1、晋城大医院晋城大医院ICU ICU 崔少波崔少波2024.4.282024.4.282崔少波崔少波 博士，硕士研究生导师，副主任医师博士，硕士研究生导师，副主任医师山西医山西医科大学附属晋城大医院重症医学科主任科大学附属晋城大医院重症医学科主任 山西省医学会重症专业委员会委员山西省医学会重症专业委员会委员 山西省医师协会重症医学分会常委山西省医师协会重症医学分会常委 山西省医师协会体外生命支持委员会常委山西省医师协会体外生命支持委员会常委 山西生理学会重症专委会副主委山西生理学会重症专委会副主委 山西省老年医学会重症分会青年委员会副会长山西省老年医学会重症分会青年委员会副会长 山西省中西医结合
2、学会重症委员会委员山西省中西医结合学会重症委员会委员 晋城市医学会重症医学分会主任委员晋城市医学会重症医学分会主任委员Acute-on-chronic liver failureJ.Ryoikibetsu Shokogun Shiri zu,1995,7:217-219.慢加急性肝衰竭（慢加急性肝衰竭（ACLFACLF）是一类在慢性肝病基础上发生的以急性肝功能失代偿、）是一类在慢性肝病基础上发生的以急性肝功能失代偿、肝外器官损伤和短期肝外器官损伤和短期 高病死率为主要临床特征的严重临床综合征。高病死率为主要临床特征的严重临床综合征。描述两种同时存在的针对肝脏的损伤或打击，一种是慢性持续存在的，
3、另一种描述两种同时存在的针对肝脏的损伤或打击，一种是慢性持续存在的，另一种是急性的，典型特征是进展迅速，中短期病死率极高。是急性的，典型特征是进展迅速，中短期病死率极高。欧洲肝病学会（欧洲肝病学会（EASL）北美终末期肝病北美终末期肝病 研究研究联盟（联盟（NACSELD）中华医学会感染病学分会中华医学会感染病学分会与肝病学分会与肝病学分会亚太肝病学亚太肝病学 会（会（APASL）中中 国重症乙型肝炎国重症乙型肝炎研究小组（研究小组（COSSH）ACLF定义各不相同定义各不相同世界胃肠病学组织（世界胃肠病学组织（WGO）美国胃肠病学会美国胃肠病学会（ACG）20062006年，中华医学会感染病
4、学分会与肝病学分会将年，中华医学会感染病学分会与肝病学分会将ACLFACLF的疾病定义描述为：的疾病定义描述为：在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。Acute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver(APASL)J.Hepatol Int,2009,3(1):269-282.20092009年，年，APASLAPASL的的ACLFACLF工作组首次发表了专家共识，定义工作
5、组首次发表了专家共识，定义ACLFACLF为：为：无论确诊或未确诊慢性肝病基础的患者，出现急性肝功能恶化，表现为黄疸无论确诊或未确诊慢性肝病基础的患者，出现急性肝功能恶化，表现为黄疸（TBil5 mg/dLTBil5 mg/dL）和凝血功能障碍（）和凝血功能障碍（INR 1.5INR 1.5或凝血酶原活动度或凝血酶原活动度40%40%，并在，并在4 4周内出现腹水和周内出现腹水和/或肝性脑病。或肝性脑病。Acute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific Association for th
6、e study of the liver(APASL)J.Hepatol Int,2009,3(1):269-282.肝衰竭定义肝衰竭定义中华医学会发布中华医学会发布肝衰竭诊治指南肝衰竭诊治指南也更新了也更新了ACLFACLF的定义，指出：的定义，指出：ACLFACLF是在慢性是在慢性肝病基础上，短期内（通常肝病基础上，短期内（通常4 4周内）出现急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群。周内）出现急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群。2013 EASL 2013 EASL 慢性肝衰竭联盟（慢性肝衰竭联盟（Chronic Liver Failure ConsortiumChronic Liver
7、Failure Consortium，CLIF-CCLIF-C）根）根据一项包含据一项包含8 8个欧洲国家的个欧洲国家的13431343例患者的前瞻性多中心研究（例患者的前瞻性多中心研究（CANONICCANONIC）结果，将）结果，将 ACLFACLF的疾病定义描述为一种肝硬化的急性失代偿，是与器官衰竭和短期高病死率的疾病定义描述为一种肝硬化的急性失代偿，是与器官衰竭和短期高病死率（2828天病死率天病死率15%15%）相关的疾病。）相关的疾病。2014 2014 年，年，NACSELD NACSELD 通过通过1818个来自美国和加拿大的肝病中心，观测了个来自美国和加拿大的肝病中心，观测了
8、507507例酒精性例酒精性或丙型肝炎相关肝硬化失代偿期并发感染的住院患者的结局，提出了感染相关或丙型肝炎相关肝硬化失代偿期并发感染的住院患者的结局，提出了感染相关ACLFACLF（-ACLF-ACLF）的概念。）的概念。-ACLF-ACLF定义为定义为“在肝硬化基础上并发感染，存在两个或多个肝外器官衰竭，表现在肝硬化基础上并发感染，存在两个或多个肝外器官衰竭，表现为为级肝性脑病循环休克、需机械通气、需透析或其他肾脏替代治疗，具有级肝性脑病循环休克、需机械通气、需透析或其他肾脏替代治疗，具有短期高病死率短期高病死率”，但这个疾病定义中并未包含肝功能和凝血功能的改变。，但这个疾病定义中并未包含肝
9、功能和凝血功能的改变。东西方各个协会或组织对东西方各个协会或组织对 ACLF ACLF 疾病定义的描述侧重点一直不同疾病定义的描述侧重点一直不同病情严重程度评病情严重程度评估和预后判断估和预后判断ACLFACLF早期诊断早期诊断 ACLF ACLF 和和干预阻断疾病进展，干预阻断疾病进展，对降低病死对降低病死 率有率有积极意义积极意义中华医学会中华医学会欧洲肝病学会（欧洲肝病学会（EASL）北美终末期肝病北美终末期肝病 研究联盟（研究联盟（NACSELD）亚太肝病学亚太肝病学 会（会（APASL）中华医学会和中华医学会和APASLAPASL的疾病定义侧重于早期诊断的疾病定义侧重于早期诊断ACL
10、FACLF和干预阻断疾病进展，对和干预阻断疾病进展，对降低病死降低病死 率有积极意义；率有积极意义；EASLEASL和和NACSELDNACSELD的疾病定义强调有明确肝硬化基础和多器官功能衰竭，侧重病的疾病定义强调有明确肝硬化基础和多器官功能衰竭，侧重病情严重程度评估和预后判断，不侧重早期诊断，对阻断病程和改变疾病预后无情严重程度评估和预后判断，不侧重早期诊断，对阻断病程和改变疾病预后无积极作用。积极作用。Toward an improved definition of acute-on-chronic liver failureJ.Gastroenterology,2014,147(1):
11、4-1020142014年，年，WGOWGO整合了既有的理念和概念，定义整合了既有的理念和概念，定义“ACLFACLF是一种在伴或不伴肝硬化基是一种在伴或不伴肝硬化基础的慢性肝病患者中出现的综合征，其特征是肝脏急性失代偿导致的肝衰竭础的慢性肝病患者中出现的综合征，其特征是肝脏急性失代偿导致的肝衰竭（黄疸和（黄疸和INRINR延长），单个或多个肝外脏器衰竭，致使患者延长），单个或多个肝外脏器衰竭，致使患者3 3个月内病死率增加个月内病死率增加A A型型 ，无肝硬化型；，无肝硬化型；B B型，代偿期肝硬化型；型，代偿期肝硬化型；C C型，失代偿肝硬型，失代偿肝硬 化型化型Toward an imp
12、roved definition of acute-on-chronic liver failureJ.Gastroenterology,2014,147(1):4-10中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会 肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018 年版)J.临床肝胆病杂志,2019,35(1):38-44.进一步完善进一步完善ACLFACLF的定义：的定义：中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会 肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018 年版)J.临床肝胆病杂志,2019,35(1):38-44.中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工
13、肝学组,中华医学会 肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018 年版)J.临床肝胆病杂志,2019,35(1):38-44.指南更新也吸收了指南更新也吸收了 WGOWGO提出的分型理念和定义，将提出的分型理念和定义，将ACLFACLF分为分为3 3型：型：A A型，型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的在慢性非肝硬化肝病基础上发生的 ACLFACLF；B B型，在代偿期肝硬化基础上发生慢加急性肝衰竭，通常在型，在代偿期肝硬化基础上发生慢加急性肝衰竭，通常在4 4周内发生；周内发生；C C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的型，在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLFACLF。20192019
14、年，年，APASL-AARCAPASL-AARC基于亚太地区基于亚太地区1515个国家个国家4343个中心个中心52285228例患者的前瞻性多中心例患者的前瞻性多中心研究队列数据，再次更新了研究队列数据，再次更新了APASLAPASL关于关于ACLFACLF的共识。的共识。在原有疾病定义的基础上增加了在原有疾病定义的基础上增加了“ACLF ACLF 是一种病情可逆的综合征是一种病情可逆的综合征”的描述，这的描述，这种可逆性表现为种可逆性表现为 TBiTBil l 与与INRINR下降，以及肝性脑病或腹水的改善下降，以及肝性脑病或腹水的改善Acute-on-chronic liver fail
15、ure:consensus recommendations of the Asian Pacific association for the study of the liver(APASL):an updateJ.Hepatol Int,2019,13(4):353-390.Defning the acute insultAcute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific association for the study of the liver(APASL):an updateJ.He
16、patol Int,2019,13(4):353-390.Acute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific association for the study of the liver(APASL):an updateJ.Hepatol Int,2019,13(4):353-390.2023年年6月，第月，第12届全国疑难及重症肝病大会上，全国疑难及重症肝病攻关协作届全国疑难及重症肝病大会上，全国疑难及重症肝病攻关协作组首次基于组首次基于ACLF起病时肝内和肝外器官衰竭的特征，提出可将起病
17、时肝内和肝外器官衰竭的特征，提出可将ACLF分为两种类型。分为两种类型。型，慢性肝病基础上的肝衰竭：慢性肝病基础上的急性肝损伤，起病时受累脏型，慢性肝病基础上的肝衰竭：慢性肝病基础上的急性肝损伤，起病时受累脏器为肝脏，以黄疸和凝血功能障碍为主要表现，部分患者有肝性脑病器为肝脏，以黄疸和凝血功能障碍为主要表现，部分患者有肝性脑病型，慢性肝病基础上肝脏急性失代偿合并多脏器功能衰竭：多为肝硬化基础上型，慢性肝病基础上肝脏急性失代偿合并多脏器功能衰竭：多为肝硬化基础上肝功能急性失代偿，表现为肝功能急性失代偿，表现为 TBil 升高、升高、INR 延长和肝硬化并发症的发生，伴肝脏延长和肝硬化并发症的发生
18、，伴肝脏和至少和至少 1 种肝外器官衰竭。种肝外器官衰竭。疾病定义接近于疾病定义接近于 EASL-CLIF 和和NACSELD的内容。这种分型和疾病定义对弥合东西的内容。这种分型和疾病定义对弥合东西方关于方关于 ACLF 的分歧具有积极的意义。的分歧具有积极的意义。ACLF 不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭，有着独特的临床特征和预后转归，建立不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭，有着独特的临床特征和预后转归，建立明确的明确的 ACLF 疾病定义，对早期发现和诊治疾病定义，对早期发现和诊治 ACLF 有着重要的意义。有着重要的意义。ACLF发病机制发病机制我国及亚太慢性乙型肝 欧美酒精肝和慢性丙肝可能机制之
19、一：可能机制之一：病毒因素病毒因素全球已报道的全球已报道的HBV基因型有基因型有10种，我国最为常见的基因型为型和型种，我国最为常见的基因型为型和型WU M S,LIU Z Q,CHEN X D,et al.Current situation on the global distribution of hepatitis B virus subtypesJ.Chin J Dis Contro Prevent,2020,24(2):217-221.有学者发现有学者发现HBV B基因型患者更易发生基因型患者更易发生HBV-ACLF，另有研究发现，另有研究发现HBV-ACLF的发生与发展和基因型无明
20、显关联。的发生与发展和基因型无明显关联。YANG G,et al.Hepatitis B virus genotype B and mutations in basal core promoter and pre-core/core genes associated with acute-on-chronic liver failure:a multicenter cross-sectional study in ChinaJ.Hepatol Int,2014,8(4):508-516.可能机制可能机制之二：系统性炎症反应之二：系统性炎症反应全身炎症反应是以酒精性肝病为主的全身炎症反应是以酒精
21、性肝病为主的ACLF发生发展的主要原因发生发展的主要原因感染感染因素病原相关分子模式（因素病原相关分子模式（PAMPs）激活天然免疫应答；）激活天然免疫应答；当非感染性因素诱发时，肝脏内受损的细胞释放损伤相关的分子模式当非感染性因素诱发时，肝脏内受损的细胞释放损伤相关的分子模式（DAMPs）可激活天然免疫应答，引发过度免疫反应）可激活天然免疫应答，引发过度免疫反应EASLCLIF 研究组通过一组 407 例的多中心ACLF队列研究发现，37%的患者入院即有细菌感染，其余入院时无感染者有 46%在随访 4 周内出现细菌感染。Javier Fernndez,Gut.2018 Oct;67(10):
22、1870-1880.主要为自发性细菌性腹膜炎、泌尿道感染和肺炎，提示 ACLF 患者中细菌感染广泛存在（66%）并 直 接 影 响 着 临 床 转 归。Gut.2018 Oct;67(10):1870-1880.Epub 2017 Aug 28.EASL-CLIF 研究组通过CANONIC 队列提研究出的著名的“全身性炎症假说”，认为ACLF是失代偿期肝硬化患者中已存在的全身性炎症的急性加重状态。CLRIA J,et al.Systemic inflammation in decompensated cirrhosis:Characterization and role in acute-on
23、-chronic liver failureJ.Hepatology,2016,64(4):1249-1264.该研究组通过检测 522 例失代偿期肝硬化患者（237例 ACLF）和 40例健康对照者血清中 29 种细胞因子的水平来评估全身炎症反应，证实了全身性炎症假说，并发现在肝硬化患者中全身性炎症是 ACLF 病程进展的首要驱动力。CLRIA J,et al.Systemic inflammation in decompensated cirrhosis:Characterization and role in acute-on-chronic liver failureJ.Hepatol
24、ogy,2016,64(4):1249-1264.ACLF患者（A）和与肾功能衰竭相关的ACLF患者（B）的血浆肾素浓度（PRC）、白细胞介素-8（IL-8）、白介素-6（IL6）和人非巯基蛋白-2（HNA2）的个体值散点图。水平线代表正常上限（健康受试者数值分布的95%百分位）CLRIA J,et al.Systemic inflammation in decompensated cirrhosis:Characterization and role in acute-on-chronic liver failureJ.Hepatology,2016,64(4):1249-1264.N En
25、gl J Med.2020 May 28;382(22):2137-2145.全身炎症反应：肝硬化患者病原体相关模式分子和损伤相关模式分子大量释放，通过与固有免疫细胞特异的模式识别受体结合激活免疫细胞导致过度全身炎症反应，造成免疫介导的组织损伤，引起单个或多个脏器损伤，进展为ACLF。线粒体功能障碍 ATP合成减少内脏小动脉产生NO有效动脉血容量 肾低灌注病原体相关模式分子（PAMP）、损伤相关模式分子（DAMP）N Engl J Med.2020 May 28;382(22):2137-2145.Pathophysiology of ACLF in Patients with Cirrhos
26、is.N Engl J Med.2020 May 28;382(22):2137-2145.细胞能量产生的主要代谢途径全身炎症 NO、游离脂肪酸、活性氧（ROS）抑制电子传递链 线粒体损伤 ACLF。LANGE CM,MOREAU R.Visc Med,2018,34(4):276-282.过度促炎症细胞因子释放 消耗大量能量 能量产生受阻 免疫耗竭/免疫麻痹 继发感染风险 病死率更高ENGELMANN C,J.Mechanisms of immunity in acutely decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure
27、J.Liver Int,2023.细菌感染和全身炎症反应（1）长期慢性肝损伤（2）急性肝损伤（3）细菌感染及全身炎症反应与肝外器官损伤ENGELMANN C,J.Mechanisms of immunity in acutely decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failureJ.Liver Int,2023.ZHANG Y,et al.Downregulated VISTA enhances Th17 ifferentiation and aggravates inflammation in patients with ac
28、ute-on-chronic liver failureJ.Hepatol Int,2023,17(4):1000-1015.ZHANG Y,et al.Downregulated VISTA enhances Th17 ifferentiation and aggravates inflammation in patients with acute-on-chronic liver failureJ.Hepatol Int,2023,17(4):1000-1015.ACLF 患者外周血和肝组织中T淋巴细胞活化的V型免疫球蛋白结构域抑制因子（VISTA）表达明显降低，Th17 细胞的过度分化及
29、促炎细胞因子的大量释放与VISTA表达下调有关ZHANG Y,et al.Downregulated VISTA enhances Th17 ifferentiation and aggravates inflammation in patients with acute-on-chronic liver failureJ.Hepatol Int,2023,17(4):1000-1015.在在 ACLF 小鼠中激动小鼠中激动 VISTA 表达能够抑制表达能够抑制CD4+T 淋巴细胞的活化，减轻淋巴细胞的活化，减轻炎症反应，降低病死率。炎症反应，降低病死率。YAO J,JI Y,LIU T,et
30、 al.Single-cell RNA sequencing shows t-cell exhaustion landscape in the peripheral blood of patients with hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failureJ.Gut Liver,2023.Yao等检测了等检测了HBV-ACLF患者外周血患者外周血T淋巴细胞的情况，发现在淋巴细胞的情况，发现在ACLF患者中患者中外周血外周血T淋巴细胞是多样化的，包括初始淋巴细胞是多样化的，包括初始T淋巴细胞、效应淋巴细胞、效应T淋巴细胞以
31、淋巴细胞以及耗竭的及耗竭的 T 淋巴细胞。淋巴细胞。单细胞测序技术发现单细胞测序技术发现ACLF患者耗竭的患者耗竭的 T 淋巴细胞频数明显增加，提示淋巴细胞频数明显增加，提示 T 淋巴淋巴细胞耗竭促进了细胞耗竭促进了 ACLF 患者免疫功能障碍（免疫耗竭患者免疫功能障碍（免疫耗竭/免疫麻痹）的发生免疫麻痹）的发生YAO J,JI Y,LIU T,et al.Single-cell RNA sequencing shows t-cell exhaustion landscape in the peripheral blood of patients with hepatitis B virus-
32、associated acute-on-chronic liver failureJ.Gut Liver,2023.可能机制之三：肠道菌群可能机制之三：肠道菌群紊乱紊乱LI J,LIANG X,JIANG J,et al.PBMC transcriptomics identifies immune-metabolism disorder during the development of HBV ACLFJ.ut,2022,71(1):163-175.研究表明研究表明ACLF患者肠道菌群发生显著改变，主要表现为拟杆菌门相对丰患者肠道菌群发生显著改变，主要表现为拟杆菌门相对丰度显著降低，而莫拉氏
33、菌、硫氧化菌、单胞菌和伯克霍尔德菌显著升高度显著降低，而莫拉氏菌、硫氧化菌、单胞菌和伯克霍尔德菌显著升高肠道菌群失调可与慢性肝病相互促进，进而导致慢性肝病发展为肠道菌群失调可与慢性肝病相互促进，进而导致慢性肝病发展为ACLF。可能机制之三：肠道菌群可能机制之三：肠道菌群紊乱紊乱LI J,LIANG X,JIANG J,et al.PBMC transcriptomics identifies immune-metabolism disorder during the development of HBV ACLFJ.ut,2022,71(1):163-175.随疾病进展，肠道神经功能改变，屏障
34、受损，降低抗菌肽分泌，加剧肠道炎症，肠道通透性增加，使肠道菌群发生移位。可能机制之三：肠道菌群可能机制之三：肠道菌群紊乱紊乱LI J,LIANG X,JIANG J,et al.PBMC transcriptomics identifies immune-metabolism disorder during the development of HBV ACLFJ.ut,2022,71(1):163-175.肠道菌群失调可增加肠道屏障通透性，有害物质（例如短链脂肪酸、次级胆汁酸等）穿过肠道屏障进而引起或加重全身炎症反应，导致ACLF发生。ACLF的发病机制综合且复杂，目前尚未完全阐明。其发病机
35、制通常以PIRO理念来阐述，包括易感程度（Predisposition）、损伤打击（Injury）、机体反应（Response）和器官衰竭（Organ Failure）。ACLF 作为一种不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭的临床综合征已被广泛认可。近年来，ACLF 疾病描述中的慢性肝病基础、肝内或肝外的急性损伤、急性肝功能失代偿、肝外器官功能衰竭、短期高病死率以及病程具有可逆性等关键特征，东西方已在逐渐缩小分歧中趋近达成共识。近年来，ACLF 疾病描述中的慢性肝病基础、肝内或肝外的急性损伤、急性但是描述这些关键特征的评价标准还存在一定差异，亟需开展涵盖不同病因和不同人群的大样本全球多中心的前瞻性研究
36、，推进东西方在ACLF领域内实现认知的统一。东西方东西方 ACLF 诊断标准的比较诊断标准的比较ACLF=慢加急性肝衰竭，APASL=亚太肝病学会，CMA=中华医学会，NACSELD=北美终末期肝病联盟，EASL=欧洲肝病学会尚缺乏特效药物和手段，早诊断、早治疗，积极采取内科综合治疗、防治并发症等对改善ACLF预后非常重要。ACLF治疗治疗肝移植是改善ACLF患者预后的有效方式，但肝脏供体缺乏、治疗费用高昂且ACLF进展极为迅速，大部分患者无法进行LT治疗。因此内科综合治疗对HBV-ACLF患者显得尤为重要。人工肝支持系统（artificial liver support systems，AL
37、SS）ALSS主要通过体外装置暂时替代肝脏功能，除体内有害产物，补充体内所需因子，纠正内环境紊乱，为衰竭肝脏恢复争取时间并创造条件。非生物型ALSS包括血液/血浆灌流、胆红素吸附、血浆置换、血液滤过和连续性血液透析滤过、双重血浆分子吸附等。间充质干细胞移植是一种理想的可替代肝移植的治疗方法，可从多种组织（骨髓、脂肪、滑膜、脐带、胎盘、血液等）中分离，并具有低免疫原性以及分化为肝细胞的能力，多项研究表明来源于脐带、外周血或自体异体骨髓的间充质干细胞治疗可显著提高HBV-ACLF患者的短期生存率。ZHU B,YOU S,RONG Y,et al.A novel stem cell therapy
38、for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failureJ.Braz J Med Biol es,2020,53(11):e9728.糖皮质激素对HBV-ACLF患者的治疗效果尚具争议。多项关于糖皮质激素治疗HBV-ACLF的研究表明，糖皮质激素的早期使用可有效降低患者短期病死率，且未发现HBV DNA复制增加，但需注意患者真菌感染以及低蛋白血症发生风险、PT延长、住院时长及费用增加。GAO R,LI Y,CAO Y,et al.Glucocorticoid versus traditional therapy for hepat
39、itis B virus-related acute-on-chronic liver failure:A systematic review and meta-nalysisJ.Medicine(Baltimore),2020,99(25):e20604.但也有研究表明，糖皮质激素的使用并不能降低短期病死率，这可能与激素使用时机、剂量等相关，发病早期小剂量短期激素治疗或可及时抑制过度的免疫反应，从而减少肝细胞损伤，阻止ACLF快速进展。HUANG C,YU K K,ZHENG J M,et al.Steroid treatment in patients with acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatitis B:a 10-year cohort study in a university hospital in East ChinaJ.J Dig Dis,2019,20(1):38-44.调节肠道菌群：目前针对肠肝轴的治疗方式包括不可吸收的抗生素、粪菌移植（fecal microbiotatransplantation，FMT）以及益生菌制剂等Hepatology.2017 Feb;65(2):592-603.
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