂蛋白 A1)、BMI、胆固醇、甘油三酯、血糖 AUROC=0.
37、79-0.80 敏感性=85%-100%特异度=83%-100%不能区别脂肪变级别 是 未知 中等(需要专有的计算公式)FibroTest-ActiTest 不是在所有的地方都有 NAFLD ridge score ALT、HDL-C、甘油三酯、糖化血红蛋白、白细胞、血压、合并症数据 AUROC=0.87 敏感性=92%特异度=90%不能区别脂肪变级别 是 未知 仅限研究领域 较低的阳性预测值 影像学影像学biomarkers USG 组织的回声或亮度取决于组织的波束散射程度(组织中的脂肪沉积会加剧散射)AUROC=0.93 用于脂肪变性诊断 敏感性=6080%特异性=80100%*未知 易于
38、执行和解释 无辐射 在世界各地的医疗中心有大量可用 成本低 轻度脂肪变性中敏感性低 依赖于操作员 肥胖患者和晚期纤维化患者的 Sn 和 Sp 降低 Controlled attenuation parameter 受控衰减参数 使用基于同时 TE(瞬态弹性成像)的过程测量肝脏脂肪的超声衰减程度 诊断任何脂肪变性的AUROC=0.82(敏感性=69%,特异性=82%)诊断2期和3期脂肪变性的AUROC=0.86(敏感性=77%,特异性=81%)诊断 3 期脂肪病的AUROC=0.88(敏感性=88%,特异性=78%)一致性相关系数 0.82 未知 立即评估脂变 门诊环境 同时测量肝脏硬度 失败率
39、0.90 未知 不受肥胖影响 肝脏结构和癌症的同步MRI和脂肪变性的MRS 成本高昂 耗时 需要 MRI 设备 在急性炎症或铁过载时可能不准确 不能用于某些植入装置的患者 MRS 评估肝脏甘油三酯含量 提供信号脂肪分数估计的频谱集合,这需要适当的采集技术来估计脂肪 敏感性=89%和特异性=92%用于诊断肝脂肪,阈值为 05%脂肪 敏感性=83%和特异性=94%用于诊断 10%肝脂肪 敏感性=73%和特异性=96%用于诊断肝脏脂肪30%非常高,ICC 99.8%未知 可以直接测量绝对的肝脏脂肪浓度,并且可以检测和量化非常少量的肝脏脂肪(低至 0.5%)复杂且耗时的数据分析 数据采集来自肝脏的一小
40、部分,可能会有抽样误差 资料来源:Nature,兴业证券经济与金融研究院整理,*:可靠性:评估者内部可靠性的 kappa 统计范围为 0.54 至 0.92,评估者之间的可靠性为 0.44 至 1.00 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -13-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 NASH 诊断诊断的非特异性血液学的非特异性血液学 biomarkers/panels:很匮乏:很匮乏 总结性语言:(1)需要在前说明的是,NASH 一词本身也可代指 NASH 疾病中“脂肪性肝炎”这一特征。在此,NASH 就是这个意思。(2)CK18 是用于 NAS
41、H 诊断的最广泛检测方法,但总体准确性充其量只是中等水平。尽管其他生物标志物或 panels 可能有不错的应用前景,但大多数尚未经过充分验证。目前,尚无 NASH 生物标志物可供常规临床使用。(3)在临床试验中使用不同的 NASH 生物标志物取决于研究药物的作用机制。例如,细胞死亡标志物可能与靶向肝细胞凋亡的药物更相关。表表 8、NASH 诊断的非特异性血液学诊断的非特异性血液学 biomarkers/panels 及优缺点及优缺点 血液血液 biomarkers 和和panels 侯选物侯选物 优点优点 缺点缺点 细胞凋亡标记物 CK18 片段 总细胞角蛋白 sFas CK18 是最有效的血
42、液生物标记物 商业化检测 与随着时间推移的组织学改进相关 单独使用的精度有限 最佳 cut-off 值不确定 灵敏度差 炎症标志物 C 反应蛋白 肿瘤坏死因子 IL-8 CXCL10 在 NASH 中与炎症活性相关 大多数标记物的检测在商业上可用 未被验证为诊断标志物 可能受全身炎症的影响 脂质氧化产物 11-HETE(花生四烯酸氧化产物)9-HODE,13-HODE(亚油酸氧化产物)13-oxo-ODE(oxNASH score)LA-13-HODE 11,12-diHETrE 在小型研究中有很好的准确性 需要进一步验证 需要质谱分析 脂肪细胞因子和激素 脂联素 瘦素 抵抗素 内脏脂肪素 R
43、BP4 FABP4 FGF21 大部分是商业化的检测 FGF21 随时间变化对NAFLD 的动态变化 孤立时的准确性有限 主要只在减肥人群中得到验证 溶酶体酶 组织蛋白酶 D 可获得商业检测方法 随时间变化的 NAFLD 动态变化 成人和儿童的解读不同 验证有限 Panels NASHTest NASH Diagnositics panel 可在商业上购买 中等到高的精度 可靠 大多数验证是在肥胖人群中进行的 成本高 尚不清楚组织学变化是否动态 资料来源:Nature,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -14-海外行业深
44、度研究报告海外行业深度研究报告 肝脏纤维化和肝硬化肝脏纤维化和肝硬化:基于:基于 TE 技术的设备可用于临床实践技术的设备可用于临床实践 总结性语言:(1)对于配备齐全的中心,基于超声的弹性成像技术(TE,例如 FibroScan 和剪切波弹性成像技术 SWE)在诊断晚期纤维化或肝硬化方面具有中等至较高的准确性,可用于常规临床实践。(2)MRE 比基于超声的技术具有更高的成功率和准确性,但受到成本和可用性的限制。然而,它可用于临床试验以确定具有潜在抗纤维化作用的药物。(3)如果影像学方法不可用,血液生物标志物和临床预测模型/规则(panels)是排除晚期纤维化的合理替代方法,尽管它们在区分纤维
45、化阶段时不太准确。纤维化和肝硬化诊断常用的血液学纤维化和肝硬化诊断常用的血液学 biomarkers/panels 针对非特异性血液学 biomarkers/panels,尽管相较于下述的特异性工具准确度弱一些,但具有非常高的应用性。因为这些工具的组成成分都是很容易获取的。当然有些工具需要复杂的计算公式,但是可通过一些在线计算器解决。其中 FIB-4 和 NFS 在诊断晚期纤维化上有不错的准确性,两者在美国 AASLD 和欧洲 EASL 指南中获得推荐,用来做显著纤维化的“风险分层”。表表 9、纤维化和肝硬化、纤维化和肝硬化诊断诊断常用的血液学常用的血液学 biomarkers/panels
46、及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重复性可重复性 响应能力响应能力 可行性可行性 局限性局限性 AST:ALT 比值 AST 和 ALT F3 纤维化 AUROC=0.66-0.74 (敏感性=40%,特异性=80%)转氨酶会随着时间迅速变化 未知 高,因为涉及到常见的参数 中等的准确性 AST:血小板比值 AST 和血小板计数 F3 纤维化 AUROC=0.74(敏感性=65%,特异性=72%)转氨酶会随着时间迅速变化 中等 高,因为涉及到常见的参数 中等的准确性 Fibrosis-4(FIB-4)指数 年龄、AST、ALT 和血小板计数 F3 纤维化 AUROC=0.8
47、0 (敏感性=65%,特异性=97%)转氨酶会随着时间迅速变化 中等 高,因为涉及到常见的参数 未知 NAFLD 纤维化评分(NFS)年龄、BMI、空腹血糖受损和/或糖尿病、AST、ALT、血小板计数和白蛋白 F3 纤维化 AUROC=0.75-0.82 (敏感性=73-82%,特异性=96-98%)转氨酶会随着时间迅速变化 中等 高,因为涉及到常见的参数 对 BMI 的解释在不同的族群中可能有所不同 BARD 分数 AST、ALT、BMI 和糖尿病 F3 纤维化 AUROC=0.69-0.81 (敏感性=62%,特异性=66%)转氨酶会随着时间迅速变化 未知 高,因为涉及到常见的参数 对 B
48、MI 的解释在不同的族群中可能有所不同 资料来源:Nature,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -15-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 纤维化和肝硬化诊断常用的特异性纤维化和肝硬化诊断常用的特异性 biomarkers/panels 特异性的纤维化 biomarkers 可以反映纤维形成和纤维溶解过程。因此,可想而知,相对于上述工具准确性更高。但是可获得性和成本限制了这些工具的广泛使用,例如 ELF、FibroTest 和 FibroMeter 均是商业化产品。表表 10、纤维化和肝硬化诊断常用的特异性、纤维
49、化和肝硬化诊断常用的特异性 biomarkers/panels 及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重复可重复性性 响应响应能力能力 可行性可行性 局限性局限性 特异性纤维化特异性纤维化标志物标志物 透明质酸 细胞外基质的重要结构作用 F4 纤维化 AUROC=0.99 (敏感性=98%,特异性=100%)没有测试 未知 在不同病因导致的纤维化共同途径中的重要作用;被包括在一些血液检测中 不能单独使用 PIIINP 直接测量现有 III型胶原原纤维的合成和降解 未知 没有测试 未知 在不同病因导致的纤维化共同途径中的重要作用;被包括在一些血液检测中 不能单独使用 Pro-C3
50、 反映了 III 型胶原蛋白的真正形成 未知 没有测试 未知 与 NAFLD 活动评分有很好的相关性 在其他慢性肝病中没有很好的研究 TIMP1 反映纤维形成和纤维溶解过程中的组织基质重塑 NASH AUROC=0.97(敏感性=97%,特异性=100%)没有测试 未知 卓越的诊断准确性;被包括在一些血液检测中 不能单独用于非NAFLD 以外的慢性肝病 层粘连蛋白 基膜中的非胶原糖蛋白 伴有纤维化的 NAFLD AUROC=0.87 (敏感性=82%,特异性=89%)没有测试 未知 在不同病因纤维化的共同途径中起重要作用 数据仅来自小型研究 特异性纤维化特异性纤维化panel ELF PIII
51、NP、透明质酸、TIMP1 F1 纤维化的AUROC=0.92(敏感性=88%,特异性=81%),F2 纤维化的AUROC=0.98(敏感性=94%,特异性=93%),F3 纤维化的AUROC=0.99(敏感性=100%,特异性=98%)好 未知 慢性肝病患者临床预后良好的预后因子;使用新鲜血液或低温保存的血液也有类似的结果 对早期纤维化不敏感;年龄、CD4+T 细胞计数低等因素可影响ELF 评分结果 FibroTest GGT、总胆红素、2m、载脂蛋白 AI和触珠蛋白 纤维化的非二元AUROC=0.88 好 未知 适用于不同慢性肝病;适用于超重或肥胖的患者 对早期纤维化不理想 FibroMe
52、ter NAFLD 体重、凝血酶原指数、ALT、AST、铁蛋白、空腹血糖 F2 纤维化 AUROC=0.76(敏感性=22%,特异性=97%),F3 纤维化AUROC=0.77(敏感性=27%,特异性=95%)好 未知 适用于不同肝脏疾病的严重纤维化 高成本 资料来源:Nature,兴业证券经济与金融研究院整理 肝纤维化诊断常用的影像学方法肝纤维化诊断常用的影像学方法 尽管 FibroScan 在晚期纤维化患者中,有非常出色的阴性预测值(NPV),但是阳性预测值(PPV)相对一般,这意味着这意味着会给相当一部分没患病人群带来心理负担会给相当一部分没患病人群带来心理负担以及潜在没必要的活检风险以
53、及潜在没必要的活检风险。因此,有一些研究尝试结合其他方法比如 NAFLD纤维化评分(NFS)来提高诊断的准确度。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -16-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 pSWE(单点剪切波弹性成像)和 2D-3D SWE 相较于 FibroScan 的优势之一在于可以在现有的超声设备上操作,而不需要专有设备。后者较前者在 F2 纤维化的诊断上准确度更高,但是后者需要有经验的操作者(因为需要操作这选定感兴趣区域即 ROI)。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -17-海外行业深度研究
54、报告海外行业深度研究报告 表表 11、肝纤维化诊断常用的影像学方法、肝纤维化诊断常用的影像学方法及优缺点及优缺点 测试测试 描述描述 准确度准确度 可重可重复性复性 响应响应能力能力 可行性可行性 局限性局限性 备注备注 FibroScan(TE)机械感应脉冲 横波速度的定量测量 两个探头:M 和 XL(适用于BMI30)F2 纤维化 M 探头 AUROC=0.84 (SN=79%,SP=76%)F3 纤维化 M 探头 AUROC=0.93(SN=91%,SP=75%,PPV=52%,NPV=97%)F4 纤维化 M 探头 AUROC=0.95 (SN=92%,SP=88%)F2 纤维化 XL
55、 探头 AUROC=0.800.85 (SN=76%,SP=65%,PPV=65%,NPV=79%)F3 纤维化 XL 探头 AUROC=0.840.90 (SN=75%,SP=74%,PPV=59%,NPV=89%)F4 纤维化 XL 探头 AUROC=0.910.95 (SN=88%,SP=82%,PPV=40%,NPV=98%)ICC0.90 数据有限 处理时间短(=9.8=11.3分则意味 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -22-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 着在12个月内经历肝脏相关事件的风险提升了5倍以上。肝脏相关事件包括胃
56、食管静脉曲张、腹水、静脉曲张出血、肝性脑病等等。图图13、不同、不同ELF分数患者经历肝脏相关事件的风险分数患者经历肝脏相关事件的风险(12个月)个月)图图14、不同、不同ELF分数患者经历肝脏相关事件的风险分数患者经历肝脏相关事件的风险(7年)年)资料来源:西门子医疗公司,兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源:西门子医疗公司,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -23-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 3.2、法国法国 BioPredictive 公司公司:5 款款 panel 应用应用场景多元,不仅限于场景多
57、元,不仅限于 NASH BioPredictive是法国一家专注于肝脏血液学检测panel开发的公司。自2001年推出FibroTest以来,目前公司已经推出5个检测panel。它们具有不同的目的,并且可被组合,以适用不同场景。表表13、Biopreditive推出的推出的5个检测个检测panel Panel名称名称 具体项目具体项目 目的目的 特点特点 FibroTest 血清 GGT、总胆红素、2-巨球蛋白、载脂蛋白 AI 和结合珠蛋白 纤维化程度 vs TE:比TE应用性更高、没有TE的操作者变异性、在严重纤维化上,诊断准确性高于TE vs AST/ALT、FIB-4:准确性都更高 Ac
58、tiTest 上述5个指标+ALT 肝脏炎症情况 vs ALT:准确性更高 SteatoTest 6 个成分 包括总胆红素、GGT、2-巨球蛋白(2m)、结合珠蛋白(haptoglobin,也称触珠蛋白)、ALT 和载脂蛋白 AI(apolipoprotein AI)、血清总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖、性别、年龄和 BMI 肝脏脂肪 vs超声:在诊断严重肝脏脂肪上,准确性更高 NashTest 年龄、性别、身高、体质量和血清三酰甘油、胆固醇、2-巨球蛋白、载脂蛋白 AI、结合珠蛋白、GGT、ALT、AST 和总胆红素 肝脏炎症情况 AshTest 肝脏炎症情况(酒精导致的)资料来源:Biopre
59、dictive官网,兴业证券经济与金融研究院整理 适用场景多元适用场景多元 5个panel通过组合可以适用于代谢异常、过量饮酒、HCV、HBV、HIV等5类人群肝脏脂变、炎症及纤维化的情况检测。表表14、Panel不同组合以适用不同检测场景不同组合以适用不同检测场景 适用场景适用场景 推荐组合推荐组合 结论(举例)结论(举例)FibroMax for Metabolic patients FibroTest+SteatoTest+NashTest FibroMax for excessive Alcohol FibroTest+SteatoTest+AshTest FibroTest-Acti
60、Test in HCV FibroTest-ActiTest FibroTest-ActiTest in HBV FibroTest-ActiTest 判断为不活跃的HBC携带者:FibroTest F0且ActiTest A0且低或检测不到的病毒载量 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -24-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 FibroTest-ActiTest in HIV FibroTest-ActiTest 资料来源:Biopredictive官网,兴业证券经济与金融研究院整理 5 种种 Panel 的判读方法的判读方法 表表15、5
61、种种Panel的判读方法的判读方法 Panel 结果 FibroTest F0:无纤维化 F1:极少的纤维化 F2:中度的纤维化 F3:进展的纤维化 F4:严重的纤维化 ActiTest A0:无炎症 A1:极少的炎症 A2:显著的炎症 A3:严重的炎症 SteatoTest 2 S0:无脂变(5%)S1:中度的脂变(5-33%)S2S3:中重度脂变(34-100%)NashTest 2 N0:无NASH N1:轻度NASH N2:中度NASH N3:严重NASH AshTest H0:无酒精导致的炎症 H1:中度的酒精导致的炎症 H2:显著的酒精导致的炎症 H3:严重的酒精导致的炎症 资料来
62、源:Biopredictive官网,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -25-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 图图15、5种种Panel的判读方法(示意图)的判读方法(示意图)资料来源:Biopredictive官网,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -26-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 3.3、法国、法国 Echosens 公司(福瑞股份子公司):公司(福瑞股份子公司):拥有拥有全球首个全球首个基于基于 TE技术测量肝脏硬度
63、的设备,已获得欧美亚太等权威指技术测量肝脏硬度的设备,已获得欧美亚太等权威指南推荐南推荐 福瑞股份于2011年收购了法国Echosens(爱科森)公司100%股权。Echosens公司主要诊断产品为FibroScan系列肝纤维化诊断仪器,以及评估慢性肝病的血检分析工具FibroMeter系列和辅助FibroScan的数据管理软件FibroView。FibroScan系列拥有FibroScan630、FibroScan530、FibroScan430及FibroScan502Touch等多款产品。该系列产品是全球首个应用瞬时弹性成像技术(TE)量化肝脏硬度,并经临床验证的无创即时检测设备,获得了
64、欧盟CE、美国FDA和中国CFDA等认证。该设备适用于各种慢性肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝病等所导致的肝纤维化、肝硬化、脂肪肝的检查。表表 16、Fibroscan 型号一览表型号一览表 名称名称/型号型号 区域区域 注册分类注册分类 注册时间注册时间 有效期有效期 FibroScan 502 Touch 欧洲(包括法国、德国、意大利和英国)第IIa类医疗仪器(CE标志)2020 年 6 月 9日 2024年5月26日 美国 第 II 类/510(k)批准(K123806)2013 年 4 月 5日 无到期日 中国 第三类医疗仪器 2020 年 3 月 6日 2025 年 3
65、月 5日 FibroScan 530 Compact 欧洲(包括法国、德国、意大利和英国)第IIa类医疗仪器(CE标志)2020 年 6 月 9日 2024年5月26日 美国 第 II 类/510(k)批准(K160524)2016年3月18日 无到期日 中国 第三类医疗仪器 2019年7月26日 2024年7月25日 FibroScan 430 mini 欧洲(包括法国、德国、意大利和英国)第IIa类医疗仪器(CE标志)2020 年 6 月 9日 2024年5月26日 FibroScan 430 mini+欧洲(包括法国、德国、意大利和英国)第IIa类医疗仪器(CE标志)2020 年 6 月
66、 9日 2024年5月26日 美国 第 II 类/510(k)批准(K172142)2017年9月13日 无到期日 FibroScan 630 欧洲(包括法国、德国、意大利和英国)第IIa类医疗仪器(CE标志)2020 年 6 月 9日 2024年5月26日 美国 第 II 类/510(k)批准(K200655)2020年7月16日 无到期日 中国 第三类医疗仪器 2021年7月14日 2026年7月13日 FibroScan PRO(国产设备)中国 第三类医疗仪器 2018 年 12 月12 日 2023 年 12 月11 日 FibroScan HANDY&FibroScan Q(国产设备
67、)中国 第三类医疗仪器 2019年7月26日 2024年7月25日 资料来源:福瑞股份公告,兴业证券经济与金融研究院整理 FibroScan已被世界卫生组织(WHO)、欧洲肝病学会(EASL)、亚太肝病研究学 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -27-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 会(APASL)、美国肝病研究学会(AASLD)等多家权威机构列入肝病检测指南或作为官方推荐的肝脏弹性检测设备。Fibroscan 销售增长态势良好,是福瑞股份重要的业绩增长引擎销售增长态势良好,是福瑞股份重要的业绩增长引擎 自2014年以来,Fibroscan
68、设备及技术收入占福瑞股份总收入占比逐年提升,除了2020年受到全球疫情影响。2021年,Fibroscan设备及技术收入达到5.46亿元人民币,占福瑞股份总收入的占比为61%。图图16、2014-2021年年Fibroscan设备及技术收入及收入占比设备及技术收入及收入占比 资料来源:福瑞股份公告,兴业证券经济与金融研究院整理 自2014年以来,Fibroscan设备销售数量逐年增加,除了2020年。尤其在2016-2017年,复合增速超过20%。这和美国业务高速增长密切相关。2015年初,Fibroscan进入美国医保服务中心2015年度收费目录,标志着肝脏弹性检查获得了美国政府医保的认可。
69、2016年,FibroScan 530 Compact 获美国食品药品监督管理局销售批准。为进一步充分挖掘美国市场的潜力,Echosens公司转变销售模式,已在美国建立超过20人的直销团队。2016年美国市场实现销售收入20,984,739欧元,较上年增长235%。2018-2019年销售数量增速放缓,与福瑞股份公司对年销售数量增速放缓,与福瑞股份公司对Fibroscan业务进行战略性调业务进行战略性调整有关。整有关。2018年,公司研究了彼时存在的问题,同时采取了相关措施,着手调整商业模式及产品策略:1)建立长期性、持续性产品业务模式,包括按次收费模式的试点,与药厂、医院建立长期合作关系。2
70、)整合肝病诊疗手段,促进产品多样化,做出针对肝病的综合评估结果,同时将对脂肪肝的长期随访和管理工具作为未来发展重点、整合诊疗手段、促进收入增长。3)实现在中国的本地化生产,推出包括FibroScan PRO的国产化产品。公司将利用其领先学术优势和技术优势,整合公司在肝病领域的资源,创新商业模式,使更多的医生和患者能够受益,从而进一步巩固FibroScan在肝脏无创诊断领域的领导地位。2019年,为了提升医疗器械团队能力,福瑞股份公司对Echosens公司的管理层和各子公司的团队进行了大幅度调整,改善了团队结构,提升了市场竞争能力。在团队调整过程中医疗器械的销售增速有所放缓,但是在下半年恢复了上
71、涨趋势,增强了盈利能力。经历过业务战略性调整以及全球疫情的影响,2021年,Fibroscan设备销售数量同 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -28-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 比增加11%,至838台。2022年中报业绩显示,Fibroscan业务收入同比增加27.65%。增长态势喜人。图图17、2014-2021年年Fibroscan设备销售数量及增长情况设备销售数量及增长情况 资料来源:福瑞股份公告,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -29-海外行业深度研
72、究报告海外行业深度研究报告 3.4、无锡海斯凯尔公司、无锡海斯凯尔公司:纤维化检测设备市场份额国内第一,全球第:纤维化检测设备市场份额国内第一,全球第二二 海斯凯尔联合清华大学在肝脏瞬时弹性检测技术领域进行十余年的持续研究开发,旗下核心品牌iLivTouch,FibroTouch已经成为肝脏无创检测的全球领先品牌,被用于肝脏疾病早期筛查、诊断和治疗评估。仅需接触皮肤,短短两分钟,就可以获得人体肝脏硬度值和脂肪衰减值。目前海斯凯尔产品已经在国内数千家医疗机构使用。同时相关产品还走出国门,作为中国高端医疗装备技术,出口三十多个国家,服务数百家海外医疗机构。根据浩悦资本信息(2021年),海斯凯尔是
73、肝纤维化无创检测设备细分市场占有率中国第一,全球第二的行业领先企业。公司于2021年8月,完成逾亿元B+轮公司。图图18、海斯凯尔、海斯凯尔iLivTouch和和FibroTouch系列设备系列设备 资料来源:公司官网,兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -30-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 4、风险提示风险提示(1)药物研发和审批不及预期 目前全球范围内也无NASH特效药物获批上市。未来若药物研发和获批上市的进展低预期,将显著影响NITs,例如弹性成像设备的大范围市场推广。(2)设备放量不及预期 设备放量本身
74、也取决于与自身相关的多个因素,例如定价、产品迭代情况、保险覆盖力度等等。(3)专利风险等 国内医疗器械的创新研发仍处于起步阶段,如何进行专利递交、专利许可、专利保护等等工作是一项现实难题。而专利摩擦后或蕴含巨额的经济赔偿。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -31-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 分析师声明分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并登记为证券分析师,以勤勉的职业态度,独立、客观地出具本报告。本报告清晰准确地反映了本人的研究观点。本人不曾因,不因,也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式
75、的补偿。投资评级说明投资评级说明 投资建议的评级标准投资建议的评级标准 类别类别 评级评级 说明说明 报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后的12个月内公司股价(或行业指数)相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅。其中:A股市场以沪深300指数为基准;新三板市场以三板成指为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普500或纳斯达克综合指数为基准。股票评级 买入 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于15%增持 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在5%15%之间 中性 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间 减持 相对同期相关证
76、券市场代表性指数涨幅小于-5%无评级 由于我们无法获取必要的资料,或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件,或者其他原因,致使我们无法给出明确的投资评级 行业评级 推荐 相对表现优于同期相关证券市场代表性指数 中性 相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平 回避 相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数 信息披露信息披露 本公司在知晓的范围内履行信息披露义务。客户可登录 内幕交易防控栏内查询静默期安排和关联公司持股情况。有关财务权益及商务关系的披露有关财务权益及商务关系的披露 兴证国际证券有限公司及/或其有关联公司在过去十二个月内与旷世控股有限公司、宁波旷世智源工艺设计股份有限公司、尚晋(国际
77、)控股有限公司、福建省蓝深环保技术股份有限公司、建发物业发展集团有限公司、中国景大教育集团控股有限公司、堃博医疗控股有限公司、郑州航空港兴港投资集团有限公司、和誉开曼有限责任公司、南京溧水经济技术开发集团有限公司、河南铁路投资有限责任公司、青岛开发区投资建设集团有限公司、青岛市即墨区城市旅游开发投资有限公司、湖州新型城市投资发展集团有限公司、浙江钱塘江投资开发有限公司、无锡市广益建设发展集团有限公司、环龙控股有限公司、湖州吴兴城市投资发展集团有限公司、交运燃气有限公司、绍兴市城市建设投资集团有限公司、东台市交通投资建设集团有限公司、江苏皋开投资发展集团有限公司、湖州南浔旅游投资发展集团有限公司
78、、泰安市城市发展投资有限公司、珠海华发实业股份有限公司、泰兴市智光环保科技有限公司、成都市羊安新城开发建设有限公司、淮安市投资控股集团有限公司、周口市城建投资发展有限公司、丹阳投资集团有限公司、怀远县新型城镇化建设有限公司、青岛胶州湾发展集团有限公司、绍兴市柯桥区国有资产投资经营集团有限公司、兴业银行股份有限公司、兴业银行股份有限公司香港分行、青岛市即墨区城市开发投资有限公司、江苏瑞科生物技术股份有限公司、珠海华发集团有限公司、嵊州市城市建设投资发展集团有限公司、福建省晋江城市建设投资开发集团有限责任公司、中原证券股份有限公司、漳州市交通发展集团有限公司、湖州吴兴经开建设投资发展集团有限公司、
79、株洲市城市建设发展集团有限公司、甘肃省公路航空旅游投资集团有限公司、临沂投资发展集团有限公司、江苏腾海投资控股集团有限公司、集友银行有限公司、青岛胶州城市发展投资有限公司、南京未来科技城经济发展有限公司、商丘市发展投资集团有限公司、扬州经济技术开发区开发(集团)有限公司、泰兴市襟江投资有限公司、南洋商业银行有限公司、中国长城资产(国际)控股有限公司、China Great Wall International Holdings VI Limited、岳阳市城市建设投资集团有限公司、浙江长兴金融控股集团有限公司、兰溪市交通建设投资集团有限公司、重庆市南岸区城市建设发展(集团)有限公司、淮安市交通
80、控股集团有限公司、四海国际投资有限公司、无锡恒廷实业有限公司、重庆市合川城市建设投资(集团)有限公司、曹妃甸国控投资集团有限公司、长沙金霞新城城市发展有限公司、太原国有投资集团有限公司、山东高速集团有限公司、Coastal Emerald Limited、新奥能源控股有限公司、新奥天然气股份有限公司、湖州燃气股份有限公司、溧源国际有限公司、晋江市路桥建设开发有限公司、临沂城市发展国际有限公司、临沂城市发展集团有限公司、成都经开产业投资集团有限公司、青岛城市建设投资(集团)有限责任公司、香港国际(青岛)有限公司、西安市灞桥投资控股集团有限公司、山东仙境控股有限公司、蓬莱阁(烟台市蓬莱区)旅游有限
81、责任公司、宁波市海曙开发建设投资集团有限公司、恒源国际发展有限公司、济南高新控股集团有限公司、绍兴市柯桥区建设集团有限公司、江苏句容投资集团有限公司、广州产业投资基金管理有限公司、Higher Key Management Limited、镇江交通产业集团有限公司、天津滨海新区建设投资集团有限公司、兆海投资(BVI)有限公司、漳州圆山发展有限公司、山海(香港)国际投资有限公司、连云港港口集团、厦门象屿集团有限公司、香港象屿投资有限公司、绍兴市上虞区国有资本投资运营有限公司、邵东市城市发展集团有限公司、常德市城市建设投资集团有限公司、海宁市城市发展投资集团有限公司、潍坊市城市建设发展投资集团有限
82、公司、郑州城建集团投资有限公司、镇江文化旅游产业集团有限责任公司、晋城市国有资本投资运营有限公司、郑州地产集团有限公司、赣州城市投资控股集团有限责任公司、江苏中关村控股集团(国际)有限公司、江苏省溧阳高新区控股集团有限公司、百德医疗投资控股有限公司、济南市中财金投资集团有限公司、政金金融国际(BVI)有限公司、润歌互动有限公司、东方资本有限公司、盐城东方投资开发集团有限公司、桐庐县国有资产投资经营有限公司、铜陵市国有资本运营控股集团有限公司、历城国际发展有限公司、济南历城控股集团有限公司、成都中法生态园投资发展有限公司、多想云控股有限公司、嵊州市交通投资发展集团有限公司、长沙先导投资控股集团有
83、限公司、新昌县交通投资集团有限公司、龙口市城乡建设投资发展有限公司、XL(BVI)INTERNATIONAL DEVELOPMENT LIMITED、杭州上城区国有资本运营集团有限公司、Zhejiang Kunpeng(BVI)请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -32-海外行业深度研究报告海外行业深度研究报告 Company Limited、CICC Hong Kong Finance 2016 MTN Limited、中国国际金融(国际)有限公司、中国国际金融股份有限公司、上饶投资控股国际有限公司、上饶投资控股集团有限公司、中原大禹国际(BVI)有
84、限公司、中原资产管理有限公司、国晶资本bvi有限公司、中国国新控股有限责任公司、国贸控股(香港)投资有限公司、厦门国贸控股集团有限公司、东台市国有资产经营集团有限公司、德阳发展控股集团有限公司、交银租赁管理香港有限公司、交银金融租赁有限责任公司、台州市黄岩经济开发集团有限公司、澳门国际银行股份有限公司、成都陆港枢纽投资发展集团有限公司、泰兴市中兴国有资产经营投资有限公司、平度市城市开发集团有限公司、温州名城建设投资集团有限公司、Taishan City Investment Co.,Ltd、益阳市赫山区发展集团有限公司、佛山市高明建设投资集团有限公司、民生银行(MINSHENG BANK)、南
85、京银行南通分行、如皋市经济贸易开发有限公司、重庆巴洲文化旅游产业集团有限公司、淮北绿金产业投资股份有限公司、四川港荣投资发展集团有限公司、镇江国有投资控股集团有限公司、香港一联科技有限公司、上海中南金石企业管理有限公司、高密市交运天然气有限公司有投资银行业务关系。使用本研究报告的风险提示及法律声明使用本研究报告的风险提示及法律声明 兴业证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准,已具备证券投资咨询业务资格。,本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考,不构成所述证券买卖的出价或征价邀请或要约,投资者自主作出投资决策并自行承担投资风险,任何形式的分享证券投资
86、收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效,任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点,一切须以本公司向客户发布的本报告完整版本为准。该等信息、意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目的、财务状况以及特定需求,在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估,并应同时考量各自的投资目的、财务状况和特定需求,必要时就法律、商业、财务、税收等方面咨询专家的意见。对依据或者使用本报告所造成的一切后果,本公司及/或其关联人员均不承担任何法律责任。本报告所载资料的来源被认为是可靠的,但本公司不保证其准确性或完整性,也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变
87、更。本公司并不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此相关的其他任何损失承担任何责任。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌,过往表现不应作为日后的表现依据;在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告;本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时,本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改,投资者应当自行关注相应的更新或修改。除非另行说明,本报告中所引用的关于业绩的数据代表过往表现。过往的业绩表现亦不应作为日后回报的预示。我们不承诺也不保证,任何所预示的回报会得以实
88、现。分析中所做的回报预测可能是基于相应的假设。任何假设的变化可能会显著地影响所预测的回报。本公司的销售人员、交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准、采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及建议不一致的市场评论和/或交易观点。本公司没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务。本公司的资产管理部门、自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策。本报告并非针对或意图发送予或为任何就发送、发布、可得到或使用此报告而使兴业证券股份有限公司及其关联子公司等违反当地的法律或法规或可致使兴业证券股份有限公司受制于相关法律或法规的任何地区、国家或其他管辖
89、区域的公民或居民,包括但不限于美国及美国公民(1934 年美国证券交易所第 15a-6 条例定义为本主要美国机构投资者除外)。本报告由受香港证监会监察的兴证国际证券有限公司(香港证监会中央编号:AYE823)于香港提供。香港的投资者若有任何关于本报告的问题请直接联系兴证国际证券有限公司的销售交易代表。本报告作者所持香港证监会牌照的牌照编号已披露在报告上海品茶的作者姓名旁。本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示,否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权,本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品,或再次分发给任何其他人,或
90、以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。未经授权的转载,本公司不承担任何转载责任。特别声明特别声明 在法律许可的情况下,兴业证券股份有限公司可能会持有本报告中提及公司所发行的证券头寸并进行交易,也可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。因此,投资者应当考虑到兴业证券股份有限公司及/或其相关人员可能存在影响本报告观点客观性的潜在利益冲突。投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一信赖依据。兴业证券研究兴业证券研究 上上 海海 北北 京京 地址:上海浦东新区长柳路36号兴业证券大厦15层 邮编:200135 邮箱: 地址:北京市朝阳区建国门大街甲6号SK大厦32层01-08单元 邮编:100020 邮箱: 深深 圳圳 香香 港(兴证国际)港(兴证国际)地址:深圳市福田区皇岗路5001号深业上城T2座52楼 邮编:518035 邮箱: 地址:香港德辅道中199号无限极广场32楼全层 传真:(852)35095929 邮箱:.hk