1、 最近一年行业指数走势最近一年行业指数走势 -16% 0% 16% 32% 48% 64% 80% 96% -122020-04 医药生物上证指数深证成指 行 业 专 题 报 告 行 业 专 题 报 告 投资评级投资评级: :增持增持( (维持维持) ) 2020 年 08 月 19 日 小核酸药物行业报告小核酸药物行业报告 医 药 生 物 医 药 生 物 小核酸药物守得云开见月明，小核酸药物将创造黄金盛世小核酸药物守得云开见月明，小核酸药物将创造黄金盛世 在经历了多年的沉寂后，随着 2018 年 FDA 对于 siRNA 药物 Patisiran 的批 准上市，小核酸药
2、物迎来了发展的新纪元。RNA 药物的特点在于它们可 以直接与 mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用 于治疗 Kras 等传统小分子、 单抗认为难以成药的突变， 且易于工业化放 大生产。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变 革，以 siRNA 领域领先的公司 Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，一旦克服毒 副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法的药物反而会变得 相对简单。 要提升要提升 RNAi 的作用，递送系统是重中之重的作用，递送系统是重中之重 为了更好
3、地发挥 RNAi 的作用，小核酸药物必须克服药理学方面的挑战， 靶向特异性，脱靶 RNAi 活性，免疫原性以及与药代动力学相关的全身 循环等问题。这些挑战使得序列选择与结构、化学修饰以及递送系统的 选择都在 RNAi 药物的成药性上起到了至关重要的作用。而其中，递送 系统又可谓是重中之重。在成熟度上，LNP 与 GalNAc 相对在成熟度、可 成药性上遥遥领先。 投资建议投资建议 在接下来的 5-10 年中，随着对 RNAi 机制更加深刻的理解，具有增强的 特异性和效力的先进 RNAi 载体系统的开发，可能会带来 RNAi 领域新的 突破性疗法，多项小核酸药物有望稳定持续获批。我们预测小核酸的
4、黄 金时代已至， 保守估计 2025 年全球市场规模将远超 100 亿美元， 并在未 来二十年内保持持续高速发展。给予行业“增持”评级，建议重点关注 国内非上市企业：白橡树海昶生物、苏州瑞博、中美瑞康。 风险提示：风险提示：临床试验进展不达预期；研发不及预期；行业专利竞争的风 险；新载体技术替代的风险。 行 业 行 业 研 究 研 究 财 通 证 券 研 究 所 财 通 证 券 研 究 所 自古雄才多磨难，小核酸迎新纪元自古雄才多磨难，小核酸迎新纪元 请阅读请阅读最后一页的重要声明最后一页的重要声明 以才聚财以才聚财，财通天下，财通天下 证 券 证 券 研 究 报 告 研 究 报 告 联系联系
5、信息信息 张文录张文录 分析师分析师 SAC 证书编号：S01 华挺华挺 联系人联系人 相关报告相关报告 1 春风来不远，ADC 行业渐入佳境:抗体偶 联药物（ADC）专题报告 2020-06-29 2 龙头坚挺，助力挖掘价值重构型公 司:2020 医药中期投资策略报告标题报告标 题 2020-06-29 3 或技术性调整，但不改必选消费中期避 险逻辑:“药”倾听市场的声音第一百一十 五期 2020-04-27 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 2 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 内容目录
6、内容目录 1 1、 自古雄才多磨难自古雄才多磨难,小核酸药物守得云开见月明小核酸药物守得云开见月明 .4 4 1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明. 4 1.2 对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世. 7 2 2、 RNAi 目前认知的作用机理目前认知的作用机理 .1010 2.1 siRNA 的作用机制 . 10 2.2 miRNA 的作用机制 . 11 2.3 piRNA 的作用机制 . 12 2.4 反义核酸 ASO . 12 2.5 其他小 RNA 研发热点 . 13 3 3、 序列选择序列选择-小核酸药物研发的重要小核酸药物研发的重要因素因素.1414 4 4、 化学修饰化学
7、修饰-小核酸药物的基础小核酸药物的基础. .1616 4.1 磷酸骨架修饰. 16 4.2 核糖部分修饰. 17 4.3 碱基修饰. 18 5 5、 载体系统载体系统RNAi 给药的重中之重给药的重中之重 .1919 5.1 RNAi 给药的挑战 . 19 5.2 脂质体和类脂质纳米颗粒. 21 5.3 典型脂质体 RNAi 药物介绍 . 24 5.4 GalNAc 递送系统-肝细胞靶向极佳的递送系统 . 28 5.5 胞外囊泡递送系统. 31 5.6 各类递送系统比较. 32 6 6、 他山之石他山之石黑石黑石 20 亿美元投资亿美元投资 RNAi，行业黄金岁月即将到来，行业黄金岁月即将到来
8、 .3232 7 7、 投资建议投资建议 .3434 7.1 白橡树海昶生物. 35 7.2 苏州瑞博. 36 7.3 saRNA 药物公司-中美瑞康 . 37 8 8、 风险提示风险提示 .3838 图表目录图表目录 图图 1：RNAi 发展历程发展历程 .5 5 图图 2：RNAi 主要治疗领域主要治疗领域 .6 6 图图 3：小核酸药物主要靶向器官：小核酸药物主要靶向器官.7 7 图图 4：单抗发展历程：单抗发展历程 .8 8 图图 5：Alnylam 研发成功率高研发成功率高 .9 9 图图 6：ASO 药物销售额（单位：百万美金）药物销售额（单位：百万美金） .9 9 图图 7：Pa
9、tisiran 各季度销售额各季度销售额 .9 9 图图 8：RNAi 作用机制作用机制 .1010 图图 9：ASO 作用机制作用机制 .1212 图图 10：circRNA .1313 图图 11：序列选择对：序列选择对 RNAi 作用十分关键作用十分关键 .1414 图图 12：磷酸骨架的常见修饰：磷酸骨架的常见修饰 .1616 图图 13：常用的核糖部分修饰：常用的核糖部分修饰 .1717 图图 14：常用的碱基修饰：常用的碱基修饰 .1919 图图 1515：目前基因给药的主要瓶颈目前基因给药的主要瓶颈 . .2020 rQmPsPmRsQoPnRmRyQuNpMaQ8Q6MmOoO
10、tRpPeRoOxPlOtRqQaQqRrPuOoMmPxNsOoQ 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 3 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 图图 1616：各类递送系统各类递送系统 .2121 图图 1717：脂质体脂质体 LNP 载药系统载药系统 .2222 图图 1818：常用的阳离子脂质材料常用的阳离子脂质材料 .2222 图图 1919：常用的可离子化脂质常用的可离子化脂质 .2323 图图 2020：Patisiran 处方处方 .2525 图图 2121：Patisiran 治疗机制与构成治疗机制与
11、构成 . .2626 图图 2222：Patisiran 临床疗效展示临床疗效展示 .2626 图图 2323：Onpattro 销售销售额保持高速增长额保持高速增长 .2727 图图 2424：LNP 作为作为 mRNA 疫苗的主要递送系统疫苗的主要递送系统 .2828 图图 2525：GalNAc 肝靶向递送的作用机理肝靶向递送的作用机理 .2929 图图 2626：ASGR在原发性肝癌在原发性肝癌 HCC 中低表达中低表达 .3030 图图 2727：GIVLAARI 临床主要终点结果临床主要终点结果.3131 图图 2828：Exosome 结结构构 .3131 图图 2929：Aln
12、ylamAlnylam 研发方向与管线情况研发方向与管线情况.3333 图图 3030：Alnylam 计划每年递交计划每年递交 2-4 个个 IND .3434 图图 3131：Alnylam 研发成功率高研发成功率高 .3434 图图 32：白橡树海昶生物小核酸药物：白橡树海昶生物小核酸药物管线情况管线情况 .3636 图图 3333：苏州瑞博管线情况苏州瑞博管线情况 .3737 图图 3434：中美瑞康管线情况中美瑞康管线情况 .3838 表表 1：小核酸药物的多重优势：小核酸药物的多重优势 .4 4 表表 2：1998 年年-至今已上市的小核酸药物至今已上市的小核酸药物 .5 5 表表
13、 3 3：siRISCsiRISC 诱导基因沉诱导基因沉默的具体方式默的具体方式 .1111 表表 4：ASO 已有多款药物获批已有多款药物获批 .1212 表表 5：RNAi 药物的毒副反应药物的毒副反应 .1414 表表 6：序列的设计主要步骤：序列的设计主要步骤 .1515 表表 7：PS 修饰的应用与优劣势修饰的应用与优劣势 .1616 表表 8：磷酸骨架的修饰策略：磷酸骨架的修饰策略 .1717 表表 9：核糖部分修饰：核糖部分修饰 .1818 表表 10：核糖部分修饰：核糖部分修饰.1818 表表 11：增加脂质体：增加脂质体 LNP 靶向性可选的靶标靶向性可选的靶标.2424 表
14、表 12：目前工业界认为较：目前工业界认为较好的脂质筛选标准好的脂质筛选标准 .2424 表表 13：GalNAc 的优劣势的优劣势 .2929 表表 14：各类：各类 RNAi 递送系统递送系统 .3232 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 4 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 1 1、 自古雄才多磨难自古雄才多磨难,小核酸药物守得云开见月明小核酸药物守得云开见月明 1.1 1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明 1998年， Andrew Fire和 Craig Mello发
15、表了一篇开创性的论文， 确定双链 RNA （dsRNA） 是秀丽隐杆线虫的转录后基因沉默（PTGS）的病原体，这种现象被称为 RNA 干 扰（RNAi） 。 RNAi 的发现解释了令人费解的植物和真菌基因沉默现象，并掀起了 一场生物学革命，该革命最终表明非编码 RNA 是多细胞生物中基因表达的主要 调节因子。随着认识的不断深入，Elbashir 等人发现 21 和 22 个核苷酸（nt）dsRNA 可以在哺乳动物细胞中诱导 RNAi 沉默，而不会引起非特异性干扰素反应，使得 siRNA 很快就成为生物学研究中的普遍工具。 表表 1：小核酸药物的多重优势小核酸药物的多重优势 优势优势 说明说明
16、特异性强 由于小核酸药物根据目标 RNA 人工设计，所以目标明确，靶点特异 性强。 设 计 简 便、研发 周期短 小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行 合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，极大节省研发 时间。 靶点丰富 小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点难有疗效 的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。 转化基础 深厚 RNA 干扰技术发展至今已经成熟，从实验室到临床转化相对容易。 数据来源：财通证券研究所数据来源：财通证券研究所 到到 2003年， 已有多家公司致力于年， 已有多家公司致力于 RNAi的治疗领域。的治疗领域。 不幸的是，
17、 使用未修饰的 siRNA 的第一批临床试验导致了免疫相关毒性和可疑的 RNAi 效应。随后为了减少核酸 酶对于未修饰 RNA 的降解作用，头部企业脂质体等纳米制剂对 siRNA 进行递送。 虽然使用了新的递送系统的 siRNA 在临床试验取得了重要进展，例如首次确认全 身施用的纳米颗粒对人类的 RNAi 效应，但受制于当时载体系统技术仍不成熟， siRNA 纳米颗粒显示出了明显的剂量限制性毒性和不足的治疗效果。结果，大型 制药公司在 2010 年初退出了 RNAi 领域，给该行业带来了资金危机。 经过多年沉寂，经过多年沉寂，RNAi 领域进入新纪元。领域进入新纪元。尽管存在这些挑战，规模较小
18、的 RNAi 公 司和学术研究人员仍吸取了先前临床试验失败的惨痛教训， 并坚持不断改进序列 选择、 核苷酸化学修饰和递送机制。 这些实质性进展， 加上对疾病适理解的深入， 更成熟的临床开发过程和更强的制造能力，开拓了一条更安全、有效的 RNAi 治 疗途径。 2016 年以来， 多款 ASO （反义寡核酸） 药物陆续上市给了行业一定信心， 但由于 Ionis 药品很多机理尚不明确，产业界仍有质疑。而 2018 年 8 月 10 日，美 国 FDA 批准了作用于肝脏的 siRNA 药物 patisiran（Onpattro） ，以治疗遗传性疾病转 甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hATTR） 。 Pa
19、tisiran 的批准为医疗需求未得到满足的 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 5 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 hATTR 患者带来了新希望，真正预示着 RNAi 治疗领域新纪元的到来。 图图 1：RNAi 发展历程发展历程 数据来源：财通证券研究所数据来源：财通证券研究所 表表 2：1998 年年-至今已上市的小核酸药物至今已上市的小核酸药物 时间时间 药物药物 公司公司 简介简介 1998 Fomivirsen Ionis/Novartis FDA 批准上市的第一个反义寡核苷酸反义寡核苷酸类药物， 是
20、CMV 视 网膜炎的二线治疗药物 2004 Macugen Eyetech/Pfizer 化学合成的寡核苷酸序列， 治疗新生血管性黄斑病变 （核核 酸适配体酸适配体） 2013 Kynamro 赛诺菲 硫代磷酸寡核苷酸硫代磷酸寡核苷酸药物，用于治疗纯合子型家族性高胆 固醇血症（HOFH）罕见病 2016 Exondys51 Sarepta Therapeutics 磷酰二胺吗琳代寡核苷酸磷酰二胺吗琳代寡核苷酸，用于治疗杜氏肌营养不良症 （DMD）罕见病 2016 Defitelio Gentium 用于治疗肝静脉闭塞症伴随造血干细胞抑制后肾或肺功 能障碍 2018 Spinraza 百健/Io
21、nis 用于治疗脊髓型肌萎缩症（SMA）（反义寡核苷酸反义寡核苷酸）罕见 病 2018 Tegsedi Ionis 唯一靶向 RNA 的 haTTA 治疗药物（反义寡核苷酸反义寡核苷酸）罕见 病 2018 Onpattro(Patisiran) Alnylam/Genzyme 首款（siRNA）药物，用于治疗由 hATTR（遗传性转甲状 腺素蛋白淀粉样变性）引起的多发性神经疾病 2019 Waylivra(EMA,有条 件批准) Ionis/Akcea/Therape utics 首个用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）（反义反义 寡核苷酸寡核苷酸）罕见病 2019 Vyondys 53
22、 Sarepta Therapeutics FDA 批准的第二种针对 DMD的 RNA 外显子跳跃疗法（反反 义寡核苷酸义寡核苷酸） 2019 Givlaari Alnylam 全球第二款（siRNA）药物，用于治疗成人急性肝卟啉症 （AHP）罕见病 数据来源：财通证券研究所数据来源：财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 6 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 目前，从治疗领域来看目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、 肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修
23、饰和传统药物的双重 特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病 领域中将有不俗表现。 图图 2：RNAi 主要治疗领域主要治疗领域 数据来源：数据来源：cortellis，财通证券研究所财通证券研究所 小核酸药物治疗的靶器官主要受递送系统影响小核酸药物治疗的靶器官主要受递送系统影响， 肝肾等器官是载体天然易被动集 聚的器官，针对肝脏，肾脏和眼部适应症的多种候选药物目前正在 I，II 和 III 期 临床试验中， 并且针对中枢神经系统 （CNS） 和其他非肝脏组织的研究性新药 （IND） 应用有望实现。 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行
24、业评级标准证券股票和行业评级标准 7 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 图图 3：小核酸药物主要靶向器官：小核酸药物主要靶向器官 数据来源：数据来源：Nature，财通证券研究所，财通证券研究所 1.2 1.2 对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世 小核酸药物与单抗药物类似，都为突破性、技术驱动型行业。小核酸药物与单抗药物类似，都为突破性、技术驱动型行业。单抗药物的杂交瘤 技术与小核酸药物的 RNA 干扰技术都是获得诺贝尔奖的划时代技术，具有突破 性特点。单抗类大分子生物药相比原有小分子靶向药物相比具有更高的特异性， 特异性地检测一
25、个靶表位，不易与其它蛋白质发生交叉反应。同样的，RNAi 药物 相比目前蛋白水平发挥作用的药物，具有更为独特的优势：RNA 药物的特点在于 它们可以直接与 mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录。另一个 优势是 RNA 药物可以轻易地将其与现有疗法合并使用。 单抗和小核酸药物都属于典型的技术驱动型行业，随着高壁垒技术的逐个攻破，单抗和小核酸药物都属于典型的技术驱动型行业，随着高壁垒技术的逐个攻破， 行业发展的障碍被扫清， 将呈现快速增长的态势。行业发展的障碍被扫清， 将呈现快速增长的态势。单抗行业的发展有赖于技术的 发展，行业发展之初受限于抗体筛选技术限制、生产工艺不完善、抗体稳
26、定性不 佳等问题，抗体生产成本一直居高不下，远远无法达到小分子药物的经济性，行 业发展前期举步维艰。但随着人源化嵌合技术、噬菌体展示文库技术、转基因小 鼠技术、兔抗、Fed-batch、高效连续流培养、培养基优化等关键技术的突破，限 制行业发展的因素被逐步解决，行业呈现出快速增长的态势。相同的，经过了近 二十年的发展，原先小核酸药物面临的主要问题诸如免疫原性、稳定性及递送系 统问题都取得了极大的突破， 多年来已有多款 ASO 药物获批， 同时 2018 年 siRNA 首个药物获批，也正是标志着行业逐步走向成熟，可推测 RNAi 药物在未来 10 年 将迎来快速发展，有望像单抗市场一样，在未来
27、 30 年成为新经济的核心引擎之 一。 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 8 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 图图 4：单抗发展历程：单抗发展历程 数据来源：数据来源：BMC，财通证券研究所财通证券研究所 小核酸药物具有显著的优势， 尤其是在研发成功率上达到了突破性的变革， 且生小核酸药物具有显著的优势， 尤其是在研发成功率上达到了突破性的变革， 且生 产放大工艺相对容易。产放大工艺相对容易。除了前文所述的优势，小核酸药物在生产上也相对单独较 低，小核酸的合成相对简单，递送系统如脂质体 LNP 工艺相对成熟，容
28、易在工业 化级别放大。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上具有划时代的优势。以 siRNA 领域领先公司 Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从公司的研发项目从 1 期临床进展到期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。这 是因为所有的研发项目都基于人类遗传学验证过的靶点， 而且生物标志物的使用 是所有研究项目的一部分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法反而变得相对简单。届时，限制届时，限制 RNAi 疗法开发的因素将变为如何找到疗法开发的因素将变为如何找到 合适的靶点
29、。合适的靶点。 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 9 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 图图 5：Alnylam 研发成功率高研发成功率高 数据来源：数据来源：Alnylam 官网，财通证券研究所官网，财通证券研究所 小核酸药物有望在小核酸药物有望在 2025 年前创造年前创造 100 亿美金市场，并在未来亿美金市场，并在未来二十二十年内保持持续年内保持持续 高速发展。高速发展。目前已经小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的 成功。成功的代表药物是 ASO 药物 Nusinersen，用于治疗脊髓性
30、肌萎缩症(SMA)， 截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额， Patisiran 在 2019 年上市的第一年销 售额已超过 1.5 亿美元。 图图 6：ASO 药物销售额（单位：百万美金）药物销售额（单位：百万美金） 图图 7：Patisiran 各季度销售额各季度销售额 数据来源：数据来源：cortellis，财通证券研究所，财通证券研究所 数据来源：数据来源：Alnylam 财报，财通证券研究所财报，财通证券研究所 在接下来的 5 年中，随着对 RNAi 机制更加深刻
31、的理解，具有增强的特异性和效 力的先进 RNAi 载体系统的开发，可能会带来 RNAi 领域新的突破性疗法，多项小 核酸药物有望稳定持续获批。我们我们预测小核酸的黄金时代已至，保守估计预测小核酸的黄金时代已至，保守估计 2025 0 500 1000 1500 2000 2500 20019 ExondysSpinrazaTegsedi 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2018Q4 2019Q1 2019Q2 2019Q3 2019Q4 2020Q1 ONPATTRO
32、季度销售额 销售额（单位：百万美金）增长率 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准 10 证券研究报告证券研究报告 行业专题报告行业专题报告 年全球市场规模将远超年全球市场规模将远超 100 亿美元亿美元，并在未来并在未来二十二十年内保持持续高速发展年内保持持续高速发展。 2 2、 RNAi 目前认知的作用机理目前认知的作用机理 RNAi由长度为 20-30 nt的 sncRNA 触发， 根据 sncRNA 生物合成和作用机制的不同， 可将其分为 siRNA （small interfering RNA） 、 miRNA （microRNA） 和 piRNA （PIWI-interacting RNA）3 种。 图图 8：RNAi 作用机制作用机制 数据来源：数据来源：RNAi 作用机制及应用研究进展，财通证券研究所作用机制及应用研究进展，财通证券研究所
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