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1、医药生物医药生物|证券研究报告证券研究报告行业深度行业深度 2022 年年 6 月月 1 日日强于大市强于大市相关研究报告相关研究报告国内外新冠小分子药物进展跟踪报告：国外国内外新冠小分子药物进展跟踪报告：国外商业化陆续开展，国内研发进度加快商业化陆续开展，国内研发进度加快 20220506 CXO行业跟踪报告：高景气增长持续，投资行业跟踪报告：高景气增长持续，投资进入精挑细选时期进入精挑细选时期20220509 生物医药生物医药 2022年创新药动态跟踪报告：沉淀年创新药动态跟踪报告：沉淀进行中，国产创新药逐步绽放进行中，国产创新药逐步绽放20220423 中银国际证券股份有

2、限公司中银国际证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格具备证券投资咨询业务资格医药生物医药生物证券分析师：证券分析师：邓周宇邓周宇 (86755)82560525 证券投资咨询业务证书编号： S01 CAR-T 行业深度研究报告行业深度研究报告曙光纷至，朝阳若现 2021 年国内首款和第二款年国内首款和第二款 CAR-T 药物获批，已产生可观收益；药物获批，已产生可观收益；今年今年 2月传奇生物月传奇生物 BCMA CAR-T 获获 FDA 批准，国产免疫细胞治疗技术已迈上批准，国产免疫细胞治疗技术已迈上国际舞台。国际舞台。支撑评级的要点支撑评级的要点作用机理

3、独特，血液瘤作用效果良好。作用机理独特，血液瘤作用效果良好。通过基因编辑人体来源的免疫细胞，使其具备杀伤指定癌细胞、提高机体整体免疫力的能力，因其产品为活细胞能自行增殖，往往只需要回输一针即可完成治疗。在血液瘤领域（B 淋巴细胞瘤，骨髓瘤）治疗效果良好，在 ORR 和 OS 等指标上显著优于传统药物。元老级产品全球销售额逐年上涨，国内市场也产生客观效益。元老级产品全球销售额逐年上涨，国内市场也产生客观效益。各公司年报披露了去年 CAR-T 药物的销售额，KYMRIAH 和 YESCARTA 销售额依旧呈现上涨趋势，两款药物合计销售额达到 12亿美元以上，全球免疫细胞治疗市场保持着持续增长的局

4、面。药明巨诺也在去年 4 个月的时间内完成 30位患者的治疗，营收达 3千万元。 CD19 靶点竞争升温，靶点竞争升温，BCMA 靶点成长性高。靶点成长性高。国内参与 CAR-T竞争的企业已达 20 多家，产品多集中在 CD19，竞争格局初现。针对 BCMA 的产品目前竞争格局良好，且产品销售情况优于同期上市的 CD19 产品。传奇生物的 BCMA CAR-T产品美国定价略高于首款 BCMA CAR-T，优秀的临床试验数据或是支撑其定价的原因，有望在市场与 Abecma上一较高下。投资建议投资建议我们建议关注已经有 CAR-T产品上市、拔得先筹的公司药明巨诺、复星医药、金斯瑞（控股子公司传

5、奇生物）。同时我们建议关注 CAR-T产品临床进展迅速，且所研发和采用的技术均是行业前沿，非常具有应用前景的公司包括科济药业、亘喜生物。评级面临的主要风险评级面临的主要风险药物销售不达预期风险、药物研发失败或不达预期风险、市场竞争加剧风险、疫情因素风险。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 2 目录目录 CAR-T 疗法简介：调动自身免疫系统，作用机制独特疗法简介：调动自身免疫系统，作用机制独特 . 4 CAR-T 局限性与安全性回顾局限性与安全性回顾 . 6 CAR 结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求 . 9 KYMRIAH、

6、YESCARTA 销售额持续上涨，销售额持续上涨，CD19 靶点竞争升温，靶点竞争升温，BCMA靶点崭露头角靶点崭露头角 . 11 中国非霍奇金淋巴瘤患者年增中国非霍奇金淋巴瘤患者年增 9.28 万，万，CAR-T 仍存在较大增长空间仍存在较大增长空间 13 复星复星凯特凯特阿基仑赛注射液阿基仑赛注射液 . 14 药明巨诺药明巨诺瑞基奥仑赛注射液瑞基奥仑赛注射液 . 17 传奇生物传奇生物西达基奥仑赛西达基奥仑赛 . 18 投资策略：产业曙光已至，朝阳前投资策略：产业曙光已至，朝阳前景值得关注景值得关注 . 21 风险提示风险提示 . 22 hYaVrPnOmRtOmNqOtQ9PcMaQnP

7、mMpNpNlOoOsMjMrRoMaQmMuNvPrMpRxNnQxO 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 3 图表图表目录目录图表图表 1：CAR-T细胞治疗示意图细胞治疗示意图 . 4 图表图表 2：CAR-T药物生产过程药物生产过程 . 5 图表图表 3：CAR-T药物实体瘤治疗局限性药物实体瘤治疗局限性 . 6 图表图表 4：细胞因子释放综合征的发生：细胞因子释放综合征的发生 . 7 图表图表 5：“通用型”：“通用型”CAR-T问题及解决方案问题及解决方案 . 8 图表图表 6：亘喜生物：亘喜生物 FasTCAR平台平台 . 8 图表图表 7：CAR结构模块及常见

8、设计结构模块及常见设计 . 9 图表图表 8：不同代际的：不同代际的 CAR-T结构设计结构设计 . 10 图表图表 9：目前上市的：目前上市的 CAR-T药物信息及销售情况药物信息及销售情况 . 11 图表图表 10：KYMRIAH和和 YESCARTA 逐年销售额逐年销售额 . 11 图表图表 11：国内进入临床阶段的：国内进入临床阶段的 CAR-T产品产品 . 12 图表图表 12：阿基仑赛结构示意图：阿基仑赛结构示意图 . 14 图表图表 13：ZUMA-1临床研究结果临床研究结果 . 15 图表图表 14：ZUMA-7 试验结果展示试验结果展示 . 16 图表图表 15：瑞基奥仑赛结

9、构示意图：瑞基奥仑赛结构示意图 . 17 图表图表 16：RELIANCE研究结果研究结果 . 17 图表图表 17：CARVYKTI结构示意图结构示意图 . 18 图表图表 18：西达基奥仑赛注册里程碑：西达基奥仑赛注册里程碑 . 18 图表图表 19：CARTITUDE-1研究的研究的 ORR数据数据 . 19 图表图表 20：CARVYKTI FDA 上市监管书有效性数据上市监管书有效性数据. 19 图表图表 21：Abecma FDA上市监管书有效性数据上市监管书有效性数据 . 20 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 4 CAR-T 疗法简介：调动自身免疫系统，作用机

10、制独特疗法简介：调动自身免疫系统，作用机制独特 CAR-T疗法，全称为 Chimeric antigen receptor T cells，嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造过的，可以表达特定 T细胞受体，用于免疫治疗的一类 T细胞。CAR-T中的嵌合抗体给予了改造后的 T 细胞识别特定蛋白的能力，嵌合一词的解释是因为其抗体既具有抗原识别功能也具有 T 细胞激活功能。 CAR-T 细胞源既可以是 CD4+ 也可以是 CD8+，两种细胞类型的比例为 1:1，可提供协同抗肿瘤作用。 CAR-T 细胞可以来源于患者自身血液中的 T 细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的 T

11、细胞（异体）。为安全起见，CAR-T 细胞被设计为仅对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而健康细胞上不表达。在注入患者体内后，CAR-T 细胞与癌细胞上的目标抗原接触时，CAR-T 细胞被激活，然后继续增殖并具有细胞毒性。 CAR-T 细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫效应器发挥作用。图表图表 1：CAR-T 细胞治疗示意图细胞治疗示意图资料来源： noile-immun，中银证券 CAR-T 细胞可以从患者自己的血液中制造，称为自体治疗，也可以从健康供体的血液中制造，称为

12、同种异体治疗。目前上市的稳定安全的疗法均为自体治疗，同种异体治疗是 CAR-T 研究的一个热门方向。生产 CAR-T 细胞的第一步是从人体血液中分离 T 细胞。在称为白细胞单采术（Leukapheresis）的过程中，使用血细胞分离器分离白细胞。然后分离和收集外周血单核细胞 (PBMC)。然后将白细胞单采的产物转移到细胞处理中心。在细胞处理中心，特定的 T 细胞受到刺激，使其积极增殖并大量扩增。为了推动它们的扩增，T 细胞通常用抗 CD3 、抗 CD28抗体或是 IL-2处理。扩增的 T 细胞经过纯化，通过逆转录病毒载体（通常是或慢病毒载体 (Lentiviral vectors)）

13、，进行基因转导。因为载体的 U3 区域的部分缺失，技术的安全性能够得到保证。新型的基因编辑工具 CRISPR/Cas9 也能实现将 CAR 基因整合到基因组中的特定位点。经过培养，达到适合给药的细胞数后，放臵在含有二甲基亚砜（DMSO）的细胞冻存液中，然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 5 图表图表 2：CAR-T 药物生产过程药物生产过程资料来源： Blood cancer discovery，中银证券患者在接受 CAR-T治疗前，一般会在 2-7天前接受淋巴细胞清除化疗（lymphodepletion），目的是通过

14、清除免疫抑制因素创造一个有利于 T细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化 CAR-T 细胞的扩增。在临床应用方面，目前 CAR-T 疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。CD19 仍然是最流行的抗原靶点，其次是 BCMA。 2016 年后开始探索其他抗原如 CD20。目前上市的产品均是针对 CD19 和 BCMA靶点。第一个获批的治疗方法靶向 CD19 ，该抗原广泛存在于 B细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。更多针对其他血癌抗癌抗原的 CAR正在研究阶段，包括难治性霍奇金淋巴

15、瘤中的 CD30；急性髓性白血病 (AML) 中的 CD33、 CD123 和 FLT3；和多发性骨髓瘤中的 BCMA。除癌症外，尚在研究阶段的 CAR-T Reg细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼疮等风湿性疾病。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 6 CAR-T 局限性与安全性回顾局限性与安全性回顾相比于血液瘤，CAR-T 在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。 CAR-T 细胞也不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制 T 细胞活性。图表图表 3：CAR-T 药物实体瘤治疗

16、局限性药物实体瘤治疗局限性资料来源：Noile-immune，中银证券尽管目前没有针对实体瘤的 CAR-T 产品上市，在临床研究阶段部分产品有了不错的进展。科济药业的 CT041 为全球首个且唯一进入到确证性期临床试验的实体瘤 CAR-T 细胞候选产品，在治疗胃肠道瘤中取得优秀的结果。今年 5月 9日，来自北大肿瘤医院的沈琳教授团队在 Nature Medicine上公布了 CT041的 I期期中分析结果，整体 ORR和 DCR达到 48.6%和 73.0%，在胃癌患者中 ORR和 DCR达到了 57.1%和 75.0%。此前 CT041已获得 FDA授予的 “孤儿药” 资格认定，

17、“再生医学先进疗法” （RMAT）资格认定，EMA授予的“PRIME”认定。 CAR-T 疗法常见的副作用包括细胞因子疗法常见的副作用包括细胞因子释放综合征释放综合征和神经毒性和神经毒性因为技术相对新，也缺乏长期的安全数据。当靶向的抗原在健康的组织上表达时，例如表达 CD19的健康 B细胞，会产生脱靶效应。常见的细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS），是一种免疫系统被过度激活的疾病，与 CAR-T 相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活 CAR-T，加剧机体的炎症反映。几乎所有接受 CAR-

18、T 治疗都会出现这种症状。这种综合征的临床表现类似于败血症，伴有高热、疲劳、肌痛、恶心、毛细血管渗漏、心动过速和其他心功能不全、肝功能衰竭和肾功能损害。通常使用皮质类固醇和抗 IL-6 单克隆抗体来控制严重的细胞因子释放综合征。在一些少数治疗情况下，还会出现失语等神经毒性副作用，现称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 7 图表图表 4：细胞因子释放综合征的发生：细胞因子释放综合征的发生资料来源： Nature Me

19、dicine，中银证券价格和生产周期限制技术大规模应用价格和生产周期限制技术大规模应用我们认为，目前局限 CAR-T在血液瘤方面大规模应用的因素主要是价格，其次是生产周期。CAR-T 细胞疗法的治疗费用依旧居高不下，上市时间最长的两款药物Kymriah和Yescarta的治疗费用分别为 37.5万美元和 47.5万美元。国内上市的两款 CAR-T药物售价也高达百万元之多，且目前未纳入国家医保，只有泰康、平安等商业保险有覆盖。但考虑到 CAR-T的生产成本，费用并不算高，CAR-T需要在专门的良好生产规范 (GMP) 设施中进行复杂的细胞制造，而且是高度定制化的疗法，一人一批次，以及由于细

20、胞因子释放综合征等风险，治疗时需要高水平的医院护理。目前处于研究中的解决方案是通过生产 “通用型”CAR-T产品降低成本，异体的问题是会产生免疫排斥以及宿主移植病（GVHD），解决方案是通过 CRISPR Cas9等基因编辑工具敲除或者破坏 HLA和 TCR相关功能基因。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 8 图表图表 5：“通用型”：“通用型”CAR-T问题及解决方案问题及解决方案资料来源： Frontiers in immunology，中银证券生产周期方面，历经从病人取样、运输、生产及扩增、质量检测及放行，时间一般长达 3 周以上。对于一些晚期严重疾病患者而言，延迟

21、治疗通常也会造成一定的问题。目前的阶段方案均处于临床阶段，比如诺华的 TCharge平台和亘喜生物的 FasTCAR平台通过简化激活和转导步骤，并把主要增殖阶段转移到人体内，实现仅需两天左右的制备期。图表图表 6：亘喜生物：亘喜生物 FasTCAR平台平台资料来源：亘喜生物官网，中银证券 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 9 CAR 结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求 CAR 由四个模块组成：抗原识别区、细胞外铰链区、跨膜结构域和胞内 T 细胞信号结构域。这些元素中的每一个都具有不同的功能，并且可以通过组成蛋白质结构域的许

22、多变化来实现 CAR 的最佳分子设计。图表图表 7：CAR结构模块及常见设计结构模块及常见设计资料来源： Nature reviews Clinical oncology，中银证券抗原识别区（抗原识别区（Binding Domain）抗原识别域在于细胞外部，识别目标抗原，负责将 CAR-T 细胞靶向任何表达匹配分子的细胞。CAR一般由抗体的可变区（包括 VH和 VL）组成，通过 linker组成单链可变片段（scFv）。scFV序列来自鼠或人单克隆抗体，也有缺失了 VL 段、尺寸更小的纳米抗体（Nanobodies）。研究过程中，常使用噬菌体展示技术构建 scFV库。scFV的设计直接

23、决定了 CAR对抗原的特异性和亲和力，但是过高的亲和力会导致细胞的活化死亡（ACID）以及产生一定的毒性。除了 scFV外，细胞因子、其他配体也可以作为胞外识别区，例如采用 APRIL配体作为胞外抗原识别区靶向 BCMA治疗多发性骨髓瘤。铰链区和跨膜结构铰链区和跨膜结构域（域（Hinge and transmembrane domain）铰链区和跨膜结构域连接胞外抗原识别区和胞内信号结构域。铰链的存在提供了足够的灵活性减少了空间限制，而跨膜结构域将 CAR整体固定在细胞膜上。这两者的特性也会一定程度上影响细胞因子的产生和 ACID。胞内信号结构域（胞内信号结构域（Intracellul

24、ar signalling domain）胞内信号结构域通常包含激活结构域以及共刺激结构域。绝大多数 CAR通过 CD3 类免疫受体酪氨酸激酶通路激活 CAR-T细胞，通过 CD28和 4-1BB等共刺激信号优化 T细胞的功能性和持久性。共刺激结构域的选择会对 T细胞的特性产生影响，比如 CD28通路能更快地产生 T细胞活性以及带来更快的衰竭，而选择 4-1BB 通路的 T 细胞增殖速度较慢，因此耐受性会有一定程度增加，毒性也会降低。CAR代际之间的区别主要体现在胞内信号结构域的设计： 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 10 1) 第一代 CAR仅包含一个 CD3 激活

25、结构域。 2) 第二代在第一代的基础上引入了一个共刺激结构域。目前批准上市的产品均属于第二代。 3) 第三代则是引入了多个共刺激结构域。第三代相比于第二代 CAR 表现出更好的效应功能和持久性。 4) 第四代 CAR（又称 TRUCK或 armored CAR）在第二代的基础上，连接了能增强抗肿瘤效应的因子，例如细胞因子、趋化因子、相关酶类等。图表图表 8：不同代际的：不同代际的 CAR-T结构设计结构设计资料来源： EMBO molecular medicine，中银证券 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 11 KYMRIAH、YESCARTA 销售额持续上涨，销售额持

26、续上涨，CD19 靶点竞争升靶点竞争升温，温，BCMA 靶点崭露头角靶点崭露头角可以看到在国外，CD19 的 CAR-T产品开始有了一些竞争，KYMRIAH 和 YESCARTA 作为第一和第二款全球上市的 CAR-T药物，分别实现了 2021年 5.87亿美元和 6.95亿美元的营收，增长率达到了 23.8%和 23.6%，实现了较为稳定的增长。Tecartus和 Breyanzi在 2021年销售额分别为 1.76亿美元和 0.87亿美元，表现温和。国内首款和第二款的产品也都是 CD19靶点。相比之下，BCMA的 CAR-T产品市场竞争会好一些。BMS公司的 Abecma在去年 3月上市

27、的情况下，完成了 2021年 1.64亿美元的销售额。图表图表 9：目前上市的：目前上市的 CAR-T药物信息及销售情况药物信息及销售情况商品名商品名靶点靶点所属公司所属公司首次获批时间首次获批时间适应症适应症 2021年销售额年销售额 CARVYKTI BCMA 传奇生物 2022.2 多发性骨髓瘤暂无 ABECMA BCMA Celgene 2021.3 多发性骨髓瘤 1.64亿美元 BREYANZI CD19 Juno therapeutics 2021.2 B细胞淋巴瘤 0.87亿美元 TECARTUS CD19 Kite Pharma 2020.7 B细胞淋巴瘤 1.7

28、6亿美元 YESCARTA CD19 Kite Pharma 2017.10 B细胞淋巴瘤 6.95亿美元 KYMRIAH CD19 Novartis 2017.8 B细胞淋巴瘤 5.87亿美元倍诺达 CD19 药明巨诺 2021.9 B细胞淋巴瘤 3080万元奕凯达 CD19 复星凯特 2021.6 B细胞淋巴瘤暂无资料来源：各公司2021年年报，中银证券图表图表 10：KYMRIAH和和 YESCARTA逐年销售额逐年销售额资料来源：Novartis、Gilead公司年报，中银证券 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 12 国内“双轨制”监管国内“双轨制”监管

29、CAR-T，法规逐步完善，法规逐步完善，20 多家企业参与竞争多家企业参与竞争由于活细胞疗法的独特性，我国对 CAR-T细胞疗法的政策进行了多次修订。自 2009年起，经卫生部许可，所有自体细胞疗法包括 CAR-T 被允许在部分医院开展，也意味着 CAR-T 疗法在那时起是作为一种医疗技术进行监管。不过那个时候没有一家医院得到过卫生部的正式认可。在 2015年，卫生部禁止了细胞疗法的临床应用，只允许细胞疗法以临床研究的形式开展，且必须向药监局提交 IND 申请才能开展项目。2017年 12月的时候，药监局接受了首个来自传奇生物的 CAR-T IND申请。2021年2月，药监局明确 CAR-T

30、疗法为一种免疫细胞治疗类型。目前，对于 CAR-T细胞治疗的技术大类体细胞治疗，我国采用“双轨制”监管，分别适用于其技术和产品两个方面。技术方面：作为医疗技术的 CAR-T疗法，由卫健委监管，目前只限于在医疗机构进行临床研究；产品方面：药监局监管 CAR-T产品，将其纳入药品上市审批流程。并且我国仍旧在监管方面进行着探索，相关政策依旧以“征求意见稿”、“试行”等形式发布，处于一个逐步走向全面和完善的过程中。截止 2022年 5月，国内已有 20多家企业参与到 CAR-T产品的竞争中来，其中大部分是针对 CD19靶点的。图表图表 11：国内进入临床阶段的：国内进入临床阶段的 CAR-T产品产

31、品成分成分词词企业名称企业名称当前进度当前进度进展时间进展时间靶点靶点 Tisagenlecleucel 诺华制药 III期临床 2020-06-15 CD19 CD19靶向 CAR-T-恒润达生恒润达生生物 II期临床 2018-08-19 CD19 CT032 科济药业 II期临床 2019-06-13 CD19 IM19 先声药业 II期临床 2020-06-30 CD19 CNCT19 合源生物 II期临床 2020-10-14 CD19 CT120 驯鹿医疗 II期临床 2021-09-15 CD19,CD22 GC007G II期临床 2021-12-05 CD19 p

32、CAR-19B 精准生物 II期临床 2022-01-26 CD19 MBC19 银河生物 I期临床 2019-03-14 CD19 BZ019 上海细胞治疗 I期临床 2019-08-23 CD19 CD19靶向 CAR-T-华道生物华道生物 I期临床 2019-12-02 CD19 IL-6沉默的 CD19靶向 CAR-T-优卡迪优卡迪生物 I期临床 2021-02-09 CD19 CAR-T-19-永泰生物永泰瑞科生物 I期临床 2021-03-31 CD19 GC019F 亘喜生物 I期临床 2021-11-15 CD19 CD19/CD22靶向 CAR-T-恒润达生恒润达生生

33、物 I期临床 2022-01-21 CD19,CD22 ICT19G1 斯丹赛生物批准临床 2019-02-22 CD19 PCAR-019 博生吉安科批准临床 2019-12-06 CD19 Senl_B19 森朗生物批准临床 2021-05-19 CD19 GB5005 吉倍生物批准临床 2021-07-02 CD19 Brexucabtagene autoleucel 复星凯特批准临床 2022-03-01 CD19 CTA101 北恒生物批准临床 2022-03-17 CD19,CD22 西达基奥仑赛传奇生物 II期临床 2018-08-13 BCMA CT053 科济药

34、业 II期临床 2019-06-06 BCMA 伊基仑赛信达生物 II期临床 2020-01-14 BCMA BCMA靶向 CAR-T-恒润达生恒润达生生物 I期临床 2019-06-13 BCMA PRG1801 普瑞金生物 I期临床 2020-09-24 BCMA C-4-29 精准生物 I期临床 2021-03-29 BCMA,CD70 JWCAR129 药明巨诺批准临床 2021-09-26 BCMA C-CAR088 西比曼生物批准临床 2022-01-13 BCMA CT041 科济药业 II期临床 2020-10-09 CLDN-18.2 CT011 科济药业 I期临床

35、2019-03-19 GPC3 资料来源：insight数据库，中银证券 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 13 中国非霍奇金淋巴瘤患者年增中国非霍奇金淋巴瘤患者年增 9.28 万，万，CAR-T 仍存在较大增仍存在较大增长空间长空间恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及急慢性白血病。根据中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)，2020年全球新发非霍奇金淋巴瘤 54.4万例，死亡病例达到 26.0万例；中国 2020年新发非霍奇金淋巴瘤 9.28万例，死亡病例达到 5.44万例。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用利妥昔单抗等抗体以及化疗药物做治疗，但通常会导致耐药性进

36、而病情恶化，化疗也会造成全身毒性。而CAR-T疗法可以较好地解决目前疗法中存在的难题。根据 WHO在 ACS上发表的文章，与 CD19有关的几大非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大 B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等约达到 40%，我国 CD19 CAR-T疗法潜在治疗对象为每年 3.7万人左右，假设因为价格、治疗意愿、当地医院护理水平等各个因素，最终能达到 10%能接受 CAR-T治疗，也就是市场空间大概为 3700人。根据复星凯特和药明巨诺销售情况看，目前不到百人接受 CAR-T治疗，仍存在较大的市场增长空间。下面以国内上市的两款 CAR-T 药物以及美

37、国上市的国产药物为例讲解 CAR-T 产品特征以及临床有效性。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 14 复星凯特复星凯特阿基仑赛注射液阿基仑赛注射液阿基仑赛注射液（商品名奕凯达，英文商品名 Yescarta，通用名简称 Axi-Cel），是复星凯特引进美国Kite 公司全球第二个获批的 CAR-T 产品 Yescarta，获授权在中国进行本地化生产，于 2021 年 6 月 23日首个获药监局批准上市的靶向 CD19的产品。根据广东省药品交易中心挂网价格为 120万元/支。阿基仑赛用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B细胞淋巴瘤成年患者。阿基仑赛是通过慢

38、病毒载体转导，包含胞外鼠源抗 CD19单抗、胞内 CD3 信号结构域及 CD28共刺激结构域的靶向 CD19 二代 CAR-T细胞产品。图表图表 12：阿基仑赛阿基仑赛结构示意图结构示意图资料来源：Amazonaws，中银证券 2019年 Locke教授等人发表在 Lancet的文章公布了 ZUMA-1长期临床研究的结果，在中位随访长达 27.1个月的时间里，101名复发难治性大 B细胞淋巴瘤患者实现了 ORR达到 83%，CR达到 58%，中位 PFS达到 5.9个月。在中国的桥接试验中，ORR也达到了 79.2%，显示出相似的临床有效性和安全性。 2022年 6月 1日 CAR-T行

39、业深度研究报告 15 图表图表 13：ZUMA-1临床研究结果临床研究结果资料来源： The lancet oncology，中银证券在上市近 5年后，2022年 4月 1日，FDA批准了 Yescarta用于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后 12个月内复发的大 B细胞淋巴瘤成年患者。在 FDA报告中显示，此次批准基于的 ZUMA-7研究是一项大型随机、全球多中心的 III期研究，共有 359 个患者纳入分析，在 EFS、ORR、OS及 PFS等指标上，单词注射的 CAR-T药物显著优于传统的标准疗法（Standard of Care）。自此，临床优先级提高到一类推荐，可以算得上是

40、 CAR-T疗法发展过程中的一次里程碑。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 16 图表图表 14：ZUMA-7 试验结果展示试验结果展示资料来源：Lymphomahub，中银证券 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 17 药明巨诺药明巨诺瑞基奥仑赛注射液瑞基奥仑赛注射液瑞基奥仑赛注射液（商品名倍诺达，通用名简称 relma-cel，研发代号 JWCAR029）是上海药明巨诺生物科技有限公司在美国 Juno 公司 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，研发代号 JCAR017）工艺平台基础上自主研发的一款靶向 CD19的自体 C

41、AR-T治疗产品，于 2021年 9月 3日获国家药监局批准上市，根据广东省药品交易中心，挂网价格为 129万元/支。瑞基奥仑赛由自体 CD4+ and CD8+ T细胞组成，慢病毒载体转导， CAR包含鼠源抗 CD19单抗、 CD3 信号结构域及 4-1BB共刺激结构域的靶向 CD19 二代 CAR-T细胞产品。图表图表 15：瑞基奥仑赛结构示意图：瑞基奥仑赛结构示意图资料来源： newdrugapprovals.org，中银证券瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大 B 细胞淋巴瘤的成年患者。根据药明巨诺 2021年年度报告，在接近 4个月的时间里，开具 54

42、张处方，完成了 30位患者的回输，产生 3080万元的收益，毛利达到 905万元，毛利率为 29.4%。如果考虑到其他研发、销售和管理等费用，整体的收益并不高。药明巨诺在 2021年年报中称 2022年下半年毛利率将开始持续上升。瑞基奥仑赛注射液上市基于 RELIANCE 研究，有 59 例复发难治 B 细胞淋巴瘤患者参与研究。在 17.9个月的中位随访时间中，中位无进展生存期（PFS）达到 7.0 个月，最佳客观缓解率为 77.6%，最佳完全缓解率为 51.7%，12个月总生存率(OS)为 76.8%。图表图表 16：RELIANCE研究结果研究结果资料来源： Blood，中银证券 2

43、022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 18 传奇生物传奇生物西达基奥仑赛西达基奥仑赛西达基奥仑赛，英文商品名 CARVYKTI ，通用名简称 Cilta-cel，研发代号 JNJ-4528。2022年 2月 28日获得 FDA批准上市，5月 26日获得欧盟批准上市。西达基奥仑赛是全球范围内继 Abecma后第二款上市的靶向BCMA的CAR-T药物，用于复发性或难治性多发性骨髓瘤，也是首款在美国上市的国产CAR-T药物。西达基奥仑赛由慢病毒载体转导，CAR 包含两种来源的单域抗体（sdAbs）、胞内 CD3 信号结构域及 4-1BB共刺激结构域，属于二代 CAR-T细胞产品。

44、图表图表 17：CARVYKTI结构示意图结构示意图资料来源：Iinf News，中银证券图表图表 18：西达基奥仑赛西达基奥仑赛注册里程碑注册里程碑资料来源：Legendbiotech官网，中银证券目前西达基奥仑赛的定价在 46.50万美元，略高于 Abecma的 41.95万美元，从临床试验结果来看确实有支撑其更高定价的底气。 2021年 12月，强生与传奇生物在 ASH更新了 Ib/II期临床研究 CARTITUDE-1的数据，在中位随访 18个月过程中，97名受试者整体 ORR达到 97.9%，其中 80.4%的患者实现了完全缓解（sCR）（注： 2022年 2月 28日

45、 FDA更新的 sCR数据为 78.4%）。 18个月 PFS和 OS分别为 66.0%和 80.9%。中位 CRS发生时间是 7天，大部分程度较轻。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 19 图表图表 19：CARTITUDE-1研究的研究的 ORR数据数据资料来源：ASH，中银证券虽然这两款 BCMA 的 CAR-T 产品没有做过头对头对照试验，但是根据两者在 FDA 上市监管书里所展示的 ORR， sCR等有效性数据来看， CARVYKTI的优势明显。而且 Abecma的 mPFS是 8.8个月， CARVYKTI目前的 mPFS和 mOS至今未达到，预计会均超过

46、 20个月。图表图表 20：CARVYKTI FDA上市监管书有效性数据上市监管书有效性数据资料来源：FDA，中银证券 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 20 图表图表 21：Abecma FDA上市监管书有效性数据上市监管书有效性数据资料来源：FDA，中银证券根据 CARVYKTI上市监管书，多发性骨髓瘤是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有癌症的 1.8% 和所有血液系统恶性肿瘤的 17%。美国监测、流行病学和最终结果 (SEER) 登记处的数据估计，美国每年约有 32,270 例新病例和 13,000 例死亡。它占美国所有与癌症相关的死亡人数的 2%。大

47、部分患者接受标准类别的联合治疗后，最终会复发，而且有部分患者无反应。CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等作用有限，最终进展成难治性疾病。根据达雷妥尤单抗在单药治疗难治性复发骨髓瘤的试验中，ORR 为 29.2%，仅 2.8%患者实现 CR。CAR-T 药物相比之下显示出更优的临床效果，预测在多发性骨髓瘤的市场将进一步提升，用药优先度进一步提高。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 21 投资投资策略：策略：产业曙光已至，朝阳前景值得关注产业曙光已至，朝阳前景值得关注目前全球的 CAR-T 行业仍在不断发展和完善之中，尽管凭借着独特的作用机制和优异的临床效果在市场上有了不

48、错的表现，但整体发展仍处于起步阶段。我国的 CAR-T 治疗行业虽然起步晚于美国，但发展迅速，所使用的技术处于行业前沿，研发的产品也具有国际竞争力。尽管目前有产品上市的相关企业并不多，我们依旧推荐持续关注 CAR-T相关技术，以及关注拥有相关技术的公司。建议关注已经有 CAR-T 产品的上市公司药明巨诺、复星医药、金斯瑞（控股子公司传奇生物）。药明巨诺和复星医药（旗下子公司复星凯特）在中国上市了第一款和第二款 CAR-T 产品，市场方面表现良好。但是根据药明巨诺情况来看，毛利率处于较低水平，需要持续关注技术在生产成本方面的优化和改进。金斯瑞控股子公司传奇生物在美国上市的 CAR-T产品，采用

49、了独特的抗原识别区设计，其临床表现显著优于另一款同靶点 BCMA 的药物，考虑到目前仅有两款产品针对该靶点，预计传奇生物今年凭借这款产品能实现非常不错的市场收益。同时我们建议关注 CAR-T 产品临床进展迅速，且所研发和采用的技术均是行业前沿，非常具有应用前景的公司包括科济药业、亘喜生物。科济药业在竞争策略上选择了实体瘤靶点 CLDN18.2，针对的适应症是国内患者数量多的胃癌。CAR-T 在实体瘤方面所受限制因素较多，若科济药业能够在实体瘤方面有所突破，CAR-T的适用场景将大幅拓宽。亘喜生物所采用的 FasTCAR平台，将 CAR-T的制备时间大大缩短至 2 天左右，很大程度上能解决 C

50、AR-T 治疗滞后的问题，且通过缩短制备周期，能降低 CAR-T的生产成本。 2022年 6月 1日 CAR-T行业深度研究报告 22 风险提示风险提示药物销售不达预期风险：药物销售不达预期风险：CAR-T 药物目前价格较高，且还未纳入医保，对患者会造成一定的经济压力，因此存在销售量不达预期的风险。药物研发失败或不达预期风险：药物研发失败或不达预期风险：CAR-T药物研发难度大，周期长，且难以保证后期临床试验的成功，因此带来研发过程中的不确定风险。市场竞争加剧风险：市场竞争加剧风险：国内已经有较多 CD19靶点的 CAR-T药物进入临床期，上市后可能市场竞争加剧，造成价格波动以及销售

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CAR~T行业深度研究报告：曙光纷至朝阳若现-220601（24页）.pdf

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