1、细胞疗法行业专题新起步，快发展，大未来证券研究报告医药行业/行业专题报告2022年8月9日分析师：唐爱金 登记编号：S02联系人：刘颢然、李逸凡摘要细胞治疗行业快速治疗是一种新起步的颠覆性技术，目前主要用于肿瘤治疗，具有治愈潜力。细胞疗法是改造人类免疫细胞，将之药物化的一种治疗方法。目前主要用于血液瘤治疗。此类药物疗效出众，具备免疫治疗的“长尾效应”，部分患者获得长期生存，可以实现临床治愈。因此其临床效果明确，需求巨大，市场空间广阔。细胞治疗行业快速增长。行业2019-2021年全球销售额复合增长率约53%。未来市场增长主要取决于产品渗透率提升，以及新适应症开发。已有产品

2、在药物有效性、安全性、可及性方面仍存在问题，随着生产工艺的提高及新产品的研发优化，有望改善药物的表现，进一步扩宽细胞治疗产品的应用场景。我们看好细胞疗法前线适应症的开发，有望成倍扩大市场空间。异体治疗有望在近年获突破，实体瘤适应症尚需更多研究积累。细胞治疗的产品存在设计、性能区别。尽管目前产品靶点较为集中，不同的设计组合及开发策略带来了不同的产品性能，体现出差异化的临床效果。由于产品价格昂贵，终端支付意愿取决于药物的长期生存获益。因此，有效性、安全性更优、生产成本更低的优质产品将占据主要市场份额。随着技术工艺的进一步成熟，未来各厂家、各技术路线的差距将拉大。细胞疗法研究开发流程具有较高壁垒。细

3、胞治疗行业的产品开发、商业化流程复杂，具有较高的进入壁垒。因此，预计行业龙头公司有望建立较强的竞争优势。建议关注传奇生物、科济药业。风险提示：国际政治、政策对全球化项目可能有影响；研发不及预期，尤其是CAR设计、通用型开发、实体瘤开发方面；安全性问题可能导致临床不及预期；价格昂贵、生产和运输要求严苛，可能导致商品可及性以及商业化进度不及预期；ADC等其它技术路线产品的竞争可能导致商业化进度不及预期。13XFZPYEZCUOVEYFXaQ9R6MmOmMsQsQlOqQyQeRnMpP8OrRvMNZnOnPwMrMrQ目录行业概况：新起步的颠覆性技术，具有治愈潜力1.1 细胞疗法：一种新起步的

4、颠覆性的技术1.2 应用领域广泛，目前以肿瘤治疗为主1.3 疗效优异，有治愈肿瘤的潜力1.4 行业仍处于成长阶段，开发流程类似其它抗肿瘤药物21市场空间广阔，行业保持高速增长2.1 行业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升2.2 国内起步落后于发达国家，仍有较大发展空间2.3 疗效良好，价格昂贵，长期生存获益决定购买意愿2.4 渗透率提升和新适应症拓展是增长核心动力2行业竞争格局：研发靶点相对集中，新兴技术可期，龙头公司竞争优势明显3.1 已上市产品竞争格局3.2 现有产品局限性与新技术开发方向3.3 行业壁垒较高，龙头企业有优势3 1.1 细胞疗法：一种新起步的颠覆性的技术 1.2 应用领

5、域广泛，目前以肿瘤治疗为主 1.3 疗效优异，有治愈肿瘤的潜力 1.4 行业仍处于成长阶段，开发流程类似其它抗肿瘤药物301行业概况：新起步的颠覆性技术，具有治愈潜力1.1 细胞疗法：一种新起步的颠覆性的技术细胞治疗效果优异，但对技术、产品要求较高。细胞疗法是利用、改造人类免疫细胞，将之药物化的一种治疗方法。细胞治疗产品采用“活的”细胞，在患者体内具有生理性功能，体现出良好、长效、个性化的治疗效果。在血液瘤治疗领域，细胞疗法展现了颠覆性的出众疗效，具备免疫治疗的“长尾效应”，部分患者获得长期生存，实现临床治愈。目前自体细胞治疗需要采集患者自身的免疫细胞，经过改造、生产，再回输给患者进行治疗；细

6、胞治疗对于技术、生产、商业化、应用端均提出了高的要求，体现为产品的设计、生产复杂、价格昂贵、应用需严格监控。4提取、改造、生产图表1.细胞疗法概念资料来源：方正证券研究所85%癌症传染病自身免疫病非自身免疫炎症移植相关病血液病退行性疾病其它1.2 应用领域广泛，目前以肿瘤治疗为主细胞治疗行业关注较多的为T细胞和NK细胞疗法，集中于肿瘤治疗适应症。细胞治疗的种类繁多，目前关注较多的为T细胞，和NK细胞治疗。目前细胞治疗的适应症以肿瘤治疗为主。T细胞疗法临床开发适应症中85%为肿瘤、7.8%为移植相关病、3%为传染病、1.5%为自身免疫病、1%为血液病、0.4%为非自身免疫炎症、0.3%为退行性疾

7、病；NK疗法适应症94.8%为肿瘤、4.3%为传染病。5资料来源：Bioeng Transl Med.、方正证券研究所图表2.T细胞疗法适应症统计94.8%肿瘤传染病其它图表3.NK细胞疗法适应症统计4045505560657075800020.2 寿命提高+老龄化，肿瘤负担继续加重人均预期寿命提高及老龄化导致我国肿瘤负担继续加重，临床需求巨大。据world bank统计数据，2020年我国人均预期寿命上升至77岁。由于肿瘤发病率与年龄正相关，因此随预期寿命延长与人口老龄化加重，预计我国癌症发病率逐年上升，患者基数不断变大。沉重

8、的癌症负担也凸显了癌症治疗的巨大临床需求。6资料来源：world bank、WHO、方正证券研究所图表4.中国人均预期寿命图表5.中国人不同年龄肿瘤发病率0500025000-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-84每10万人发病率男性女性1.3 细胞免疫治疗可长期监控肿瘤，具有治愈潜力 细胞免疫治疗具有治愈肿瘤的潜力，可以长期监控肿瘤。2012年患有B-ALL的Emily被靶向CD19的CAR-T成功治愈，至今肿瘤无复发，是CAR-T发展的标志性事件。2

9、010年开展的成人患者的试验，最早的2名患者至今无白血病复发，实现了完全治愈；此外这2名患者体内B细胞始终维持低水平（下图蓝色空心方块），且至今可以通过核酸和蛋白方法检测到CAR-T细胞（下图红色三角和蓝色圆圈）。表明了一次注射后，该“药物”成功定植人体，实现了长期的监控和肿瘤控制。7资料来源：Nature、方正证券研究所图表6.两名患者的CAR-T细胞的扩增和维持情况1.4 行业仍处于成长阶段，开发流程类似其它抗肿瘤药物8资料来源：方正证券研究所基础和转化研究产品开发和验证上市及上市后管理靶点开发前体药物临床前研究IND临床I期临床II期临床III期上市审批上市及上市后研究研究机构小-中型b

10、iotech生产big pharm中-大型biotech本行业仍处于成长阶段，产品开发流程类似其它抗肿瘤药物。细胞治疗行业仍处于成长阶段，新产品开发以小型biotech为主，不同技术路线并存；大型药企通过商业合作、并购等方式入局本行业。细胞治疗产品的开发与其它抗癌药物开发基本相同，大致分为临床前研究、临床研究、审批上市、以及上市后研究、管理。由于细胞治疗的安全性风险，监管机构对于上市后研究和管理的要求较高。图表7.细胞治疗行业产品开发流程 2.1 行业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升 2.2 国内起步落后于发达国家，仍有较大发展空间 2.3 疗效良好，价格昂贵，长期生存获益决定购买意愿

11、2.4 渗透率提升和新适应症拓展是增长核心驱动力902市场空间广阔行业保持高速增长17090%20%40%60%80%100%120%0200400600800016001800FY 2017FY 2018FY 2019FY 2020FY 2021年增长率年销售额(M USD)销售额增长率004000500060007000800090002000021批准专利数专利公开数2.1 行业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升 细胞治疗行业发展迅速，近年来销售额和技术专利数量不断攀升。第一

12、款细胞治疗产品于2017年获得FDA批准上市。此后行业发展迅速，在受到疫情较大冲击的情况下，产品销售额仍快速增长，2019-2021年销售额复合增长率约53%。新技术同样迅速发展，全球技术专利批准数量快速增长，孕育了一批新技术、新产品。资料来源：Novartis、Gilead、BMS公司财报、药智网、方正证券研究所10图表8.细胞治疗行业年销售额图表9.2012-2021公开的专利数量细胞治疗行业发展迅速，2021年五款国外产品合计销售额已破17亿美金大关。截至2021年，五款主要产品销售额超17亿美元。适应症覆盖B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、多种类型的B细胞淋巴瘤（BCL）、以及多

13、发性骨髓瘤（MM）的末线治疗。2.1 行业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升11资料来源：公司官网、方正证券研究所产品研发企业靶点适应症首次上市日期2021年销售额（亿美元）单价（万美元）Kymriah诺华CD19B-ALL、BCL2017-9-305.8747.5Yescarta吉利德CD19BCL2017-10-186.9537.3Tecartus吉利德CD19BCL、B-ALL2020-10-281.7637.3Breyanzi施贵宝CD19BCL2021-2-050.8441.03Abecma施贵宝/蓝鸟生物BCMAMM2021-3-261.6443.8合计17.09图表10.上市

14、产品2021年销售额及销售量推算2.2 国内起步落后于发达国家，仍有较大发展空间药品名称靶点研发企业适应症首次上市时间2021年销售额（亿人民币）奕凯达（Yescarta）CD19复兴凯特DLBCL2021-6-221.2倍诺达CD19药明巨诺DLBCL2021-9-030.3CARVYKTIBCMA传奇MM2022-2-28资料来源：各公司官网、方正证券研究所图表11.国内厂家已经批准上市产品12国内产品数量、产品销售额均落后于发达国家，仍有较大发展空间。国内首款产品于2021年上市，落后发达国家约4年。目前国内已上市品种较少，仅有两款CD19 CAR-T用于DLBCL治疗，且仍处于商业化初

15、期阶段；另有传奇生物的Carvykti在美国上市，但尚未在国内注册。国内市场仍有较大发展空间，通过提高产品的渗透率，并拓展产品的适应症，国内细胞治疗行业销售额有望快速增长。此外，国内厂家还有向海外拓展的空间。以传奇生物为代表的国内龙头企业已成功布局全球市场。2.3 疗效良好，价格昂贵，长期生存获益决定购买意愿细胞治疗产品价格昂贵，围治疗期同样费用不菲，可能影响医院和患者使用意愿。细胞疗法价格昂贵，美国定价40-50万美元；国内定价120万人民币；除药物本身费用，还需考虑围治疗期费用，包括检查、住院、控制副作用、ICU等。据估计，在美国全部治疗费用至少翻倍，可达100万美元以上。一项美国的药物经

16、济学评估指出，住院相关费用是围治疗期费用的主要组成部分。尽管美国医保采用DRG付费，基本覆盖CAR-T成本；但由于围治疗期相关费用，终端的实际花费可能超出医保报销费用。资料来源：JAMA Netw Open、方正证券研究所图表12.根据不同AE发生率估计的围治疗期费用，不包含细胞治疗产品本身费用132.3 疗效良好，价格昂贵，长期生存获益决定购买意愿末线患者治疗手段有限，临床需求巨大。细胞治疗效果优异，可满足此类患者需求。有相当比例的患者接受前线治疗后会产生耐药或难治（R/R患者），此类后线患者的治疗手段有限，预后较差。目前已获批的其它治疗方法（如TKI、ADC等）疗效仍有待提高。细胞疗法可能

17、带来明显的临床获益。资料来源：NCCN指南、方正证券研究所主要获批适应症前线治疗方法难治或复发比例其它后线疗法B-ALL化疗组合儿童及青年患者为主，约20%为R/R成人患者约50%为R/RTKI、ADC、T-细胞衔接器BCL化疗组合，首推RCHOP（利妥昔单抗联合多药化疗）约30-40%患者为R/R化疗、TKI、SCT、ADC、细胞核输出抑制剂（小分子）MManti-CD38单抗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂除少数接受干细胞移植的患者，目前认为不可治愈ADC、细胞核输出抑制剂（小分子）图表13.主要获批适应症的前线疗法和R/R比例142.3 疗效良好，价格昂贵，长期生存获益决定购买意愿综合考虑价

18、格和疗效，提高质量调整生存年的单位成本（$/QALY）是判断定价合理性的核心指标。终端的购买意愿取决于价格与疗效的总体考量，药物经济学计算的关键变量为质量调整生存年的平均成本。价格不变的情况下，取决于细胞治疗是否能够实现的长期疗效针对Kymriah和Yescarta的测算表明，这两款产品的定价偏高；未来产品开发需要向降低成本和提高长期生存获益两个方向突破15资料来源：ASCO、方正证券研究所图表14.Kymriah及Yescarta的药物经济学测算结果2.4 渗透率提升和新适应症拓展是增长核心驱动力提高细胞治疗产品的性能，提高药物的可及性，有助于产品的渗透率提升。大量已上市和在研产品集中于血液

19、瘤赛道，各靶点和适应症已经接近饱和，扩大整个市场需要找到新的切入点。我们认为增加渗透率可以较大地影响整体的市场规模，如：提升疗效和安全性：提升患者选择细胞疗法的可能增加具有资格的医院：提升患者接触到细胞疗法的机会降低价格：提升患者选择细胞疗法的可能缩短生产时间：提升末线患者的生存可能，并增加患者选择细胞疗法的可能医保政策的改善：提升患者选择细胞疗法的可能16资料来源：方正证券研究所2.4 渗透率提升和新适应症拓展是增长核心动力CAR-T产品的新适应症开发会极大地增加适用人群，从而扩宽市场。可行性较高的是已有产品的前线适应症开发，部分龙头公司已布局。如Gilead的Yescarta用于DLBCL

20、前线适应症获得了良好的数据，其2L适应症已于2022年获批；1L适应症数据优秀，临床试验仍在进行中；传奇生物的Carvykti开展了MM前线适应症的临床验证，目前已披露的初步数据显示其有效性和安全性优异，未来有望获批。此外，实体瘤、T细胞淋巴瘤等适应症的突破也有望进一步扩大行业的市场空间。产品YescartaCARVYKTI公司KITE/Gilead传奇生物/JNJ适应症2L DLBCL1L DLBCL high risk2-4L R/R MM2L early R/R MMORR83%v.s.50%89%95%100%CR65%v.s.32%78%90%90%PFS24-mo 46%v.s.2

21、7%12-mo 75%15-mo 70%12-mo 90%OS24-mo 61%v.s.52%12-mo 91%NANA3 CRS6%8%10%5.3%3 CNS21%23%5%0%图表15.前线适应症的临床试验数据资料来源：NEJM、Nat Med、ASCO、方正证券研究所173.1 产品竞争格局3.1.1 已上市产品生产流程相似，靶点集中3.1.2 差异化的设计和工艺优化带来临床效果差异3.1.3 全球细胞治疗药物主要企业与产品管线布局3.2 现有产品局限性与新技术开发方向3.2.1 现有产品在安全性、有效性、可及性方面仍存在局限性，限制细胞治疗产品广泛应用3.2.2 新兴技术未来可期，实

22、体瘤和异体疗法的突破有望显著扩大市场空间3.3 行业壁垒较高，龙头企业有优势1803行业竞争格局：研发靶点相对集中新兴技术未来可期龙头公司竞争优势明显已上市产品均为自体细胞治疗，生产流程相似。目前CAR-T的生产模式相近，全部为自体细胞治疗。需要从患者体内获取自身免疫细胞，运输至生产中心，进行改造生产后，再回输患者；未来可能开发异体细胞疗法，从通用来源获取细胞，改造生产后回输给不同患者，有望显著缩短生产所需时间。3.1.1 自体细胞治疗生产流程相似资料来源：药明巨诺官网、方正证券研究所19图表16.自体细胞治疗产品生产流程概览3.1.1 已上市产品靶点集中，人源化设计是新趋势靶点产品企业scF

23、v铰链区跨膜区共刺激域信号转导域CD19Kymriah诺华鼠源FMC63CD8CD84-1BBCD3Yescarta吉利德鼠源FMC63CD28CD28CD28CD3Tecartus吉利德鼠源FMC63CD28CD284-1BBCD3Breyanzi施贵宝鼠源FMC63CD28CD284-1BBCD3倍诺达药明巨诺鼠源FMC63CD28CD284-1BBCD3BCMAAbecma施贵宝鼠源CD8CD84-1BBCD3CARVYKTI传奇双人源VHCD8CD84-1BBCD3资料来源：DrugBank、方正证券研究所图表17.上市产品CAR结构设计20已上市产品靶点集中在CD19和BCMA，但结

24、构设计有所不同。scFv总体呈现出人源化改造的趋势；铰链区和跨膜域选择CD8或CD28；共刺激域以4-1BB为主；信号域均为CD3。早期上市产品的设计较为相似，而新一代产品的优化和改造较为多样化，有望诞生差异化产品。如传奇生物的Carvykti采用纳米抗体设计，临床效果显著优于老产品Abecma。3.1.2 差异化的设计和工艺优化带来临床效果差异 靶点CD19BCMA产品KymriahYescartaTecartusBreyanzi倍诺达AbecmaCARVYKTI适应症3L R/R B-ALL3L R/R LBCL，DLBCL，HGBL，FL 3L DLBCL2L DLBCLR/R B-AL

25、L3L R/R LBCLR/R LBCL4-5L R/R MM4-5L R/R MMORR83%53%74%83%v.s.50%71%73%77.6%73%97.9%CR81%39%54%65%v.s.32%63%53%53.533%(CR+sCR)80.4%(sCR)尽管靶点相似，差异化的设计和工艺优化可以有效改进产品的疗效。同靶点不同产品，临床效果可能出现较大差异。例如Yescarta成功获批2L DLBCL适应症，而Kymriah在相同适应症的临床失败。其原因可能在于Kymriah生产工艺落后，周期较长，导致更多患者在等待治疗期间病情恶化；Carvykti采用低免疫源性的纳米抗体设计，临

26、床效果显著优于采用鼠源抗体的Abecma。因此，产品设计、生产工艺、临床开发都对细胞治疗产品的临床效果有显著影响。图表18.已经上市产品（部分）临床数据资料来源：各公司官网、方正证券研究所21差异化的设计和工艺优化、以及临床处置经验的提升，可以有效改善产品的安全性。早期临床试验的不良反应率普遍较高，而新一代产品的严重CRS和CNS率普遍能控制在10%以下，甚至5%以下。这可能是由于人源化抗体优化、不良反应的临床应对经验提高、医护人员意识提升等多方面因素的共同作用。因此，新一代产品可能得到优于早期产品的临床数据，从而获得竞争优势。产品KymriahYescartaTecartusBreyanzi

27、倍诺达AbecmaCARVYKTI适应症3L R/R B-ALL3L R/R LBCL，DLBCL，HGBL，FL 3L DLBCL 2L DLBCLR/R B-ALL3L R/R LBCLR/R LBCL4-5L R/R MM4-5L R/R MMPFS24-mo 62%24-mo 33%24-mo 40%24-mo 46%v.s.27%12-mo63%12-mo44%24-mo38.8%12-mo40%12-mo 77%OS24-mo 66%24-mo 40%24-mo 50.5%24-mo 61%v.s.52%12-mo71%12-mo58%24-mo69%12-mo78%12-mo 8

28、9%3 CRS48%23%11%6%24%2%5.1%5.5%4%3 CNS13%11%32%21%25%10%3.4%3%10%图表18（续）.已经上市产品（部分）临床数据资料来源：各公司官网、方正证券研究所223.1.2 差异化的设计和工艺优化带来临床效果差异 3.1.3 全球细胞治疗药物主要企业与产品管线布局从企业布局看，国外企业由于起步较早，一批创新产品已进入临床验证阶段；国内企业近年来发展迅速，部分产品已达到国际水平。23资料来源：各公司官网、方正证券研究所企业I期数量II期数量III期数量上市产品数主要靶点代表产品诺华2121CD19、BCMA、CD123Kymriah吉利德242

29、2CD19Yescarta、Tecartus施贵宝6922CD19、BCMA、ROR1、GPRC5DBreyanzi、AbecmaAllogene6000CD19、BCMA、CD70ALLO-501、ALLO-715Autolus5100CD19、BCMA、CD22、TRBCobe-cel、AUTO4BioNTech2000CLDN6BNT211传奇生物4331CD19、BCMA、CD20、GPC3、Claudin18.2Carvykti科济药业4300CD19、BCMA、GPC3、Claudin18.2CT053、CT041驯鹿医疗4100CD19、BCMA、CD22CT103A图表19.主

30、要企业产品管线统计3.2 现有产品局限性与新技术开发方向 3.2.1 现有产品在安全性、有效性、可及性方面仍存在局限性，限制细胞治疗产品广泛应用。细胞治疗可能引起严重的细胞因子释放综合征（CRS）及中枢神经系统（CNS）毒性。评估和治疗标准的提出有助于改进临床应对效果。细胞治疗产品需通过设计优化解决肿瘤耐药问题，实现长期生存获益。实体瘤市场广阔，但细胞治疗尚无法攻克实体瘤适应症。肿瘤异质性及肿瘤微环境问题亟待解决。生产工艺复杂导致成本和生产时间居高不下。获批适应症限于末线治疗，严重限制细胞治疗产品的广泛应用。24资料来源：方正证券研究所3.2.2 新兴技术未来可期，实体瘤和异体疗法的突破有望显

31、著扩大市场空间转染工艺改进可以提高安全性，慢病毒仍为主流，CRISPR值得期待。长期安全性数据是监管重点。细胞来源拓展和设计优化有助于新产品研发，可能带来新一代差异化产品。快速生产技术已逐渐成熟，可降低生产时间，提高产品性能。通用型产品是大势所趋，对T细胞和NK细胞的不同改造技术均在测试中，有待临床试验的最终验证激活M1、血管内皮细胞等CAR-T细胞接触肿瘤细胞，快速激活、扩增，释放细胞因子IFN-、IL-6等M1和血管内皮细胞释放细胞因子，形成正反馈3.2.1 安全性问题：CRS和神经毒性产品设计优化及临床处置经验积累有助于减少严重CRS和神经毒性。CRS和神经毒性是细胞治疗面临的重要不良反

32、应，可能与CAR-T细胞导致的促炎症因子释放正反馈循环有关。采用人源化抗体设计有助于减少CAR结构免疫源性；优化的CAR信号通路设计有助于控制促炎症银子释放的强度；此外，通过经验积累，目前已有较为成熟的CRS和神经毒性评估、治疗标准，有效提高了医护人员的处置能力，因此近期临床试验中安全性数据普遍较优。25资料来源：Nat Med、Biomark Res、方正证券研究所图表20.CAR-T引起CRS的可能原因3.2.1 安全性问题：CRS的评价标准目前已有较为成熟的CRS评估、治疗标准，有效提高了医护人员的处置能力。早期临床试验，尤其是IIT中无统一标准，评价指标有差异，难以对比。现在使用较广泛

33、的是ASTCT标准（美国移植与细胞治疗协会），国内专家意见也以此为基础进行改进。26级别发烧38低血压低血氧管理办法1+-支持性护理包括:退热药，静脉注射液体和诊断检查排除感染考虑生长因素，例如粒细胞集落刺激因素，和中性粒细胞减少时使用抗生素2+无需加压药 需要低流量鼻导管（氧气6 L/min）或blow-by供氧系统支持性护理包括：退热药，静脉注射液体和诊断检查排除感染、需要时补充氧气、托珠单抗 地塞米松（或相当的甲基强的松龙）3+需要一种加压药 w/o 加压素（抗利尿激素）需要高流量鼻导管（氧气6 L/min）、供氧面罩、非循环呼吸式面罩、文氏面罩支持性护理包括：退热药，静脉注射液体和诊断

34、检查排除感染考虑ICU监控、血管升压药支持、非入侵式呼吸支持、托珠单抗+地塞米松（或相当的甲基强的松龙）4+需要多种加压药（不包括抗利尿激素）需要正压呼吸系统支持性护理包括：退热药，静脉注射液体和诊断检查排除感染ICU监控血、管升压药支持、正压呼吸支持、托珠单抗+高剂量甲基强的松龙图表21.ASTCT标准下的CRS评估资料来源：ASTCT标准、方正证券研究所目前已有较为成熟的神经毒性评估、治疗标准，有效提高了医护人员的处置能力。早期临床试验，尤其是IIT中无统一标准，评价指标有差异，难以对比。现在使用较广泛的是ASTCT标准（美国移植与细胞治疗协会），国内专家意见也以此为基础进行改进。3.2.

35、1 安全性问题：ICANS的评价标准27资料来源：ASTCT标准、方正证券研究所评价项目描述得分定向（orientation）能对年、月、城市、医院定向4叫出名称（naming）能叫出三个物体的名称3遵循指令能遵循简单的指令1写作能写出标准的句子1注意力能以10为间隔从100倒数数字1评分方法10:无ICANS损伤7-9:Grade 1 ICANS3-6:Grade 2 ICANS0-2:Grade 3 ICANS由于患者无意识或不能进行ICE评价:Grade 4 ICANS图表22.ASTCT标准下的ICE（ICANS）评估目前已有较为成熟的神经毒性评估、治疗标准，有效提高了医护人员的处置能

36、力。3.2.1 安全性问题：ICANS的评价标准28资料来源：ASTCT标准、方正证券研究所评价项目Grade 1Grade 2Grade3Grade4ICE 评分7-93-60-20觉醒（对刺激的反应）自然的对声音有反应仅对触觉刺激有反应仅对强或反复的物理刺激有反应或昏迷无反应。癫痫否否迅速缓解的临床癫痫；或干预后缓解的有脑电图的无抽搐性癫痫长时间、威胁生命的癫痫（5min），或反复的、中途无法恢复到正常状态的癫痫运动障碍否否否灶性障碍（如某一肢体）升高的颅内压 ICP/脑水肿否否神经影像中局灶或局部的水肿神经影像上弥散性的脑水肿；去大脑或去皮层强直；第六脑神经麻痹；视乳头水肿；库欣三联征（

37、血压升高、心动过缓、呼吸深漫或不规则）管理办法支持性护理包括：呼吸预防措施和静脉输液癫痫发作预防可用左乙拉西坦脑电图和神经影像学如果有并发CRS，考虑托珠单抗同Grade1考虑地塞米松（或相当的甲基强的松龙）同Grade2控制癫痫发作使用苯二氮卓类（急性管理）+抗癫痫药物治疗高剂量甲泼尼龙用于局灶性/局部水肿同Grade3灶性运动障碍时行脊髓CT/MRI检查 控制颅内压：甘露醇高渗疗法或高渗氯化钠(3%-23.4%)；短期过度换气脑水肿患者请神经外科会诊图表22（续）.ASTCT标准下的ICE（ICANS）评估3.2.1 长期有效性取决于肿瘤细胞的耐药性细胞治疗产品需通过设计优化解决肿瘤耐药问

38、题，实现长期生存获益。总体来看，肿瘤耐药源自于肿瘤与免疫系统之间的竞争，是肿瘤进化的结果。肿瘤异质性、抗原逃逸；以及抑制性微环境对免疫细胞的耗竭、活性抑制、持久性抑制等因素可能导致肿瘤耐药。好的产品设计可以通过多靶点、广杀伤、多药物配合等方式降低耐药的可能性；或通过辅助分子增强产品的持久性、功能活性，以实现更长效的肿瘤控制能力。29资料来源：方正证券研究所抗原逃逸免疫持续性细胞耗竭肿瘤突变、抑制性环境肿瘤异质性免疫活性3.2.1 实体瘤适应症有待突破30资料来源：方正证券研究所实体瘤异质性肿瘤微环境物理屏障抑制性环境抗原异质性抗原丢失缺乏合适抗原利于肿瘤进化基质血管抑制性分子抑制性细胞低氧低p

39、H代谢异常代谢竞争缺乏辅助因素缺乏APC缺乏调节细胞缺乏炎症环境缺乏趋化因子缺乏抗原实体瘤市场广阔，但细胞治疗尚无法攻克实体瘤适应症，一系列问题亟待解决。实体瘤患者人数远多于血液瘤患者，但目前细胞治疗尚无法攻克实体瘤适应症。实体瘤的异质性和特殊的肿瘤微环境阻碍了细胞疗法起效。3.2.1 生产工艺复杂，患者等待时间长目前自体细胞治疗的生产复杂，成本高，时间长，阻碍了细胞疗法的应用。自体细胞治疗需要针对每一位患者个性化进行生产，流程高度个性化，难以提前准备，导致产品价格昂贵。此外，生产周期较长，从细胞采集到最终回输的等待时间往往超1个月。目前适应症主要为末线治疗，这些患者病情重，体质差，很可能在漫

40、长的等待中经历疾病恶化，导致无法使用产品，极大地限制了产品的应用范围。因此行业的一个方向是探索“Off-the-shelf”产品（即用型），以期实现规模化效应、提高生产速度、降低生产成本、提高供应速度31资料来源：方正证券研究所图表23.CAR-T产品生产周期约1个月3.2.1 限于末线治疗，限制适用患者数量32资料来源：方正证券研究所目前细胞治疗的获批适应症均为末线治疗，限制了产品的广泛应用。目前获批适应症限于R/R B-ALL、R/R BCL、R/R MM，要求患者经历前线治疗失败或耐药后才可考虑细胞治疗，严重限制了细胞治疗产品的应用范围。降低医保/患者的支付意愿和能力末线患者已经历多轮治

41、疗，经济负担重，且预后较差。再选择昂贵的细胞治疗，压力较大，支付意愿和能力较低。患者状态差，影响安全性和有效性末线患者体质较差，更难承受细胞治疗的不良反应。限制了适用患者的数量治疗的每一“线”之间，都有患者治愈、死亡、退出治疗。因此末线患者数量已急剧减少，适用人数严重受限。患者状态差，影响免疫细胞活性末线患者的免疫细胞长期对抗癌细胞，其状态、功能较差，容易处于耗竭状态。难以改造、恢复正常功能。3.2.2 转染工艺改进慢病毒仍为主流，CRISPR值得期待33资料来源：方正证券研究所逆转录病毒转座子CRISPRmRNA-逆转录病毒慢病毒优势技术成熟可用于非分裂期细胞；商业化技术成熟；致癌风险较低目

42、的基因载量大；非病毒体系非病毒体系；特异性较高；可结合其它基因编辑非病毒体系；相对简单、快速、便宜劣势只能用于分裂期细胞；基因毒性和致癌风险大病毒质粒体系价格较贵、生产周期长，要求高技术还需验证；有致癌性风险报道商业化技术还有待发展；存在脱靶效应风险瞬时表达，有效性存疑目前应用状况有产品应用已获批产品和研发中产品均有广泛应用Poseida 应用开发中Caribou研发中有应用Cartesian，BioNtech应用开发中未来发展趋势逐渐淘汰主流技术证明安全性前存疑有望进一步发展不看好在肿瘤细胞治疗中的应用图表24.主要转染技术优劣势总结慢病毒转染是目前的主流技术，未来将继续作为一种主要的方法；

43、而CRISPR技术具有独特的优势，未来有望得到进一步的发展和应用。3.2.2转染工艺改进，长期安全性需验证转染工艺的长期安全性是监管重点关注的内容，公司需对产品的长期安全性进行跟踪。不论选择何种转染方式，经过基因改造的细胞产品的长期安全性是各国监管机构关注的重要问题。各国监管机构普遍要求产品上市后，公司继续开展长期的安全性跟踪研究。这对公司的人力财力、临床研究能力等都提出了更高的要求。34资料来源：FDA、中国肿瘤生物治疗杂志、CDE、方正证券研究所机构要求出处FDA慢病毒要求self-inactivating设计;限制每个细胞平均质粒拷贝数;上市后临床跟踪至少15年Kymriah审评报告CD

44、E专家在缺乏充足长期随访数据前，应对受试者的致瘤性进行终身随访或至少持续15年CAR-T细胞治疗淋巴造血系统恶性肿瘤临床试验设计相关问题的考虑CDE“八、非临床安全性”和“九、对特定类型基因修饰细胞产品的特殊考虑”中均提及了临床前插入位点研究相关的要求基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）图表25.监管机构对于基因改造的细胞产品的安全性要求3.2.2 细胞来源拓展和设计优化有助于新产品研发目前上市产品均基于 T细胞进行开发，未来NK细胞的应用也值得期待。细胞产品的细胞种类选择对于产品的安全性、有效性、甚至可及性都有深远的影响。目前开发较多的是基于 T细胞的CAR-T产品；NK细胞疗

45、法具有独特的异体使用特性，目前发展迅速，但整体仍处于发展早期，未来发展值得期待。35资料来源：方正证券研究所T应用最多直接杀伤为主兼具免疫调节能力T尚不成熟特殊的组织分布可能免疫调节为主NKT尚不成熟同时具有T和NK的受体调节为主NK成长期兼具直接杀伤与免疫调节异体使用潜力3.2.2 细胞来源拓展和设计优化有助于新产品研发36资料来源：Nat Rev Clin Onco、方正证券研究所结合域铰链跨膜区共激活域激活域辅助分子scFv纳米抗体配体细胞因子CD8CD28IgG1IgG4CD8CD28CD4ICOS4-1BBCD28ICOSOX40CD27CD3细胞因子和趋化因子细胞因子和趋化因子受体

46、配体和受体mAbsBiTEs图表26.CAR结构设计概览CAR结构的设计优化难度较高，对公司研发平台要求较高。CAR-T产品的设计核心在于CAR结构的设计优化。CAR结构分为5个结构域，需要批量测试不同组合的效果，不存在通用的设计规则，因此对于公司的研发平台要求较高；此外，引入辅助分子可能进一步提高产品的性能，此类新产品有望在数年内得到验证。3.2.2 快速生产技术降低生产时间，提高产品性能37资料来源：Novartis专利、KITE专利、Bluebird专利、方正证券研究所快速生产技术的改进可以获得干细胞特性更强的细胞产品，并降低生产时间、提高体内扩增能力，在CAR-T领域将成为主流。诺华建

47、立的生产技术称为T-Charge platform，体内扩增CAR-T，体外扩增时间24h，终产品生产时间2d。目前公司已全力转向T-Charge平台技术，该改进目的是维持所用T细胞的干细胞特性。这种工艺改进在减少生产时间的同时提高了产品有效性。KITE/Gilead亦利用细胞因子来刺激T细胞来提高T nave和TCM的比例。BMS/BlueBird正在开发的bb21217是在bb2121的基础上改进生产工艺，以期实现提高抗肿瘤能力和T细胞持久性的目的。根据早期的论文，采用的是在培养中加入PI3K抑制剂bb007来获得的T nave和Tcm的更高的比例。亘喜生物在富集T细胞，亦使用细胞因子来激

48、活T细胞，随后进行转染。转染后不扩增，直接进行测试，所得细胞比传统工艺生产的细胞扩增倍数高数十倍。且由于含有更高的TSCM、TCM比例，且其杀伤性也更强。3.2.2 通用型产品是大势所趋通用型产品采用统一的细胞来源，可以规模化生产储存，可以显著降低生产成本和生产时间。目前获批的细胞治疗产品均为自体产品，即采集患者的细胞，经改造后，再输回同一患者体内。但这种方法高度个性化，阻碍了规模化发展，使得产品成本居高不下，生产周期过长。因此异体细胞，或通用型细胞（Off the Shelf），是未来细胞治疗领域大规模应用的最重要的发展方向。通用型细胞，即采用统一来源的细胞进行生产，并用于不同患者的治疗。此

49、技术使得细胞治疗产品的生产可以规模化开展，从而显著降低生产成本和时间。但由于免疫系统有识别非我的能力，直接使用他人的免疫细胞，可能引发严重的宿主抗移植物病（HvGD）或移植物抗宿主病（GvHD），前者可以造成严重的不良反应，后者可以造成移植细胞消失，效果下降。因此，需要对异体来源的细胞进行改造，以获得通用型细胞。38资料来源：方正证券研究所3.2.2 异体T细胞的基因改造异体T细胞的改造策略主要是减轻GvHD和HvGD，需要减轻细胞治疗产品对患者的毒性；并减轻患者自身免疫系统对于细胞治疗产品的排斥和杀伤。39资料来源：Front Immunol、方正证券研究所图表27.异体T细胞的改造策略目的

50、策略减轻GvHD敲除细胞产品的TRCA基因减轻HvGD降低细胞产品免疫源性，敲除B2M降低患者的免疫细胞水平，如预清淋、抗患者免疫细胞改造等3.2.2 NK细胞有潜力用于异体细胞治疗NK细胞的生物学特征有利于异体细胞治疗的应用，但其长期有效性仍需要改进。NK细胞与T细胞激活不同，其功能依靠激动性和抑制性受体共同调节。NK细胞抑制性受体的配体为HLA分子等，其识别特异性差，识别模式在人群中变异性小，因此天然的有异体使用的潜力。目前在临床测试的产品均未针对异体使用进行额外的基因编辑。目前的数据显示，NK异体使用安全性良好，无GvHD报道；但长期有效性存疑，HvGD还需观察40资料来源：Cell D

51、eath Differ、方正证券研究所图表28.NK细胞受体概览，其综合信号决定NK细胞状态3.3 行业壁垒较高，龙头企业有优势细胞治疗行业产品开发、商业化流程各阶段均存在较高的进入壁垒，行业龙头工作可建立明显竞争优势。细胞治疗产品开发及商业化流程大致可分为靶点开发、产品设计、临床前研究、IND申报、临床研究、上市审批、产品生产及商业化、以及上市后研究几个部分。靶点开发阶段壁垒相对较低，靶点本身难以保护，后发公司有快速跟进机会。产品设计阶段和临床前研究阶段技术壁垒较高，结构和工艺的优化可能显著影响产品性能，对公司研发能力要求较高。IND和上市审批均需公司与监管机构进行沟通。细胞治疗产品创新程度

52、高，这对公司及监管机构的沟通与合作提出了更高的要求。由于细胞治疗产品个性化程度高、不良反应复杂、且医生普遍临床处置经验不足，此类产品的临床试验难度高于常规药物开发，临床设计和管理能力可以显著影响临床试验的速度和成功率。细胞治疗产品的生产高度个性化，且储存运输条件严苛，对生产要求较高；此外，产品价格昂贵，使用复杂，对于厂家的商业推广能力要求较高。监管部门普遍要求对细胞治疗产品开展上市后临床研究，对公司人力财力、以及临床管理能力要求较高。综上，细胞治疗产品存在先发优势，龙头企业优势明显。重点关注传奇生物、科济药业。41资料来源：方正证券研究所3.3.1 靶点选择42资料来源：方正证券研究所靶点开发

53、产品设计临床前研究IND临床研究上市审批生产商业化上市后研究合适的靶点开发和选择是细胞治疗开发的第一步，靶点本身难以得到保护，后来者容易模仿。目前大部分研发中的细胞治疗产品都选择了不同形式的基因改造，以增强细胞治疗的有效性或安全性，例如CAR结构的表达。这些改造都针对某些肿瘤特异性的靶点，从而增强免疫细胞识别、杀伤肿瘤的能力。因此，选择合适的靶点是细胞治疗开发的第一步。对于自研的靶点开发，更多依靠know-how来保护，主要涉及到多组学数据库等大规模数据筛选分析能力。更多的公司选择与研究机构合作的方式获得合适的靶点，依靠公司的学术能力、与研究机构的深度合作等方式获取。由于疾病靶点本身难以得到专

54、利等方式的保护，因此靶点选择的壁垒相对较低，已有玩家无法阻止后来者快速跟进，开发相同靶点；但具有强大靶点开发能力的公司，具有开发FIC产品的潜力。3.3.2 产品设计与临床前研究43资料来源：方正证券研究所产品设计难度较大，细节工艺也有较大影响，壁垒较高。相似的细胞治疗产品设计，其优化、工艺细节等小差异，也可能导致较大的临床性能差异。以主流的CAR结构为例，其五个不同组成部分均影响总体结构的性能，需要公司具备大规模筛选结构组合的能力，并对于研发团队的经验要求较高，其核心在于难点在于平衡产品的有效性与安全性。核心保护来自专利和know-how的结构优化技术细节和经验，保护能力较强。临床前研究对于

55、团队经验的要求较高，需要建立完整的开发流程。临床前实验研究主要依靠技术队伍的know-how积累和技术平台，需要建立测试细胞系和动物模型，对候选产品的体外体内安全性、有效性进行测试。核心壁垒是开发流程的实验数据解读、实验完整无遗漏、实验效率等，保护程度中等，且可能有CXO机构提供服务。靶点开发产品设计临床前研究IND临床研究上市审批生产商业化上市后研究3.3.3 临床研究与注册审批细胞治疗产品个性化程度高、不良反应较多，对临床试验的要求较高。其核心壁垒在于依靠的临床团队经验选择合适的endpoints等标准，注册团队的沟通能力，以及临床机构的能力及配合情况。由于后期临床研究耗资巨大，耗时较长，

56、甚至合适患者的抢夺，因此存在明显的准入门槛，一般需要大药企的支持或合作，壁垒保护程度较高。细胞治疗产品创新程度高，需要与监管部门密切合作，对注册能力要求较高。两个监管环节：IND审查临床前资料，决定是否批准开展人类临床试验；上市审批审查全部资料，决定是否允许产品上市。主要依赖于注册团队的能力，以及与监管部门沟通的能力，其决定了通过监管部门审查的可能性。需要对目标市场所在国家的法律法规、药物审查机构规章要求、审查机构的各类监管路径申报条件等有深入的理解；存在明显的先发优势，当有产品成为主流治疗方法后，后续上市的产品面临更严格的监管审查，可能要求头对头直接比对，其次美国对于孤儿药，创新药，新临床研

57、究等FDA会给予一定时间的独占期。44资料来源：方正证券研究所靶点开发产品设计临床前研究IND临床研究上市审批生产商业化上市后研究3.3.4 生产与商业化细胞治疗产品的生产高度个性化，且储存运输条件严苛，对生产要求较高。细胞治疗产品是一种“活的”药物，对于生产、使用的时间有严格要求。同时，由于保证生物活性，每个生产中心只能覆盖一定区域内的客户，因此生产中心的位置、数量也会影响整体的供应能力。目前细胞治疗产品总用量不高，很多产品选择外包生产。但随着未来市场的拓展和用量的提高，拥有自建厂房的厂家可能获得成本、生产供货周期等方面的优势。细胞治疗产品价格昂贵，使用复杂，对于厂家的商业推广能力要求较高。

58、细胞治疗产品创新都高，使用复杂，需要厂家与医院深入合作，建立针对细胞治疗产品的使用经验，掌握该产品的不良反应特征及应对方法；此外，细胞治疗产品价格昂贵，医保支付尚不完善，商业化推广存在难度。因此，小型biotech很难独自完成后期临床以及商业化工作，往往与大型药企进行合作。45资料来源：方正证券研究所靶点开发产品设计临床前研究IND临床研究上市审批生产商业化上市后研究3.3.5 上市后研究及其它先发优势监管部门普遍要求对细胞治疗产品开展上市后临床研究，对公司人力财力、以及临床管理能力要求较高。出于对长期安全性的担忧，各国监管部门普遍要求对细胞治疗产品开展上市后临床研究，尤其强调跟踪随访其安全性

59、数据，要求随访至少15-20年。因此，厂家需要开展相当大规模的临床研究，对企业的临床试验能力、财力、与医疗机构的沟通合作能力以及危机处理能力等方面有较高要求，保护能力较高。往往需要大型药企的参与，以支持大型临床研究和相应的管理。细胞治疗产品存在先发优势，龙头企业优势明显。细胞治疗产品个性化、差异化程度高，不同产品的特征、不良反应发生规律等都存在差异。此外，监管部门要求医疗机构通过培训认证后才可使用相应的产品，因此细胞治疗产品存在较为明显的准入壁垒，已广泛应用的产品有先发优势，难以被相似性能的产品替代。因此，先占领市场的龙头企业具有显著优势；后发企业需要达到更优的临床性能以进行竞争。46资料来源

60、：方正证券研究所靶点开发产品设计临床前研究IND临床研究上市审批生产商业化上市后研究风险提示国际政治、地缘冲突、贸易冲突等因素可能影响本行业人员、物资的流动，造成研发、临床开发、商业化等方面的风险。研发存在不确定性，尤其体现在CAR结构设计、异体细胞疗法开发、实体瘤适应症开发方面。研发风险较高，有研发不及预期的风险。此类产品的AE较多，临床风险较高。叠加疫情影响，可能导致临床进度不及预期。此类产品价格较为昂贵，各国医保支付都仍处于探索阶段。医疗机构可能出现入不敷出的亏损，价格因素可能导致商业化进度不及预期。此类产品的保存和运输条件较为严苛，生产基地只能保证区域供应。生产运输的限制可能导致可及性

61、下降，导致商业化进度不及预期。不同技术路线存在竞争，血液瘤领域ADC等疗法也在取得突破，可能在相同的适应症中与细胞疗法竞争，导致商业化进度不及预期。47分析师声明作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，保证报告所采用的数据和信息均来自公开合规渠道，分析逻辑基于作者的职业理解，本报告清晰准确地反映了作者的研究观点，力求独立、客观和公正，结论不受任何第三方的授意或影响。研究报告对所涉及的证券或发行人的评价是分析师本人通过财务分析预测、数量化方法、或行业比较分析所得出的结论，但使用以上信息和分析方法存在局限性。特此声明。免责声明本研究报告由方正证券制作及在中国（香港和澳门特别行政区、台湾省

62、除外）发布。根据证券期货投资者适当性管理办法，本报告内容仅供我公司适当性评级为C3及以上等级的投资者使用，本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户。若您并非前述等级的投资者，为保证服务质量、控制风险，请勿订阅本报告中的信息，本资料难以设置访问权限，若给您造成不便，敬请谅解。在任何情况下，本报告的内容不构成对任何人的投资建议，也没有考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需求，方正证券不对任何人因使用本报告所载任何内容所引致的任何损失负任何责任，投资者需自行承担风险。本报告版权仅为方正证券所有，本公司对本报告保留一切法律权利。未经本公司事先书面授权，任何机构或个人不得以任何形式复制、

63、转发或公开传播本报告的全部或部分内容，不得将报告内容作为诉讼、仲裁、传媒所引用之证明或依据，不得用于营利或用于未经允许的其它用途。如需引用、刊发或转载本报告，需注明出处且不得进行任何有悖原意的引用、删节和修改。公司投资评级的说明强烈推荐：分析师预测未来半年公司股价有20%以上的涨幅；推荐：分析师预测未来半年公司股价有10%以上的涨幅；中性：分析师预测未来半年公司股价在-10%和10%之间波动；减持：分析师预测未来半年公司股价有10%以上的跌幅。行业投资评级的说明推荐：分析师预测未来半年行业表现强于沪深300指数；中性：分析师预测未来半年行业表现与沪深300指数持平；减持：分析师预测未来半年行业表现弱于沪深300指数。THANKS方正证券研究所北京市 西城区展览路48号新联写字楼6层上海市 静安区延平路71号延平大厦2楼上海市 浦东新区世纪大道1168号东方金融广场A栋1001室深圳市 福田区竹子林紫竹七道光大银行大厦31层广州市 天河区兴盛路12号楼 隽峰苑2期3层方正证券长沙市 天心区湘江中路二段36号华远国际中心37层分析师：唐爱金 邮箱：联系人：李逸凡 邮箱：联系人：刘颢然 邮箱：