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1、 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 1 / 4747 Table_Page 行业专题研究|医药生物 2019 年 8 月 16 日 证券研究报告 医药生物行业医药生物行业 生物药前沿研究系列之血友病专题：罕见病，大市场生物药前沿研究系列之血友病专题：罕见病，大市场 分析师：分析师： 孔令岩 分析师：分析师： 罗佳荣 SAC 执证号：S0260519080001 SAC 执证号：S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 请注意，孔令岩并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。

2、 核心观点核心观点： 因子替代为当前血友病治疗的主流方法，但仍有诸多临床痛点，新途径疗法创新呈现未有之变局因子替代为当前血友病治疗的主流方法，但仍有诸多临床痛点，新途径疗法创新呈现未有之变局 血友病主要包括血友病 A（F缺乏） 、血友病 B（F缺乏） 、血友病 C（FXI 缺乏） ，以及血管性血友病（vWD） 、 获得性血友病等。因子替代疗法是目前血友病的主要治疗手段，首选基因重组 F、FIX 制剂或者病毒灭活的血源性 F、FIX 制剂，使得患者体内 F、FIX 活性水平维持在 1%以上，以减少患者自发性出血风险。然而，因子替代疗 法仍存在诸多临床痛点，如凝血因子供给紧缺导致价格昂贵、重症患者

3、体内易产生抑制物、受限于 vWF 导致长效重 组 F半衰期的延长存在瓶颈。近十年来，新治疗途径的创新呈现未有之变局，2017 年 11 月罗氏研发的双抗 Emicizumab 获得 FDA 批准上市，成为全球首个治疗甲型血友病的非因子类药品。此外，多个 Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、Anti-APC、基因疗法等新治疗途径的在研药品处于临床后期，未来上市后有望解决现有临床治疗的痛点，让 血友病患者有了更多的治疗选择，大幅提升临床上对血友病患者的护理标准。 全球血友病用药市场规模近百亿美元，全球血友病用药市场规模近百亿美元，未来前景广阔未来前景广阔 根据 Medgadget

4、 披露，2018 年全球血友病药物市场约 98.75 亿美元，其中 A 型血友病药物市场占比约 85%即 83.94 亿美元，B 型与 C 型血友病药物市场合计市场份额约 15%，伴随着未来更多新治疗途径的药物不断上市，预计 到 2025 年全球血友病药物市场将达到 158.3 亿美元。Shire（包含子公司 Baxalta） 、Novo Nordisk、Pfizer、Bayer、 Sanofi、CSL 为全球主流的血友病用药供应商，2018 年市占率分别为 38%、15%、11%、11%、11%、10%。 国内凝血因子供需缺口较大国内凝血因子供需缺口较大，未来，未来国产重组凝血因子上市后有望

5、助推行业迅速扩容国产重组凝血因子上市后有望助推行业迅速扩容 我国血友病人群基数较大，根据 2018 年 9 月中国第 11 届血友病年会披露，我国预计有血友病患者 91681 人， 其中已经登记注册的患者有 14390 人，仅占预测人数的 16%，其中血友病 A 型患者 12533 人，患病人群基数处于全 球前列。然而，国内血友病患者的诊疗率仍处于较低水平，且人均用量仅约为全球平均水平 1/6，国内 FVIII 供需缺口 较大。基于在国内血友病人群中存在较大未满足需求的现状，近年来国家药监局对相关在研产品的审批（多个品种纳 入优先评审名单）以及医保资金对血友病治疗的支持力度逐步提升，伴随着未来

6、更多血制品厂家的人凝血因子以及高 性价比的国产重组凝血因子不断上市，可及性大幅提升有望助推行业迅速扩容。 投资建议投资建议 血友病虽然为罕见病，但仍为全球最大的慢性病种之一，用药市场规模较大，国内外多家上市公司均在该领域进 行重点布局。基于各公司研发能力与管线，建议重点关注国内人凝血因子龙头华兰生物（002007.SZ）以及有望拥有 首个国产重组 F上市的中国生物制药（01177.HK） ，关注同时布局人凝血因子以及重组 F与a 的天坛生物 （600161.SH） 。 风险提示风险提示 医保控费压力与日俱增、在研产品进度不达预期、新技术潜在竞争风险 相关研究相关研究： 医药生物行业:糖尿病用药

7、专题研究之 GLP-1 受体激动剂：最具市场潜力降糖药 2019-03-11 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 2 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 重点公司估值和财务分析表重点公司估值和财务分析表 股票简称股票简称 股票代码股票代码 货币货币 最新最新 最近最近 评级评级 合理价值合理价值 EPS(元元) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盘价收盘价 报告日期报告日期 （元（元/股）股） 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 华兰生物 002007.SZ 人民币 3

8、2.6 2019/4/26 买入 47.4 1.01 1.16 32 28 6.51 5.57 25.23 22.56 中国生物 制药 01177.HK 港币 9.06 2019/4/1 买入 8.80 0.24 0.25 37.75 36.24 11.49 11.15 8.78 8.46 数据来源：Wind、广发证券发展研究中心 *最新收盘价日期为 2019 年 8 月 15 日，华兰生物已除权 备注：表中估值指标按照最新收盘价计算 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 3 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 目录索引目录索引 前言. 6 血友病：

9、临床治疗存在较大未满足需求 . 6 血友病概述 . 6 因子替代为当前血友病的主流疗法，凝血因子经过血源重组长效的发展历程 . 9 临床治疗仍存在诸多痛点，患者未满足需求较大 . 10 全球血友病用药市场近百亿美元，未来前景广阔 . 14 全球血友病新途径疗法创新呈现未有之变局. 16 凝血级联反应（瀑布学说）及血友病治疗新路径 . 16 因子替代疗法：长效重组凝血因子是未来发展趋势 . 18 非凝血因子疗法（NFTS） ：有望解决诸多临床痛点 . 21 基因疗法：有潜力彻底治愈血友病，前景广阔. 26 国内凝血因子供需缺口较大，国产重组因子有望上市助推行业迅速扩容 . 36 国内供需缺口较大

10、，进口重组凝血因子占主导. 36 医保支持力度增加，预防治疗占比有望获得提升 . 38 国产重组因子研发步入收获期，可及性提升有望助推行业扩容 . 41 风险提示 . 43 附录. 43 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 4 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图表索引图表索引 图 1：血友病 A 与 B 为 X 染色体连锁的隐性遗传性疾病 . 7 图 2：血友病分型. 8 图 3：血友病在不同收入水平国家的分型占比情况 . 8 图 4：全球历年血友病患者分布情况 . 8 图 5：血友病的诊断率与治疗率仍然偏低 . 8 图 6：凝血因子替代疗法不

11、同发展阶段所面临的临床问题 . 9 图 7：血友病治疗发展历程 . 10 图 8：近两年全球 F使用情况 . 11 图 9：近两年全球 FIX 使用情况 . 11 图 10：全球各国血友病预防性治疗患者比例 . 11 图 11：美国无医保支付的血友病患者年均治疗费用 . 12 图 12：美国有医保支付的血友病患者年均治疗费用 . 12 图 13：vWF 在人体内生物学作用 . 13 图 14：2018 年全球血友病用药市场情况及未来预测 . 14 图 15：2018 年全球血友病用药市场竞争格局 . 14 图 16：全球血友病用药厂商产品线布局情况 . 14 图 17：2018 年全球血友病药

12、物细分领域市场销售情况 . 16 图 18：人体内凝血级联反应过程 . 17 图 19：血友病新治疗路径 . 18 图 20：FVIII 与 FIX 的分子结构 . 19 图 21：全球已上市与在研重组 FVIII 及长效重组 FVIII 的分子结构情况 . 20 图 22：BIVV001 分子结构 . 21 图 23：Emicizumab 生理学作用 . 22 图 24：Emicizumab 不同给药频次下体内药物浓度曲线 . 22 图 25：Emicizumab 相较于凝血因子预防治疗与按需治疗明显降低年化出血率 . 22 图 26：Emicizumab 的目标覆盖患者人群 . 23 图

13、27：Emicizumab 上市后各季度销售情况 . 23 图 28：TFPI 生理学作用 . 23 图 29：Fitusiran 通过 RNA 干扰减少抗凝血酶表达 . 24 图 30：Fitusiran 治疗血友病的信号通途 . 24 图 31：Fitusiran 临床 2 期结果 . 25 图 32：Fitusiran 临床 3 期试验方案 . 25 图 33：基因治疗血友病的原理 . 26 图 34：BMN 270 研发历程 . 28 图 35：BMN 270 分子结构 . 28 图 36：各血清型 AAV 在人群中感染率对比 . 29 图 37：BMN 270 在受试者中具有较低的免

14、疫原性 . 29 图 38：BMN 270 临床 2 期结果. 29 图 39：BMN 270 关于 6e13vg/kg 剂量组的三期临床中期数据 . 30 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 5 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图 40：BMN 270 在不同剂量下持续表达情况 . 30 图 41：SB-525 临床 I/Iia 期试验入组情况 . 31 图 42：SB-525 受试者接受治疗后体内 FVIII 活性水平变化 . 31 图 43：SB-525 临床 I/IIa 期结果之自发出血情况 . 31 图 44：SB-525 临床 I/

15、IIa 期结果之 FVII 使用情况 . 31 图 45：SPK-8011 临床 I/IIa 期结果 . 32 图 46：AMT 060/061a 分子结构 . 33 图 47：AMT 060 临床 I/IIa 期试验方案 . 33 图 48：AMT 060 临床 I/IIa 期试验结果 . 34 图 49：AMT 061 临床 I/IIa 期试验结果 . 35 图 50：国内血源性 FVIII 历年批签发量 . 36 图 51：重点城市样本医院重组 FVIII 历年销量（万，IU） . 36 图 52：2019 年 FVIII 招标价格（元） . 37 图 53：重点城市样本医院 FVIII

16、 历年销售情况（亿元） . 37 图 54：国内重点城市样本医院重组 FIX 历年销售情况 . 37 图 55：国内 PCC 历年批签发量 . 38 图 56：重点城市样本医院重组 Fa 历年销售情况 . 38 图 57：重组人凝血因子临床试验基本程序 . 44 图 58：重组人凝血因子临床试验基本程序 . 45 表 1：血友病常见出血部位发生率 . 7 表 2：全球长效重组凝血因子产品已上市及报产情况 . 13 表 3：全球已上市的主要血友病用药概况 . 15 表 4：全球 Anti-TFPI 主要在研产品情况 . 24 表 5：全球血友病基因疗法在研情况 . 27 表 6：国内血友病用药纳

17、入医保情况 . 39 表 7：2018 年各省血友病用药医保报销上限情况 . 40 表 8：不同剂量的预防性治疗年均费用情况 . 41 表 9：国内人凝血因子在研情况 . 41 表 10：国内重组人凝血因子及长效剂型研发进展 . 42 表 11：国内人凝血因子与重组人凝血因子 IX 及长效剂型研发进展. 42 表 12：国内旁路制剂及新途径治疗药品的研发进展 . 43 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 6 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 前言前言 血友病是一种罕见的疾病，其治疗方案在过去50年几乎没有改变。然而，近十 年来，在治疗血友病的选择

18、上出现了爆炸式的创新，2017年11月罗氏研发的双抗 Emicizumab获得FDA批准上市，成为全球首个治疗甲型血友病的非因子类药品，不 仅满足了体内有抑制物产生患者的治疗需求，而且给药频次降至每周一次，大大提 升了患者的依从性。此外，在研的新途径疗法正如雨后春笋般不断涌出，呈现未有 之变局，如Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、Anti-APC、基因疗法等多个新治疗途径的 药品处于临床后期，未来上市后有望解决现有临床治疗的痛点，让血友病患者有了 更多的治疗选择，大幅提升临床上对血友病患者的护理标准。 目前，全球血友病用药市场近百亿美元，近年来伴随着新型医疗法的不断涌出，

19、有望解决临床上大量的未满足需求，未来市场潜力较大，因此受到了资本的追捧， 并购事件不断，例如2018年1月赛诺菲以116亿美元对价收购专注于血友病和其他罕 见血液疾病疗法的生物制药公司Bioverativ，这笔交易使其获得了两种血友病药物， 分别是用于A型血友病的Eloctate和用于B型血友病的Alprolix，以及有望大幅延长F 半衰期的在研品种BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)；2018年5月武田制药以460亿 英镑（约620亿美元）的价格收购全球血友病用药龙头Shire；2019年2月罗氏公告 拟以43亿美元现金收购Spark Therapeutics基因疗法公司，

20、目前仍处于监管审查中， 交易尚未完成。 反观国内，由于医疗保障和药品供应等原因，我国凝血因子人均用量较全球水 平差距较大，且用药习惯较为落后，根据WFH估算我国采取预防性治疗的患者比例 较低，18岁以下患者采用预防用药的比例仅为3%，成年人采用预防性用药的比例仅 为1%，临床上存在着较大的未满足需求。伴随着国内采浆量的持续提升、拥有人凝 血因子生产批文的血制品企业的数量增加、未来更具性价比的国产重组凝血因子上 市，以及医保资金对血友病治疗支持力度的逐步提升，我国血友病用药市场有望迎 来快速扩容期，未来前景广阔。 本文基于全球视野梳理了血友病治疗的发展历程与全球用药市场的情况，剖析 了针对诸多临

21、床痛点所开发的新治疗途径以及基因治疗的最新研发进展，通过对比 国内外上市药品及用药习惯的代际差异， 并结合国内医保支付及相关研发进展情况， 对我国未来血友病用药市场的发展前景做出前瞻性的判断。 血友病血友病：临床治疗存在较大未满足需求：临床治疗存在较大未满足需求 血友病概述血友病概述 血友病主要包括血友病A（F缺乏）、血友病B（F缺乏）、血友病C（FXI 缺乏），以及血管性血友病（vWD）、获得性血友病等。血友病A是一种由凝血因 子（Coagulation Factor ，F）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的 隐性遗传性疾病，主要由凝血因子基因突变引起。血友病B是一种由凝血因子 （Co

22、agulation Factor ，F）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性 遗传性疾病，主要由凝血因子基因突变引起。 FVIII和和FIX是唯一由是唯一由X染色体上的基因编码的凝血级联蛋白， 甲型和乙型血友病染色体上的基因编码的凝血级联蛋白， 甲型和乙型血友病 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 7 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 均为均为X染色体隐性遗传，女性一般不发病，但可以携带致病基因染色体隐性遗传，女性一般不发病，但可以携带致病基因。携带致病基因的 女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基

23、因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此， 这两种血友病表现为隔代遗传。而FXI则由常染色体的基因表达，因此丙型血友病为 常染色体不全隐性遗传。 图图1：血友病血友病A与与B为为X染色体连锁的隐性遗传性疾病染色体连锁的隐性遗传性疾病 数据来源：World Federation of Hemophilia，广发证券发展研究中心 血友病的临床表现主要为关节、 肌肉和深部组织出血， 也可有胃肠道、 泌尿道、 中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸 形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。过去由于医疗保险和药品供应等原因， 我国血友病患

24、者没有充足条件实施预防治疗，导致70左右的患者在成年后都有关 节残疾，对家庭生活以及经济状况拖累较为严重。 表表1：血友病常见出血部位发生率：血友病常见出血部位发生率 出血部位 发生率 关节（常见于膝关节、踝关节、肘关节） 70-80% 肌肉 10-20% 中枢神经系统 5% 其他出血部位 5-15% 数据来源：血友病诊断与治疗中国专家共识（2017版），广发证券发展研究中心 根据患者F活性水平可将血友病分为轻型（F、FIX水平: 5-40 %）、中间型 （F、FIX水平: 1-5 %）和重型（F、FIX水平: 5%，临床结果显 示BIVV001具有良好的耐受性，没有抑制剂的产生，且无过敏反应

25、或治疗相关不良 事件报告。综上，BIVV 001表现出了良好的药代动力学，与rF相比半衰期延长了 约3-4倍，未来有潜力上市突破现有长效重组FVIII半衰期延长的瓶颈。 非凝血因子疗法非凝血因子疗法（NFTs） ：有望解决诸多临床痛点） ：有望解决诸多临床痛点 由于凝血因子替代疗法在临床上仍存在许多痛点，如长效重组FVIII半衰期短、 重症患者易产生抑制物等，近几年FVIII类似物、Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、 Anti-APC等非凝血因子疗法的研发如雨后春笋般不断涌出，部分在研品种的临床表 现已开始崭露头角并步入临床后期，有望近几年内获批上市。 FVIII类似物类似

26、物：艾美赛珠单抗艾美赛珠单抗（Emicizumab） 艾美赛珠单抗注射液（Emicizumab）由罗氏公司研发，是一种重组人源化、双 特异性单克隆抗体，可代替活化F的辅因子活性，促进Fa对F的活化，进而导 致凝血酶的生成显著增加，使F功能障碍或完全缺乏F的A型血友病患者的出血 部位达到止血 。 2017年11月Emicizumab获得FDA批准上市 ， 商品名为Emicizumab， 成为全球第三个获批上市的双抗，也是第一个非肿瘤领域的双抗。Emicizumab起初 获批的适应症为治疗体内产生F抑制物的A型血友病的出血预防治疗，2018年10 月基于HAVEN 3和HAVEN 4临床研究扩大用

27、于所有类型A型血友病的出血预防治疗。 根据国家药品监督管理局披露，Emicizumab作为临床急需品种，被纳入优先审评程 序加快审评审批，2018年11月获得NMPA批准上市，用于存在凝血因子抑制物的 A型血友病患者的常规预防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率， 相较于美国获 批的适应症较窄。 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2222 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 根据其Label说明书披露， Emicizumab采用皮下注射， 首次使用剂量为3mg/kg， 后续可根据患者情况提供一周一次（1.5mg/kg）、两周一次（3mg/kg）以及四

28、周一 次（6mg/kg）三种给药方案，根据临床药代动力学观察，在不同给药频次下患者体 内药物浓度保持稳定，顺应性较凝血因子替代显著提高，半衰期长且疗效更稳定。 图图23：Emicizumab在人体内的在人体内的生理学作用生理学作用 图图24：Emicizumab不同给药频次下体内药物浓度曲线不同给药频次下体内药物浓度曲线 数据来源：罗氏官网，广发证券发展研究中心 数据来源：罗氏官网，广发证券发展研究中心 根据HAVEN系列临床试验结果表明，Emicizumab的临床表现优异：针对成人 和青少年体内产生抑制物的A型血友病患者，使用Emicizumab进行出血预防治疗的 年化出血事件比旁路途径药物

29、（a因子或Feiba）降低了79%，儿童患者更是降低 98%；针对体内没有抑制物产生的A型血友病患者，使用Emicizumab进行出血预防 治疗的年化出血事件比使用F降低了68%，比不进行出血预防治疗更是降低96%。 图图25：Emicizumab相较于凝血因子预防治疗与按需治疗明显降低年化出血率相较于凝血因子预防治疗与按需治疗明显降低年化出血率 数据来源：罗氏官网，广发证券发展研究中心 Emicizumab覆盖患者类型覆盖患者类型广泛广泛，未来市场前景广阔未来市场前景广阔。由于Emicizumab第一个 获批适应症 （体内有抑制物产生的A型血友病的出血预防治疗） 的患者占比仅约5%， 新发患

30、者较少且存量患者替换治疗缓慢，在2018年4季度之前其销售额增长比较缓 慢，2018年4季度体内无抑制物产生的A型血友病的出血预防治疗新适应症获批，较 大地扩展了其适用人群（约占A型血友病患者的75%） ，其销售额出现连续两个季度 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2323 / 4747 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 环比翻倍增长，根据罗氏财报披露，2019年第1季度与第2季度分别实现销售额2.19 亿瑞士法郎、3.16亿瑞士法郎，2019年全年销售额预计将超越10亿瑞士法郎。根据 罗氏披露，目前艾美赛珠单抗在美国的定价为第一年48.2万美元，此后每年44.

31、8万 美元。此外，在中国正式上市前，其定价以及能否进入医保，将成为较大的关注点。 图图26：Emicizumab的目标覆盖患者人群的目标覆盖患者人群 图图27：Emicizumab上市后各季度销售情况上市后各季度销售情况 数据来源：罗氏官网，广发证券发展研究中心 数据来源：罗氏财报，广发证券发展研究中心 Anti-TFPI抗体抗体 组织因子（TF）广泛存在于各种组织细胞中，而在生理情况下与血液接触的血 细胞和血管内皮细胞均不表达， 在外源性凝血途径中发挥关键作用。当血管受损后， 血管内皮细胞屏障被破坏，其下方的组织就暴露出组织因子，启动外源途径。TF与 血浆中的钙离子、F（或Fa）结合，形成TF-Ca2+-F/Fa复合物，此复合物 将F激活，形成Fa。与此同时，外源性凝血途径也存在负反馈调节机制，TFPI （组织因子途径抑制物）是凝血酶生成时期主要的抗凝物质之一，可以与Fa/TF/F a形成复合物，减少血液中游离的Fa，进而减缓凝