1、从从NCCN和和CSCO指南看肺癌药物市场指南看肺癌药物市场 肺癌：序贯靶向治疗是核心，免疫联合治疗是新常态肺癌：序贯靶向治疗是核心，免疫联合治疗是新常态 分析师：徐佳熹 SAC: S03 SFC: BPU659 研究助理：王 楠 2020年6月23日 证券证券研究研究报告报告 2 投资概要投资概要 2 肺癌是全球最大的癌种，发病率、死亡率排名第一，2018年全球新发病例209.4万，中国新发病例84.6万，中美5年生存率均只有20%左右， 这也反映了对肺癌药物的巨大需求，市场空间广阔。 精准医疗是肺癌诊治最鲜明的特点： 1）序贯靶向治疗序贯靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌
2、(NSCLC)治疗的核心手段，尤其在EGFR、ALK等相对成熟的靶点，同癌异治同癌异治已成为肺癌诊疗的主流 模式，分期分层分级也为创新药投资提供更多的机会。 2）异癌同治异癌同治是最有前景的新兴靶向药研发方向之一，尤其在NTRK、RET等靶点，泛癌种特异性靶向药市场有望实现快速发展。 3）以以PD-(L)1为代表的免疫疗法为代表的免疫疗法正逐步成为晚期肺癌的基础疗法，同时也正在向新辅助治疗、术后辅助治疗进阶。 4）PD-(L)1双抗双抗、新的免疫检查点抑制剂等新药疗法新的免疫检查点抑制剂等新药疗法未来将在免疫耐药、小细胞肺癌(SCLC)等领域发挥重要作用。 重点推荐：重点推荐： 恒瑞医药：恒瑞
3、医药：卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗（PD-1）、吡咯替尼吡咯替尼 (HER2 )、SHR-A140 (Met )、PD-L1/TGF-双抗 中国生物制药：中国生物制药：安罗替尼安罗替尼、ALK抑制剂TQB3139 、TQB3101 (ROS1 )、吉非替尼吉非替尼、PD-1单抗、四代EGFR抑制剂TQB3804 贝达药业：贝达药业：埃克替尼埃克替尼、恩沙替尼恩沙替尼 (ALK、ROS1 )、D-0316 (三代EGFR ) 艾德生物：艾德生物：肺癌分子诊断领导者 翰森制药：翰森制药：三代三代EGFR抑制剂阿美替尼抑制剂阿美替尼、HS-10241片(Met )、阿法替尼首仿阿法替尼首仿 其他关注：康
4、方生物、基石药业、百济神州、信达生物、君实生物、泽璟制药(奥卡替尼, ROS1 )、微芯生物、绿叶制药、康宁杰瑞等 注：公司排名不分先后，蓝色为已上市产品，红色为提交NDA品种、 代表临床3期， 代表临床2期， 代表临床1期 风险风险提示提示：新产品研发及注册风险、行业政策变动风险、市场竞争格局变动风险。 目录目录 CATALOGUE 序贯靶向治疗：序贯靶向治疗： EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK 02 以以PD-(L)1为代表的免疫疗法逐渐成为基础疗法为代表的免疫疗法逐渐成为基础疗法04 抗血管生成疗法抗血管生成疗法-VEGF抑制剂：抑制剂： 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼贝
5、伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼 07 重点公司推荐重点公司推荐 08 8.1. 恒瑞医药 8.2. 中国生物制药 8.3. 贝达药业 8.4. 艾德生物 小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)05 5.1. PD-(L)1抑制剂：适用于SCLC各阶段免疫治疗 5.2. SCLC新疗法值得期待 总览：肺癌是最大癌种，精准治疗是最大特点总览：肺癌是最大癌种，精准治疗是最大特点01 1.1. 肺癌发病率、死亡率排名首位，生存率偏低 1.2. 肺癌分型：从病理分型到分子分型 1.3. 从临床指南看，肺癌精准治疗的特点明显 新免疫检查点抑制剂新免疫检查点抑制剂06 6.1. TIM-3抗体 6.2. TIGI
6、T抗体 6.3. LAG-3抗体 6.4. PVRIG抗体 6.5. ILDR2抗体 6.6. CTLA-4抗体 新靶点获得突破：新靶点获得突破： MET、RET、HER2、KRAS 03 NSCLC靶向治疗小结靶向治疗小结 3 01 总览：肺癌是最大癌种，精准总览：肺癌是最大癌种，精准 治疗是最大特点治疗是最大特点 1.1. 肺癌发病率、死亡率排名首位，生存率偏低 1.2. 肺癌分型：从病理分型到分子分型 1.3. 肺癌中西驱动基因图谱差异 1.4. 从临床指南看，肺癌精准治疗的特点明显 5 肺癌：全球最大的癌种肺癌：全球最大的癌种 1.1 5 肺癌从肺组织的上皮细胞转化成癌细胞开始，随着时
7、间的 推移，逐渐形成原发性肿瘤肿块，继而肿块长大并侵入其 他组织，甚至扩散到肺和身体其他组织的恶性肿瘤。 大量流行病学研究证实，吸烟吸烟是肺癌的最大风险因素，烟 草中有50多种物质会引起癌症，70%80%的肺癌与吸烟的肺癌与吸烟 （包括被动吸烟包括被动吸烟）相关相关，随着年龄的增长，患肺癌的概率 就会增大，被诊断为肺癌患者有一半年龄在70岁以上，另 外，有癌症病史者、与致癌剂（氡、砷、煤烟、二氧化硅 等）长期接触者、其他肺部疾病患者（如COPD、肺纤维 化）患肺癌的风险也会增大。 根据CA Cancer J Clin，2018年全球有大约1810万癌症新发 病例和960万癌症死亡病例。肺癌依旧
8、是发病比例（11.6%） 和死亡比例（18.4%）第一位的肿瘤，新发病例209.4万， 死亡病例176.1万。分地区看，亚洲肺癌新发病例（48.4%） 和死亡病例（57.3%）在全球的比重最高，其中中国占比 最高。 图、图、2018年全球不同癌症新发病例占比年全球不同癌症新发病例占比图、图、2018年全球不同癌症死亡病例占比年全球不同癌症死亡病例占比 数据来源：CA Cancer J Clin，兴业证券经济与金融研究院整理 图、图、2018年全球年全球不同地区新发病例不同地区新发病例占比占比图、图、2018年全球年全球不同地区死亡病例不同地区死亡病例占比占比 6 肺癌：国内发病率及死亡率排名首
9、位肺癌：国内发病率及死亡率排名首位 根据国际癌症研究机构2018年分析报告，肺癌的发病 率为22.48/10万（每年新增患者209.4万），死亡率为 18.51/10万（每年新增死亡人数176.1万）发病率和死亡 率均居首位。 根据美国癌症中心网站数据，美国肺癌发病率为 60.5/10万，死亡率为41.9/10万，发病率排第二，死亡 率均居首。美国癌症协会预计2019年美国肺癌新增人数 22.81万，死亡人数14.27万。 根据中国癌症统计数据， 中国肺癌发病率为57.13/10 万，死亡率为45.8/10万，二者均居所有癌症首位，预 计2019年肺癌新增人数84.63万，死亡人数68.68万
10、。 数据来源：Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 20052014，Global Cancer Statistics 2018，兴业证券经济与金融研究院整理 注：中国数据为2014年统计值，美国发病率数据为2011-2015年平均值，死亡率为2012-2016年平均值，中国2018年新增肺癌人数和死亡人数由2014年发病率和死亡率测算出 1.1 0 10 20 30 40 50 60 70 中国美国 发病率死亡率 图、中美肺癌发病率与死亡率对比图、中美肺癌发病率与死亡
11、率对比(例例/10万万) 7 肺癌：国内肺癌：国内5年生存率偏低年生存率偏低 国内肺癌的国内肺癌的5年生存率偏低。年生存率偏低。根据2018年发表在柳叶刀数据显示，2010-2014年，日本肺癌5年生存率最高达32.9%， 美国肺癌5年生存率为21.2%，中国为19.8%（略高于胰腺癌、肝癌），尽管与德国、法国、英国等欧洲国家相比 中国肺癌生存率略高，但与日本、美国相比偏低，对比其他癌种的生存率也存在显著差异。 数据来源：Global surveillance of trends in cancer survival 200014 (CONCORD-3)，兴业证券经济与金融研究院整理 图、图、
12、 2000-2014年中、美肺癌五年生存率年中、美肺癌五年生存率(%) 1.1 0 5 10 15 20 25 -20092010-2014 德国法国英国美国中国 图、图、 2000-2014年中、美、德、法、英肺癌五年生存率（年中、美、德、法、英肺癌五年生存率（%） 8 肺癌：从病理分型到分子分型肺癌：从病理分型到分子分型 1.2 早期肺癌分型以病理组织学为主，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，NSCLC又可分为鳞癌、 腺癌、腺鳞癌、大细胞癌等。从基因分型来看，常见基因分型包括EGFR突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF突变等。 肺癌
13、 小细胞肺癌 SCLC 非小细胞肺 癌NSCLC 腺癌鳞癌其他 72.0万 (90.34%) 7.70万 (9.66%) 32.62 (45.31%) 31.18万 (43.30%) 8.2万 (11.39%) 79.70万 (57.13/10万) 肺癌 小细胞肺 癌SCLC 非小细胞肺 癌NSCLC EGFR突 变阳性 ALK重排 阳性 ROS1重 排阳性 BRAF突 变阳性 NTRK突 变阳性 HER2、 MET等 病理分型病理分型基因分型基因分型 23.85万 (50.3%) 3.82万 (5%) 1.53万 (2%) 1.53万 (2%) 2.29万 （3%） 84.63万 8.17万
14、 (9.66%) 76.45万(90.34%) 数据来源： 1Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 20052014. 2Pharmacogenomics in Lung Cancer: Predictive Biomarkers for Chemotherapy 兴业证券经济与金融研究院整理 图、肺癌病理组织学分型和驱动基因分型图、肺癌病理组织学分型和驱动基因分型 9 肺癌：中西驱动基因图谱差异肺癌：中西驱动基因图谱差异 1.3 25.0% 17.0% 7.0% 4.
15、0% 3.0% 3.0% 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% 1.0% 1.0% 0.0% 31.0% KRAS EGFR sensitizing ALK EGFR other MET 1 mutation HER2 ROS1 BRAF 图、中国图、中国NSCLC驱动基因图谱驱动基因图谱图、西方非鳞癌最常见驱动基因图、西方非鳞癌最常见驱动基因 数据来源：ASCO 2018，兴业证券经济与金融研究院整理 50.30% 6.7% 4.3% 2.0% 1.3% 1.1% 1.1% 1.0% 0.6% 0.3% 0.1% 31.20% EGFR KRAS mut. ALK Fusion HER2
16、insertion MET exon 14 skipping BRAF mut. RET Fusion FGFR1/3 Fusion ROS1 Fusion AKT1 mut. NRG1 Fusions Unkown 数据来源：J Thorac Oncol，Oncotarget，兴业证券经济与金融研究院整理 中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%、 4.3%；而相比之下，欧美KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（EGFR sensitizing与EGFR other合计29.0%）、 ALK突变略
17、高（7.0%）。 肺癌：从国内外临床指南看肺癌：从国内外临床指南看，精准治疗是最鲜明的特点精准治疗是最鲜明的特点 1.4 备注：加粗的为首选治疗方案，红色字为2020年新增，蓝色字为级别上升 数据来源：NCCN 2020V3，CSCO 2020，兴业证券经济与金融研究院整理 10 图、图、肺癌国内外治疗指南总览肺癌国内外治疗指南总览 02 序贯靶向治疗：序贯靶向治疗：EGFR、ALK、 ROS1、BRAF、NTRK 2.1. EGFR 2.2. ALK 2.3. ROS1 2.4. BRAF 2.5. NTRK 12 EGFR：靶点及：靶点及TKIs作用原理作用原理 EGFR是表皮生长因子受体
18、（HER)家族成员之一，主要由胞外区、跨 膜区以及胞内区酪氨酸酶三部分构成，其与胞外的表皮生长因子（EGF） 结合时会形成二聚体结构从而激活下游的信号通路。 EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿 瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤的发生与进展受体与 配体结合，与EGF、TGF等配体结合，受体活化后形成二聚体，胞内区 酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋 白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活。持续活 化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。下游信 号通路包括Ras-MAPK（促进基因转录、细胞分裂和
19、细胞周期进程）、 PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（细胞增殖和延长细 胞生存）、PLC/PKC（细胞分化、凋亡等）等 。 EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小 分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标，阻断络氨酸激酶与ATP结合， 从而影响下游通路的激活，对肿瘤细胞产生抑制。 EGFR-TKIs 竞争性结合，竞争性结合， 阻断通路阻断通路 2.1 图、图、EGFREGFR信号通路信号通路 数据来源：Eilkuchderivative work：Anassagora， 兴业证券经济与金融研究院整理 13 EGFR：19del和和L858R是
20、常见突变位点是常见突变位点 EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显 子上。根据核苷酸的变化，EGFR突变可以分为3 类： 1）以19外显子编码的E746到S752的缺失突变为代表； 2）单个核苷酸的替换； 3）插入或重复突变。 在所有的突变类型中，85%-90%为为19外显子缺失突变外显子缺失突变 (19del)以及以及21外显子外显子L858点突变点突变(L858R)，这两种突变都 会导致酪氨酸激酶域的激活 (与对EGFR-TKI的敏感性有关)， 所以将这两种突变称为EGFR敏感突变敏感突变。 其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突 变、20外显子插
21、入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、 G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用 EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种 靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药 物选择。 2.1 数据来源：dol:10.1111/cas.12996，兴业证券经济与金融研究院整理 图、图、EGFR基因长江突变位点基因长江突变位点 14 EGFR：国内外已上市品种覆盖从一代到三代：国内外已上市品种覆盖从一代到三代 EGFR-TKI是目前治疗EGFR敏感突变阳性的NSCLC患者最常见且最有效的药物，目前国内外已上市药物包括一代至三代。 代别
22、代别通用名通用名商品名商品名原研原研结构结构是否可逆是否可逆美国美国中国中国进入医保时间进入医保时间 单药单药/ 联用联用 1代 Gefitinib吉非替尼Iressa易瑞沙阿斯利康可逆 2003年5月上市， 2015年7月获批一线 （2005年退市， 2015年重新上市） 2004年12月上市， 2010年1月获批 一线 2016年5月谈判目录 2017年2月医保目录 2018年12月带量采购 单药 Erlotinib厄洛替尼Tarceva特罗凯罗氏 可逆 2004年11月上市， 2013年5月获批一线 2006年4月上市， 2017年3月获批 一线 2017年4月谈判目录 2017年7月医
23、保目录 单药 Lcotinib埃克替尼Conmana凯美纳贝达药业 可逆NA 2011年6月上市， 2014年11月获批 一线 2016年5月谈判目录 2017年2月医保目录 单药 2代 Afatinib阿法替尼Gilotrif吉泰瑞勃林格殷格翰 不可逆 2013年7月作为一线 用药上市 2017年2月作为 一线用药上市 2018年10月谈判目录单药 Dacomitinib达可替尼Vizimpro辉瑞不可逆 2018年9月作为一线 用药上市 2019年5月作为 一线用药上市 NA单药 3代 Osimertinib奥希替尼Tagrisso泰瑞沙阿斯利康不可逆 2015年11月上市， 2018年4
24、月获批一线 2017年3月作为 二线用药上市 2018年10月谈判目录单药 Almonertinib阿美替尼阿美乐翰森制药不可逆 NA 2020年3月作为 二线用药上市 NA单药 2.1 表、国内外已上市表、国内外已上市EGFR-TKI药物药物 数据来源：FDA，NMPA，兴业证券经济与金融研究院整理 EGFR：NCCN推荐推荐TKIs作为敏感突变一线治疗作为敏感突变一线治疗 NCCN治疗指南要求患者在接受治疗前进行病理分型检测病理分型检测和分子检测分子检测，以确定具体NSCLC的病理类型（鳞癌or非鳞癌） 与基因突变类型； 2020V3指南把奥希替尼列为EGFR敏感突变一线用药首选，推荐厄洛
25、替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼为其他一线 用药，若治疗中发现T790M耐药突变（占比约60%），则需选择奥希替尼继续治疗，若小分子抑制剂治疗后依旧无效， 则考虑采用免疫抑制剂（首选）或者其他化疗药物治疗。 数据来源：NCCN指南 2020V3，兴业证券经济与金融研究院整理 2.1 表、表、NCCN推荐推荐EGFR突变阳性患者用药突变阳性患者用药 一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗三线治疗三线治疗 在治疗前发现EGFR 敏感突变 奥希替尼（首选）奥希替尼 进展 钠武利尤单抗 首选厄洛替尼 T790M突变检测 （+）：奥希替尼 帕博利珠单抗 阿法替尼阿替利珠单抗 吉非替尼 （-）：厄洛替尼/阿法
26、替尼/ 吉非替尼/达可替尼 多西他赛/培美曲塞/吉西他 滨 达可替尼 厄洛替尼+雷莫芦单抗 雷莫芦单抗+多西他赛 厄洛替尼+贝伐珠单抗 在治疗期间发现 EGFR敏感突变 完成全身治疗后，奥希替尼 （首选） 奥希替尼 有效或稳定 贝伐珠单抗 厄洛替尼 T790M突变检测 （+）：奥希替尼 贝伐珠单抗+培美曲塞 阿法替尼帕博利珠单抗+培美曲塞 吉非替尼 （-）：厄洛替尼/阿法替尼/ 吉非替尼/达可替尼 阿替利珠单抗和/或贝伐珠 单抗 达可替尼 厄洛替尼+雷莫芦单抗 吉西他滨/培美曲塞 厄洛替尼+贝伐珠单抗 15 EGFR：奥希替尼：奥希替尼PFS疗效出众，主导一线治疗疗效出众，主导一线治疗 奥希替
27、尼是阿斯利康于2015年上市获批的首个针对EGFR T790M耐药突变的3代EGFR-TKI二线用药，2018年年4月获月获FDA 批准一线用药批准一线用药。 根据III期FLAURA研究显示，与传统EGFR-TKIs(吉非/厄洛替尼）相比，接受奥希替尼一线治疗的患者中位PFS显著延 长8.7个月（18.9 vs 10.2），3级以上的不良事件为34%，对照组为45%；同时CNS转移的患者，PFS显著延长5.6个月 （15.2 vs 9.6） 数据来源：FDADrug Label，兴业证券经济与金融研究院整理 代别代别通用名通用名临床试验临床试验 mPFS （月）（月） ORROS对照组对照组
28、入组人数入组人数不良反应不良反应用量用量 国外价格国外价格 （美元（美元/片）片） 月均费用月均费用 （美元）（美元） 年均费用年均费用 （美元）（美元） NCCN推荐推荐 用药用药 3代Osimertinib奥希替尼FLAURA18.977%38.6 吉非替尼/厄洛替尼 PFS:10.2 ORR:69% 556 4%发生严重 不良反应 每天口服 80mg 508 （80mg） 1.52万18.54万一线 2代 Dacomitinib达可替尼 ARCHER 1050 14.775%34.1 吉非替尼 PFS:9.2 ORR:72% 452 27%发生严 重不良反应 每天口服 45mg 431.
29、8 （45mg） 1.30万15.54万一线 Afatinib阿法替尼LUX-Lung 311.150.4%28.2 培美曲塞/顺铂 PFS:6.9 ORR:19.1% 345 44%发生严 重不良反应 每天口服 40mg 316.6 （40mg） 0.95万10.54万一线 1代 Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%22.9 铂类双联化疗 PFS:5.2 ORR:16% OS:19.5 174 6%发生严重 不良反应 每天口服 150mg 294 （150mg） 0.88万9.17万一线 Gefitinib吉非替尼Study 210.967% 卡铂/紫杉醇 PFS:7.4 O
30、RR:41% 186 每天口服 250mg 269 （250mg） 0.81万8.8万一线 2.1 表、表、EGFR敏感突变阳性用药的国外临床数据及治疗费用敏感突变阳性用药的国外临床数据及治疗费用 16 17 EGFR：达可替尼为二代最优，具一定优势：达可替尼为二代最优，具一定优势 辉瑞的达可替尼（Dacomitinib）于2018年获FDA批准上市，是第二代、不可逆的EGFR-TKI，泛HER抑制剂（靶点有 HER1、HER2、HER4 ）。 根据III期ARCHER 1050数据显示,与吉非替尼相比，接受达可替尼治疗的患者中位PFS显著延长5.7个月（14.7 vs 9.2）， 疗效性显著
31、优于厄洛替尼。同为2代EGFR-TKIs的阿法替尼，其与厄洛替尼的头对头试验中，疗效性虽不劣于厄洛替尼 但不显著，同时阿法替尼的副作用较高（严重不良反应44%，达可替尼27%），而达可替尼的价格仅比阿法替尼高47%。 2.1 数据来源：FDADrug Label，兴业证券经济与金融研究院整理 代别代别通用名通用名临床试验临床试验 mPFS （月）（月） ORROS对照组对照组入组人数入组人数不良反应不良反应用量用量 国外价格国外价格 （美元（美元/片）片） 月均费用月均费用 （美元）（美元） 年均费用年均费用 （美元）（美元） NCCN推荐推荐 用药用药 3代Osimertinib奥希替尼FL
32、AURA18.977% 吉非替尼/厄洛替尼 PFS:10.2ORR:69% 556 4%发生严重 不良反应 每天口服 80mg 508 （80mg） 1.52万18.54万一线 2代 Dacomitinib达可替尼 ARCHER 1050 14.775%34.1 吉非替尼 PFS:9.2ORR:72% 452 27%发生严 重不良反应 每天口服 45mg 431.8 （45mg） 1.30万15.54万一线 Afatinib阿法替尼LUX-Lung 311.150.4%28.2 培美曲塞/顺铂 PFS:6.9ORR:19.1% 345 44%发生严 重不良反应 每天口服 40mg 316.6
33、（40mg） 0.95万10.54万一线 1代 Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%22.9 铂类双联化疗 PFS:5.2 ORR:16% OS:19.5 174 6%发生严重 不良反应 每天口服 150mg 294 （150mg） 0.88万9.17万一线 Gefitinib吉非替尼Study 210.967% 卡铂/紫杉醇 PFS:7.4 ORR:41% 186 每天口服 250mg 269 （250mg） 0.81万8.8万一线 表、表、EGFR突变阳性用药的国外临床数据及治疗费用突变阳性用药的国外临床数据及治疗费用 18 EGFR：全球市场奥希替尼独占鳌头：全球市场奥希
34、替尼独占鳌头 数据来源：Bloomberg，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：一代=吉非替尼+厄洛替尼，二代=阿法替尼+达可替尼，三代=奥希替尼 根据Bloomberg样本医院数据，目前EGFR-TKIs全球销售额18.44亿美元，一代EGFR-TKIs市场从2015年奥希替尼上市后迅速萎缩，奥希 替尼凭借耐药突变的竞争优势与突出的临床疗效，迅速抢占全球市场，2019年奥希替尼全球销售额15.6亿美元，增速达51.46%。随着 NCCN指南首推一线用药，预计未来奥希替尼全球市场份额将有望持续提升。 2018年7月上市的二代EGFR-TKIs达可替尼凭借优于吉非替尼的临床数据，有望获得部分EG
35、FR-TKIs市场。 2.1 -5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 200019 2013-2019年全球年全球EGFR-TKIs销售情况（亿美元）销售情况（亿美元） 吉非替尼厄洛替尼达克替尼阿法替尼奥希替尼增速 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 200019 2013-2019年全球年全球EGFR-TKIs销售额格局销售额格局 一代EGFR-TKIs二代EGFR-TKIs三代
36、EGFR-TKIs 19 2.1 EGFR：二线奥希替尼耐药可采用不同的三线治疗策略：二线奥希替尼耐药可采用不同的三线治疗策略 图、二线奥希替尼治疗后的获得性耐药机制图、二线奥希替尼治疗后的获得性耐药机制图、二线奥希替尼治疗后的图、二线奥希替尼治疗后的EGFR获得性突变获得性突变 图、针对不同机制采用的三种治疗策略图、针对不同机制采用的三种治疗策略 EGFR依赖型依赖型 非非EGFR依赖型依赖型 数据来源：ESMO2018，兴业证券经济与金融研究院整理 20 2.1 EGFR：一线奥希替尼治疗后的获得性耐药机制：一线奥希替尼治疗后的获得性耐药机制 备注：14%的患者存在并发的耐药突变 数据来源
37、：ESMO2018，兴业证券经济与金融研究院整理 一线奥希替尼耐药无获得性EGFR T790M突变。 最常见的耐药突变是MET扩增（15%）、EGFR C797X突变（7%）和PIK3CA（7%），其他耐药突变包括CDK4/6扩增（5%）、KRAS突 变（3%）、BRAF突变（3%）、HER2扩增（2%）。 图、针对不同机制采用的三种治疗策略图、针对不同机制采用的三种治疗策略 21 EGFR：奥希替尼耐药后治疗药物的研发情况：奥希替尼耐药后治疗药物的研发情况 二线奥希替尼耐药后有依赖EGFR通路的T790M缺失和T790M存在，而一线奥希替尼治疗后没有继发T790M存在，没有T790M干 扰的
38、耐药模式研究相对简单。 目前，奥希替尼耐药后靶向治疗药物的研究可分为两类：1）非EGFR依赖的相应基因突变位点的研究，与原发性驱动基因阳性 治疗药物研究有重合（见后续各个章节）；2）EGFR依赖耐药机制的研究（以C797X最常见），这类药物包括强生的JNJ-372、 第一三共的U3-1402、正大天晴的TQB3804等。 正大天晴的四代正大天晴的四代TQB3804适应症为适应症为19del/T790M/C797S和和L858R/T790M/C797S两种三突变（占比约两种三突变（占比约14%），即二线奥希替尼耐），即二线奥希替尼耐 药后药后T790M存在的情况，具有较好的竞争格局和市场前景。存
39、在的情况，具有较好的竞争格局和市场前景。 2.1 产品名产品名公司公司适应症适应症研发进度研发进度临床结果临床结果备注备注 mobocertinib（TAK-788）武田 EGFR/HER2 20号外显子突变、 EGFR罕见突变 临床3期 1/2期：mPFS 7.3个月 (经治) ES-072胶囊博生医药临床1期 TQB3804正大天晴两种EGFR三突变临床1期 U3-1402（抗HER3 ADC）第一三共C797S、HER2等临床1期 Amivantamab（JNJ-372）强生Met扩增及C797S/20ins突变临床1期1期：mPFS 8.3个月对19del/T790M/C797S不太有
40、效 BBT-176Bridge Biotherapeutics携带C797S突变的EGFR临床前 JBJ-04-125-02Pasi.A. Janne教授团队携带C797S突变的EGFR临床前 JND3329暨南大学临床前 RC-01红云生物临床前 表、针对表、针对奥希替尼奥希替尼耐药后耐药后EGFR获得性突变的治疗药物研发情况获得性突变的治疗药物研发情况 数据来源：ASCO 2020，医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：红色为ASCO 2020最新数据 22 EGFR：奥希、：奥希、JNJ-372、TAK-788后线治疗后线治疗20ins效果良好效果良好 ASCO2020公布了奥希
41、替尼加量后治疗EFGR 20ins的II期研究 (ECOG-ARCIN 5162) 数据。该单臂研究显示，21例既往中位治疗线数为2 的患者接受了奥希替尼160mg治疗，在20例可评估患者中，ORR为25%（包括1例CR），DCR达到85%。中位PFS为9.7个月，中位DOR 为5.7个月。对于TKI治疗预后不佳的20ins，奥希替尼后线治疗展现不错的疗效。 EGFR/MET双抗Amivantamab (JNJ-372) 为目前获得FDA授予突破性疗法治疗20ins的药物。这次公布了研究数据更新。截至2019.10.30， 共有39例EGFR 20ins患者可评估疗效，其中有29例患者接受过铂
42、类化疗，既往中位治疗线数为1。总ORR为36%，接受过化疗患者的 ORR为41%。总人群的临床获益率（CR/PR/SD11周）为67%。中位PFS为8.3个月，用过铂类化疗患者的PFS为8.6个月。 ASCO2020公布波奇替尼治疗经治EGFR 20ins的亚组疗效。115例患者入组，既往中位治疗线数为2。实际治疗人群的ORR为14.8%， DCR为68.7%。 武田公布Mobocertinib (TAK-788)的EGFR/HER2 20号外显子突变适应症的1/2期临床数据，二线治疗的mPFS 7.3个月，3级及以上治疗相 关不良反应率 40%。 2.1 药品名称药品名称适应症适应症ORRm
43、PFS（月）（月）DCRmDOR（月）（月） 奥希替尼EFGR 20ins25%（经治，包括1例CR）9.7（经治）85%（经治）5.7（经治） Amivantamab (JNJ-372) EGFR 20ins 36%（总人群） 41%（经治） 8.3（总人群） 8.6（经治） 波奇替尼EGFR20ins14.8%（经治）68.7%（经治） Mobocertinib (TAK-788) EGFR/HER2 20ins7.3（经治） 表、表、ASCO2020的的EGFR 20ins药物临床结果对比药物临床结果对比 数据来源：ASCO2020，兴业证券经济与金融研究院整理 2.1 EGFR：术后辅
44、助治疗的诸多探索并不理想：术后辅助治疗的诸多探索并不理想 为减少复发风险而在手术后使用的放化疗称为辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗。 近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是 否有效或是否有必要一直颇具争议。 从已公布的EGFR术后辅助治疗临床数据来看，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显 差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性。 研究研究期数期数患者人数患者人数分期分期
45、是否区分是否区分 EGFR突变突变 分组分组结果结果 BR19研究503Ib期-a期否吉非替尼vs安慰剂无差异 RADIANT研究973Ib期-a期否厄洛替尼vs安慰剂无差异 RADIANT研究亚组161Ib期-a期是厄洛替尼vs安慰剂DFS差异不显著 ADJUVANT研究222期-a期是吉非替尼vs化疗 中位DFS 28.7个月vs 18.0个月， 中位OS 75.5个月vs 62.8个月 EVAN研究102a期是厄洛替尼vs化疗中位DFS 42.4个月 vs 21.0个月 表、表、EGFR靶向辅助治疗探索靶向辅助治疗探索 数据来源：J CLinOncol，Lancet Oncol，Lanc
46、et Respiratory Medicine，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：红色为ASCO 2020最新数据 23 24 2.1 EGFR：ADAURA结果为奥希替尼辅助治疗提供希望结果为奥希替尼辅助治疗提供希望 图、图、ADAURA研究的研究终点研究的研究终点DFS 数据来源：ASCO 2020，兴业证券经济与金融研究院整理 ADAURA研究结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P 0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了主要研究终点。在总人群中（IB-IIIA），奥希替 尼组的
47、中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR 0.21，P0.0001）。两组的1、2和3年DFS率分别为 97%（69%）、89%（53%）和79% （41%），奥希替尼辅助治疗的获益明显。 截至数据公开，奥希替尼及安慰剂的中位药物暴露时间为22.3和18.4个月。在较长的药物暴露时间中，奥希替尼组的安 全性优异，大部分的AEs（不良反应）均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低，为20%（安慰剂组为14%），并且未 出现任何引起死亡的治疗相关AE。 EGFR：CSCO2020新增阿美替尼作为二线治疗推荐新增阿美替尼作为二线治疗推荐 CSCO 2019指南中一线用药首推
48、一代指南中一线用药首推一代EGFR TKIs (吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼) 和阿法替尼，将奥希替尼列为一线治疗II级推荐。 与2018年相比，2019年CSCO指南新增“厄洛替尼+贝伐珠单抗”作为一线治疗手段。CSCO推荐安罗替尼为最后用药。 与NCCN相同的是，出现T790M耐药突变后，CSCO 2019也推荐奥希替尼为首选用药。 适应症适应症分层分层级推荐级推荐级推荐级推荐 一线期EGFR突变一线治疗 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、 达可替尼、奥希替尼（1A类证据） 吉非替尼或厄洛替尼+化疗（2A类证据） 脑转移病灶3个：EGFR-TKI治疗（1B类证据） 厄洛替尼+贝伐珠单
49、抗（2A类证据） 含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌） （2A类证据） 二线期EGFR突变耐药后治疗 寡进展或CNS进展继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类证据）再次活检明确耐药机制 广泛进展 再次检测T790M阳性：奥希替尼（1A类证据）再次活检评估其他耐药机制 T790M阴性或三代TKI治疗失败：含铂双药或含 铂双药+贝伐珠单抗（非鳞癌）（1A/2A类证据） 再次检测T790M阳性：含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝 伐珠单抗（非鳞癌）（2A类证据） 阿美替尼 三线 期靶向及含铂双药失败后 治疗 PS=02单药化疗（2A类证据） 单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类证据） 安罗替尼（2A类证据） 2.1 表、表、CSCO2019的非小细胞肺癌的非小细胞肺癌EGFR突变用药指导突变用药指导 数据来源：2020CSCO指南，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：红色为2020CSCO新增，蓝色为推荐级别上升 25 EGFR：未来支付能力驱动国内：未来支付能力驱动国内EGFR-TKI用药分层用药分层 奥希替尼2017年在国内获批上市后，被CSCO推荐为EGFR突变阳性一线治疗中的II级推荐，同时被推荐为T790M耐药突变后的治疗
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