1、 敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告|行业深度报告 2024 年 04 月 08 日 推荐推荐（维持）（维持）从罕见病到慢病，从肝内靶向到肝外靶向从罕见病到慢病，从肝内靶向到肝外靶向 消费品/生物医药 本篇报告本篇报告对小核酸领域的发展趋势进行对小核酸领域的发展趋势进行重点重点讨论讨论：首先从机理出发，首先从机理出发，我们我们认为认为不断验证新靶点与肝外靶向是未来发展方向不断验证新靶点与肝外靶向是未来发展方向。随后通过。随后通过梳理梳理已经获批上市的小已经获批上市的小核酸药物，核酸药物，总结总结行业前沿正在进行从罕见病向慢病行业前沿正在进行从罕见病向慢病、从肝靶向到肝外靶向的探从肝靶向到肝外
2、靶向的探索，索，并并且正在完成临床验证且正在完成临床验证。最后介绍国内小核酸企业，技术各有特色。最后介绍国内小核酸企业，技术各有特色。进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向。小核酸药物的成药性已经得到了持续验证，全球总销售额在 2022 年已经超过 35 亿美元，主要成药分子有反义寡核苷酸（ASO）与小干扰 RNA（siRNA）。小核酸药物的成药机理为通过调控 mRNA 进而调控蛋白表达水平成药，目前较为成熟的靶向递送平台为肝脏递送。小核酸未来的发展方向有：1）在已经成功的器官递送平台上（主要指肝脏）发掘可以通过调控蛋白表达治疗的疾
3、病，发掘新靶点；2）开发肝脏外靶向的递送系统，进一步扩充治疗领域。适应症拓展：从罕见病拓展到慢病适应症拓展：从罕见病拓展到慢病。罕见病尤其是单基因突变罕见病的致病机理清晰明确，小核酸药物适配性高。已经有系列针对罕见病的小核酸药物获批上市，不断验证技术平台的安全性与递送效率。在罕见病基础上，由于siRNA 可以循环起效，因此在慢病治疗上具备延长给药时间间隔，增强依从性的优势。半年 1 针降低“坏胆固醇”的 siRNA 药物 Leqvio 年销售额已经超过 1 亿美元。单次给药有效降压半年的 siRNA 药物 Zilebesiran 读出的 I 期临床数据良好，正在 II 期临床开发过程中。小核酸
4、药物逐渐完成了从罕见病到慢病的适应症拓展。肝外靶向探索：肝外靶向探索：CNS靶向与肺部靶向有所突破。靶向与肺部靶向有所突破。Alnylam C16递送平台在CNS系统的递送已经得到初步临床验证，基于 C16 递送平台的 ALN-APP 推进至 I 期临床，适应症为阿尔茨海默病。初步临床结果验证 ALN-APP 的安全性和有效性良好。Arrowhead TRiM 肺部靶向平台同样得到临床初步验证，多个适应症的临床试验正在推进，其中在健康志愿者和哮喘患者中的进行的 I期临床试验 ARORAGE-1001 初步结果显示出良好的安全性。肝外靶向的探索已经出现积极的突破信号。企业研发方向与国内标的。企业
5、研发方向与国内标的。siRNA 领域龙头企业 Alnylam 研发管线中积极进行大适应症探索，例如 NASH、血友病、肝细胞癌等，在肝外靶向方面布局CNS 靶向递送系统。国内小核酸赛道代表性企业圣诺医药、瑞博生物、舶望制药技术各有特色：圣诺医药：建立起多肽纳米颗粒（PNP）递送平台与 GalAhead 递送平台，肿瘤学项目进度靠前。瑞博生物：具有独家肝靶向递送平台 RIBO-GalSTAR，与勃林格殷格翰合作，共同开发 NASH/MASH 的小核酸创新疗法。舶望制药：管线布局心血管、罕见病、病毒感染、代谢疾病、神经系统疾病等多个领域，与诺华达成两项针对心血管疾病的小核酸项目合作。风险提示：风险
6、提示：研发不及预期风险、商业化不及预期风险、支付政策变化风险、研发不及预期风险、商业化不及预期风险、支付政策变化风险、竞争加剧风险。竞争加剧风险。行业规模行业规模 占比%股票家数（只）448 8.8 总市值（十亿元）5695.6 7.4 流通市值（十亿元）4906.3 7.1 行业指数行业指数%1m 6m 12m 绝对表现-1.2-11.8-19.6 相对表现-2.0-8.5-6.8 资料来源：公司数据、招商证券 相关相关报告报告 1、结构设计映射临床疗效，实体瘤适应症有所突破创新药系列报告（四）TCE 双抗行业深度2024-03-21 2、国务院印发以旧换新行动方案事件影响点评拉动医疗设备内
7、需增 长，促 进 国 产 替 代 升 级 2024-03-14 3、创新驱动的高壁垒领域，看好RDC 未来发展创新药系列报告（三）核药行业深度2024-03-05 许菲菲许菲菲 S03 梁广楷梁广楷 S01 焦玉鹏焦玉鹏 S04 -40-30-20-10010Apr/23Jul/23Nov/23Mar/24(%)生物医药沪深300创新药系列报告创新药系列报告（五）（五）进击的小核酸进击的小核酸 敬请阅读末页的重要说明 2 行业深度报告 正文正文目录目录 一、进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向.4 1、小核酸成药性
8、得到持续验证，销售额已经突破 35 亿美元.4 2、从基本原理出发，小核酸药物未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向.4 二、适应症拓展：从罕见病拓展到慢病.6 1、罕见病致病机理清晰明确，小核酸药物适配性高.6 1.1 脊髓性肌肉萎缩症.7 1.2 杜氏肌营养不良症.8 1.3 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）.9 1.4 家族性乳糜微粒血症.10 1.5 急性肝卟啉症.11 1.6 原发性 1 型高草酸尿症.12 2、siRNA 可重复起效，治疗慢病存在依从性优势.12 2.1 半年 1 针有效降低坏胆固醇，Leqvio 年销售额超过 1 亿美元.12 2.2 单次给药有效降压半年，Zi
9、lebesiran I 期临床数据良好.14 三、肝外靶向探索：CNS 靶向与肺部靶向有所突破.16 1、Alnylam C16 平台 CNS 递送得到临床验证，AD 适应症上显示治疗潜力.16 2、Arrowhead TRiM 肺部靶向平台得到临床验证，多个靶点正在推进临床.18 四、企业研发方向与国内标的.20 1、圣诺医药：建立起 PNP 与 GalAhead 递送平台，肿瘤学项目进度靠前.21 2、瑞博生物：具有独家肝靶向递送平台 RIBO-GalSTAR，积极开展对外合作21 3、舶望制药：与诺华达成合作开发多款心血管 siRNA 药物.22 五、风险提示.24 图表图表目录目录 图
10、 1：已上市的小核酸药物情况.4 图 2：小核酸药物机理总结.5 图 3：GalNAc 递送原理.6 图 4：已上市的 siRNA 药物的递送系统.6 图 5：Spinraza 治疗 SMA 机理.7 OAiZlXcUhUmUmV9P8QaQpNqQsQtPlOmMsOiNpOqQ8OqQyRwMmRnNvPrQsN 敬请阅读末页的重要说明 3 行业深度报告 图 6：ENDEAR 研究试验结果.8 图 7：DMD 发病机理.8 图 8：ATTR 疾病治疗机理.9 图 9：Tegsedi 与 Onpattro 临床试验对比.10 图 10：经过 Waylivra 治疗患者甘油三酯下降水平.10
11、图 11：ENVISION 临床试验结果.11 图 12：ILLUMINATE-A 临床试验结果.12 图 13：PCSK9 的功能与 Leqvio 作用机制.13 图 14：Leqvio 临床试验总结.14 图 15：Zilebesiran 治疗机理.14 图 16：Zilebesiran I 期临床试验结果.15 图 17：KARDIA 1 临床试验结果.16 图 18：C16 结构示意.16 图 19：ALP-APP 治疗 AD 或 CAA 的原理.17 图 20：经过 ALN-APP 治疗后的脑脊液中 sAPP 变化水平.18 图 21：经过 ALN-APP 治疗后的脑脊液中 sAPP
12、 变化水平.18 图 22：TRiM 递送平台.19 图 23：ARORAGE-1001 临床试验安全性数据.19 图 24：健康志愿者与哮喘患者随给药的血浆中 RAGE 含量变化.20 图 25：Alnylam 研发管线.20 图 26：圣诺医药研发管线.21 图 27：瑞博生物研发管线.22 图 28：舶望制药产品管线.23 未找到图形项目表。未找到图形项目表。敬请阅读末页的重要说明 4 行业深度报告 一、一、进击的小核酸：进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向肝外靶向 1、小核酸成药性得到持续验证，销售额已经突破小核酸成药性得到持续验证，销售额已经
13、突破 35 亿美元亿美元 小核酸药物小核酸药物是指长度较短，通过碱基互补配对原则通常作用于细胞内的 mRNA，以达到调控蛋白表达，进而完成疾病治疗的药物。具体分子形式上，已经验证的成药效果较好的有反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）。截至目前，已经获批上市且仍在销售的小核酸药物共 13 款，其中 8 款 ASO，5 款 siRNA。小核酸药物的成药性已经得到持续验证，2022 年，统计到小核酸药物销售额总额已经超过 35 亿美元。图图 1：已上市的小核酸药物情况：已上市的小核酸药物情况 资料来源：药智网、招商证券 小核酸药物理论上具备诸多优势。小核酸药物理论上具备诸多优势。由于
14、小核酸药物作用在中心法则的 mRNA 环节，在蛋白质翻译前起效，因此理论上相较于蛋白药物具备更广泛成药的特点，对蛋白不可成药的靶点同样有潜力攻克。同时小核酸针对 mRNA 序列起效，因此设计方向明确，药物开发周期短。并且 siRNA 引起的靶向 mRNA 的降解可重复起效，因此具有一次给药，长期有效的潜力，可以提高患者依从性。2、从基本原理出发，从基本原理出发，小核酸药物小核酸药物未来方向在不断验证的新未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向靶点与肝外靶向 ASO 与与 siRNA 作用机理作用机理各不相同，但均调控各不相同，但均调控 mRNA 的表达。的表达。ASO 的作用机理分类分类商品名商品
15、名企业企业适应症适应症上市时间上市时间2022销售额销售额(亿美元亿美元)Vitravenelonis巨细胞病毒视网膜炎1998（已退市）/Kynamrolonis辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症2013（已退市）/Spinrazalonis&Biogen脊髓性肌肉萎缩症201617.9Exondys 51Sarepta杜氏肌营养不良症20165.1Tegsedilonis遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）20180.3Waylivralonis家族性乳糜微粒血症20191.2Vyondys 53Sarepta杜氏肌营养不良症20191.1Viltepso日本新药杜氏肌营养不良症20
16、20/Amondys 45Sarepta杜氏肌营养不良症20212.1QALSODYlonis肌萎缩侧索硬化症2023/OnpattroAlnylam遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）20185.6GivlaariAlnylam急性肝卟啉症20191.7OxlumoAlnylam原发性1型高草酸尿症(PH1)20200.7LeqvioAlnylam&诺华成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常20201.1AmvuttraAlnylam遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）2022/适配体MacugenEyetech&辉瑞新生血管性年龄相关性黄斑变性2004（已退市）/ASOsi
17、RNA 敬请阅读末页的重要说明 5 行业深度报告 更加多样，首先可以通过调控 pre-mRNA 的剪切来完成成药机制。Pre-mRNA是 DNA 转录的初产物，其中含有内含子与外显子。Pre-mRNA 移除非编码的内含子，将外显子连接后成为成熟的 mRNA，进而完成翻译的过程。错误的pre-mRNA 的剪接可能会导致翻译的蛋白结构错误，进而影响蛋白质功能，导致疾病的发生。ASO 能够通过结合 pre-mRNA，进而“掩盖”剪接信号从而导致剪接体选择性地跳过或者保留某段序列，进而修正翻译阅读框，从而产生正常的或有功能的蛋白质，进而完成疾病的治疗。针对杜氏肌营养不良和脊髓性肌肉萎缩症的 ASO 药
18、物 Exondys 51、Vyondys 53、Spinraza 等均以此机理成药。ASO还可以通过与标靶 mRNA 结合后，使内源性 RNA 酶 H1 识别 RNA-DNA 双链催化降解 mRNA，进而完成抑制蛋白表达的作用。针对家族性淀粉样多发性神经病变（hATTR）与家族性乳糜微粒血症的 ASO 药物 Tegsedi 与 Waylivra 即以此机理成药。siRNA 的作用机理为特异性降解 mRNA，双链的 siRNA 进入细胞后结合 RNA诱导沉默复合体 RISC，双链被分离，其中一条单链将引导 RISC 结合标靶 mRNA并催化切割与 siRNA 反义链互补的两端，最终使 mRNA
19、降解，完成蛋白表达的下调，进而治疗相关疾病。此机理与 ASO 的第二种机理均为下调蛋白表达，因此在相同适应症 hATTR上既看到 ASO药物的上市，又看到 siRNA药物的上市。图图 2：小核酸药物机理总结：小核酸药物机理总结 资料来源：Nature Reviews、招商证券 由于小核酸药物本身的不稳定性，因此由于小核酸药物本身的不稳定性，因此化学化学修饰与递送系统同样是成药的关键。修饰与递送系统同样是成药的关键。单链或双链 RNA 本身容易被降解，同时小核酸药物需要穿膜到细胞质或细胞核内发挥作用，因此存在递送效率过低的问题。小核酸整个递送过程由“体内循环-器官靶向-细胞摄取-内吞体逃逸-结合
20、靶标 mRNA”构成。小核酸药物在体内循环的稳定性可以由化学修饰加强，靶向器官与细胞的摄取可以由生物偶联、递送系统或局部注射解决。而内吞体逃逸效率是目前尚未解决的问题。ASO 由于分子量较小，透膜性相对较强，因此经过化学修饰的 ASO 无需额外的递送平台同样可以到达靶向部位。siRNA 由于分子量相对较大，因此需要额外的递送平台，脂质纳米颗粒（LNPs）与 GalNAc 共轭递送系统是已经成药的平台，GalNAc 是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，ASGPR 是一种内吞性受体，在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达，而在其他细胞中几乎不表达，因此用于肝脏的高效靶向。小核酸分类小核酸分类机理
21、机理针对疾病针对疾病代表药物代表药物杜氏肌营养不良Exondys 51、Vyondys 53、Viltepso、Amondys 45脊髓性肌肉萎缩症SpinrazahATTRTegsedi家族性乳糜微粒血症WaylivrahATTROnpattro、Amvuttra急性肝卟啉症Givlaari原发性1型高草酸尿症(PH1)Oxlumo成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常Leqvio通过RNA诱导沉默复合体RISC降解mRNA，进而下调蛋白质表达与标靶mRNA结合后，通过内源RNA酶H1降解mRNA，进而下调蛋白质表达调控pre-mRNA的剪切进而完成对蛋白表达的调控ASOsiRNA 敬请阅读
22、末页的重要说明 6 行业深度报告 图图 3：GalNAc 递送原理递送原理 资料来源：NUCLEIC ACID THERAPEUTICS、招商证券 图图 4：已上市的：已上市的 siRNA 药物的递送系统药物的递送系统 资料来源：Nature Reviews、招商证券 从小核酸药物的机理出发，小核酸药物通过调控蛋白表达水平成药，目前较为成熟的靶向递送平台为肝脏递送。因此未来的发展方向有：1）在已经成功的器官）在已经成功的器官递送平台上（主要指肝脏）发掘可以通过调控蛋白表达治疗的疾病递送平台上（主要指肝脏）发掘可以通过调控蛋白表达治疗的疾病，发掘新靶点，发掘新靶点；2）开发肝脏外靶向的递送系统，
23、进一步扩充治疗领域。开发肝脏外靶向的递送系统，进一步扩充治疗领域。二、二、适应症拓展：从罕见病拓展到慢病适应症拓展：从罕见病拓展到慢病 1、罕见病致病机理清晰明确，小核酸药物适配性高罕见病致病机理清晰明确，小核酸药物适配性高 小核酸药物在罕见病适应症上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症有：脊髓性肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、急性肝卟啉症、原发性 1 型高草酸尿症。罕见病通常由基因突变导致，致病机理清晰，适合小核酸技术开发药物。分类分类商品名商品名企业企业适应症适应症递送系统递送系统OnpattroAlnylam遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hA
24、TTR)LNPGivlaariAlnylam急性肝卟啉症GalNAcOxlumoAlnylam原发性1型高草酸尿症(PH1)GalNAcLeqvioAlnylam&诺华成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常GalNAcAmvuttraAlnylam成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)GalNAcsiRNA 敬请阅读末页的重要说明 7 行业深度报告 1.1 脊髓性肌肉萎缩症脊髓性肌肉萎缩症 脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy，SMA)是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，以脑干和脊髓运动神经元变性引起的进行性肌无力和肌萎缩为特征。病情轻者仅表现为轻度肌无力，预期寿命不受影
25、响，严重者可并发危及生命的呼吸衰竭。SMA 是由运动神经元 1（SMN1）基因的纯合缺失或突变引起的，导致全长 SMN 蛋白水平降低，导致近端骨骼肌优先萎缩，伴有无力和肌肉麻痹。除了 SMN1 基因外，人类还普遍表达一种称为 SMN2 的密切相关的旁系同源基因。该基因同样编码全长 SMN 蛋白，但在外显子 7 中存在 C 到 T 的转变。这种变化使剪接增强子失活并引入剪接沉默子，转录本被翻译成截短的 SMN（SMN7）蛋白，该蛋白被蛋白酶体系统迅速泛素化和降解。因此利用小核酸药物进行治疗的机理是通过 ASO 调控 SMN2 基因的剪接，增加全功能性 SMN 蛋白的产生，进而完成对 SMA 的治
26、疗。由 Ionis 和 Biogen 共同开发的 Spinraza 即为在以上机理上成功开发的 ASO 药物，通过与 SMN2 外显子 7 的剪切位点结合，降低其在剪接中被截断的机会，使得全功能性 SMN 数量增加。图图 5：Spinraza 治疗治疗 SMA 机理机理 资料来源：Nature、招商证券 Spinraza 的有效性与安全性在多个临床实验中均得到证实，注射方式采用鞘内注射，ENDEAR 研究中实验组患儿运动里程碑反应比例显著更高（实验组 51 名婴儿中有 21 名（41%）vs.对照组 27 名婴儿中有 0 名（0%），P5%常见常见AEs17.0%1.7%Diabetes me
27、llitus 糖尿病糖尿病15%14%11%12%Nasopharyngitis 鼻咽炎鼻咽炎11.6%8.3%11%11%Influenza 流感流感5.4%8.8%Bronchitis 支气管炎支气管炎6%4%Dyspnea 呼吸困难呼吸困难5%4%Hypertension 高血压高血压5%5%Upper respiratory tract infection 上呼吸道上呼吸道感染6.6%6.7%5%4%6%6%Arthralgia 关节痛关节痛6%4%Osteoarthritis 骨关节炎骨关节炎4%5%Back pain 背痛背痛7.1%4.2%5%5%Injection-site r
28、eaction 注射部位疼痛注射部位疼痛9.1%0.0%Gastroenteritis 肠胃炎肠胃炎4.6%2.5%104.7mg/dL105.5mg/dL284mg，1/3/9/15个月284mg，1/3/9/15个月ORION-9杂合子家族性高胆固醇血症300mg，1/3/9/15个月153mg/dLLeqvio/InclisiranORION-10ORION-11ASCVDASCVD或ASCVD高风险 敬请阅读末页的重要说明 15 行业深度报告 资料来源：JAHA、招商证券 Zilebesiran 目前正在 II 期临床开发过程中，I 期临床的数据显示与安慰剂相比，Zilebesiran
29、 能剂量依赖性地降低血清血管紧张素原（AGT），24 小时内血压持续降低，单次剂量大于 200 毫克后血压降低可持续 6 个月。同时探索了高盐/低盐饮食对 Zilebesiran 降压的影响，并且探索与沙坦类药物联用的效果。在 II 期临床试验 KARDIA 1 中，Zilebesiran 在第 3 个月时表现出临床上显著的 24 小时平均收缩压（SBP）降低，在 300mg 和 600mg 下，相较安慰剂的降低幅度超过15mmHg（p0.0001）；还达到关键次要终点，显示每季度或每半年给药一次的六个月内收缩压持续降低，且安全可耐受。图图 16：Zilebesiran I 期临床试验结果期临
30、床试验结果 资料来源：NEJM、招商证券 药品药品临床试验临床试验适应症适应症分组分组ZilebesiranPalceboZilebesiranPalceboZilebesiranZilebesiran+厄贝沙坦入组人数入组人数562884610剂量用法剂量用法Baseline 血压血压收缩压收缩压140.6139.2148.5139133147舒张压舒张压87.985.89986.485.889血压降低情况血压降低情况AEs any75%86%38%100%100%70%AEs导致剂量降低导致剂量降低0%0%0%0%0%0%Serious AEs2%4%0%0%10%0%Death0%0%0
31、%0%0%0%5%常见常见AEs2%Headache 头疼头疼18%46%0%25%30%33%Injection-site reaction 注射部位疼痛注射部位疼痛9%0%0%0%0%0%Upper respiratory tract infection 上呼吸道感染上呼吸道感染7%11%0%0%0%0%ZilebesiranNCT03934307I期临床800mg给药前1周低盐饮食使患者平均收缩压和舒张压分别降低了9.14.5mm Hg和2.43.1mm Hg，高盐饮食后恢复到基线水平。给药后，低盐饮食后收缩压和舒张压分别降低了18.84.3mm Hg和8.42.5mmHg，高盐饮食后再
32、次恢复到基线水平。仅使用Zilebesiran的患者，在第6周收缩压较基线降低了21.82.9mm Hg。接受厄贝沙坦附加治疗的患者，第8周收缩压和舒张压平均降低了6.33.1mm Hg和31.9mm HgPART A 梯度剂量给药PART B 低盐/高盐饮食下固定剂量给药PART E Zilebesiran与厄贝沙坦联用10/25/50/100/200/4000/800mg，单次800mg，24周超过120mmHg+厄贝沙坦24周时，800mg组收缩压和舒张压平均降低22.55.1mm Hg和10.82.7mmHg 敬请阅读末页的重要说明 16 行业深度报告 图图 17：KARDIA 1 临
33、床试验结果临床试验结果 资料来源：公司官网、招商证券 三、三、肝外靶向探索：肝外靶向探索：CNS 靶向靶向与肺部与肺部靶向有所突破靶向有所突破 在小核酸药物的研发拓展思路上，除去开拓新靶点以治疗更多疾病，药企亦在开发新递送系统，完成肝外靶向的探索，目前已经在临床试验上得到初步验证的有CNS 靶向和肺部靶向。1、Alnylam C16 平台平台 CNS 递送得到临床验证，递送得到临床验证，AD 适应症适应症上显示治疗潜力上显示治疗潜力 C16 可以增强可以增强 siRNA 的亲脂性，结合鞘内注射的给药方式完成的亲脂性，结合鞘内注射的给药方式完成 CNS 系统的靶系统的靶向递送。向递送。C16 通
34、常是指在核糖主链的 2位引入十六烷基修饰的一类单体，Alnylam发现，鞘内或脑室内递送的 C16-siRNAs 在 CNS 区域和细胞中均具有活性，且活性持续至少 3 个月。图图 18：C16 结构示意结构示意 资料来源：Nature、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 17 行业深度报告 Alnylam 已经将基于 C16 递送平台的 ALN-APP 推进至 I 期临床，其靶点为淀粉样前体蛋白（Amyloid-precursor protein，APP），针对适应症为阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。APP 经过分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型 APP。APP 的增加或改
35、变其卵裂的基因突变可导致早发性 AD、早发性 CAA。减少 APP 蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样蛋白沉积物的 A肽的分泌，并减少因神经元内触发神经原纤维缠结而导致阿尔茨海默病神经元功能障碍的 APP 酶解产物。图图 19：ALP-APP 治疗治疗 AD 或或 CAA 的原理的原理 资料来源：公司官网、招商证券 初步临床试验结果显示初步临床试验结果显示 ALN-APP 安全性与有效性良好。安全性与有效性良好。在最新公布的 I 期临床试验 ALN-APP-001 的初步结果中，ALP-APP 显示出较好的安全性和积极的有效性。安全性显示，在 25mg、50mg、75mg 或安慰剂组别中，所
36、有的不良反应均为轻度（mild）或中度（moderate）不良反应，没有死亡或可疑且非预期严重不良反应(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction,SUSAR）发生。60%的患者经历了研究者认为与 LP 相关的 AE，包括手术性头痛（40%的患者）、头痛（15%）、背痛（10%）、呕吐（10%）、手术疼痛（10%）、头晕（5%）、注射部位肿胀（5%）、颈部疼痛（5%）、晕厥前兆（5%）、手术性恶心（5%）、穿刺部位疼痛（5%）和晕厥（5%）。有效性方面，接受 75 mg ALN-APP 单剂治疗的患者脑脊液（CSF）中可溶性 APP（sAPP）和
37、可溶性 APP（sAPP）快速和持续减少，最大降幅分别为 84%和 90%。这些效果具有高度持久性，在接受 75 mg 的 ALN-APP 单剂治疗后 10 个月，sAPP 和 sAPP 的水平仍然平均降低 33%和 39%。敬请阅读末页的重要说明 18 行业深度报告 图图 20：经过：经过ALN-APP 治疗后的脑脊液中治疗后的脑脊液中 sAPP 变化水平变化水平 资料来源：公司官网、招商证券 图图 21：经过：经过ALN-APP 治疗后的脑脊液中治疗后的脑脊液中 sAPP 变化水平变化水平 资料来源：公司官网、招商证券 2、Arrowhead TRiM 肺部靶向平台得到临床验证，多个靶肺部
38、靶向平台得到临床验证，多个靶点正在推进临床点正在推进临床 TRiM 平台意图完成肝外多器官靶向的功能，在肺部靶向上得到初步验证。平台意图完成肝外多器官靶向的功能，在肺部靶向上得到初步验证。TRiM平台为 Arrowhead 公司专有的靶向 RNAi 分子平台，在平台设计上分为靶向部分分子、连接子、siRNA 与增强药物动力学的结构。在靶向肺部的平台上，靶向部分选择整合素 v6 的小分子配体，整合素 v6 为仅在上皮细胞表达，大多数正常健康组织中表达水平较低，因此配合吸入给药方式，可以完成 siRNA 向肺上皮细胞的增强摄取。敬请阅读末页的重要说明 19 行业深度报告 图图 22：TRiM 递送
39、平台递送平台 资料来源：公司官网、招商证券 Arrowhead 已经推进了靶向粘蛋白 5AC（MUC5AC）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）的 siRNA 进入临床。RAGE 是一种跨膜受体，包含胞外结构域配体结合和氨基酸胞质尾部，用于细胞内信号激活。RAGE 是一种众所周知的多配体受体，可以与多种配体相互作用，如晚期糖基化终末产物（AGEs）、S-100 蛋白和HMGB1 相互作用，导致活性氧（ROS）的产生、炎症发病机制、细胞增殖和自噬。因此在肺上皮细胞中，减少 RAGE 的表达可能会导致 RAGE 依赖性炎症途径的减少，从而减缓哮喘患者的病情的发作频率和进展。在临床试验 ARORAGE
40、-1001 中，在健康志愿者与哮喘患者中，并未出现严重的不良反应，最常见的不良反应为头疼和上呼吸道感染，比例在可控水平。同时血浆中的 RAGE 水平出现显著降低，肺部递送平台的有效性得到初步验证。图图 23：ARORAGE-1001 临床试验安全性数据临床试验安全性数据 资料来源：公司官网、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 20 行业深度报告 图图 24：健康志愿者与哮喘患者随给药的血浆中：健康志愿者与哮喘患者随给药的血浆中 RAGE 含量变化含量变化 资料来源：公司官网、招商证券 四、四、企业研发方向与国内标的企业研发方向与国内标的 以 siRNA 龙头企业 Alnylam 的研发管线为例，
41、在已经攻克的疾病基础上，正在探索开发治愈肝内其他靶点对应疾病，同时探索 CNS 靶向的阿尔茨海默病与脑淀粉样血管病适应症，肝内疾病也从罕见病拓展到心血管、NASH 等广泛患病群体疾病，验证行业未来发展方向。国内企业布局小核酸赛道代表性企业主要有圣诺医药、瑞博生物、舶望制药等，技术方面各有特色。图图 25：Alnylam 研发管线研发管线 资料来源：公司官网、招商证券 公司公司项目代码（药物）项目代码（药物）靶向器官（组织）靶向器官（组织）适应症适应症递送系统递送系统最新进度最新进度ONPATTRO(patisiran)肝脏ATTRLNP批准上市GIVLAARI(givosiran)肝脏急性肝卟
42、啉病GalNAc批准上市OXLUMO(lumasiran)肝脏原发性高草酸尿症GalNAc批准上市AMVUTTRA(vutrisiran)肝脏ATTRGalNAc批准上市Leqvio（Inclisiran）肝脏动脉粥样硬化性心血管疾病 或杂合子型家族性高胆固醇血症GalNAc批准上市Fitusiran肝脏预防性治疗血友病A或B患者GalNAc临床3期Cemdisiran肝脏免疫球蛋白A肾病，重症肌无力GalNAc临床3期Zilebesiran肝脏NASHGalNAc临床2期ALN-HSD肝脏NSAHGalNAc临床2期Elebsiran肝脏HBVGalNAc临床2期Belcesiran肝脏1-
43、抗胰蛋白酶缺乏症GalNAc临床2期ALN-APPCNS脑淀粉样血管病2-O-hexadecyC16临床2期ALN-APPCNS阿尔茨海默病2-O-hexadecyC16临床1期ALN TTRsc04肝脏ATTRIKARIA技术平台临床1期ALN-KHK肝脏二型糖尿病GalNAc临床1/2期ALN-BCAT肝脏肝细胞癌（HCC）LNP临床1期ALN-PNP肝脏NASHGalNAc临床1期Alnylam 敬请阅读末页的重要说明 21 行业深度报告 1、圣诺医药：建立起圣诺医药：建立起 PNP 与与 GalAhead 递送平台，肿瘤学递送平台，肿瘤学项目进度靠前项目进度靠前 圣诺医药成立于 200
44、7 年，拥有全球知识产权的小核酸递送平台 PNP（多肽纳米颗粒）和 GalAhead（将 GalNAc 基团与 RNAi 触发器偶联的 GalNAc RNAi 递送平台）。创始人陆阳博士在小核酸领域内具有丰富的经验。管线推进上，多个肿瘤学项目临床进入靠前，STP705 针对鳞状细胞原位癌和基底细胞癌适应症已经推进至 III 期临床，STP707 针对多发性实体瘤适应症已经推进至 I 期临床。同时管线内还有针对脂肪重塑和血栓性疾病的项目正在临床推进过程中。图图 26：圣诺医药研发管线：圣诺医药研发管线 资料来源：公司官网、招商证券 2、瑞博生物瑞博生物：具有独家肝靶向递送平台具有独家肝靶向递送平
45、台 RIBO-GalSTAR，积极开展对外合作积极开展对外合作 瑞博生物成立于 2007 年，引进外部小核酸项目与内生研发并行。目前已经建立起独家的肝靶向递送平台技术 RIBO-GalSTAR（GalNAc-based System for liver TARgeting），同时积极开发肝外递送技术，其中 RIBO-OncoSTAR（Oncology Specific TARgeting）是瑞博生物自主研发的小核酸肿瘤靶向递送平台技术，可用于肿瘤相关的靶向药物递送。在研管线中，针对眼科疾病的 RBD1007 已经推进至 III 期临床，针对 2 型糖尿病的 RBD4988 已经推进至 II 期
46、临床。瑞博生物积极对外合作授权，其针对高血脂症的 RBD7022 已经将中国大陆及港澳权益授权给齐鲁制药。2024 年 1 月，瑞博生物与勃林格殷格翰合作，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，总交易额超过 20 亿美元。敬请阅读末页的重要说明 22 行业深度报告 图图 27：瑞博生物研发管线：瑞博生物研发管线 资料来源：公司官网、招商证券 3、舶望制药：舶望制药：与诺华达成合作开发多款心血管与诺华达成合作开发多款心血管 siRNA 药物药物 舶望制药成立于 2021 年，专注于 siRNA 药物的开发，联合创始人舒东旭博士曾任 Arro
47、whead 公司高级科学家。公司开发的行业领先的 RNAi 平台技术，名为RADS（RNA molecules with superior Activity、Durability and Safety，具有卓越活性、持续时间和安全性的 RNAi 分子）。在产品管线上，公司在心血管疾病、罕见病、病毒感染、代谢疾病、神经系统疾病均有布局。心血管疾病的系列产品、针对遗传性血管水肿的产品、针对乙肝的产品均已经推进至 I 期临床。2024 年 1 月，舶望制药宣布，公司已与诺华就 RNAi 疗法达成两项独家许可合作协议。第一份协议内容是将舶望的一款针对心血管疾病的 I 期临床产品的全球开发和商业化权益独
48、家许可给诺华；此外，诺华还将获得针对心血管疾病的最多额外 2 个靶点化合物的选择权。第二份协议内容是将舶望的另一款针对心血管疾病的 I/IIa 期临床产品的大中华区以外区域开发和商业化权益独家授权给诺华。根据协议条款，舶望将获得 1.85 亿美元的首付款，并有望获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税，潜在交易总金额高达 41.65 亿美元。敬请阅读末页的重要说明 23 行业深度报告 图图 28：舶望制药产品管线：舶望制药产品管线 资料来源：公司官网、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 24 行业深度报告 五、五、风险提示风险提示 研发不及预期风险。研发不及预期风险。创新药领域为创新驱
49、动，存在研发不及预期风险。商业化不及预期风险。商业化不及预期风险。创新产品存在商业化存在不及预期风险。支付政策变化风险。支付政策变化风险。药品存在支付政策变化风险。竞争加剧风险。竞争加剧风险。若有后续企业进入市场，存在市场竞争加剧风险。敬请阅读末页的重要说明 25 行业深度报告 分析师分析师承诺承诺 负责本研究报告的每一位证券分析师，在此申明，本报告清晰、准确地反映了分析师本人的研究观点。本人薪酬的任何部分过去不曾与、现在不与，未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关。评级评级说明说明 报告中所涉及的投资评级采用相对评级体系，基于报告发布日后 6-12 个月内公司股价（或行业指数）
50、相对同期当地市场基准指数的市场表现预期。其中，A 股市场以沪深 300 指数为基准；香港市场以恒生指数为基准；美国市场以标普 500 指数为基准。具体标准如下：股票股票评级评级 强烈推荐：预期公司股价涨幅超越基准指数 20%以上 增持：预期公司股价涨幅超越基准指数 5-20%之间 中性：预期公司股价变动幅度相对基准指数介于 5%之间 减持：预期公司股价表现弱于基准指数 5%以上 行业评级行业评级 推荐：行业基本面向好，预期行业指数超越基准指数 中性：行业基本面稳定，预期行业指数跟随基准指数 回避：行业基本面转弱，预期行业指数弱于基准指数 重要重要声明声明 本报告由招商证券股份有限公司（以下简称
51、“本公司”）编制。本公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格。本报告基于合法取得的信息，但本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告所包含的分析基于各种假设，不同假设可能导致分析结果出现重大不同。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成对所述证券买卖的出价，在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。除法律或规则规定必须承担的责任外，本公司及其雇员不对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失负任何责任。本公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突。本报告版权归本公司所有。本公司保留所有权利。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人均不得以任何形式翻版、复制、引用或转载，否则，本公司将保留随时追究其法律责任的权利。
sgpjbg002
工作日 8:30 - 17:30
会员动态：
报告分类
新质生产力
ChatGPT
新能源汽车
大模型
Sora
机器人
微短剧
芯片
薪酬
白皮书
低空经济
数据要素
创新药
人工智能
AI产业
信息科技
互联网
消费经济
汽车交通
电商零售
传媒娱乐
医药健康
投资金融
能源环境
地产开发
传统产业
全球化
其它
扫码登录
手机快捷登录
账号登录
