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1、siRNA是一种长约 21-23个碱基对的双链 RNA，在细胞核中转录后，双链 siRNA以及相 关的蛋白质便会穿过核孔，并在核孔中由 RNase III核酸酶裂解形成单链 siRNA，导致在 3端 的两个核苷酸突出和在 5端的单磷酸突出。如此形成的单链 siRNA与 Ago 等蛋白质结合，降 解双链 siRNA的过客链(即有义链)并掺入引导链(即反义链)，此链用于和互补 mRNA的 识别，并作为切割的模板，形成的蛋白复合物称为沉默效应复合物(RISC)。基因沉默时， 引导链保持附着于 RISC，并将复合物引导至靶 mRNA。在正确识别与引导 RNA互补的 mRNA 核苷酸序列后，切割过程通过
2、在引导RNA的5一磷酸末端上游切割10至11个核苷酸的mRNA 来实现。该过程借助酶 Ago2催化，该酶是 RISC的最重要组成部分之一。切割后的 mRNA无 法继续完成原有的生物学功能，从而完成沉默。Patisiran 是第一种由 FDA批准的 siRNA药物。用于治疗遗传性 ATTR(hATTR)淀粉样 变性病，经过 2MOE化学修饰，以脂质纳米颗粒(LNP)靶向递送至肝细胞 TTR mRNA。 临床 I期研究显示，在 0.15、0.3和 0.5 mg / kg 剂量的 Patisiran静脉内输下，血浆 TTR 蛋白的 浓度呈现剂量依赖性降低。输注后约 7天出现最大程度的减少(>
3、80%的几何平均值)，并且 效果持续了一个多月。Givosiran是2019年 11 月 FDA批准的第二种siRNA药物。由 Alnylam研发(开发Patisiran 的同一家公司)，用于治疗成人急性肝卟啉症，皮下给药且耐受性良好。与有义链结合的GalNAc 促进了肝细胞的吸收。进入肝细胞后，它与氨基乙酰丙酸合酶 1(ALAS1)mRNA结合并使其 沉默。Lumasiran是一种皮下注射的 siRNA药物，由 Alnylam公司开发，用于治疗 1型原发性高 草酸尿症(PH1)。草酸是与 PH1临床表现直接相关的有毒代谢产物，Lumasiran的药效原理 为靶向羟酸氧化酶 1基因(HAO1; 编码乙醇酸氧化酶)，通过使编码乙醇酸氧化酶的基因沉 默，阻断乙醇酸氧化酶的合成，从而抑制了草酸的合成。2020年 11 月 19日，Lumasiran在欧 盟获得了首个全球批准，用于治疗所有年龄段的 PH1。2020 年 11 月 23 日，Lumasiran在美国 获准用于治疗患有PH1的成人和儿童。
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