1、罕见病诊疗指南（2019 年版）目录1. 21-羟化酶缺乏症.12.白化病.83.奥尔波特综合征.134.肌萎缩侧索硬化.195.天使综合征.266.精氨酸酶缺乏症.327.窒息性胸腔失养症（热纳综合征）.368.非典型溶血性尿毒症综合征.429.自身免疫性脑炎.4710.自身免疫性垂体炎.5711.自身免疫性胰岛素受体病.6512.-酮硫解酶缺乏症. 7113.生物素酶缺乏症.7614.心脏离子通道病.8115.原发性肉碱缺乏症.9016.Castleman 病.9417.腓骨肌萎缩症.9918.瓜氨酸血症.10419.先天性肾上腺发育不良.10920.先天性高胰岛素性低血糖血症.11421
2、.先天性肌无力综合征.12022.先天性肌强直.12823.先天性脊柱侧凸.13224.冠状动脉扩张.13825.先天性纯红细胞再生障碍性贫血.14326.Erdheim-Chester 病.15027.法布里病.15628.家族性地中海热.16329.范科尼贫血.17030.半乳糖血症.17531.戈谢病.18032.全身型重症肌无力.18733.Gitelman 综合征.19334.戊二酸血症型.19935.糖原累积病（型、型）.20536.血友病.21437.肝豆状核变性.22138.遗传性血管性水肿.22739.遗传性大疱性表皮松解症.23340.遗传性果糖不耐受症.23941.遗传性
3、低镁血症.24442.遗传性多发脑梗死性痴呆.25143.遗传性痉挛性截瘫.25844.全羧化酶合成酶缺乏症.26445.高同型半胱氨酸血症.26846.纯合子家族性高胆固醇血症.27447.亨廷顿病.28248.HHH 综合征（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症）.28949.高苯丙氨酸血症.29450.低磷酸酯酶症.30351.低血磷性佝偻病.30952.特发性心肌病.31553.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症. 32454.特发性肺动脉高压.33155.特发性肺纤维化.33956.IgG4 相关性疾病.34657.先天性胆汁酸合成障碍.35158.异戊酸血症.35659.卡尔曼综
4、合征.36260.朗格汉斯细胞组织细胞增生症.36661.莱伦综合征.37162.Leber 遗传性视神经病变. 37963.长链-3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症.38564.淋巴管肌瘤病.38965.赖氨酸尿蛋白不耐受症.39666.溶酶体酸性脂肪酶缺乏症.40367.枫糖尿症.40868.马方综合征.41469.McCune-Albright 综合征.42070.中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症.42671.甲基丙二酸血症.43072.线粒体脑肌病.43773.黏多糖贮积症.44874.多灶性运动神经病.45775.多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症.46376.多发性硬化.46877.多系统
5、萎缩.47778.强直性肌营养不良.48379. N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症. 48980.新生儿糖尿病.49581.视神经脊髓炎.50282.尼曼匹克病.51183.非综合征型耳聋.51884.努南综合征.52485.鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症.53086.成骨不全症.53587.帕金森病（青年型、早发型）.54088.阵发性睡眠性血红蛋白尿症.54789.波伊茨-耶格综合征. 55590.苯丙酮尿症.56291.POEMS 综合征.57192.卟啉病.57793.普拉德-威利综合征. 58494.原发性联合免疫缺陷病.58995.原发性遗传性肌张力不全.59996.原发性轻链型淀粉样变.6
6、1097.进行性家族性肝内胆汁淤积症.61798.进行性肌营养不良.62399.丙酸血症.630100.肺泡蛋白沉积症.636101.囊性纤维化.642102.视网膜色素变性.650103.视网膜母细胞瘤.655104.重症先天性粒细胞缺乏症.663105.婴儿严重肌阵挛性癫痫.667106.镰刀型细胞贫血病.674107.拉塞尔-西尔弗综合征 Silver-Russell syndrome.682108.谷固醇血症.689109. 脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病).694110.脊髓性肌萎缩症.699111.脊髓小脑性共济失调.705112.系统性硬化症.712113.四氢生物喋呤缺乏症.718
7、114.结节性硬化症.727115.酪氨酸血症.734116.极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症.741117.威廉姆斯综合征.748118. 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征.754119.X 连锁肾上腺脑白质营养不良.762120.X 连锁无丙种球蛋白血症.768121.X 连锁淋巴增生症.77411. 21-羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症概述概述21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常见的类型，是由于编码 21-羟化酶的 CYP21A2 基因缺陷导致肾上
8、腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危险；高雄激素血症使女性男性化，导致骨龄加速进展、矮身材以及青春发育异常，并影响生育能力。病因和流行病学病因和流行病学21-OHD 由位于染色体 6p21.3 区域内的 CYP21A2 基因突变引起。其编码的蛋白为 21 羟化酶（P450c21） 。该酶催化 17 羟孕酮（17-OHP）转化为 11-脱氧皮质醇， 同时催化孕酮转化为 11-脱氧皮质酮， 二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。21 羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负反馈使垂体 ACTH 分泌增加，刺激肾上腺
9、皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激活上游肾素和血管紧张素的分泌，同时由于中间产物的堆积，为性激素（在肾上腺皮质主要为雄激素）合成提供了异常增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特征性后果高雄激素血症。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA） 。CYP21A2 基因的突变类型有百余种，80存在基因型和表型的相关性。当突变导致 21 羟化酶活性低于 1时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为 12时，醛固酮还可维持在正常范围，失盐倾向低（但应激时仍可发生） 。酶活性保留有 2050时，皮质醇合成几乎不受损。按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺
10、乏的程度、高雄激素的严重程度，21-OHD 分为两大类型：经典型 21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（salt wasting，SW，约占 75）和单纯男性化型（simplevirilizing， SV， 约占 25） ； 非经典型 21-OHD （non classical CAH， NCCAH） 。CAH 根据缺陷酶的种类可分为多种类型。21-OHD 是最常见的类型，占29095。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为 1/20 0001/10 000。临床表现临床表现21-OHD 的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的
11、表现， 如软弱无力、 恶心、 呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是21-OHD SW 型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。高雄激素血症在不同年龄表现不一。 经典型 21-OHD 的女性患儿出生时外生殖器有不同程度男性化。 轻者表现为孤立性阴蒂肥大， 重者外生殖器可接近男性，大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫） 。男性新生儿期和婴儿期
12、时可能无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断的常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现；女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。21-OHD 非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为 21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使终身高受损。其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。NCCAH 儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也有仅表现为生长加速和骨
13、龄快速进展。辅助检查辅助检查1.血清17-OHP17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。 一般而言，17-OHP 升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但 17-OHP 与 ACTH一样都是应激激素，因此在有应激的情况下，或患儿抽血哭闹严重时都可较实际3水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。2.基础血清皮质醇和 ACTH经典型患者血清皮质醇降低伴 ACTH 升高。 也有 21-OHD 患者皮质醇在正常范围，而 ACTH 升高，需结合其他指标综合判断。21-OHD 非经典型患者两种激素基本在正常范围。3.雄激素各雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判
14、断。雄烯二酮与 17-OHP 有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS在多囊卵巢综合征中亦可有升高。4.血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素和醛固酮肾素在 21-OHD SW型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有 1/4 患儿血清醛固酮可正常。5.染色体染色体主要用于除外 46，XY 性发育异常疾病。6.影像学肾上腺的 B 超和 CT 等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺（发育不良）病变鉴别。女性应完善子宫、双附件 B 超，2 岁开始需检查骨龄。7.基因诊断21-OHD 的基因诊断无论对生化诊断明
15、确或者不明确的鉴别诊断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。诊断诊断21-OHD 诊断需综合临床表现、包括 17-OHP 在内的相关激素浓度来加以判断， 基因检测可进一步明确诊断。目前国内较多地区已开展 21-OHD 的新生儿筛查，对于足跟血筛查 17-OHP 阳性者，需按照筛查共识操作。NCCAH 患者血清皮质醇正常或在正常下限。ACTH 正常或临界高值。用17-OHP 基础值诊断具不确定性，基因检测极其重要。鉴别诊断鉴别诊断常见的需要与 21-OHD 鉴别诊断的疾病包括：1.11-羟化酶缺陷（CYP11B1 基因突变）也有高雄激素血症，极少有出生时失盐表现，常见盐皮质激
16、素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾素-血管紧张素水平低，孕酮与 17-OHP 升高。但部分患者血压可正常，必要时需行基因4检测与 21-OHD 鉴别。2.17-羟化酶缺陷症（CYP17A1 基因突变）此酶同时还具有 17，20-裂链酶的活性，临床表现为盐皮质激素增多的症状，如低血钾、高血压以及性激素不足的表现，如女性青春发育缺失，男性女性化。孕酮升高，17-OHP 降低或正常。3.先天性遗传性肾上腺发育不良是由于 NR0B1 基因或 SF1 基因突变导致的先天性肾上腺皮质功能减退，可合并性腺功能低下，其影像学多表现为肾上腺发育不良。4.肾上腺皮质肿瘤肾上腺皮质肿瘤（尤其是儿童）常以高雄激素
17、血症的临床表现起病，伴或不伴皮质醇增多症，甚至有 17-OHP 显著升高，但 ACTH 明显低下是鉴别要点。影像学证实占位病变。5.多囊卵巢综合征对于青春期或成年期因月经失调或高雄激素血症就诊的女性患者，NCCAH 的表现可与多囊卵巢综合征有一定重叠，且多囊卵巢综合征亦可出现 DHEAS 的升高，可通过中剂量地塞米松抑制试验鉴别，必要时行CYP21A2 基因检测以明确诊断。治疗治疗1.治疗目标按照 21-OHD 不同类型制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要量的糖皮质激素，同时合理抑制高雄激素血症，尽可能恢复正常生长发育的轨迹，达到理想的终身高，改善远期生殖健康。2.糖皮质激素治疗氢化可的松是
18、基础用药，需要终生的替代治疗。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。未停止生长者，建议用氢化可的松替代。达到成年身高后，可以给半衰期相对长的制剂，如泼尼松或地塞米松。 氢化可的松替代治疗方案需在参照药物代谢动力学的原则上建立个体化方案。根据年龄设定剂量，分次给药，根据监测进行剂量调节。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免过量对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。 在应激状态和疾病时需对糖皮质激素的剂量进行调整。一般儿童氢化可的松 1015mg/m2，每日分 3 次口服；成人用量1525mg/d，每日分 23 次口服。3.盐皮质激素治疗
19、需要在防止失盐危象同时，关注盐激素敏感性的年龄变5化规律及时调整剂量，避免发生医源性高血压。21-OHD 失盐型在糖皮质激素基础上联用盐皮质激素可以减少糖皮质激素的总量及长期不良反应。 氟氢可的松是目前唯一的盐皮质激素制剂，可以每日分 12 次服用，剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置，根据监测进行剂量调节。由于至今尚未有判断疗效的单一激素以及固定的切点的“金标准” ，建议需结合激素和临床指标监测综合判断，实现达到个体化治疗的最理想目标。一般儿童用量氟氢可的松 0.050.2mg/d，每日分 12 次服用；成人剂量 0.050.2mg/d，每日 1 次口服。4.生长激素和促性腺激素释放激
20、素类似物对于性早熟严重，骨龄超前明显，预测成年身高损失较多者，可考虑生长激素治疗。对于已经发生中枢性性早熟的患者，可联合促性腺激素释放激素类似物。但此类药物对于终身高的改善与患者原发病的控制、对药物的治疗反应、对骨龄超前的程度、父母的遗传身高等多方面因素有关，因此治疗效果个体差异较大。并发症监测并发症监测在治疗过程中需要定期询问患者的症状， 包括糖皮质激素和盐皮质激素替代不足的症状，如纳差、乏力、头晕等，近期有无应激及肾上腺危象的发生，还需要询问有无替代过多的症状，如贪食、体重增加、无力等。监测血压、电解质、血糖、ACTH、17-OHP、睾酮、雄烯二酮、肾素浓度或肾素活性、血管紧张素、LH、F
21、SH 等评价原发病控制情况，调整糖皮质激素和盐皮质激素的剂量。此外，还需要关注糖脂代谢、骨密度等糖皮质激素长期治疗的不良反应。对于男性患者，超过 8 岁应定期监测睾丸内肾上腺残余瘤（TARTs） 。TARTs对 21-OHD 男性患者成年的生精功能有较大影响。6诊诊疗流程（图疗流程（图 1-1）图 1-121-羟化酶缺乏症诊疗流程疑诊 21-OHD典型生化改变：睾酮、17 羟孕酮和 ACTH 水平升高，皮质醇水平低或正常；婴幼儿可能出现低钠血症和高钾血症诊断 21-OHD新生儿/婴幼儿爱迪生病阴蒂肥大糖皮质激素或合并盐皮质激素治疗， 预防肾上腺危象除外21-OHD 或杂合子儿童期周围性性早熟，
22、 生长加速，声音变粗青春期或成年期月经稀发或闭经/不孕/多毛/痤疮/男性不育是ACTH兴奋试验否17-OHP可被兴奋17-OHP不被兴奋模棱两可CYP21A2基因检测基因确诊定期随访，监测：除定期复查激素和电解质水平外，儿童期患者监测身高增长速度7参考文献参考文献1 Speiser PW,Azziz R,Baskin LS,et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. JClin End
23、ocrinol Metab,2010,95(9):4133-4160.2 Fleming L,Van Riper M,Knafl K. Management of childhood congenital adrenalhyperplasia-an integrative review of the literature. J Pediatr HealthCare,2017,31(5):560-577.3 Anzo M,Adachi M,Onigata K,et al. Guidelines for diagnosis and treatment of21-hydroxylase defici
24、ency (2014 revision).Clin PediatrEndocrinol,2015,24(3):77-105.4 戴好, 卢琳, 邢小平, 等. 中剂量地塞米松雄激素抑制试验在女性高雄激素血症中的诊断价值. 中华医学杂志,2018,98(26):2073-2077.5 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组. 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识. 中华儿科杂志, 2016,54(8):569-576.82.白化病白化病概述概述白化病（albinism）又称眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA） 、泛发性白化病、白斑病、先天性色素缺乏，
25、是一种常染色体隐性遗传性皮肤病。表现为皮肤、毛发、眼睛的部分或完全的色素缺失。本病有遗传异质性，与黑素形成及转运相关的多种基因均可导致疾病表型的发生。病因和流行病学病因和流行病学泛发性白化病分为 7 型：OCA1 型又分为两个亚型，OCA1A 和 OCA1B。两亚型在出生时不能区分，二者均有 TYR（tyrosinase 酪氨酸酶）基因的突变，导致酪氨酸酶活性改变， 引起临床表型的发生， 但 OCA1A 酪氨酸酶活性完全缺失，眼睛、 皮肤完全缺乏黑色素。 OCA1B 酪氨酸酶活性显著下降， 但没有缺失； OCA2型由 OCA2 基因突变产生，该基因编码黑素小体膜上的转运蛋白。此型随年龄增长色素
26、增加，故又称不完全性白化病；OCA3 型是位于 9 号染色体的酪氨酸相关蛋白 1 基因（TRP1）突变导致，仅见于黑种人，产生褐色色素，故头发、皮肤为浅褐色或褐色；OCA4 突变基因为 MATP（SLC45A2） ，编码影响黑素合成的转运蛋白；OCA5 突变基因定位区域为 4q24；OCA6 突变基因为 SLC24A5，属于钾离子依赖的钠钙交换蛋白的一种；OCA7 突变基因为 C10orf11，编码富含亮氨酸重复单位的蛋白，影响黑素细胞的分化。眼白化病为 X 连锁遗传病，定位基因为 GPR143，产物 OA1 是一种 G 蛋白受体，介导细胞间的物质运输和信号转导，其功能障碍引起黑素小体生长失控
27、，诱发病变。人群中发病率为 5/10 万10/10万，以有色人种居多，非洲一些国家发病率可以达到 1:1400，中国人群发病率约为 1:18 000。临床表现临床表现分为泛发性白化病和局限性白化病两种。泛发性白化病又分为 7 型。患者出生即有临床表现，因全身皮肤色素缺乏，皮肤毛细血管显露，皮肤薄而柔软，呈白色及红色，并伴有不同程度的血管扩张。患者对紫外线高度敏感，常出现日光9性皮炎、光化性唇炎、基底细胞癌及鳞状细胞癌等疾病。毛发呈纯白、银白、黄色、金色或茶色。眼睫毛及眉毛呈白色或淡黄色。视网膜、虹膜颜色减退，瞳孔颜色减退。白天畏光明显，夜视正常，同时还可以伴有其他视觉改变，如视野敏锐度下降、视
28、网膜中央凹发育不良、视交叉处神经路径改变、眼球震颤。OCA1A 是经典型的酪氨酸酶阴性的 OCA。临床表现为出生时即为白色毛发、乳白色皮肤、灰蓝色眼睛。随年龄增长，皮肤仍呈白色，并出现无黑素的黑素细胞痣。但头发因为毛发角蛋白变性可呈现黄色。患者因对紫外线敏感，易发生皮肤肿瘤。OCA1A 的视觉敏感性严重下降，部分患者可致盲。OCA1B 包括黄色 OCA、极少色素 OCA、铂色 OCA 及温度敏感型 OCA。患者出生时很少或几乎无色素，但 1020 岁后可出现毛发和皮肤的部分色素，有半透明的虹膜，日晒伤后无皮肤颜色加深。可以出现有黑素或无黑素的色素痣。温度敏感型OCA1B 患者出生时有白色头发、
29、皮肤和蓝色眼睛，青春期头发和腋毛白色，因异常酪氨酸酶对温度敏感，35以上失活，手臂体毛转为丹红褐色，下肢体毛变为暗褐色。OCA2 符合经典酪氨酸酶阳性的眼皮肤白化，多出现于非洲人群，临床表型多样，毛发、皮肤和虹膜有轻度到中度色素减退，曝光部位可以出现色素痣和色素斑，色素斑面积可进行性增大，非裔人群中因 P 基因突变可以出现淡褐色皮肤表型，被称为“棕色 OCA” 。OCA3 分为淡红褐色及褐色，淡红褐色 OCA 表型包括红铜色皮肤、淡红黄色毛发、蓝色或棕色虹膜。红褐色 OCA 与 TYP1 基因突变有关。OCA4 好发于日本人群，临床表现为广泛的色素减退及眼部异常，与 OCA2类似。OCA5 的
30、临床表现包括金黄色头发、白色皮肤、眼球震颤、畏光、视网膜中央凹发育不良以及视敏度受损等。OCA6 患者的临床表现为头发颜色浅， 随年龄增长颜色逐渐加深， 虹膜透明、畏光，视网膜中央凹发育不良，视敏度下降以及眼球震颤症状。OCA6 患者的皮肤表型异质性很大，毛发颜色变化也大，从白色到金黄直至深褐色。OCA7 患者除色素减退以外， 眼部症状明显， 其中包括眼球震颤、 虹膜透明、视敏度下降以及视神经交叉投射异常。部分白化病局限于眼部，又称眼白化病10（OA1） ，为性联隐性遗传。女性多见，症状相对较轻，但眼部视网膜和虹膜黑素完全或部分缺失，出现眼球震颤及高度近视，视力敏锐度明显下降表现。组织病理可见
31、表皮细胞黑素数目及形态正常。银染结果显示黑素缺乏。电镜黑素细胞无成熟黑素颗粒。该类患者临床表现皮肤外观正常，但组织学检测可见存在巨大的黑素体。辅助检查辅助检查皮肤组织病理学检测可见表皮黑素减少，但黑素细胞数目正常。可以采用国际标准视力表对患者进行视力检查、裂隙灯显微镜检查、眼底彩色照相及光学相干断层扫描检查。检查并记录矫正视力、视功能、眼底。红外视频眼震仪（videonystagmography，VNG）可以对眼球震颤的振幅、震频、震强及波形进行较为精确地量化检测，并进行波形分析。诊断诊断1.根据泛发性皮肤及毛发色素脱失，眼部色素脱失加上眼震颤的临床表现，易于诊断。但因为存在不同类型之间的临床
32、表型重叠，故基因诊断可以增加诊断的准确性。2.遗传咨询及产前诊断产前诊断主要包括以下几种方式。（1）通过胎儿头皮或皮肤毛囊活检电镜诊断：观察黑素细胞中有无成熟的黑素小体。（2）通过胎儿镜直接观察诊断：方式为在孕 1927 周，在 B 超引导下于羊水池最深处应用胎儿镜进入羊膜腔， 观察胎儿头发颜色， 进行白化病产前诊断。（3）产前基因诊断：首先明确家系中基因突变，然后在孕 1012 周通过绒毛穿刺，提取胎儿基因组 DNA 进行分析，从而达到产前诊断的目的。鉴别诊断鉴别诊断白化病主要需与以下疾病进行鉴别。1.白癜风本病为后天发病的色素脱失斑。其周围皮肤色素加深，随病情变化，白斑形态可以增多、减少或
33、消失。泛发性白癜风可能与眼皮肤白化混淆，但11根据其后天发病的病史， 皮损面积逐渐扩大的疾病过程以及组织病理上白癜风表皮中缺乏黑素细胞等表现可以进行鉴别。2.脱色性色素失禁主要与染色体镶嵌有关。皮疹局限性累及躯干、四肢，表现为泼墨样色素减退斑，偏侧分布。病变局部可呈凹陷性萎缩或隆起。同时可以伴有中枢神经系统、眼、骨骼及肌肉的遗传。根据特征性的皮损形态可以与白化病进行鉴别。3.斑驳病本病是位于染色体 4q11-12 的 KIT 基因突变导致。白斑分布于躯干中部、四肢中部、前额中央及额中的头皮，伴有白色毛发。出生时即有白色额发为其特征性表现。皮疹多呈菱形，中间可见正常皮岛。组织病理学皮肤及毛囊中均
34、无黑素细胞。根据皮疹分布、组织病理学表现及基因诊断的结果可以与白化病进行鉴别诊断。4.Prader-Willi综合征 本病属于复杂发育障碍性疾病。包括与 OCA2 表型类似的色素减退、饮食过量、肥胖、性腺发育不良、智力发育迟缓。父系 15q 基因缺失导致本病发生。通过是否有系统受累的症状可以与 OCA 进行鉴别。5.Angelman 综合征本病因 15q 染色体母系缺失导致。临床特征包括色素缺失、精神发育迟缓、小头、共济失调等。根据是否合并系统症状受累可以与OCA 进行鉴别。6.Hermansky-Pudlak 综合征临床表现包括白化病的皮肤及眼症状，此外有出血倾向、间质纤维化、肉芽肿性结肠炎
35、、肾衰竭及心肌病等系统受累症状。7.Chediak-Higashi 综合征临床表现包括 OCA 眼部及皮肤症状，系统受累症状包括血小板功能下降导致的出血倾向，神经系统功能障碍，免疫缺陷。治疗治疗白化病通常不影响寿命，发育、智力水平、生育能力均正常，但光敏感会限制患者户外活动。治疗的目的是缓解疾病症状，提高生活质量，防止并发症的发生。白化病患者皮肤不会被晒黑，但很容易被晒伤，需要应用衣物遮蔽及外涂防晒霜，防止因为日光照射而产生病变。避免强烈日光照射，出门时应撑伞或戴黑色墨镜，以保护眼睛，减轻畏光。皮肤涂防晒霜，以防止皮肤过早光老化。视力及视野改变可以通过佩戴眼镜纠正。 眼球震颤可以通过接触镜或通
36、过外科手术矫12正， 头部一些特殊的体位可以减轻眼震颤。 斜视可以通过遮盖健侧眼睛进行纠正。同时需定期进行全身皮肤检查，警惕皮肤肿瘤的发生。诊疗流程（图诊疗流程（图 2-1）先天既有的，全身皮肤及毛发色素减退是否有凝血异常、发育代谢异常、免疫缺陷、肺纤维化、肉芽肿性结肠炎等系统受累表现否是眼皮肤白化有白化表现的综合征皮肤组织病理检查Prader-Willi 综合征视力、眼底、眼震仪等眼科检查Angelman 综合征Hermansky-Pudlak 综合征Chediak-Higashi 综合征图 2-1白化病诊疗流程参考文献参考文献1 Montoliu L, Grnskov K, Wei AH,
37、 et al. Increasing the complexity: new genesand new types of albinism. Pigment Cell Melanoma Res,2014,27(1):11-18.2 Grnskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneousalbinism. Orphanet JRare Dis,2007,2:43.3 Rosenmann A, Bejarano-Achache I, Eli D, et al. Prenatal molecular diagnosis ofoculocutaneous
38、albinism (OCA) in a large cohort of Israeli families. Prenat Diagn,2009,29(10):939-946.4龙 燕 , 刘 俊 涛 . 白 化 病 产 前 诊 断 的 研 究 进 展 . 实 用 妇 产 科 杂志,2009,25(12):705-706.133. 奥尔波特综合征奥尔波特综合征概述概述奥尔波特综合征 Alport syndrome（本文后称 Alport 综合征）是一种遗传性胶原病，为编码型胶原蛋白-3 链、-4 链和-5 链的基因 COL4An（n=3、4、5）突变导致的基底膜病变。最常累及肾脏，其次累及眼和耳
39、。由于上述突变导致器官胶原结构异常，进而表现为遗传性肾小球疾病，包括血尿、蛋白尿及肾功能进行性下降，常伴有感音神经性听力损失和眼部异常。病因和流行病学病因和流行病学由于缺乏大样本流行病学数据，发病率尚不清楚。美国报告的 Alport 综合征的基因频率为 1/10 0001/5000。男性和女性的发病率及病情轻重与突变基因类型有关。X 连锁遗传者男女均可发病，但男性发病率高于女性，且病情较女性重。Alport综合征病理机制的分子基础是编码型胶原蛋白的基因发生突变，使其-3链、-4链或-5链结构和功能异常，进而导致肾小球、眼及内耳基底膜的型胶原结构和功能损害而致病。常见的遗传方式依次为X连锁遗传（
40、8085） 、常染色体隐性遗传（15）和常染色体显性遗传（5） 。表现为X连锁遗传者几乎均为COL4A5基因突变。该基因位于X染色体q22片段，编码型胶原蛋白5链（5） 。常染色体隐性遗传及显性遗传者为COL4A3或COL4A4基因突变，该基因位于2号染色体，编码型胶原蛋白3及4链。突变基因和突变类型的不同决定其临床表现的差异。COL4A5基因缺失及严重的剪接错误会导致严重的肾脏损伤和早期听力损失； 错义突变可能会造成青少年型听力损失、成人型伴或不伴有听力损失。COL4A5基因5末端及邻近COL4A6基因5末端缺失则可能出现食管和生殖器平滑肌瘤。COL4A3或COL4A4基因（染色体2）突变的
41、纯合子或杂合子会表现为常染色体隐性的Alport综合征，杂合子突变则表现为良性家族性血尿的疾病（如家族性薄基底膜病TBMD） 。临床表现临床表现14Alport 综合征可于儿童期早期起病。典型的临床表现包括肾脏、眼部改变及听力受损。肾脏表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性恶化，其中血尿常为持续性镜下血尿，可在运动后或发热时出现肉眼血尿，更常见于青少年型。听力改变为感音神经性听力损失，并随病程逐渐加重，但需注意进展为 ESRD 的 X 染色体连锁遗传患者不一定会出现明显听力下降，因此不能将听力下降视为 Alport 综合征固有特征，否则容易造成漏诊。眼部异常表现为近视、青年环和白内障，但缺乏特异性。
42、三种具有诊断意义的眼部改变包括：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑（视网膜中心凹区域周围的白色或黄色颗粒） 。我国男性患者听力受损发生率高于国外报道（68比 55） ，女性则低于国外报道（7比45） ，眼异常发生率与国外报道相近。少数患者还可出现平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃肠道及女性生殖道；偶有动脉瘤病变、面中部发育异常和精神发育迟滞的报道。患者常有家族史。常染色体隐性遗传患者或 X 连锁遗传的男性患者病情进展较快，常于 1635 岁进入终末期肾病；而常染色体显性遗传和 X 连锁遗传的女性患者多病程较为缓慢，肾功能衰竭出现较晚。在同一个患病家系中，所有男性成员发生肾功能衰竭的年龄相似，
43、但不同家系中的男性成员发生肾功能衰竭的年龄可以不同。 因此， 可根据患病家系发生肾功能衰竭的年龄分为： 青少年型 （肾衰竭发生在青少年时期）与成人型（肾衰竭发生在成年以后） 。其中青少年型肾外表现更为突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常为新发突变；而成人型家系中的患者较年长，较少新发突变。辅助检查辅助检查1.实验室检查尿常规检查显示镜下血尿和蛋白尿。肾功能检查提示血肌酐逐渐升高最终达到终末期肾病水平。随肾功能恶化，还会伴发其他化验异常。如血常规检查提示正细胞正色素性贫血，代谢性酸中毒及电解质异常，低血钙、高血磷、血甲状旁腺素水平升高等。2.电测听早期表现为高频范围听力下降。随病程进展，
44、听力下降范围逐渐扩大，甚至发展为全听域。双侧耳聋程度可不完全对称。3.眼科检查可发现视力下降、白内障，但具有诊断性的三类病变为：前圆15锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑。4.组织病理改变肾脏活检：特征性改变需电子显微镜下观察到肾小球基底膜（GBM）广泛增厚、变薄以及致密层网篮状纵裂分层。光镜下无特征性的病理变化，但常可见到GBM染色不良、婴儿样肾小球和肾间质泡沫细胞，肾小球可出现局灶节段系膜损伤和毛细血管壁增厚，约30肾小球可见球囊粘连。免疫荧光学检查也无特异性，有时可见系膜区及沿GBM节段或弥漫性颗粒状C3和IgM沉积，有时为全阴性。皮肤活检：光镜没有特异性改变。但皮肤和肾脏组织的型胶
45、原免疫染色可发现型胶原-3链、-4链和（或）-5链缺失或异常分布。5.基因检查是诊断本病的金标准。可表现为COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。诊断诊断Alport 综合征诊断依靠临床表现、组织病理、家系分析及基因诊断。慢性肾炎综合征合并慢性肾功能不全的患者，如果有家族史，同时存在高频范围听力下降、前圆锥形晶状体、或后多形性角膜萎缩、或视网膜斑；病理检查发现肾脏GBM 出现广泛的增厚、变薄以及致密层纵裂分层的特征性改变，肾脏或皮肤组织型胶原免疫染色发现型胶原-3 链、 -4 链和 （或） -5 链缺失或异常分布，则高度提示本病，确诊需要检测 COL4A3、COL4A4 或 COL4
46、A5 基因缺陷。鉴别诊断鉴别诊断1.需要与表现为血尿、蛋白尿及肾功能损害的慢性肾小球肾炎，尤其是 IgA肾病和薄基底膜肾病鉴别。可通过家族史、听力检测、眼科检查、皮肤或肾脏活检进行鉴别。2.如同时存在肾炎、感音性耳聋病史及家族史者，还需与 Epstein 综合征/Fechtner 综合征进行鉴别，这两类疾病为 22 号染色体编码非肌肉肌球蛋白重链9（MYH9）的基因突变所致，可通过基因诊断鉴别。3.药物如氨基糖苷类抗生素可同时造成听力下降及肾功能异常，需仔细询问病史、用药史帮助鉴别。16治疗治疗Alport 综合征暂无根治疗法。目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。1.非特异性药物干预肾素-血管紧
47、张素系统（RAAS）抑制剂，包括血管紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂等可以通过抑制 RAAS 活化、调整球管反馈，降低肾小球高滤过而减少蛋白尿，延缓肾小球硬化和疾病进展。但需要监测血钾和肾功能，警惕高钾血症和肾功能快速进展的副作用。此外，需对症处理肾功能不全所带来的并发症，如肾性高血压、钙磷代谢异常、肾性贫血和电解质、酸碱平衡紊乱。2.肾脏替代治疗对于进展到终末期肾病的患者需进行肾脏替代治疗，可选择血液透析、腹膜透析和肾脏移植。肾移植术后需警惕发生抗肾小球基底膜病，尤其是 COL4A5 基因突变患者更需关注。3.耳鼻喉科处理助听器有助于改善下降的听力，但不能完全纠正
48、听力异常；耳鸣通常对任何治疗无效，助听器可通过扩大外周声音而减小耳鸣干扰。4.眼科处理视网膜病变通常不会影响视力，不需要治疗；圆锥晶状体或白内障造成的严重视力损害不能通过眼镜或隐形眼镜矫正； 晶状体摘除及眼内晶体植入是行之有效的标准治疗。5.患者管理包括疾病多学科综合管理。建议在肾脏内科、耳鼻喉科及眼科规律随诊，定期评价患者慢性肾病并发症、听力及视力改变。避免肾毒性药物、耳毒性药物，避免长期暴露于高噪音环境。6.遗传咨询患者及基因携带者需要进行遗传咨询，必要时需要进行产前诊断。17诊疗流程（图诊疗流程（图 3-1）图 3-1奥尔波特综合征诊疗流程参考参考文献文献1 王海燕.肾脏病学.第 2 版
49、.北京:人民卫生出版社,2012：1777.2 Maarten W. Toal, Glenn M. Chertow, Philip A.Marsden, et al. Brenner andRectors The Kidney. 9th Edition. Philadelphia. Saunders , 2011:12373 Clifford E Kashtan, MD. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment ofAlport syndrome (hereditary nephritis). Up To Date. Up To Da
50、te Inc, 2018.4 Savige J, Gregory M, Gross O, et al. Expert guidelines for the management ofAlport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc是否临床怀疑遗传相关肾病评估有无：高频范围听力下降、前圆锥形晶状体/后多形性角膜萎缩/视网膜斑鉴别其他遗传相关肾病青少年起病、肾病/肾衰竭家族史血尿、慢性肾功能不全等慢性肾炎综合征表现临床怀疑奥尔波特综合征 Alport syndrome肾小球基底膜特征性改变或肾或皮肤组织 IV 型胶原表
sgpjbg002
工作日 8:30 - 17:30
会员动态：
报告分类
新质生产力
ChatGPT
新能源汽车
大模型
Sora
机器人
微短剧
芯片
薪酬
白皮书
低空经济
数据要素
创新药
人工智能
AI产业
信息科技
互联网
消费经济
汽车交通
电商零售
传媒娱乐
医药健康
投资金融
能源环境
地产建筑
传统产业
英文报告
其它
扫码登录
手机快捷登录
账号登录
