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1、肥胖症治疗药物研究报告March 16,20231.数据来源：官方公开披露的数据2.数据分析范围：截至 2023 年 2 月 9 日前的肥胖症治疗药物。3.声明：本报告由 Insight 团队制作，未经许可任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容；本报告所发布的信息以及所表达的意见仅为提供信息参考之目的，不构成决策建议理由和依据；报告中所包含的信息是我们于发布之时从我们认为可靠的渠道获得，但我们对本报告所发布的信息、观点以及数据的准确性、可靠性、时效性及完整性不作任何明确或隐含的保证；报告所发布的信息、观点以及数据有可能发布日之后的情势或其他因素的变更而不再准

2、确或失效，在相关信息进行变更或更新时不会另行通知或更新报告。说明关于 Insight 数据库Insight 数据库（）是丁香园在药学领域建立的数据情报平台，专注于医药行业17 年，为药企、投资公司、CRO 等国内外 3000 多家企业提供全球新药、临床试验结果、品种筛选、企业分析等整合分析解决方案以及申报进度、临床试验、上市产品、一致性评价、市场准入等国内外药品全生命周期基础数据。Insight 数据库为企业提供数据准确、功能好用、专业交付的数据情报产品，助力企业决策更精准，工作更高效。扫码关注【Insight 数据库】公众号持续获取行业动态、自研报告等内容关于 Insight 自研报告Ins

3、ight 自研报告是由 Insight 医药分析师整合分析输出的报告，数据来源以 Insight 数据库中的数据为主。目前分为全球新药月报、行业研究专题报告等类型，可通过关注【Insight 数据库】公众号及时获取相关内容。扫码或点击下方链接观看报告解读https:/dxy.me/P7Zo0K01.02.03.04.目录CONTENTS背景肥胖简介 流行病学 市场规模 发病机制 治疗现状调节激素水平药物GLP-1R单靶点 GLP-1R多靶点 AMYR减肥药物的多道机制抑制胃肠道吸收 抑制脂肪合成 增加能量消耗 抑制食欲展望PART.01背景 肥胖简介 流行病学 市场规模 发病机制 治疗现状扫码

4、申请Insight 数据库7 天免费试用肥胖简介“百病之源”肥胖 肥胖乃“百病之源”，会增加心血管疾病、糖尿病、血脂异常、卒中、部分肿瘤等多种慢性病的风险，也会导致社会和心理问题，增加居民以及卫生保健服务成本，造成医疗卫生体系的负担加重。在医学界，对于肥胖的认知是一个不断进展的过程，早在1948年WHO就将肥胖列入疾病分类名单，但直到2013年，美国医学会才正式认定肥胖是一种疾病。2014年，AACE/ACE肥胖共识首次提出“以肥胖相关并发症为中心”的诊断模式。肥胖症是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。肥胖主要包括3个特征

5、：脂肪细胞的数量增多、体脂分布的失调以及局部脂肪沉积。1 肥胖症基层诊疗指南（2019）；2 中国居民肥胖防治专家共识（2022）分类BMI腰围WHO中国IDFCDS超重25.0-29.924.0-27.9-肥胖30.028.0-中心性肥胖-男：90.0女：80.0男：90.0女：85.0注：WHO：世界卫生组织；IDF：国际糖尿病联合会；CDS：中国糖尿病学会；BMI：体质指数中国成人超重或肥胖诊断标准临界值 过去的研究表明，在一定的BMI水平下，中国人的体脂率、心血管危险因素及全因死亡率均高于白种人。肥胖症的分类流行病学市场规模治疗现状发病机制中国成人超重/肥胖率已过半 在中国各个年龄段人

6、群中，超重/肥胖率都在持续增加，2019年，中国成人的超重和肥胖率分别为34.3%和16.4%，已经超过半数。1 Xiong-Fei Pan,Limin Wang,An Pan.Epidemiology and determinants of obesity in China.Lancet Diabetes Endocrinol,2021 Jun;9(6):373-392.肥胖简介流行病学市场规模治疗现状发病机制40.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%1982199220-19BMI（kg/m2）超重/

7、肥胖率（%）基于CNNSs的中国成人超重/肥胖率超重率肥胖率BMI.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%0200520102014BMI（kg/m2）超重/肥胖率（%）基于CNSSCH的中国儿童和青少年超重/肥胖率超重率肥胖率BMI中国的肥胖流行趋势预测(BMI30kg/m2)近日，世界肥胖联盟发布了世界肥胖地图，对全球及各个国家和地区的的肥胖率进行了预测。其中，预测中国在2035年有18%的成年人BMI30kg/m2，年增速高达5.4%。近年来，中国慢性非传染性疾病致死率高达90%，已成为中国以及全球的重大公共卫生问题，

8、而超重/肥胖是慢性病的主要危险因素。随着社会经济的发展、人们生活水平的不断提高，生活方式也发生了重大变化，肥胖问题愈加凸显。减肥需求市场将持续增加数据来源：弗若斯特沙利文分析、诺和诺德2022年报 与国外市场相比，国内市场目前只有奥利司他是通过 NMPA 批准的减肥药物，过去几年其市场表现平稳，从 2016 年不到 3 亿元人民币增长到 2020 年的人民币 19 亿元，复合年增长率为 64.6%。随着线上消费成为新的购买途径，肥胖人群增加，体重管理意识增强，新的减肥药上市等因素驱动，预计到2025 年，其市场规模将达到 87 亿元，并将保持高速增长至 2030 年的人民币149 亿元，期间复

9、合年增长率为 35.6%和 11.3%。从年报数据上看，减肥业务板块已经成为了诺和诺德的新兴增长点。减肥领域销售额2022年增长了84%（按恒定汇率计算）。诺和诺德在减肥领域有两款重点产品，分别是Saxenda（利拉鲁肽减肥针）和Wegovy（司美格鲁肽减肥针）。Saxenda于2014、2015年分别获FDA及EMA批准用于治疗肥胖/超重人群，目前已经在超65个国家/地区上市。Saxenda2022年年全球销售额为15.08亿美元。Wegovy于2021年6月5日获FDA批准用于治疗肥胖/超重人群。2021年底，一家Wegovy的供应商因GMP问题，被短暂暂停了向诺和诺德交付相关产品。202

10、2年第二季度恢复生产，并重新向诺和诺德提供交付。Wegovy的2022年全年销售额为8.74亿美元。肥胖简介流行病学市场规模治疗现状发病机制肥胖症发病机制及主要影响因素肥胖简介流行病学市场规模治疗现状发病机制饮食过量能量消耗脂肪分解 肥胖为遗传、膳食、生活方式及行为、心理因素及其他因素（如职业、文化程度、社会经济、健康素养、疾病状况、用药情况等）等个体因素导致的能量过剩。同时，环境驱动因素和更远端的系统动力因素在很大程度上影响个体的行为，从而影响超重和肥胖的发生。其中，遗传因素是肥胖最主要的影响因素之一，可占肥胖发病的40%80%。事实上，全基因组关联研究已经确定了 300 多个单核苷酸多态性

11、和 227 个与肥胖相关的遗传变异。这些获得性因素不仅会扰乱转录后水平的能量代谢平衡，还会改变个体的表观遗传，从而使他们的后代更容易患肥胖症。脂肪组织炎症胰岛素抵抗脂肪生成抗肥胖机制由能量消耗、脂肪分解和抑制食欲组成。1 Wen X,Bohan Zh,Beiyi Wu.Signaling pathways in obesity:mechanisms and therapeutic interventions.Signal Transduction and Targerted Therapy,2022 Aug;298促肥胖机制由胰岛素抵抗、脂肪组织炎症和脂肪生成构成中国肥胖症临床需求未被满足数据

12、来源：Insight数据库肥胖简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制尽管历史上出现过不少肥胖症药物，但由于各种严重的副作用（包括但不限于严重成瘾性、对心脑血管、中枢神经等产生不可逆的伤害），已经撤市。目前，美国在肥胖症药物的应用上走在前列，在售肥胖症药物共9款。不同于国外市场，中国市场仅有奥利司他获 NMPA 批准用于肥胖治疗，并仅适用于成人。奥利司他主要通过减少肠道脂肪吸收发挥减重作用，对高碳水化合物摄入或低脂肪摄入型肥胖患者无良好效果，在过去几年其市场表现平稳。肥胖/超重在国内的临床治疗中一直缺乏安全有效的治疗手段，尤其在药物治疗方面，存在未被满足的巨大市场需求。各国药监局批准的减肥药时间线

13、，红色字体为已撤市药物，黑色字体为在售药物。蓝色虚线表示短期使用药物。对氯苯丁胺芬美曲秦美芬雷司苯氟雷司1959芬特明1959安非拉酮1960苄非他明1964乙雌烯醇1979苯甲曲秦1997西布曲明1998奥利司他2006利莫那班2012氯卡色林2012Qsymia（芬特明/托吡酯）2013西替司他2014Contrave（安非他酮/纳曲酮）2014利拉鲁肽2020塞美拉肽2021司美格鲁肽通过抑制胃肠道的脂肪酶，减少肠腔黏膜对脂肪的吸收，促使脂肪排除体外。由拟交感神经兴奋性胺类食欲抑制剂芬特明和抗癫痫药托吡酯组成的新型复方减肥药。安非他酮是一种抗抑郁药，纳曲酮用于阿片和酒精成瘾，两者均可抑制

14、食欲。通过恢复受损 MC4R通路的功能，重新建立罕见肥胖遗传性疾病患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感。GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂再摄取抑制剂，抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取。.广泛处方拟交感神经药，作用于丘脑下部，抑制食欲和刺激中枢神经系统。5-羟色胺2c受体激动剂，致癌风险高CB1抑制剂，通过阻断脑组织CB1受体抑制食欲。由于增加神经系统严重副作用被全球撤市机制同奥利司他PART.02调节激素水平药物 GLP-1R单靶点 GLP-1R多靶点 AMYR扫码申请Insight 数据库7 天免费试用降糖&减重的明星靶点GLP-1R 单靶点GLP-1R激动剂市场风起云涌

15、：全球共有8款GLP-1R单靶点新药获批上市，主要用于治疗2型糖尿病，其中因较低的不良反应和较高的减重效果又被其开发用于肥胖的治疗，根据最近司美格鲁肽销售额数据，该产品2021年6月获得FDA用于治疗肥胖适应症，2022年销售额达109亿美元，与2021年的61亿美元相比，增长高达78%，成为首个年销售额破百亿的 GLP-1 类药物。结构特点：GLP-1是由胰高血糖素原在肠道L细胞中产生的具有 30 个氨基酸的肽类激素，易在体内被二肽基肽酶-4(DPP4)降解，半衰期较短（人体静脉给药后1.5 分钟，皮下给药后 1.5 小时）；GLP-1R属于G蛋白偶联受体中Gs亚类，包含130个氨基酸长的细

16、胞外结构域（ECD），是一种七次跨膜 G 蛋白偶联受体(GPCR)，在胰腺、心血管、肠、脑等许多组织中表达。作用机制：GLP-1通过激活Nos1+神经元介导的交感神经反射引起胃胀和厌食来减轻体重。1 Lau J,Kruse T.Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1(GLP-1)Analogue Semaglutide.J Med Chem.2015 Sep 24;58(18):7370-80.GLP-1R人体分布GLP-1减肥机制信号通路GLP-1与GLP-1R结合AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点GLP-1R激动剂

17、研发概览标准法AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点 目前共有27款靶向GLP-1R用于治疗肥胖适应症的临床在研项目，药理类型主要以多肽为主，但也有抗体融合蛋、单特异性抗、小分子化药等多个药理类别在研；国内目前无该靶点获批的肥胖适应症药物，但多家企业已经对该靶点进行布局，赛道较为拥挤。临床III期申请临床批准临床临床 I 期临床 II 期申请上市批准上市GLP-1R多肽化药抗体融合蛋白单特异性抗体利拉鲁肽利拉鲁肽诺利糖肽利拉鲁肽度拉糖肽口服司美格鲁肽艾塞那肽SHR-2042PB-119SAL0112格鲁塔珠单抗PF-07081532 Orforglipron GSBR-1290 XW01

18、4 TJ103诺博特生物利拉鲁肽K-757DanuglipronEcnoglutide 利拉鲁肽司美格鲁肽贝那鲁肽GZR18 MDR-001 利拉鲁肽数据来源：Insight 数据库利拉鲁肽-首款GLP-1类似物减肥药物 诺和诺德利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与天然来源的GLP-1同源性高达97%，2014 年12月被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗，开辟了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的先河。利拉鲁肽二维结构 利拉鲁肽在天然GLP-1的基础上，将27位Lys替换为Arg，并 在G l u 修饰了十六烷酰基脂肪酸，能够以可逆方式与白蛋白结合，克服了天然GLP-1易降解的缺点。在人体的

19、药物代谢半衰期为1214小时，适合每日一次皮下注射给药，开始时0.6mg/天，每隔一周增加用药剂量，直至3mg/天。登记号患者人群人数体重减轻比例（56周）Liraglutide vs placebo不良反应（SAE)NCT00781937无2型糖尿病肥胖生活干预+药物治疗422-6.2%vs-0.2%-NCT012722322型糖尿病超重肥胖635-6.0%vs-2.0%8.8%vs 6.1%NCT01272219无2型糖尿病超重肥胖3731-8%vs-2%6.2%vs 5.0%关键临床试验结果 利拉鲁肽国外被批准用于成人BMI指数30kg/m2或者BMI27m2合并糖尿病，高血压，高血糖等

20、病症的治疗；国内尚未获批该适应症。支持利拉鲁肽用于成年人肥胖治疗的安全有效的数据来自3项3期试验，其中最大的一项纳入3731例患者的SCALE-Obesity and Pre-diabetes试验,研究满足了FDA要求的治疗组与安慰剂之间差异达到5%的减肥药基准。三项研究显示大多数不良事件的严重程度较轻，最常见的副作用为胃肠道疾病，这类不良反应持续时间较短。1 Pi-Sunyer X.SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group.A Randomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liragluti

21、de in Weight Management.N Engl J Med.2015 Jul 2;373(1):11-22.AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽单方改良新及类似药市场竞争情况标准法数据来源：Insight 数据库AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点利拉鲁肽利拉鲁肽诺博特生物利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽临床III期申请临床批准临床临床 I 期临床 II 期申请上市临床前批准上市利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 目前有7家企业在肥胖领域布局了利拉鲁肽单方的改良新/类似药。此外，还有11家企业管

22、线中有利拉鲁肽单方的改良新/类似药在研糖尿病适应症。司美格鲁肽减肥药界“新星”利拉鲁肽肥胖适应症的成功获批，增加了人们对GLP-1R靶点开发的兴趣，但每日注射对患者来说是具有较低的依从性，由此诺和诺德基于利拉鲁肽结构进而研发了第二代GLP-1类似物司格美鲁肽，与天然的GLP-1相比，保留了高达94%同源性。根据最近司美格鲁肽销售额数据，该产品2021年6月获得FDA用于治疗肥胖适应症，2022年销售额达109亿美元，与2021年的61亿美元相比，增长高达78%，成为首个年销售额破百亿的 GLP-1 类药物。司美格鲁肽与利拉鲁肽结构对比 8号位Ala被Aib取代，可以抵抗二肽基肽酶IV（DPP-

23、IV）的降解；延长生物半衰期。将十六烷酰基脂肪改造成远端游离羧基的十八烷酰基脂肪二酸（C18diacid），可以进一步提高与白蛋白结合力。半衰期长达一周，适合每周1次给药，开始剂量为0.25mg，持续4周给药，4周给药之后每隔4周，增加剂量直到达到2.4 mg。1 Knudsen LB,Lau J.The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide.Front Endocrinol(Lausanne).2019 Apr 12;10:155.2 Wilding JPH,Batterham RL,Kushner RF;STEP

24、1 Study Group.Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.N Engl J Med.2021 Mar 18;384(11):989-1002.AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点成分词商品名获批适应症最早获批时间司美格鲁肽Ozempic2型糖尿病2017年12月5日获FDA批准Rybelsus2型糖尿病2019年9月20日获FDA批准Wegovy肥胖症2021年6月4日获FDA批准司美格鲁肽的三个商品名 Ozempic 2022年销售总额：84.55亿美金，同比增长77%Rybelsus 202

25、2年销售总额：16.00亿美金，同比增长133%Wegovy 2022年销售总额：8.76亿美金 司美格鲁肽2022年销售额总计约109亿美金 预计到2025年，诺和诺德肥胖症的销售额将超过35.94亿美金司美格鲁肽减肥药界“新星”Wegovy关键临床试验结果 司美格鲁肽获批减肥的新适应症主要来源于以上4项STEPs研究,适用于体重指数（BMI）27kg/m2且伴有至少一种体重相关疾病（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）或 BMI30kg/m2的患者。目前注册的药物治疗的平均体重减轻百分比都在个位数范围内变化，而司美格鲁肽2.4mg有三分之一的患者体重减轻20%，以及10%的患者体重减轻30%，

26、这与肥胖外科手术的效果相似。恶心是最常见的胃肠道事件，主要发生在剂量递增期间，与利拉鲁肽报告相似。1 Knudsen LB,Lau J.The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide.Front Endocrinol(Lausanne).2019 Apr 12;10:155.2 Wilding JPH,Batterham RL,Kushner RF;STEP 1 Study Group.Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.N Engl

27、J Med.2021 Mar 18;384(11):989-1002.登记号患者人群人数体重减轻比例Semaglutide vs placebo不良反应（SAE)NCT03548935无糖尿病超重肥胖196168-week：-14.9%vs-2.4%9.8%vs 6.4%NCT03552757有糖尿病的超重肥胖121068-week：-9.6%vs-3.4%9.9%vs 7.7%NCT03611582无糖尿病超重肥胖(联合强化行为治疗)61168-week：-16.0%vs-5.7%9.1%vs 2.9%NCT03548987无糖尿病超重肥胖(20周导入期+继续用药/安慰剂)90220-wee

28、k导入期，-10.6%48-week，-7.9%vs+6.9%10%vs 5.6%AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点司美格鲁肽包含中国的，随机、双盲、安慰剂对照的期临床试验（CTR20202040）于2022年8月23日完成研究，中国区入组300人，结果暂未公布。口服司美格鲁肽的肥胖症在研临床试验NCT05035095（OASIS 1）期，2021.08-2023.05（未完成）试验组：口服司美格鲁肽 50 mg对照组：安慰剂 50 mgN=660BMI27主要终点：体重变化NCT05236517 期，2022.02-2022.11（已完成，结果未公布）试验组：口服司美格鲁肽对照组：

29、安慰剂N=60BMI=3045主要终点：能量摄入变化司美格鲁肽片在中国的肥胖症临床试验于2022年9月6日审批通过司美格鲁肽单方改良新及类似药市场竞争情况标准法数据来源：Insight 数据库AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点临床III期申请临床批准临床临床 I 期临床 II 期申请上市临床前批准上市肥胖口服司美格鲁肽司美格鲁肽NN9904口服司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽口服司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽司美格鲁肽 目前有2家企业在肥胖领域布局了司美格鲁肽单方的改良新/类似药。此外，还有12家企业管线中有司美格鲁肽单方的改

30、良新/类似药在研糖尿病适应症。GLP-1R激动剂重点在研产品临床研究进展AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点 GLP-1R单靶点新药，上海仁会贝那鲁肽进展最快，已完成III期临床研究；诺和诺德司美格鲁肽已完成涵盖中国人群的III期临床试验，期待最新结果的发布药物企业登记号200222023Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4新药司美格鲁肽诺和诺德CTR20202040NCT04251156艾塞那肽阿斯利康NCT00375492Danuglipron辉瑞NCT04707313PF-07081532辉瑞NCT05579977

31、Orforglipron礼来NCT05051579贝那鲁肽上海仁会CTR20190408诺利糖肽恒瑞医药CTR20210439TJ103石药集团CTR20220498Ecnoglutide先为达NCT05111912Ecnoglutide先为达CTR20213434GZR18甘李药业CTR20221495格鲁塔珠单抗鸿运华宁CTR202216012023/2Scope:china globalRecruitment completedNot yet recruitingTrial ongoingTrial completedPh III,N=423Ph III,N=300Ph II,N=252

32、Ph II,N=195Ph I,N=60Ph I/II,N=114Ph I/II,N=120Ph II,N=272Ph II,N=497Ph II,N=780 试验进展：2006/9登记，2009/2完成；临床结果：艾塞那肽与安慰剂相比24周体重减轻更多（-6.16 kg vs-3.97 kg)Ph III,N=200GLP-1R激动剂重点在研产品临床研究进展AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点药物企业登记号/受理号200222023Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4类似药利拉鲁肽华东医药CTR20201274双鹭药业

33、CTR20211086万邦医药CTR20201449诺博特CTR20210968先为达CXSL1700215司美格鲁肽联邦制药CXSL2300103改良新口服司美格鲁肽片诺和诺德NCT05035095诺和诺德JXSL22001072023/2Ph III,N=300Ph III,N=464Ph III,N=414Ph I,N=32Ph III,N=660 利拉鲁肽生物类似药，华东医药进展最快，已完成III期临床研究，其次是双鹭药业，已完成受试者招募；改良新药物口服司美格鲁肽III期入组已完成，期待最新结果发布。已受理，但未披露临床试验登记信息2023年2月9号临床申报获受理Scope:chin

34、a globalRecruitment completedNot yet recruitingTrial ongoingTrial completed2022年09月06日批准临床GLP-1R多靶点药物进度概览 近几年，除了GLP-1R单靶点药物，以GLP-1R为基础的双靶点和多靶点药物在降糖和减重领域逐渐火热，包括GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIPR、GIPR/GLP-1R/GCGR等。产品均未上市，有3款已进入临床III期，另有多款药物处于临床I期。除了以下已有药物开展临床研究的组合靶点，也出现了其他新探索，比如CinFina开发的CIN-209（GLP-1/GDF-15）和 C

35、IN-210（GLP/PYY）。临床前批准临床临床 I 期临床 II 期临床 III 期申请临床GLP1R|GIPRGLP1R|GCGRGLP1R|AMYRGLP1R|FGF21 ReceptorGLP1R|GLP2RGLP1R|GCGR|GIPRGLP1R|GCGR|FGF21 ReceptorNN9277DapiglutideretatrutideNN 9423SAR441255DD 03DR10624替尔泊肽CT-868AMG133CT-388GMA106BGM0504HS-20094SCO-094Next Gen GSBRHEC88473NNC0487-0111CagriSemaPem

36、vidutideBI 456906MOD-6031MK-1462OXM-101 PB-718 PP18OXM-104 NN1177 LDM-3G3215DA-1726数据来源：Insight 数据库AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点MazdutideGLP-1R/GIPR/GCGR靶点协同增强减肥疗效GLP-1R/GCGR双重激动剂 看似有悖常理众所周知，胰高血糖素具有升高血糖的作用，对于肥胖患者来说糖尿病是一种负担或合并症，升高血糖显然不可取。然而胰高血糖素也会增加餐后饱腹感，并增加能量消耗。协同基本原理GLP-1 的促胰岛素作用将缓冲胰高血糖素的高血糖倾向；GLP-1 的厌食作用

37、与胰高血糖素的厌食、改善肝脏脂肪代谢和增加能量消耗作用协同以减轻体重。天然双重激动剂胃泌酸调节素(OXM)OXM为GLP-1R/GCGR共激动剂的开发提供了灵感，多款GLP-1R/GCGR双重激动剂都是OXM的类似物。1 Brandt,S J et al.“Are peptide conjugates the golden therapy against obesity?.”GLP-1R单靶点作用降低体重存在局限，经多次迭代后的GLP-1类似物仅具有适度的减肥功效，并且胃肠道副作用限制其高剂量的使用。天然 GLP-1与胰高血糖素和GIP具有高度序列同源性，这使得仅用一个分子同时激活他们的受体存

38、在可行性。此处介绍双重激动剂的协同作用，三重激动剂类似。GLP-1R/GIPR双重激动剂 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP由42个氨基酸组成的多肽，又称肠抑胃多肽，由近端小肠上的K细胞分泌。GIP可激活胰腺细胞中的GIPR以葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌，兼具血糖益处（高血糖刺激胰岛素释放，低血糖刺激胰高血糖素释放）。致肥胖or降体重过去研究认为GIP是致肥胖的，近十年来研究发现GIP可抵抗肥胖降低体重。GIP单靶点减重药物仅诺和诺德的NNC0480-0389进展到临床I期，并且也是研究与司美格鲁肽的协同作用。协同基本原理双重肠促胰岛素作用使血糖益处最大化，双重抑制胰高血糖素的致糖尿病倾向；GL

39、P-1 的厌食作用抑制 GIP 的任何致肥胖潜力，基于GIP机制不够明确，也有开发GIP抑制剂的药物。AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点GLP-1R/GIPR双靶点布局数据来源：Insight 数据库药物名称成分类别公司给药方式项目进度登记号/受理号适应症详细替尔泊肽tirzepatide多肽礼来每周一次皮下注射III期SURMOUNT系列研究AMG-133抗体类融合蛋白Amgen每四周一次皮下注射II期NCT05669599（招募中）CT-868多肽Carmot 每天一次皮下注射II期NCT05110846（预计2023年完成）超重和肥胖的2型糖尿病患者CT-388多肽Carmot

40、每周一次皮下注射I期NCT04838405GMA-106双特异性抗体鸿运华宁预计每两周或每月一次皮下注射I期NCT05054530批准临床CXSL2101501HS-20094多肽豪森制药皮下注射批准临床CXHL2101148拟用于治疗2型糖尿病、肥胖症等，具体适应症待临床研究后确定BGM0504多肽博瑞生物批准临床CXHL2200761SCO-094TAK-094化药华东医药ScohiapreIND拟用于治疗2型糖尿病、肥胖症和NASH等疾病Next Gen GSBR化药硕迪生物临床前Scope:China global 礼来公司的替尔泊肽（tirzepatide）进度最为靠前，其在中国的临

41、床III期试验近期取得积极结果。此外，国内企业豪森制药、华东医药、鸿运华宁、硕迪生物等针对这一对靶点均有布局，处于研发早期阶段。AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点替尔泊肽减肥市场重磅潜力新药 偏向激动作用增强疗效研究表明替尔泊肽是一种失衡和偏向的双重激动剂，对GIPR亲和与天然GIP相同，对GLP-1R亲和力比天然GLP-1弱约5倍，这种偏激动作用增强了胰岛素分泌，使替尔泊肽展现出更优的减重效果。SURMOUNT系列登记号人群特征地区进度SURMOUNT-1NCT04184622CTR20200672饮食减肥失败，合并有并发症全球（含中国）2022-09-29公布积极结果SURMOU

42、NT-2NCT04657003患2型糖尿病患者的肥胖或超重人群全球预计2023年完成SURMOUNT-3NCT04657016饮食减肥失败，合并有并发症全球SURMOUNT-4NCT04660643饮食减肥失败，合并有并发症全球SURMOUNT-JNCT04844918日本患者日本2022-02-09招募完成SURMOUNT-CNNCT05024032CTR20210227未患糖尿病的中国人群中国2023-02-06宣布结果积极SURMOUNT-MMONCT05556512CTR20223054伴心血管疾病的肥胖患者全球（含中国）2022-10-11首例入组SURMOUNT-OSANCT054

43、12004CTR20221560CTR20222427伴阻塞型睡眠呼吸暂停的肥胖患者全球（含中国）2022-06-21首例入组1 Chavda,Vivek P et al.“Tirzepatide,a New Era of Dual-Targeted Treatment for Diabetes and Obesity:A Mini-Review.”2 Willard,Francis S et al.“Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist.”替尔泊肽（Tirzepatide）是礼来

44、公司推进的一款GLP-1R和GIPR双受体激动剂。结构上是一种含有 39 个氨基酸的合成线性肽分子，与C20脂肪二酸部分偶联，半衰期较长，每周一次给药。作用机制特点 肥胖适应症的III期临床试验积极推进2019年底开始针对肥胖开展了SURMOUNT系列III期临床研究，其中SU RM OU NT-1和 SURMOUNT-CN 均达到主要 终 点，SURMOUNT-2、3、4预计2023年完成。AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点替尔泊肽III期试验陆续取得积极结果分组72周体重变化72周体重降低5%替尔泊肽5mg-16%89%替尔泊肽10mg-21.4%96%替尔泊肽15mg-22.5

45、%/安慰剂+2.4%28%两个共同主要终点 第72周时体重自基线降低的百分比 体重降低5%的受试者比例入组基线BMI30kg/m2或者27kg/m2且至少伴有一种体重相关合并症的非糖尿病成年患者。随机1:1:1:1Tirzepatide 10 mg（2.5 mg起始到5 mg、7.5 mg）Tirzepatide 15 mg（2.5 mg起始到5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg）Tirzepatide 5 mg（2.5 mg 起始，2.5mg/4周递增）N=2539安慰剂 试验方案 SURMOUNT-1（NCT04184622/CTR20200672）是一项多中心、随机、双盲、

46、平行、安慰剂对照的III期研究，在全世界9个国家的119个地区开展，旨在比较饮食控制和增加运动的基础上联合Tirzepatide 与安慰剂每周一次皮下注射的减重疗效和安全性。SURMOUNT-1 研究 试验结果 疗效：替尔泊肽第72周体重降低显著优于安慰剂，最高降幅可达22.5%，并且体重降低5%的受试者比例更高。安全性：最常见的不良事件是胃肠道反应，大多数是轻度至中度。替尔泊肽针对肥胖或超重成年患者的III期研究捷报频传，继2022年5月礼来公布全球性SURMOUNT-1研究达到两个共同主要终点后，2023年2月又宣布针对210例中国人群的SURMOUNT-CN研究取得积极结果，达到主要终点

47、和所有关键性次要终点，在中国人群中再次验证了替尔泊肽的减肥疗效。SURMOUNT-CN数据尚在整理分析中，此处详细介绍SURMOUNT-1研究。数据来源：Insight 数据库，NEJM和EASD研讨会主要终点主要终点AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点AMG133作用机制反其道而行之数据来源：Insight 数据库，安进官网资料 AMG133以GIPR抗体融合GLP-1，将GLP-1直接化学偶联到重链上，同时发挥抑制GIPR、激活GLP-1R的效应。AMG133与替尔泊肽同样作用于GLP-1R和GIPR双靶点，但作用机制大不相同。替尔泊肽是GLP-1R和GIPR的双重激动剂，而AMG

48、133则抑制GIPR。两者的开发策略如此不同是因为GIPR在减重中的作用尚未明确。低剂量140mg高剂量420mg安慰剂12周体重变化-7.2%-14.5%+1.49%AMG133是安进开发的一款潜在“first-in-class”双特异性抗体多肽偶联物，作用机制与替尔泊肽看似矛盾，但同样可发挥减肥功效。2022年12月1日安进公布了AMG133最新的I期临床数据，初步表现出强大的减重药效，目前AMG133的临床2期试验病患招募已经启动。作用机制GLP-1RGIPR替尔泊肽激动剂激动剂AMG133激动剂抑制剂 每四周给药一次，治疗 12 周后减重效果显著且大多数TEAE轻微且短暂。1期临床结果

49、（NCT04478708）AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点GLP-1R/GCGR双靶点布局数据来源：Insight 数据库 信达生物与礼来共同推进的mazdutide进度全球领先，正在中国进行III期临床试验，有两款药物进入II期研究，另外也有项目因疗效或依从性问题处于非积极状态。多款GLP-1R/GCGR双靶点药物为OXM的衍生物，比如mazdutide、MOD-6031、DA-1726等。注：表格中临床前项目未全部列出。药物名称成分类别公司给药方式项目进度登记号/受理号地区mazdutide多肽信达生物礼来制药每周一次皮下注射III期（招募中）CTR20222567NCT056

50、07680(GLORY-1)中国I期（招募中）NCT05623839美国pemvidutide多肽Altimmune每周注射一次II期（招募完成）NCT05295875MOMENTUM美国BI-456906化药勃林格殷格Zealand每周皮下注射1次II期CTR20210717NCT04667377中国NN9277多肽诺和诺德每周一次皮下注射I期（2020年完成后无进展）NCT03308721美国MOD-6031多肽OPKO HealthI期（2016年完成后无进展）NCT02692781以色列DA-1726多肽NeuroBo临床前（预计2023年启动1期研究）美国非积极项目 Cotaduti

51、de 阿斯利康2023年最新管线披露，Cotadutide肥胖适应症已从2期管线中移除。原因是竞争力不足：2021年公布的IIb期结果显示，300 g高剂量组14周体重下降仅5.01%；一天一次给药方式在依从性方面也没有优势。Efinopegdutide 强生曾开发其肥胖症，后将权益退回给韩美，现被默沙东买来开发NASH II期研究（NCT03486392）结果表明，与安慰剂相比，Efinopegdutide以剂量依赖方式减轻体重，但与治疗引发的不良事件发生率增加相关。AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点Mazdutide具有同类最优潜力数据来源：Insight 数据库、信达官网资料结

52、果宣布时间：II期2022年6月，Ib期2022年10月1b期高剂量队列（NCT04440345）试验结果：高剂量队列（9 mg）降幅达11.7%，12周减重幅度实现新突破。结果比较：同为GLP-1R/GCGR双靶点药物的pemvidutide，Ib期最优剂量组在12周减重10.3%（NCT04561245）。试验设计：248例中国超重或肥胖受试者，每周一次皮下注射，主要终点为给药24周后体重相对基线的百分比变化。试验结果：疗效方面，24周后减重效果显著且呈剂量依赖性，同时可改善血脂、血压等指标，展现同类最优的潜力。安全性方面，mazdutide耐受性良好，未发现新的安全信号。II期研究减重效

53、果显著（NCT04904913）终点指标3.0 mg组n=634.5 mg组n=616.0 mg组n=62安慰剂组n=6224周体重变化7.21%10.56%11.57%+1.05%体重下降5%58.1%82.5%80.3%4.8%体重下降10%19.4%49.2%50.8%0%导致治疗终止的AE1例，判定与药物无关常见不良事件轻中度的腹泻、恶心和上呼吸道感染主要终点 Mazdutide（IBI362）是信达生物与礼来公司共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），作为一种与OXM类似的长效合成肽，mazdutide使用脂肪酸侧链来延长作用时间，允许每周给药一次。临床试验结果显示，Maz

54、dutide的II期研究达到主要终点及所有关键次要终点，Ib期高剂量队列结果使其成为全球首个减重幅度在给药12周即超过11.5%的减肥单药。分组人数疗效（体重下降）安全性9mg队列（3.0-6.0-9.0）1212周11.7%（9.23kg）耐受性良好，无受试者因不良事件退出10mg队列（2.5-5.0-7.5-10.0）1216周9.5%（7.62kg）12周平均体重下降 试验设计：中国超重或肥胖受试者，多次剂量递增给药，每周一次皮下注射，每个剂量水平4周。AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点GLP-1R三靶点布局数据来源：Insight 数据库靶点药物成分类别企业给药方式进度登记号

55、地区GLP1R|GCGR|GIPRRetatrutide多肽礼来制药每周一次皮下注射II期NCT04881760美国，波多黎各I期（预计2023年完成）NCT05548231CTR20222436中国NN 9423多肽诺和诺德每天一次皮下注射I期（2019年完成）NCT03661879美国SAR441255多肽赛诺菲皮下注射I期（2019年完成）NCT04521738美国DD 03多肽D&D Pharmatech口服临床前GLP1R|GCGR|FGF21 ReceptorDR10624抗体类融合蛋白浙江道尔生物（华东医药控股）皮下注射I期NCT05378893新西兰pre-IND中国 三靶点激

56、动剂的相关研究也在积极开展中，其中礼来的Retatrutide进度最快，公司披露计划于2023年启动III期临床试验。DR10624 DR10624是全球首创的同时靶向GLP-1R、GCGR和FGF21 Receptor的Fc融合蛋白药物 DR10624由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达，经纯化后获得，其由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与去糖基化改造的IgG1 Fc融合（延长半衰期），并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体，结构上为对称二聚体 临床前的动物研究显示，DR10624具有明显的降糖、降脂、减重等疗效AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点靶点AMYR数据来源：Ins

57、ight 数据库、Cardiovascular Research、Pharmacol Rev 胰岛淀粉素（Amylin）是一种胰腺 细胞激素，与胰岛素共同分泌。Amylin能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖，还可抑制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入，以及抑制胃酸分泌，延缓胃排空。Amylin的代谢调节功能均是由胰淀素受体(Amylin receptors,AMYRs)介导完成的。AMYR是一类特殊的蛋白异二聚体，由一个降钙素受体(Calcitoninreceptor,CTR)分别和三种同源的受体活性修饰蛋白(Receptor-ActivityModifying Protein,R

58、AMP 1,2,3)聚合而形成，共有三种亚型。各亚型的生理相关性尚不清楚。药品成分研发机构靶点全球进度国内进度CagriSema诺和诺德GLP1R|AMYR临床III期批准临床Cagrilintide诺和诺德CTR|AMYR临床II期临床I期davalintide阿斯利康武田Amylin PharmaceuticalsCTR|CGRP|AMYR临床II期NNC0487-0111诺和诺德GLP1R|AMYR临床I期LY3841136礼来AMYR临床I期ZP8396ZealandAMYR临床I期BI 473494Zealand勃林格殷格翰AMYR临床I期amycretin诺和诺德GLP-1|AMY

59、R临床I期Amylin类似物与其作用的靶点AMYR是减肥药物的研发新方向，进度最快的项目已经进入临床III期。背景介绍AMYR靶点临床阶段药物AMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点诺和诺德复合制剂CagriSema抢占先机 Cagrilintide是一种人胰淀素类似物，同源性84%，半衰期180小时，每周1次皮下注射；期临床试验结果表明其减重的安全有效性。诺和诺德在Cagrilintide单方的基础上开发了其与司美格鲁肽的复合制剂CagriSema：期试验确定了CagriSema最优剂量组（Cagrilintide 2.4 mg+司美格鲁肽 2.4 mg）；在期试验中证实了对2型糖尿病合

60、并肥胖人群的减重潜力；正在开展多项全球多中心3期临床研究，进一步探讨CagriSema减重治疗的有效性和安全性。Cagrilintide 期临床结果治疗32周CagriSema（Cagri 2.4 mg+司美格鲁肽 2.4 mg）司美格鲁肽Cagrilintide体重，%-15.6-5.1-8.1试验代号人群人数REDEFINE 1体重指数30 kg/m2或27 kg/m2并患有除糖尿病外的与体重相关的合并症3400REDEFINE 2体重指数27 kg/m2合并2型糖尿病1200REDEFINE 3体重指数30 kg/m2合并心血管疾病4000数据来源：Insight 数据库、企业官网、La

61、ncetAMYRGLP-1R多靶点GLP-1R单靶点CagriSema 期试验结果（N=92）CagriSema 正在开展的期试验PART.03减肥药物的多道机制 抑制胃肠道吸收 抑制脂肪合成 增加能量消耗 抑制食欲扫码申请Insight 数据库7 天免费试用LIPF|PNLIP|FASN抑制胃肠道中的脂肪分解酶活性，使膳食中的脂肪不能被分解吸收；由于未经消化的脂肪通过消化系统，主要会引起胃肠道的副作用PNLIPSI抑制胃肠道中的蔗糖-异麦芽糖酶，使膳食中的蔗糖、麦芽糖不能被分解吸收消化酶是一大类酶的总称，存在于人体体内的消化酶可以将膳食中的蛋白质、脂肪、碳水化合物分解成更小的成分，以备人体利

62、用或能量存储。抑制这些消化酶可以减少能量的摄入，进而达成对体重的控制。胃甘油三酯脂肪酶（Gastric triacylglycerol lipase，LIPF）与胰腺甘油三酯脂肪酶（Pancreatic triacylglycerol lipase，PNLIP）作为在人体消化系统中水解膳食中脂肪的主要脂肪酶，可将摄入膳食中的甘油三酯（三酰基甘油，Triacylglycerol，TG/TAG）水解并生成游离脂肪酸、二酰基甘油、单酰基甘油和甘油。蔗糖-异麦芽糖酶（Sucrase-isomaltase，SI）可以将摄入到体内的碳水化合物中的蔗糖、麦芽糖分解，从而被人体吸收利用。减少食物在胃肠道中被消

63、化吸收抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成奥利司他西替司他IQP-VV-102*PMDA已批准（未销售）由于该类药物可以抑制消化酶的活性，导致食物不能被有效消化，所以容易引起胃肠道方面的副作用，这些副作用通常包括，胃疼或胃不适、有油性分泌物从肛门排出、油性粪便、排便更频繁、急便或难以控制的排便等。所以如何减少副作用是此类药物需要解决的课题之一。数据来源：Insight 数据库*只展示部分上市及项目活跃的药物批准上市临床 III 期临床 I 期临床 II 期抑制脂肪的合成与转化甘油三酯是脂肪的主要成分，脂肪是体内代谢能量的主要存储库。超重和肥胖者的甘油三酯水平明显更高，使他们更容易患糖

64、尿病及其相关的代谢并发症。抑制脂肪细胞的生成或多余脂肪在体内转化存储的过程，将能有效改善异常血脂水平与控制体重。临床前临床 III 期临床 II 期临床 I 期批准临床申请临床AZD3988BAY-74-4113SAR707XEN103LY3584703抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成数据来源：Insight 数据库S-309309非诺贝特LTK-14ASR923SP-1154ElafibranorPPAR|PPARDPPARMOGAT2DGAT1SCD1p300RPS6KB1LXRTGF-/Smad3注：只展示部分上市及项目活跃的药物抑制脂肪在体内合成的潜力靶点DGAT1 AZ

65、D39881 Chitraju C,Walther TC,Farese RV Jr.2019 Jun;60(6):1112-1120；2 McCoull W,Addie MS,Birch AM,Birtles S.Bioorg Med Chem Lett.2012 Jun 15;22(12):3873-8.AZD3988是由阿斯利康开发的一种新型恶二唑类DGAT1抑制剂，在动物实验中显示出良好的口服药代动力学，并在肥胖相关模型中证明了体内疗效。三酰甘油的合成径路甘油三酯是生命体中主要的能量储存物质，其合成过程主要有两种路径：3-磷酸甘油路径以及单酰基甘油路径。两种合成路径的最终一步都是二酰基甘

66、油的酰基化从而产生TAG，而这一过程是由二酰甘油-O-酰基转移酶（Diacylglycerol-O-Acyltransferase,DGAT）催化完成。人体中有两种序列不同源的DGAT，分别为DGAT1和DGAT2。临床前研究表明，DGAT1敲除小鼠的脂肪组织储存甘油三酯的效率降低，但仍能保持正常的代谢，并且可以抵抗高脂肪饮食引起的肥胖。而皮肤特异性DGAT2敲除的小鼠则在出生后不久死亡，脂肪组织特异性DGAT2敲除的小鼠仍能受到高脂肪饮食诱导肥胖的影响。大鼠口服AZD3988后脂肪组织中的TAG/DAG的比值饮食诱导肥胖小鼠口服AZD3988（20mg/kg，BID）后体重的变化临床前的结果

67、可以得出，AZD3988可以显著抑制二酰基甘油向三酰基甘油转化这一过程，有效抵抗高脂肪饮食引起的肥胖。抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成抑制脂肪在体内合成的潜力靶点MGAT2 S3093091 盐野义制药株式会社投资者文档；Pratik Devasthale and Dong Cheng.Journal of Medicinal Chemistry 2018 61(22),9879-9888S-309309是一种强效的MGAT2抑制剂，通过抑制MGAT2的活性，影响三酰基甘油在小肠上皮细胞中的再合成，使吸收的脂肪无法被人体吸收或利用MGAT2与肠道脂肪吸收途径单酰甘油-O-酰基转移

68、酶2（Monoacylglycerol O-Acyltransferase 2，MOGAT2）通过催化肠细胞中三酰基甘油的再合成，在小肠吸收膳食脂肪中起核心作用。MGAT2在小肠中高度表达，在单酰基甘油-三酰基甘油合成途径中对膳食脂肪的吸收发挥重要作用。当摄入膳食脂肪时，脂肪酶将三酰基甘油消化成游离脂肪酸和单酰基甘油，这些脂肪酸和单酰基甘油被小肠上皮细胞吸收。一旦进入小肠上皮细胞，游离脂肪酸和单酰基甘油被用作合成三酰基甘油的底物，通过MGAT与DGAT重新再合成三酰基甘油。A.饮食诱导肥胖小鼠口服S-309309后的脂肪组织，进食量与体重的变化B.饮食诱导肥胖小鼠在“pair-fed”喂养条件

69、下口服S-309309后的体重变化与能量消耗从两项临床前结果（A与B）可以看出，S-309309不仅可以抑制MGAT2的活性，阻止三酰基甘油在体内的再合成，还可以抑制食欲与增加能量消耗，进而控制体重治疗肥胖；安全性良好，价格低廉，未来有望成为治疗肥胖的重磅药物。抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成提高能量代谢Growth hormoneNQOACVR2FGF21 ReceptorNAMPTIP6K1|IP6K2FGF21 Receptor|GDF15临床前临床 III 期DS68702229临床 II 期临床 I 期批准临床申请临床数据来源：Insight 数据库尽管体重的变化受遗传

70、因素、行为、代谢和激素的影响，但是当摄入的热量超过通过正常的日常活动和运动消耗的热量时，身体会将这些多余的热量以脂肪的形式进行储存。体重超重或肥胖患者可能需要摄入更多热量才会产生饱腹感，更快感到饥饿，或者由于压力或焦虑而摄入更多热量。并且通常来说很难通过日常活动或运动消耗大量热量而减轻体重，因此促进脂肪分解，提高能量代谢率，也是肥胖治疗研究中的重要方向之一。AOD-9604MB12066UNC7467FGF21-GDF15融合蛋白(豪森)BOS-580NNC 0194 0499Bimagrumab抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成注：只展示部分上市及项目活跃的药物1 Zhang J

71、,Li Y.Front Endocrinol(Lausanne).2015 Nov 5;6:168；Prida E,lvarez-Delgado S.Int J Mol Sci.2022 Nov 1;23(21):13318.成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor 21，FGF21）作为FGF基因家族的成员，可与成纤维细胞生长因子21的靶向蛋白（Fibroblast growthfactor 21 receptor）结合发挥作用。FGF21 主要在肝脏和胰腺中表达，同时也存在于脂肪和肌肉组织中。通过 FGFR 的介导和跨膜蛋白 Klotho（KLB）的辅助，F

72、GF21 能诱导肝脏、胰腺和脂肪组织中的多种信号通路和功能活动,进而实现对糖脂代谢的调节和对胰岛B细胞进行保护的生理功能。可以增加能量代谢的潜力靶点FGF21 ReceptorFGF21调节糖脂质代谢与能量代谢FGF21可以调节体内葡萄糖、脂质和能量稳态。在各种糖尿病动物模型中显示出在使血浆葡萄糖水平正常化、提高胰岛素敏感性、对饮食诱导肥胖的抵抗力、促进脂肪的分解、降低血浆甘油三酯和胆固醇水平等方面具有显着效果FGF21可以刺激褐色脂肪细胞和白色脂肪细胞中UCP1的表达，通过促进产热来消耗多余的能量储备由诺华制药开发的BOS-580与诺和诺德制药开发的NNC 0194 0499均为FGF21类

73、似物，用于治疗非酒精性脂肪肝炎和肥胖症，目前肥胖症处于临床1期阶段抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成FGF21可以通过多种信号通路和功能活动，诱导能量消耗和减轻体重，并同时改善葡萄糖代谢和脂质代谢，所以FGF21 receptor有望成为治疗肥胖症的最佳靶点之一。1 MBL Life science；Japan Agency for Medical Research and Development；2 Inagaki T,Sakai J,Kajimura S.Nat Rev Mol Cell Biol.2016 Aug;17(8):480-95；3 Chung HT,Joe Y.I

74、ntegr Med Res.2014 Dec;3(4):198-203；白色脂肪细胞可在特定的条件下转化为Beige脂肪细胞，与褐色脂肪细胞一样富含线粒体，位于线粒体内膜中的UCP1可以产生热量。从消耗能量产热作为切入点，近年来研究者们将UCP1产热作为研究方向，促使白色脂肪细胞转化为Beige脂肪细胞，或者提高UCP1在细胞中的表达，以此来提高能量代谢，进而控制体重。解偶联蛋白1（Uncoupling Protein 1，UCP1）是一种在棕色脂肪组织和Beige脂肪组织的线粒体中发现的蛋白，能通过非颤抖性产热来产生热量，消耗多余的能量储备。白色脂肪细胞与Beige脂肪细胞之间的转化烟酰胺磷

75、酸核糖基转移酶（Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）可以催化烟酰胺（NAM）和磷酸核糖焦磷酸（PRPP）缩合为烟酰胺单核苷酸（NMN），然后通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）产生 NAD+。UCP1产生热量可消耗多余能量储备，提高全身的基础代谢率，是作为治疗肥胖症并改善代谢异常的潜力靶点由于NAD+在能量代谢中起着关键作用，并且促进NAD+的产生对能量代谢调节具有积极作用，因此激活NAMPT是治疗各种疾病的一种有吸引力的治疗方法，包括2型糖尿病和肥胖当抑制NAMPT时，无法产生NAD+，会使细胞内的NAD+耗竭，从而抑制细胞的生长

76、与增殖，因此也被作为治疗癌症的靶点之一。NAD+合成与代谢径路激活NAMPT不仅有利于能量代谢，还具有提高身体活动能力，延长寿命抗老化的潜力可以增加能量代谢的潜力靶点UCP1和NAMPT抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成可以增加能量代谢的潜力靶点NAMPT DS68702229 1 Akiu M,Tsuji T,Iida K,Sogawa Y,Terayama K,Yokoyama M,Tanaka J,Asano D,Honda T,Sakurai K,Pinkerton AB,Nakamura T.Chem Pharm Bull(Tokyo).2021;69(11):1110-

77、1122.DS68702229（Compound 12c）是一种有效的 NAMPT 激动剂，可以激活 NAMPT，增加细胞中的 NAD+水平，并且在口服给药后的小鼠中表现出优异的药代动力学特征。Structuret1/2（h）Cmax（M）AUC0-24（Mh）DS687022294.322237C57BL/6N 小鼠口服给药(DS68702229，10mg/kg)后的药代动力学结果饮食诱导肥胖小鼠口服给药(DS68702229，30 or 100mg/kg)后的组织NAD+水平饮食诱导肥胖小鼠口服给药(DS68702229，30 mg/kg)后的体重变化DS68702229具有良好的药代动力

78、学特征；与对照组相比，口服DS68702229可引起小鼠肝脏、腓肠肌和比目鱼肌中的NAD+显著上升；体重持续下降的同时累积食物摄入量没有差异。并且该化合物耐受性良好，在研究期间没有明显的毒性。抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成重点抑制食欲药物 全球抑制食欲机制减肥药物中，重点上市在售和在研减肥药项目列表如下所示 替索芬辛是Saniona开发用于治疗成年人肥胖的药物，最初是为帕金森病和阿尔茨海默病开发，尽管无法有效治疗这些神经退行性疾病，但体重减轻的副作用引起关注；Tesomet（替索芬辛+美托洛尔）在2021年4月被FDA授予治疗下丘脑肥胖孤儿药称号，后因资金原因，Tesomet的

79、3期临床试验暂停。成分类别药品成分企业剂型靶点适应症全球最高状态多肽塞美拉肽Rhythm Pharmaceuticals皮下注射MC4R批准上市NN9056诺和诺德制药CCKAR临床前化药替索芬辛Saniona片剂SLC6A3|SLC6A2|SLC6A4申请上市DietressaMateria Medica Holding片剂CNR1临床III期依考匹泮Emalex Biosciences静脉注射DRD1临床III期MK0493默沙东制药MC4R临床II期TesometSaniona片剂SLC6A3|SLC6A2|SLC6A4|DRB1|ADRB2临床II期ANEB-001Vernalis R

80、esearchCNR1临床I期GLWL-01GLWL Research胶囊MBOAT4临床I期AZD1979阿斯利康制药MCHR1临床I期ENT-03EnterinPTPN1临床前抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成数据来源：Insight 数据库塞美拉肽首个治疗罕见遗传性肥胖症的药物 2020年11月，Imcivree 获得美国FDA批准，成为有史以来第一个治疗罕见遗传性肥胖症的药物。并在美国和欧盟被授予了治疗 POMC 和 LEPR 缺陷型肥胖症的孤儿药资格，另外分别被授予了突破性疗法资格认定和优先药物资格。Imcivree 的活性药物成分为塞美拉肽，这是一种首创、寡肽类 MC4

81、R 激动剂，可恢复因上游基因缺陷引起的受损 MC4R 通路的功能。塞美拉肽能够重新建立患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感、降低体重。塞美拉肽通过激活 MC4R 来恢复受损的通路信号，重建下游功能并调节饥饿感和饱腹感，能量摄入和能量消耗，从而减轻体重。FDA 批准 Imcivree 是基于基于2项关键性 III 期临床试验的阳性结果，受试者为 6 岁或以上的 POMC 或 LEPR 缺乏的肥胖患者。试验设计 NCT03287960 双盲，多中心、安慰剂对照 LEPR 缺乏的肥胖患者 每日一次皮下注射试验设计 NCT02896192 双盲，多中心、安慰剂对照 POMC 缺乏的肥胖患者 每日一次皮

82、下注射指标POMC 缺乏肥胖患者LEPR 缺乏肥胖患者Body weight(1-year;loss10%)80%45%Most hunger score（vs placebo）-27.1%（90%CI，-40.6 to-15.0），P=0.0005-43.7%（90%CI，-54.8 to-29.1），p0.0001POMC:前阿片黑素细胞皮质激素LEPR:瘦素受体数据来源：Insight 数据库抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成作用机制关键临床结果数据来源：Insight 数据库Tesomet首个获 FDA孤儿药资格的治疗丘脑性肥胖药物 可透过血-脑屏障在大脑发挥作用，阻止血清

83、素、去甲肾上腺素和多巴胺三种单胺类神经递质重吸收，阻断再摄取会增加大脑中这些神经递质的水平，从而减少对食物的渴望，降低食欲，并增加代谢性脂肪燃烧。抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成 Tesomet 是替索芬辛和美托洛尔口服固体复方制剂。替索芬辛是一种新型三重单胺再摄取抑制剂，可在神经递质多巴胺，去甲肾上腺素和 5-羟色胺的突触间隙中有效抑制再摄取过程。Tesomet 的II期临床结果显示，替索芬辛耐受性良好，不影响心率或血压（Tesomet 和 安慰剂组的血压和心率均无显著性差异），与安慰剂相比，下丘脑肥胖成人的体重显着减轻。试验设计 NCT03845075 双盲，单中心、安慰剂对

84、照 下丘脑损伤性肥胖患者 每日 0.5 mg 替索芬辛/50 mg 美托洛尔指标结果Tesomet 组安慰剂组Body weight(5%weight loss)8/13 pts1/8 ptsTRAESleep disturbances 50%,dry mouth 43%,headache 36%Sleep disturbances 13%,dry mouth 0%,headache 0%作用机制关键临床结果靶点NPYR酪酪肽（Peptide YY，PYY）是一种肽激素，主要由胃肠道粘膜L细胞分泌。PYY在体内有两种形式；一个是 PYY1-36，另一个是 PYY3-36。前者与 Y1、Y2 和

85、 Y5 结合。后者激通过激活下丘脑中的 Y2 受体(NPY2R)来抑制食物摄入。PYY类似物与其作用的靶点NPYR已有明确的临床前研究结果，但进入临床阶段的项目中仅Y14对外披露了临床结果，目前国内还没有相关项目进入临床阶段。抑制胃肠道吸收抑制食欲增加能量消耗抑制脂肪合成药品成分研发机构靶点全球适应症在研状态中国内地适应症在研状态PYY1875诺和诺德NPYR临床II期S-237648盐野义NPY5R临床II期韦利贝特盐野义NPY5R临床II期奥尼匹肽7TM PharmaNPY2R|NPY4R临床II期Y14Imperial College LondonNPY2R临床I期NPYR 靶点临床阶段

86、药物 NCT03673111 肥胖患者数据来源：Insight 数据库Y14 试验设计指标Y14 结果（vs安慰剂）Body weight 2.87 to-3.58 kg(P 0.0001)Food intake-38%to-55%(P 0.0001)单盲，随机、安慰剂对照 皮下注射PART.04总结与展望 肥胖症重点项目结果横向对比 中国肥胖症药物市场的未来趋势 未来值得关注的临床试验扫码申请Insight 数据库7 天免费试用肥胖症重点项目结果横向对比试验药企业登记号/代号分期干预措施body weight利拉鲁肽诺和诺德NCT01272219III期利拉鲁肽 vs 安慰剂56周：-8%v

87、s-2%司美格鲁肽诺和诺德STEP 1III期司美格鲁肽 vs 安慰剂68周：-14.9%vs-2.4%艾塞那肽阿斯利康NCT00375492III期艾塞那肽 vs 安慰剂24周：-6.16kg vs-3.97kg替尔泊肽礼来SURMOUNT-1III期替尔泊肽 vs 安慰剂72周：-22.5%vs+2.4%AMG133安进NCT04478708I期AMG133 vs 安慰剂12周：-14.5%vs+1.49%Mazdutide信达生物NCT04904913II期Mazdutide vs 安慰剂24周：11.57%vs+1.05%pemvidutide AltimmuneNCT04561245

88、I期pemvidutide vs 安慰剂12周：-10.3%vs-1.6%Cagrilintide诺和诺德NCT03856047期Cagrilintide vs 利拉鲁肽 vs 安慰剂26周：-（6.0-10.8）%vs-9.0%vs-3.0%CagriSema诺和诺德NCT04982575期CagriSema vs 司美格鲁肽 vs Cagrilintide32周：-15.6%vs-5.1%vs-8.1%奥利司他罗氏说明书来源奥利司他 vs 安慰剂1年：10%decreased：20%vs 8%西替司他武田说明书来源西替司他 vs 安慰剂52周：-2.783.80%vs-1.102.99%塞

89、美拉肽RhythmNCT02896192/NCT03287960III 期塞美拉肽（POMC缺陷 vs LEPR 缺陷）1年：10%decreased：80%vs 45%TesometSanionaNCT03845075II期Tesomet vs 安慰剂 5%decreased：61.5%vs 12.5%下表中为本篇报告提到的所有药物的临床结果，选取疗效最佳的剂量组进行对比。中国肥胖症药物市场未来趋势01肥胖症药物的安全性是限制其广泛应用的主要原因。历史上不少肥胖症药物，由于各种严重的副作用，已经纷纷撤市，这促进了对安全性更高的药物的开发。安全是重要考量因素02肥胖是一种慢性疾病，需要长期管理

90、，且停药后容易反弹。药物滥用和不良反应使得短期药物在临床使用中有很大的局限性。短期药物在欧洲已被集体撤市，因此，长期治疗药物的研发将成为重要的发展方向。长期疗效为目标03联合用药/复方制剂04用药依从性在慢病管理中，患者对药物治疗方案的执行程度对疗效有很直接的影响。因此，在保证安全性和有效性的前提下，开发更多给药间隔更长的口服制剂，将成为未来肥胖症药物研究的重点。我国的超重/肥胖患者数量都在持续上升，很多患者同时还会合并其他的一些慢性疾病。对于这个庞大且复杂的市场，单一用药的局限性越来越明显。因此，联合用药、复方制剂、多靶点药物，在增加疗效并减少各自的副作用，同时治疗患者的其他并发症，也是未来

91、的发展方向之一。未来值得关注的肥胖症项目调节激素水平药物SURMOUNT-1SURMOUNT-CN推荐理由：有望获批上市替尔泊肽 礼来NCT04251156推荐理由：有望在中国获批司美格鲁肽 诺和诺德抑制脂肪合成药物S-309309NCT05247970推荐理由：一直处于活跃状态，21、22年的投资者文档均有介绍此药物，可见企业应该是对他相当有信心；临床前研究表明安全性高，减重效果显著，与已上市的减肥药物相比预计价格低廉，副作用低，有望成为治疗减肥的首选药物。BOS-580 诺华NNC 0194 0499 诺和诺德FGF21类似物，FGF21可作用于多种信号通路，不仅可以促进能量消耗，还能改善糖脂代谢水平，从多方面控制体重，还能改善肥胖患者的慢性代谢疾病。CagriSema 诺和诺德Cagrilintide与司美格鲁肽的复方制剂，目前结果显示由于各自单方AMG133 安进四周给药一次12周减重14.5%口服司美格鲁肽 诺和诺德OASIS 1预计今年5月完成利拉鲁肽 华东医药申请上市阶段Thank You.March 16,2023