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【研报】医药生物行业：【粤开医药百页深度】双抗潮涌波澜壮阔-210606（90页）.pdf

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【研报】医药生物行业：【粤开医药百页深度】双抗潮涌波澜壮阔-210606（90页）.pdf

1、(1)双免疫检查点抑制剂“双去刹车”机制PD-1 和 CTLA-4 联合疗法副作用显著提升。以免疫检查点抑制剂为例，尽管 PD-1和 CTLA-4 抗体在内的免疫检查点抑制剂已经彻底改变的癌症治疗方法，且联合疗法的使用已经在黑色素瘤、肾癌和肺癌中显示出显著的协同功效。但是，由于联合疗法在增加抗肿瘤活性的同时会大幅增加 TRAE，导致联合疗法的安全性并不理想。在一项名为CheckMate 067 的三期临床研究中， PD-1 单药治疗组的 3-4 级不良反应比例为 22%， CTLA-4 单药治疗组的 3-4 级不良反应比例为 28%，而联合用药组 3-4 级不良反应比率升高至 59%。双抗药物

2、免疫细胞激活的机制目标在于保留联合疗法的疗效，同时建立优于联合疗法的安全性 。研究发现， PD-1 与 CTLA-4 联合疗法的高毒性可能是由于抗体对肿瘤浸润淋巴细胞( TIL，Tumor Infiltrating lymphocyte)及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致。双抗不激活外周位点淋巴细胞，仅激活 TIL，有效降低了药物的 TRAE。如 AK104只能够与共表达 PD-1 及 CTLA-4 的 TIL 四价结合，而与常缺乏检查点共表达且仅允许二价结合的外周位点淋巴细胞不结合，因 此可以更好地黏附在 TIL 细胞表面，并对于在肿瘤微环境中的淋巴细胞表现出更高的功能亲和力。4-1B

3、B 类抗体药物存在较强的肝脏毒性。 4-1BB 是一种 T 细胞共刺激受体， 也是一种重要的激活型免疫检查点分子。研究表明，4-1BB受体的激活刺激细胞毒性 T细胞(CTL)和 NK 细胞的作用并引起持续的免疫记忆反应。目前全球多个公司正在开发靶向 4-1BB的抗体，但临床试验中出现的剂量依赖性肝毒性限制了 4-1BB抗体的临床剂量递增。 BMS的 Urelumab(BMS-663513)是全球首个进入临床试验的靶向 4-1BB 治疗药物，但由于 期和期临床数据显示出较高的肝脏毒性，导致研发一度停滞不前。GEN-1046 是全球首个 PD-L1/4-1BB 双抗，实验数据良好。2019 年 6 月，BioNTech宣布其基于 DuoBody 平台的 PD-L1/4-1BB双抗GEN-1046 进行首次人体 /a期研究，实现了对免疫细胞激活“去闸加油”的概念。去闸是通过 PD-L1 抗体解除对 PD-1/PD-L1通路的抑制，加油则是通过 4-1BB 抗体激活 4-1BB 介导的免疫细胞。根据 2020 SITC年会上的 /a 期数据，GEN-1046 在不同剂量水平上均具有临床益处，在一例三阴乳腺癌、一例卵巢癌和两例非小细胞肺癌患者中观察到部分缓解，这些患者均接受过免疫检查点抑制剂治疗。

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