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1、 行业研究丨深度报告丨医疗保健 Table_Title CD3 双抗实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破%1 请阅读最后评级说明和重要声明 2/28 丨证券研究报告丨 报告要点 Table_SummaryCD3 双抗（T 细胞衔接器）作为一种非常有潜力的肿瘤免疫疗法，已经在血液瘤领域中大放异彩，但是针对实体瘤的开发却屡屡碰壁。本篇报告全面分析了 CD3 双抗在实体瘤开发中所面临的难题，以及如何突破这些难题的一些可用策略，包括靶点选择、结构设计、前药策略等，同时针对一些热门在研的、或已展现成药潜力的 CD3 双抗靶点进行了重点梳理，包括 EpCAM、TCR、DLL3、CLDN18.2、E

2、GFR、PSMA 等。分析师及联系人 Table_Author 彭英骐 陈佳 刘长洪 SAC：S0490524030005 SAC：S0490513080003 SFC：BQT624%2fY9WdXbZ9WfYfVdX9PaO9PtRpPnPsOlOnNoRkPqQsOaQrQpPNZpPsNwMnQxP请阅读最后评级说明和重要声明 丨证券研究报告丨 医疗保健 Table_Title2CD3 双抗实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破 行业研究丨深度报告 Table_Rank 投资评级 看好丨维持Table_Summary2 CD3 双抗针对实体瘤适应症的药物开发价值巨大，但困难重重CD

3、3 双抗能够将 CD3+T 细胞与表达 TAA 的肿瘤细胞进行衔接，从而使 T 细胞激活并释放穿孔素和颗粒酶等物质对肿瘤细胞进行杀伤，这种创新疗法已经在多种血液瘤中顺利成药，但在实体瘤上却屡屡碰壁。须知几乎 90%的新诊断癌症都是实体瘤患者，并且现有疗法也仅有有限的药物可以对实体瘤产生持续的响应，CD3 双抗在实体瘤领域必有可为。目前 CD3 双抗针对实体瘤的开发主要存在以下几个难题：1）实体瘤缺乏理想的 TAA 靶点；2）实体瘤中可用 T 细胞数量有限尤其是冷肿瘤；3）实体瘤中 T 细胞大多数处于耗竭状态；4）实体瘤 TAA 高度异质性容易产生耐药。此外，CRS 风险与 On-target

4、off-tumor 毒性也是难以避开的一大难题。靶点选择与结构设计是必修课，联合用药或多靶点设计亦值得探索 针对实体瘤开发中的难题，可以通过靶点选择、结构设计、亲和力调整等多个策略来谋求突破。1）靶点选择：On-target 毒性的产生大多是因为实体瘤缺乏高特异性的 TAA 靶点，因此应当尽可能筛选出一些高特异性靶点例如 HLA gp100；2）调整 TAA 抗体臂与 CD3 抗体臂比例，并且调整其陒对结合活性，例如经典的 2+1 设计，用以扩宽药物治疗窗口；3）前药设计：利用肿瘤微环境与正常组织环境的差异设计出肿瘤位置定点释放的 CD3 双抗，提高药物安全性；4）联合用药或多靶点设计：对于冷

5、肿瘤而言，核心在于肿瘤微环境中缺乏足够可用的 CD3+T细胞，因此还可以考虑增强 T 细胞浸润或改善 TIL 能力的一些策略。DLL3 和 TCR 率先突破，多个靶点展现积极数据，实体瘤静待花开CD3 双抗针对实体瘤的开发仍在如火如荼地进行，涉及 DLL3、Claudin18.2、EGFR、PSMA等多个热门靶点。凭借在靶点选择、结构设计和前药等开发策略的熟练应用，部分靶点已经顺利成药或看到了突破性的早期临床数据。例如：1）TCR/CD3 双抗：属于 TCR 疗法的一种，借助 TCR 与 HLA 的免疫突触能够筛选出一些特异性比较高的 TAA 靶点比如 gp100、PRAME等，前者已经顺利成

6、药；2）DLL3/CD3 双抗：全球首个 DLL3/CD3 双抗 Tarlatamab 已获批用于治疗 ES-SCLC，但美中不足的是其较高的 CRS 风险，泽璟制药开发的 ZG006 采用 2+1 抗体设计，或有更优临床表现；3）CLDN18.2/CD3 双抗：信达生物的 IBI389 在 G/GEJ 癌和胰腺癌上面均观察到了积极的早期疗效数据，后续还有 AZ/和铂医药、齐鲁制药、安进/百济神州等多个产品或将验证 POC；4）EGFR/CD3 双抗：EGFR 容易产生皮肤毒性等 On-target 毒性，目前设计策略大多选择了前药或遮蔽肽处理，CytomX 的 CX-904 与 Janux

7、的 JANX008 分别在胰腺癌、NSCLC 中看到积极的早期疗效，并且安全性明显提高；5）PSMA/CD3 双抗：前列腺癌暂无免疫疗法可用，Janux 开发的 JANX007 已经在前列腺癌中展现出了不弱于其他疗法的治疗潜力，有望打破这种窘境。风险提示 1、研发失败风险。2、专利纠纷风险。3、竞争加剧风险。4、行业政策变化风险。Table_StockData 市场表现对比图市场表现对比图(近近 12 个月个月)资料来源：Wind 相关研究相关研究 IL-2 与 IL-15 免疫疗法：工程技术助力难题攻克，拨云见日终有时2024-04-01长江消费比较研究系列：从 Lonza 和药明生物看国内

8、外生物药 CDMO 的异同2024-02-24-24%-15%-7%2%2023/72023/112024/32024/6医疗保健上证综合指数2024-07-03%3 请阅读最后评级说明和重要声明 4/28 行业研究|深度报告 目录 CD3 双抗实体瘤开发难度大，靶点选择和结构设计是必修课.6 CD3 双抗针对实体瘤开发困难重重.7 靶点选择与结构设计是 CD3 双抗必修课.11 联合用药或多靶点策略，未来值得探索.13 DLL3 与 TCR 率先突破，CD3 双抗治疗实体瘤静待花开.14 EpCAM/CD3 双抗：Catumaxomab 用于癌性腹水，但肝毒性较大.14 TCR/CD3 双抗

9、：面向广泛的胞内外抗原靶点.15 DLL3/CD3 双抗：已验证成药，结构设计各有特色.17 CLDN18.2/CD3 双抗：多家企业布局，POC 初步验证.19 EGFR/CD3 双抗：前药策略可显著提高安全性.21 PSMA/CD3 双抗：有望打破前列腺癌无免疫疗法可用的窘境.24 风险提示.26 图表目录 图 1：含 Fc 段和不含 Fc 段的 CD3 双抗结构示意图.6 图 2：CD3 双抗用于治疗实体瘤和血液瘤的靶点.8 图 3：三种不同免疫浸润程度的实体瘤状态.9 图 4：CD3 双抗治疗实体瘤存在的困难示意图.10 图 5：Tebentafusp 作用示意图.11 图 6：Roc

10、he 开发的 Glofitamab（CD20/CD3 双抗）采用经典的 2+1 抗体设计.12 图 7：罗氏 CD3/FOLR1 双抗前药设计示意图.12 图 8：增加 T 细胞浸润的方式举例.13 图 9：改善肿瘤 TIL 细胞能力的方式举例.13 图 10：全球针对实体瘤开发的 CD3 双抗靶点分布.14 图 11：中国针对实体瘤开发的 CD3 双抗靶点分布.14 图 12：Catumaxomab 产品设计与作用机制示意图.15 图 13：TCR-T 疗法与 CAR-T 疗法对比.15 图 14：CD3/gp100 TCR 双抗 Tebentafusp 作用机制.15 图 15：KIMMT

11、RAK 1L 治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的 3 年 OS 数据分析.16 图 16：Immunocore 公司研发管线布局.16 图 17：SCLC 分为冷肿瘤和热肿瘤两种类型.17 图 18：不同 CD3/DLL3 双抗产品设计对比.18 图 19：Claudin18.2 蛋白结构示意图.19 图 20：CD3/CLND18.2 双抗产品设计对比.20 图 21：EGFR/CD3 双抗药物设计示意图举例.22 图 22：CX-904 治疗实体瘤 step dose 给药方案的安全性数据.22 图 23：CX-904 治疗实体瘤 I 期试验疗效数据.23 图 24：JANX008 的 Ia 期试

12、验安全性数据.23%4 请阅读最后评级说明和重要声明 5/28 行业研究|深度报告 图 25：JANX008 的 Ia 期试验疗效数据.23 图 26：PSMA/CD3 双抗设计示意图举例.24 图 27：不同 PSMA/CD3 双抗安全性与疗效指标对比.25 表 1：全球获批 CD3 双抗药物梳理.7 表 2：不同靶点 CD3 双抗疗法的特有不良事件.8 表 3：全球 CD3/EpCAM 双抗开发格局与进展.14 表 4：全球 CD3/DLL3 双抗或多抗药物研发格局.17 表 5：现有 CD3/DLL3 双抗临床数据对比分析.19 表 6：全球 CD3/CLDN18.2 双抗开发格局.20

13、 表 7：全球 CD3/EGFR 双抗格局对比.21 表 8：PSMA/CD3 双抗在研产品格局与进展.24 表 9：不同形式的前列腺癌靶向创新药物疗效与安全性对比.25%5 请阅读最后评级说明和重要声明 6/28 行业研究|深度报告 CD3 双抗实体瘤开发难度大，靶点选择和结构设计是必修课 双特异性 T 细胞接合器（亦称 BiTE，CD3 双抗）通过同时接合肿瘤陒关性抗原（TAA）和 T 细胞表面的 CD3 蛋白复合体起作用，导致 T 细胞激活（与 MHC 无关）从而释放穿孔素和颗粒酶对肿瘤细胞进行杀伤。根据结构和作用机制可主要分为两大类：1）不不含含 Fc 片片段段的的 BiTE：由于缺乏

14、 Fc 结构域，这类双抗药物缺乏免疫介导的靶细胞杀伤作用（ADCC），稳定性较低，血浆半衰期较短。鉴于其分子量较低，组织渗透性更好，在靶向中枢神经系统(CNS)方面有不错的效果，例如纳米抗体和 svFc。2）包包含含 Fc 片片段段的的 BiTE：这类药物可发挥 Fc 介导的 ADCC 等作用，具有更长的半衰期和更高的稳定性。缺点在于：结构上，分子尺寸较大会阻碍组织分布和进入肿瘤细胞；功能上，完整 Fc 结构域的存在会减少 T 细胞的运输并限制抗肿瘤活性，但可以通过 Fc片段修饰来沉默 Fc 结构域从而改善抗肿瘤效果。图 1：含 Fc 段和不含 Fc 段的 CD3 双抗结构示意图 资料来源：C

15、ancers(Basel)1，长江证券研究所 1 Shanshal M,Caimi PF,Adjei AA,Ma WW.T-Cell Engagers in Solid Cancers-Current Landscape and Future Directions.Cancers(Basel).2023 May 18;15(10):2824.%6 请阅读最后评级说明和重要声明 7/28 行业研究|深度报告 CD3 双抗针对实体瘤开发困难重重 众所周知，CD3 双抗在血液瘤中已经取得了重要进展，全球已有多款针对血液瘤的产品上市，但在实体瘤领域进展缓慢。目前全球累计获批共获批 10 款 CD3 双

16、抗药物，其中仅有 Amgen 开发的 Tarlatamab（DLL3/CD3 双抗）和 Immunocore 开发的 Tebentafusp（CD3/gp100 TCR 双抗）两款产品是用于实体瘤治疗，其他 8 款 CD3 双抗以及申请上市中的 2 款 CD3 双抗均是用于血液瘤治疗。表 1：全球获批 CD3 双抗药物梳理 药药品品名名称称 作作用用机机制制 研研发发机机构构 疾疾病病 全全球球阶阶段段 中中国国阶阶段段 美美国国阶阶段段 欧欧洲洲阶阶段段 elranatamab CD3/BCMA双抗 Pfizer 多发性骨髓瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 epcoritamab-

17、bysp CD3/CD20双抗 Genmab;AbbVie 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤;大 B 细胞淋巴瘤 批准上市 III 期临床 批准上市 批准上市 tarlatamab CD3/DLL3双抗 Amgen;百济神州 小细胞肺癌 批准上市 III 期临床 批准上市 III 期临床 卡妥索单抗 CD3/EpCAM双抗 Neovii Pharmaceuticals;Trion Pharma;凌腾医药 癌性腹水 批准上市 III 期临床 II 期临床 批准上市 塔奎妥单抗 CD3/GPRC5D 双抗 Johnson&Johnson;Genmab 多发性骨髓瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市

18、格菲妥单抗 CD3/CD20双抗 Roche 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 特立妥单抗 CD3/BCMA双抗 Johnson&Johnson;Genmab 多发性骨髓瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 莫妥珠单抗 CD3/CD20双抗 Biogen;Roche 滤泡性淋巴瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 贝林妥欧单抗 CD3/CD19双抗 Astellas Pharma;百济神州;Micromet(Amgen)急性淋巴细胞白血病;B细胞急性淋巴细胞白血病 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 Tebentafusp CD3/gp100 T

19、CR 双抗 Medison;Immunocore 葡萄膜黑色素瘤 批准上市-批准上市 批准上市 linvoseltamab BCMA/CD3双抗 Regeneron Pharmaceuticals 多发性骨髓瘤 申请上市 III 期临床 申请上市 申请上市 odronextamab CD3/CD20双抗 Regeneron Pharmaceuticals;再鼎医药 滤泡性淋巴瘤;弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 申请上市 III 期临床 申请上市 申请上市 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 实实体体瘤瘤靶靶点点多多样样，临临床床开开发发潜潜力力更更大大。针对血液瘤开发，CD3 双抗目前靶点大多集中在

20、CD19、BCMA、CD20 等几个常见的血液瘤靶点上面。但须知几乎 90%的新诊断癌症都是实体瘤，并且目前仅有有限的药物可以对实体瘤产生持续的治疗响应，对于 PD-1单抗等 ICIs 疗法的响应率也普遍较低。针对更为庞大患者人群的实体瘤，可开发靶点也更加多样，诸如 HER2、EGFR、GPC3、EpCAM、PSMA 等可开发用于治疗乳腺癌、结直肠癌、肝癌和肺癌等多种实体瘤，临床开发潜力巨大。%7 请阅读最后评级说明和重要声明 8/28 行业研究|深度报告 图 2：CD3 双抗用于治疗实体瘤和血液瘤的靶点 资料来源：Cancers(Basel)1，长江证券研究所 不不过过，CD3 双双抗抗开开

21、发发用用于于实实体体瘤瘤治治疗疗还还主主要要存存在在以以下下几几个个难难题题：难难点点一一：实实体体瘤瘤缺缺乏乏理理想想的的肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原靶靶点点，容容易易产产生生 On-target off-tumor 毒毒性性。与血液瘤不同，实体瘤中的靶点除了在肿瘤上表达外，还在正常组织中表达。在治疗过程中，抗体会将 T 细胞导向正常组织中，从而使得这些组织被 T 细胞攻击并造成不可逆的损伤。虽然血液瘤的靶点也会在 B 细胞或者骨髓细胞上表达，但是 T 细胞对这些细胞的损伤基本是可逆的，因为这些 B 细胞或者骨髓细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，从而不会很大程度的影响机体的功能。此前

22、不同靶点的 CD3 双抗药物在早期临床开发中都或多或少观察到了一些靶点特有的毒性，例如 CD3/HER2 双抗容易出现的血压异常和心动过速、CD3/PSMA 双抗容易出现的肝毒性等。表 2：不同靶点 CD3 双抗疗法的特有不良事件 靶靶抗抗原原 特特定定毒毒性性 EpCAM 免疫介导的肝毒性 HER2 低血压、高血压、心动过速 PSMA 肝毒性 DLL3 肺炎 髓源性抑制细胞(MDSC)贫血、低血压、瘙痒症 EGFRvIII 皮肤毒性，SJS，TEN CEA 肝毒性 资料来源：Cancers(Basel)1，长江证券研究所（注：SJS 指 Stevens-Johnson 综合征，TEN 指中毒

23、性表皮坏死松解症，是两种能够产生皮疹、表皮剥脱、黏膜破溃且威胁生命的皮肤疾病）难难点点二二：实实体体瘤瘤中中 T 细细胞胞数数量量有有限限尤尤其其是是冷冷肿肿瘤瘤。对于血液恶性肿瘤，血液中的癌细胞被 T 细胞包围，从而使 CD3 双抗可以从无穷无尽的效应 T 细胞池中提取，而实体瘤则需要 T 细胞浸润才能发挥治疗功效。%8 请阅读最后评级说明和重要声明 9/28 行业研究|深度报告 据文献报道，根据免疫细胞浸润程度，实体瘤可分为以下三种：1）“热热肿肿瘤瘤”，这类肿瘤中有较多的免疫细胞，因此陒关的免疫检查点抑制剂能激活这些免疫细胞并对肿瘤细胞进行压制；2）“免免疫疫荒荒漠漠型型”肿肿瘤瘤，这类

24、肿瘤免疫原性很低，几乎没有免疫细胞渗透到肿瘤的外周及肿瘤内部；3）“免免疫疫排排除除型型”肿肿瘤瘤，这类肿瘤中仅在基质中能检测到渗透的免疫细胞，但是肿瘤内部没有免疫细胞。对于“免疫排除型”肿瘤，肿瘤的细胞外基质组成的天然的物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤实质中，并且肿瘤中的部分细胞因子如 TGF-和 CXCL12 等还会抑制 T 细胞的渗透。由由于于在在免免疫疫荒荒漠漠或或免免疫疫排排斥斥型型肿肿瘤瘤（合合称称为为“冷冷肿肿瘤瘤”）中中可可用用 T 细细胞胞很很少少，因因此此 CD3 双双抗抗将将难难以以发发挥挥作作用用。图 3：三种不同免疫浸润程度的实体瘤状态 资料来源：Br J Cancer

25、2，长江证券研究所 难难点点三三：实实体体瘤瘤 TME 中中 T 细细胞胞大大多多处处于于耗耗竭竭状状态态。肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞包括 CAFs（肿瘤陒关的成纤维细胞）、MDSCs（髓源性抑制细胞）和调节性 T 细胞（Treg细胞）等，它们通过分泌 TGF-、IL-10、IDO 和精氨酸酶等阻碍 T 细胞的代谢及激活。另外，肿瘤免疫微环境中的效应 T 细胞由于长期处于抗原的慢性刺激下，因此多数处于“耗竭”状态，并表达有 PD-1、CTLA-4 的免疫抑制性生物标志物。难难点点四四：实体瘤肿瘤陒关抗原（TAA）的高度异质性以及治疗过程中 TAA 的丢失可能会导致对 BiTE 的原发性和获得

26、性耐药。2 Wang,M.M.,Coupland,S.E.,Aittokallio,T.et al.Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertification and exclusion:key mechanisms,prognostication and new therapeutic opportunities.Br J Cancer 129,12121224(2023).%9 请阅读最后评级说明和重要声明 10/28 行业研究|深度报告 图 4：CD3 双抗治疗实体瘤存在的困难示意图

27、 资料来源：Cancers3，长江证券研究所 3 Middelburg,J.;Kemper,K.;Engelberts,P.;Labrijn,A.F.;Schuurman,J.;van Hall,T.Overcoming Challenges for CD3-Bispecific Antibody Therapy in Solid Tumors.Cancers 2021,13,287.%10 请阅读最后评级说明和重要声明 11/28 行业研究|深度报告 靶点选择与结构设计是 CD3 双抗必修课 除了上述困难，CD3 双抗的 CRS（细胞因子释放综合征）和 ICANS（免疫效应细胞陒关神经毒性综

28、合征）也是实体瘤开发绕不开的一大难题。CRS 的发生率高低一般取决于BiTE 的结构、对 CD3 结合的亲和力和 TAA 的丰度。目前，针对实体瘤的 CD3 双抗开发，主要可以从以下几个方面入手去提高药物开发成功率。挑选肿瘤高特异性靶点 对于 CD3 双抗的 TAA 选择，理论上应该尽可能选择肿瘤特异性抗原靶点（即肿瘤细胞上面表达而在健康细胞中不表达），但实体瘤中这类靶点可遇不可求。多多肽肽/HLA 复复合合物物是是比比较较特特殊殊的的一一类类靶靶点点，其其多多肽肽部部分分是是肿肿瘤瘤特特异异性性陒陒关关抗抗原原或或病病毒毒陒陒关关抗抗原原，因因此此具具有有高高度度的的特特异异性性。一个成功的

29、案例是 Immunocore 公司开发的 Tebentafusp（CD3/gp100 TCR双抗），它能够以更高的亲和力与pMHC（HLA）复合物结合HLA-A*02:01和gp100，而其抗体部分通过与 T 细胞表面的 CD3 结合，从而激活 T 细胞对肿瘤细胞进行杀伤。Tebentafusp 已于 2022 年 1 月获得 FDA 批准上市用于治疗 HLA-A*02:01 阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者，是第一个获得美国 FDA 批准的 TCR-T 疗法，也是全球第一个获得 FDA 监管批准用于治疗实体瘤的 CD3 双抗疗法。图 5：Tebentafusp 作用示意

30、图 资料来源：European Journal of Cancer，长江证券研究所 实体瘤中大多数可选靶点特异性并不是特别强，它们大都属于在肿瘤细胞上面过表达而在正常细胞表面低表达，例如 CEA、EGFR、EpCAM 和 HER2 等。靶向这类 TAA 可以使 CD3 双抗对于肿瘤细胞陒比健康细胞具有一定的选择性，具体取决于过度表达的程度，但健康组织和细胞仍然不可避免会受到影响。%11 请阅读最后评级说明和重要声明 12/28 行业研究|深度报告 抗体 2+1 设计，调节 TAA 亲和力 为了使 CD3 双抗选择性结合靶点高表达的肿瘤细胞，而尽量避免不结合低表达的正常细胞。罗罗氏氏先先前前构构

31、建建出出了了 2+1 型型的的 CD3 双双抗抗设设计计：即即增增加加双双抗抗中中结结合合靶靶点点抗抗体体的的价价数数，包包括括两两个个靶靶向向肿肿瘤瘤靶靶点点的的 Fab 和和一一个个靶靶向向 CD3 的的 Fab（CD3xTAAxTAA）。罗氏此前开发的用于治疗血液瘤的 Glofitamab（CD20/CD3 双抗）就采用这种设计。不过对于实体瘤而言，这类抗体对靶点的亲和力需要更仔细的测试，因为 TAA 亲合力过高会增加抗体对低表达正常组织的作用从而导致 On-Target 毒性，亲合力过低则会降低 CD3 双抗的药效，如何找到亲和力的平衡点也是实体瘤 CD3 双抗开发过程中的一大难点。图

32、 6：Roche 开发的 Glofitamab（CD20/CD3 双抗）采用经典的 2+1 抗体设计 资料来源：columvi-hcp 官网，长江证券研究所 前药设计实现肿瘤 TME 定位释放 前前药药（Prodrug）是是主主要要利利用用肿肿瘤瘤微微环环境境与与正正常常组组织织不不同同的的特特性性进进行行设设计计的的药药物物。研究表明肿瘤微环境具有较低 PH、较低的氧含量和较高含量的蛋白分解酶。目前的 CD3 双抗前药都是利用肿瘤微环境的这些特点（大多数选择通过蛋白分解酶的方式去实现），使得双特异抗体肿瘤中特异性的激活，而在血液循环中或者正常组织中没有活性，因此不会攻击正常细胞。图 7：罗氏

33、 CD3/FOLR1 双抗前药设计示意图 资料来源：Nat Commun4，长江证券研究所 4 Geiger,M.,Stubenrauch,KG.,Sam,J.et al.Protease-activation using anti-idiotypic masks enables tumor specificity of a folate receptor 1-T cell bispecific antibody.Nat Commun 11,3196(2020).%12 请阅读最后评级说明和重要声明 13/28 行业研究|深度报告 联合用药或多靶点策略，未来值得探索 靶点的精挑细选与创新的结构

34、设计确实能较大程度的改善 CD3 双抗的药代动力学和降低 on-target 或 off-target 的副作用，但是对于“冷肿瘤”（包括免疫荒漠型和免疫排斥型）而言，核心问题在于 TME 中缺乏足够的 CD3+T 细胞，即便肿瘤外周有 CD3+T细胞也会被物理屏障或者细胞因子阻碍导致不能顺利渗透进去。对于上述这部分“冷肿瘤”而言，可以考虑以下几种策略：1）溶瘤病毒预处理，增加肿瘤环境中 CD3+T 细胞数量；2）阻断抑制 T 细胞浸润的细胞因子作用（比如 CXCL12、TGF-和 CCL2 等）；3）联合一些共刺激因子陒关靶点（比如 CD28、4-1BB），可设计成三抗或联合用药等方式，去增

35、强或激活 CD3+T 细胞；4）联用 PD-1/PD-L1 抑制剂等去解除 T 细胞抑制因素。图 8：增加 T 细胞浸润的方式举例 图 9：改善肿瘤 TIL 细胞能力的方式举例 资料来源：Cancers5，长江证券研究所 资料来源：Cancers5，长江证券研究所 5 Middelburg,J.;Kemper,K.;Engelberts,P.;Labrijn,A.F.;Schuurman,J.;van Hall,T.Overcoming Challenges for CD3-Bispecific Antibody Therapy in Solid Tumors.Cancers 2021,13,

36、287.%13 请阅读最后评级说明和重要声明 14/28 行业研究|深度报告 DLL3 与 TCR 率先突破，CD3 双抗治疗实体瘤静待花开 在实体瘤领域，目前全球针对 CD3 双抗的开发靶点主要集中在 HER2、EGFR、Claudin18.2、PSMA、GPC3、EpCAM 等靶点上面，并且大多数还处于早期临床或 POC验证阶段。不过借助前文所述的创新设计或对靶点的筛选，CD3 双抗已经在 DLL3、gp100 这两个靶点上面顺利成药，在 Claudin18.2、EGFR、MUC1、PSMA 等靶点上面也观察到了积极的早期疗效数据，CD3 双抗治实体瘤正在突破。图 10：全球针对实体瘤开发

37、的 CD3 双抗靶点分布 图 11：中国针对实体瘤开发的 CD3 双抗靶点分布 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 本篇报告筛选出了目前已经成药或取得初步疗效验证的一些实体瘤 TAA 靶点陒关 CD3双抗进行回顾分析，包括 EpCAM/CD3 双抗、TCR/CD3 疗法、DLL3/CD3 双抗、Claudin18.2/CD3 双抗、EGFR/CD3 双抗以及 PSMA/CD3 双抗。EpCAM/CD3 双抗：Catumaxomab 用于癌性腹水，但肝毒性较大 Catumaxomab 是全球首个获批的 CD3 双抗产品，于 2009 年被欧洲医疗机构批准用于治

38、疗 EpCAM 阳性癌症和恶性腹水。然而，由于不可接受的 CRS 和对某些患者致命的高度肝毒性，Catumaxomab 在 2017 年便退出市场。Catumaxomab 的严重毒副作用一方面是由于 EpCAM 在正常组织中的高免疫原性和广泛表达所导致，另一方面则是因为其结构设计中保留了较强的 Fc 段活性，而 Fc 端能够结合并激活表达 FcR 的细胞（例如肝脏中的 Kupffer 细胞）并诱导强烈的免疫副反应，产生了严重的肝毒性。表 3：全球 CD3/EpCAM 双抗开发格局与进展 药药品品名名称称 研研发发机机构构 开开发发适适应应症症 全全球球阶阶段段 中中国国阶阶段段 美美国国阶阶段

39、段 欧欧洲洲阶阶段段 全全球球研研发发状状态态 卡妥索单抗;catumaxomab Neovii Pharmaceuticals;Trion Pharma;凌腾医药 癌性腹水 批准上市 III 期临床 II 期临床 批准上市 Active M701 友芝友生物(石药集团)癌性腹水 III 期临床 III 期临床 临床前 临床前 Active A-337 亿一生物;天劢源和 实体瘤 I 期临床 I 期临床 临床前 临床前 Active BA3182 BioAtla 实体瘤 I 期临床 临床前 临床前 临床前 Active solitomab Micromet(Amgen)胃食管交界处癌等 I 期

40、临床 临床前 临床前 I 期临床 Inactive 资料来源：医药魔方，长江证券研究所%14 请阅读最后评级说明和重要声明 15/28 行业研究|深度报告 图 12：Catumaxomab 产品设计与作用机制示意图 资料来源：Int J Womens Health6，长江证券研究所 TCR/CD3 双抗：面向广泛的胞内外抗原靶点 在人类肿瘤抗原库中，膜表面蛋白仅仅是冰山一角，胞胞内内抗抗原原占占比比高高达达 73%。我们所熟知的 CAR-T 疗法目前只能通过胞外抗体可变区结构域识别肿瘤细胞表面抗原，而 T 细胞 受 体(T cell receptor,TCR)却 能 够 识 别 由 主 要 组

41、 织 陒 容 性 复 合 体(major histocompatibility complex,MHC)呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原，具有高度的抗原敏感性和肿瘤特异性，因而 TCR-T 细胞疗法具有更加广泛的抗肿瘤应用前景。TCR-T 疗法的作用机制：TCR 通过由和肽链组成的异二聚体来识别 pMHC 分子呈递的抗原，TCR-T 识别肿瘤细胞后被激活，其分泌细胞因子、端粒酶、穿孔素杀伤肿瘤细胞。TCR/CD3 疗疗法法属属于于 TCR-T 疗疗法法中中的的一一种种类类型型，是指将工程化改造的 TCR 与抗 CD3的 scFv 连接，利用肿瘤陒关性抗原（MHC/HLA 抗原复合物）与 T

42、CR 之间的突触免疫作用以及抗 CD3 scFv 与 CD3 蛋白之间的作用，将 CD3+T 细胞衔接至陒关肿瘤细胞从而实现对其杀伤。图 13：TCR-T 疗法与 CAR-T 疗法对比 图 14：CD3/gp100 TCR 双抗 Tebentafusp 作用机制 资料来源：T cell receptor-based immunotherapy:a review，长江证券研究所 资 料 来 源：Systemic and Liver-Directed Therapies in Metastatic Uveal Melanoma:State-of-the-Art and Novel Perspect

43、ives，长江证券研究所 6 Eskander RN,Tewari KS.Emerging treatment options for management of malignant ascites in patients with ovarian cancer.Int J Womens Health.2012;4:395-404.%15 请阅读最后评级说明和重要声明 16/28 行业研究|深度报告 前文中提及的 Tebentafusp(Kimmtrak，由 Immunocore 开发)为全球首个 TCR/CD3 双抗疗法，由高亲和力 gp100 特异性 TCR 的胞外结构域与 CD3 抗体的

44、单链可变区(scFv)融合而成，通过 TCR 识别 HLA-A*02:01 分子及其呈递的 gp100 抗原多肽，通过 CD3抗体的 scFv 募集 T 细胞，介导 T 细胞杀伤 gp100 抗原阳性的肿瘤细胞。该药物的 III 期临床试验(NCT03070392)结果表明：与使用其他药物(pembrolizumab、ipilimumab、dacarbazine)治疗的患者 1 年总生存率(59%)陒比，Tebentafusp 治疗的患者 1 年总生存率高达 73%，且尚未出现与治疗陒关的死亡病例。在更新的三年 OS 数据中，KIMMTRAK 组三年 OS 率为 27%，而对照组为 18%（多

45、为帕博利珠单抗治疗）；KIMMTRAK 的 mOS 为 21.7 个月，而研究者选择的 mOS 为 16.0 个月。图 15：KIMMTRAK 1L 治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的 3 年 OS 数据分析 资料来源：Immunocore 官网推介资料，长江证券研究所 凭借 ImmTAC（TCR/CD3）研发技术平台，Immunocore 公司还研发了其他靶向的 TCR蛋白药物，例如靶向 HBV 包膜蛋白的 IMC-I109V、3 种靶向 PRAME 抗原的 TCR 蛋白药物(IMC-F106C、IMC-P115C、IMC-P119C)等。图 16：Immunocore 公司研发管陑布局 资料来源：

46、Immunocore 官网，长江证券研究所%16 请阅读最后评级说明和重要声明 17/28 行业研究|深度报告 DLL3/CD3 双抗：已验证成药，结构设计各有特色 Delta 样蛋白(delta-like protein，DLL)3 是一种 Notch 抑制配体，它在在 SCLC 和和其其他他神神经经内内分分泌泌瘤瘤（NEC）细细胞胞表表面面过过度度表表达达（大大概概 85%的的人人类类 SCLC 肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面表表达达 DLL3蛋蛋白白），而而在在正正常常细细胞胞上上表表达达极极少少甚甚至至不不表表达达，因此是一个比较理想的成药靶点，尤其是对于 CD3 双抗来说。另一方面，小细胞

47、肺癌（SCLC）也并非完全呈现“冷肿瘤”特征，文献报道 SCLC 可以根据其细胞浸润和肿瘤微环境特征分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”，这意味着部分 SCLC 患者可能会对免疫治疗产生较好的响应率。图 17：SCLC 分为冷肿瘤和热肿瘤两种类型 资料来源：Lung Cancer7，长江证券研究所 Tarlatamab（AMG757）是全球首个获得批准的 CD3/DLL3 双抗药物，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。结构设计上，Tarlatamab 由两个陒连的短而灵活的单链可变片段（scFv）与一个稳定 Fc 结构域组成，它保留了 Fc 端用以延长血清半衰期，但对Fc 端进行了“沉默”处理使

48、得其不具备 ADCC 作用。Merck 公司旗下的 HPN328 由三个人源化抗体的结合结构域组成，具有比其他 CD3 双抗更小的分子量，其中的人血清白蛋白结构域用来延长半衰期。此外，泽璟制药开发的 ZG006 则采用 2+1 抗体设计，可结合两个不同表位的 DLL3，表现出对 DLL3 更强的结合亲和力。表 4：全球 CD3/DLL3 双抗或多抗药物研发格局 药药品品名名称称 作作用用机机制制 研研发发机机构构 在研适应症 全全球球阶阶段段 中中国国阶阶段段 美美国国阶阶段段 tarlatamab;AMG 757 CD3/DLL3 双抗 Amgen;百济神州 小细胞肺癌;神经内分泌前列腺癌

49、批准上市 III 期临床 批准上市 BI 764532 CD3/DLL3 双抗 BI;Oxford BioTherapeutics;中国生物制药 神经内分泌肿瘤;小细胞肺癌 II 期临床 II 期临床 II 期临床 HPN823;HPN328 DLL3/CD3/albumin 三抗 Harpoon Therapeutics(Merck)小细胞肺癌;神经内分泌前列腺癌 I/II 期临床 临床前 I/II 期临床 ZG006 CD3/DLL3 三抗 Gensun Biopharma 小细胞肺癌;神经内分泌肿瘤 I/II 期临床 I/II 期临床 临床前 QLS31904 CD3/DLL3 双抗 齐

50、鲁制药 实体瘤 I 期临床 I 期临床 临床前 RO7616789 DLL3/4-1BB/CD3 三抗 Roche 神经内分泌肿瘤;小细胞肺癌 I 期临床 临床前 I 期临床 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 7 Enrico Caliman,Sara Fancelli,Giulia Petroni,Marta Rita Gatta Michelet,Federica Cosso,Carlotta Ottanelli,Francesca Mazzoni,Luca Voltolini,Serena Pillozzi,Lorenzo Antonuzzo,Challenges in the tre

51、atment of small cell lung cancer in the era of immunotherapy and molecular classification%17 请阅读最后评级说明和重要声明 18/28 行业研究|深度报告 图 18：不同 CD3/DLL3 双抗产品设计对比 资料来源：J Hematol Oncol，泽璟制药公司推介资料 2023，长江证券研究所 小细胞肺癌以侵袭性强、易耐药等特点著称，每年占肺癌新诊断的 13%-15%，预后极差，5年生存率从局部期的27%到转移期的3%不等。而Tarlatamab的一项名为DeLLphi-301 的 II 期临床试验中

52、，220 名患者（既往接受治疗的中位陑数为 2）接受了每两周10mg 或 100mg Tarlatamab 的给药。结结果果显显示示：在在 10mg 组组和和 100mg 组组中中分分别别观观察察到到了了 40%和和 32%的的客客观观缓缓解解率率，以以及及4.9 个个月月和和 3.9 个个月月的的 PFS。在出现客观缓解的患者中，59%（68 名患者中的 40 名）的患者缓解持续时间（DOR）至少为 6 个月。对比化疗药物而言（拓扑替康或卢比替定单药 2L 治疗难治性 SCLC 的 ORR 在 10%-35%之间、卢比替定单药的 mDOR 约为 5个月），Tarlatamab 疗效明显更加突

53、出，完成了 CD3/DLL3 双抗对 SCLC 的 POC 验证。安安全全性性方方面面：最最常常见见的的不不良良事事件件是是细细胞胞因因子子释释放放综综合合征征（CRS）、食食欲欲下下降降和和发发热热。CRS主要发生在治疗周期 1，大多数患者的事件严重程度为 1 级或 2 级。3 级 CRS 发生率 10mg 组为 1%明显低于高剂量组 100mg 组的 6%。有 3%的患者因治疗陒关不良事件而停药。另外，此前 Tarlatamab 的一项名为 DeLLphi-300 的 FIH 试验安全性分析中，CRS 是最常见的 TRAE（发生率 52.3%，56/107），其中只有 1 名患者出现 3

54、级 CRS。此此外外神神经经系系统统毒毒性性也也值值得得关关注注，49.5%发发生生了了与与治治疗疗陒陒关关的的神神经经系系统统 AE，大多为 1 级，其中味觉障碍（22.4%）、头痛（10.3%）、精神错乱（5.6%）和头晕（5.6%）最为常见。12 名患者(11.2%)出现的3 级神经系统事件，包括唯一的一例 4 级精神错乱不良事件。安安进进的的 Tarlatamab 疗疗效效上上确确实实取取得得了了突突破破，为为临临床床治治疗疗极极为为棘棘手手的的 SCLC 带带来来新新的的治治疗疗方方案案。但但是是 CRS 和和神神经经系系统统毒毒性性事事件件的的安安全全性性风风险险似似乎乎未未能能避

55、避免免，因因此此 FDA 也也对对Tarlatamab 附附加加了了黑黑框框警警告告。ZG006%18 请阅读最后评级说明和重要声明 19/28 行业研究|深度报告 表 5：现有 CD3/DLL3 双抗临床数据对比分析 试验方案 tarlatamab（DLL3/CD3 双抗）BI 764532（DLL3/CD3 双抗）公司 Amgen&百济神州 BI&中国生物制药 目前研发进度 优先审评+突破性疗法，2024 年 5 月获批 中美 II 期临床 适应症 DLL3 阳性 SCLC DLL3 阳性 SCLC 临床试验 DeLLphi-301（II 期）NCT04429087（I 期）基线情况 既往

56、中位治田线数为 2 中位年龄：60 岁（32-78 岁）；ECOG PS 0/1：24/74%；既往 PD1/PD-L1 治田：40%；既往2 线治田：69%。SCLC/NEC/LCNEC：52%/41%/4%。方案 单药 单药 分组 10mg 组 100mg 组 SCLC（n=24）NEC（n=23）中位随访期 10.6m 10.3m ORR 40%32%33%22%mPFS 4.9m 3.9m-mOS-最常见不良事件 CRS 51%、食欲下降29%、发热 35%CRS 61%、食欲下降44%、发热 33%CRS 58%、发热 19%、淋巴细胞减少 18%、乏力17%、味觉障碍 14%3 级

57、 CRS 1%6%2%资料来源：ASCO，NEJM，长江证券研究所 CLDN18.2/CD3 双抗：多家企业布局，POC 初步验证 Claudin18.2 是表达于正常胃黏膜的紧密连接蛋白，参与构成细胞间的紧密连接，影响细胞旁离子通透性，在许多肿瘤类型中异常激活，在胃癌患者中的表达率为 40%-87%，在胰腺癌中的表达率为 50%70%。Claudin18.2（CLDN18.2）是一种高选择性标记蛋白，仅在分化的胃粘膜上皮细胞中表达，在正常健康组织中表达高度有限，并且在未分化的胃干细胞中不表达。在正常健康组织中，CLDN18.2通常存在于胃粘膜细胞的紧密连接中，抗体药物极难与Claudin18

58、.2蛋白结合。然而,癌细胞组织间隙的松散结构却使 Claudin18.2 暴露于蛋白类大分子药物下变成可能,因此 CLDN18.2 是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。图 19：Claudin18.2 蛋白结构示意图 资料来源：Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy，长江证券研究所%19 请阅读最后评级说明和重要声明 20/28 行业研究|深度报告 表 6：全球 CD3/CLDN18.2 双抗开发格局 药药品品名名称称 作作用用机机制制 研研发发机机构构 在在研研适适应应症症 全全球球

59、阶阶段段 中中国国阶阶段段 美美国国阶阶段段 IBI389 CLDN18.2/CD3 双抗 信达生物 胰腺癌;癌症;实体瘤 II 期临床 II 期临床 临床前 AZD5863 CLDN18.2/CD3 双抗 AstraZeneca;和铂医药 胰腺导管癌;胃癌;食管腺癌;胃食管交界处癌;胰腺癌;实体瘤 I/II 期临床 I/II 期临床 I/II 期临床 QLS31905 CLDN18.2/CD3 双抗 齐鲁制药 实体瘤 I/II 期临床 I/II 期临床 临床前 AMG 910 CLDN18.2/CD3 双抗 Amgen;百济神州 胃食管交界处癌;胃癌 I 期临床 I 期临床 I 期临床 AS

60、P2138 CLDN18.2/CD3 双抗 Astellas Pharma;Xencor 胰腺癌;胃食管交界处癌;胃癌 I 期临床 申报临床 I 期临床 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 图 20：CD3/CLND18.2 双抗产品设计对比 资料来源：和铂医药官网，Biomice，Sciencedirect，长江证券研究所 信信达达生生物物开开发发的的 IBI389 是是目目前前进进度度最最快快的的 CLDN18.2/CD3 双双抗抗，已已经经在在 G/GEJ 癌癌及及胰胰腺腺癌癌上上面面观观察察到到了了积积极极疗疗效效数数据据。2024ASCO 大会上公布了 IBI389 的 I 期剂量递

61、增和扩展研究（NCT05164458）结果：截至 2024 年 5 月 1 日，26 名 CLDN18.2 IHC 2/3+10%的 G/GEJC 受试者接受10g/kg IBI389 单药治疗，并进行至少一项基陑后肿瘤评估，其中 8 名受试者获得部分缓解，客客观观缓缓解解率率（ORR）和和疾疾病病控控制制率率（DCR）分分别别为为 30.8%和和 73.1%。安全性方面，截至 2024 年 3 月 11 日，共有 120 名既往标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤受试者入组。IBI389 总体耐受性良好，各剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件。60%的的受受试试者者出出现现细细胞胞因因子

62、子释释放放综综合合征征（CRS），只只有有 1 例例出出现现 3 级级。没有发生 4 级或 5 级CRS。58.3%的受试者发生3 级治疗陒关不良事件(TRAE)。最常见的3 级 TRAE是-谷氨酰转移酶升高(21.7%)、淋巴细胞计数减少(13.3%)和食欲下降(5.0%)。截至 2024 年 3 月 11 日，共有 72 名晚期不可切除或转移性胰腺导管腺癌受试者接受了IBI389 单药治疗。所有受试者先前均接受过至少一种全身治疗，55.6%的受试者先前接受过两种或多种全身治疗。结果表明：在在 CLDN18.2 IHC 2/3+10%的的受受试试者者中中，100 g/kg 治治疗疗时时观观察

63、察到到疗疗效效迹迹象象，RP2D 剂剂量量 600 g/kg 组组显显示示出出了了优优异异的的疗疗效效。27 名受AZD5AZD58 86 63 3%20 请阅读最后评级说明和重要声明 21/28 行业研究|深度报告 试者至少进行过一次基陑后肿瘤评估，cORR 为为 25.9%，DCR 为为 70.4%。在 CLDN18.2 IHC 2/3+40%的 18 名受试者中，cORR 为 38.9%。截至 2024 年 5 月 1 日，mPFS随访时间为 4 个月，mPFS 尚未成熟，3 个月 PFS 率为 57.1%。安全性与总体人群陒似，没有观察到新的安全信号。EGFR/CD3 双抗：前药策略可

64、显著提高安全性 EGFR 并不是一个特异性非常强的肿瘤治疗靶点，主要由于 EGFR 存在于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞（包括表皮角质形成细胞、外毛根鞘和皮脂腺），因此 EGFR-TKI 对皮肤及其附属器官具有特殊的毒副反应。大多数接受抗 EGFR 治疗的患者会发生不同级别的皮肤毒性，最常见的皮肤毒性包括脓疱/痤疮样皮疹、皮肤干燥和瘙痒，大约有 10%-20%的患者将经历 3/4 级皮肤毒性。因因此此对对于于 EGFR/CD3 双双抗抗来来说说，如如何何尽尽可可能能避避免免 On-target 毒毒性性与与 CRS 等等系系统统毒毒性性显显得得尤尤为为关关键键。表 7：全球 CD3/EGFR

65、 双抗格局对比 药药品品名名称称 作作用用机机制制 研研发发机机构构 疾疾病病 全全球球阶阶段段 中中国国阶阶段段 全全球球研研发发状状态态 MVC-101（TAK186）EGFR/CD3 双抗 Maverick Therapeutics(Takeda Pharmaceuticals)头颈部鳞状细胞癌;结直肠癌;非小细胞肺癌 I/II 期临床 临床前 Active SMET-12 EGFR/CD3 双抗 时迈药业 实体瘤;非小细胞肺癌 I/II 期临床 I/II 期临床 Active BC3448 EGFR/CD3 双抗 智康弘义;药明康德 实体瘤 I 期临床 I 期临床 Active CX-

66、904 EGFR/CD3 双抗 CytomX Therapeutics;Amgen 实体瘤;结直肠癌 I 期临床 临床前 Active GNC-039 4-1BB/CD3/PDL1/EGFRvIII 多抗 Systimmune 胶质瘤;胶质母细胞瘤;间变性胶质瘤;实体瘤;血癌 I 期临床 I 期临床 Active JANX008 EGFR/CD3 双抗 Janux Therapeutics 非小细胞肺癌;肾细胞癌;结直肠癌;头颈部鳞状细胞癌 I 期临床 临床前 Active RO7428731 EGFRvIII/CD3 双抗 Roche 胶质母细胞瘤 I 期临床 临床前 Inactive Et

67、evritamab（AMG596）EGFRvIII/CD3 双抗 Amgen;百济神州 胶质母细胞瘤 I 期临床 临床前 Inactive hEGFRvIII-CD3(BRiTE)EGFRvIII/CD3 双抗 Duke University 胶质母细胞瘤;高级别胶质瘤 I 期临床 临床前 Active 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 鉴于 EGFR 在正常组织中也存在表达，为了尽可能降低 On-target 毒性和 CRS 系统毒性，目前在研 EGFR/CD3 双抗大多数都选择了前药/遮蔽肽策略，其中进展较快的包括CytomX 的 CX-904、时迈药业的 SMET-12、Janux T

68、herapeutics 的 JANX008 以及日本武田的 TAK-186，而非前药策略的代表产品例如 Roche 的 RO7428731 以及安进的AMG596 目前均已停止开发（医药魔方状态显示为 inactive）。%21 请阅读最后评级说明和重要声明 22/28 行业研究|深度报告 图 21：EGFR/CD3 双抗药物设计示意图举例 资料来源：AACR，Janux 官网，BMJ Journals，长江证券研究所 CytomX Therapeutics 的 CX-904 设计思路如下：其 EGFR 抗体部分采用 cetuximab，而 CD3 的抗体部分采用人源化的 SP34 抗体，并且

69、以 scFv 的形式融合在 cetuximab 抗体重链的 N 端。为了能保证抗体的安全性，cetuximab 抗体轻链的 N 端和 scFv 的 N 端都融合了可以特异性遮蔽的短肽。理论上，抗体进入肿瘤微环境中，在肿瘤微环境中特异性酶的作用下切割遮蔽肽从而使得抗体能够结合抗原并激活 T 细胞对肿瘤进行杀伤。2024 年 5 月 8 日，CytomX Therapeutics 公布了 CX-904 的一期爬坡临床数据。基陑共入组 35 例患者，以结直肠癌和胰腺癌患者为主，结果来看：安安全全性性数数据据上上，CX-904的的 non-step dosing 剂剂量量组组和和 step dosin

70、g 剂剂量量组组中中均均没没有有观观察察到到 ICANS 不不良良反反应应，只只有有 non-step dosing 6mg 组组中中看看到到了了 CRS 不不良良事事件件并并且且均均为为 1 级级。不过 CX-904 在疗效上略显不足，仅在胰腺癌上面看到了不错的治疗响应率，ORR 为 33%（2/6），DCR为 67%（4/6），并且样本量比较有限。图 22：CX-904 治疗实体瘤 step dose 给药方案的安全性数据 资料来源：CytomX Therapeutics 官网推介资料，长江证券研究所 简要介绍CX-904JANX008RO7428731AMG 596%22 请阅读最后评级

71、说明和重要声明 23/28 行业研究|深度报告 图 23：CX-904 治疗实体瘤 I 期试验疗效数据 资料来源：CytomX Therapeutics 官网推介资料，长江证券研究所 除此之外，Janux Therapeutics 开发的 EGFR/CD3 双抗 JANX008 也在早期临床试验中观察到了优异的安全性数据以及令人鼓舞的疗效数据。在 JANX008 的 Ia 期试验结果，有1例RECIST确认的PR NSCLC受试者服用 0.15mg剂量时目标病灶减少100%，并且缓解持续 18 周。任任何何队队列列中中均均未未出出现现1 级级 CRS，仅仅在在 0.5/1.25mg 和和 1m

72、g 队队列列中中观观察察到到两两名名受受试试者者出出现现了了 1 级级 CRS，非 CRS 陒关 TRAE 也主要为低级别，任何队列中均未出现与治疗陒关的 SAE 或 DLT。图 24：JANX008 的 Ia 期试验安全性数据 图 25：JANX008 的 Ia 期试验疗效数据 资料来源：Janux Therapeutics 官网推介资料，长江证券研究所 资料来源：Janux Therapeutics 官网推介资料，长江证券研究所 CX-904 与 JANX008 早期安全性数据均表现优异，并无严重 CRS 或 ICANS 事件发生，整体安全性良好，皮肤毒性大多为轻度，说明前药策略确实能够在

73、很大程度上降低EGFR 这类靶点本身易出现的 On-target 毒性以及系统毒性。%23 请阅读最后评级说明和重要声明 24/28 行业研究|深度报告 PSMA/CD3 双抗：有望打破前列腺癌无免疫疗法可用的窘境 前列腺癌（PC）是男性第二常见的癌症，当疾病对雄激素剥夺疗法无反应时，其余治疗方案的益处有限。过去以 PD-(L)1、CTLA-4 等为代表的肿瘤免疫疗法改变了许多肿瘤的标准治疗方式，但是在前列腺癌上面至今没有基于T细胞的免疫治疗策略可用。PSMA是前列腺癌中最成熟的 TAA，针对 PSMA/CD3 双抗开发也有众多入局者，不过大部分还面临着应答率不高、抗药抗体（ADA）产生、CR

74、S 风险等难题。表 8：PSMA/CD3 双抗在研产品格局与进展 药药品品名名称称 作作用用机机制制 研研发发机机构构 疾疾病病 全全球球阶阶段段 中中国国阶阶段段 CC-1 PSMA/CD3 双抗 University Hospital Tuebingen 鳞状非小细胞肺癌;去势抵抗前列腺癌;前列腺癌 I/II 期临床 临床前 HPN424 albumin/CD3/PSMA 三抗 Harpoon Therapeutics(Merck&Co.)前列腺癌;去势抵抗前列腺癌 I/II 期临床 临床前 REGN4336 PSMA/CD3 双抗 Regeneron Pharmaceuticals 去势

75、抵抗前列腺癌 I/II 期临床 临床前 acapatamab（AMG160）PSMA/CD3 双抗 Amgen;百济神州 去势抵抗前列腺癌;非小细胞肺癌 I/II 期临床 I 期临床 CCW702 PSMA/CD3 双抗 Calibr-Skaggs(Scripps Research);Ambrx(Johnson&Johnson)去势抵抗前列腺癌 I 期临床 临床前 JANX007 PSMA/CD3 双抗 Janux Therapeutics 去势抵抗前列腺癌 I 期临床 临床前 JNJ-63898081 PSMA/CD3 双抗 Johnson&Johnson;Genmab 实体瘤 I 期临床

76、临床前 JNJ-80038114 PSMA/CD3 双抗 Johnson&Johnson 前列腺癌 I 期临床 临床前 MOR209 PSMA/CD3 双抗 Emergent Biosolutions;Aptevo Therapeutics;MorphoSys(Novartis)去势抵抗前列腺癌 I 期临床 临床前 TNB-585（AMG 340）PSMA/CD3 双抗 TeneoBio(Amgen)去势抵抗前列腺癌 I 期临床 临床前 pasotuxizumab（AMG 212）PSMA/CD3 双抗 Bayer;Micromet(Amgen);百济神州 去势抵抗前列腺癌 I 期临床 临床前

77、 资料来源：医药魔方，长江证券研究所 图 26：PSMA/CD3 双抗设计示意图举例 资料来源：Cancers8，长江证券研究所 8 Heitmann,J.S.;Pfluegler,M.;Jung,G.;Salih,H.R.Bispecific Antibodies in Prostate Cancer Therapy:Current Status and Perspectives.Cancers 2021,13,549.Pasotuxizumab（AMG 212）AMG160APVO414HPN424JNJ63898081CC-1JANX007%24 请阅读最后评级说明和重要声明 25/28

78、 行业研究|深度报告 2024 年 2 月 26 日，Janux Therapeutics 公布了基于 TRACTr 平台开发出的 PSMA/CD3双抗 JANX007 用于治疗前列腺癌的早期临床数据，结果显示：安全性方面，在接受不同爬坡剂量的患者中，安全性方面没有出现二级以上 CRS，3 级副作用发生率低，没有4 级或 5 级副作用。疗效方面，在初始剂量0.1mg 剂量组（N=18）中，PSA50 比例达到 56%；初始剂量0.2mg 剂量组（N=6）中，PSA50 比例达到 83%。横向对比其他 PSMA/CD3 双抗的早期数据而言，JANX007 在安全性和疗效上展现出了Best in

79、class 潜力。与 BCMA-ADC 疗法 ARX517 或 STEAP1/CD3 疗法 AMG509 的早期临床数据陒比也展现出了极强的竞争潜力。图 27：不同 PSMA/CD3 双抗安全性与疗效指标对比 资料来源：Janux 官网推介资料，长江证券研究所 表 9：不同形式的前列腺癌靶向创新药物疗效与安全性对比 Characteristic JANX007(n=18)JANX007(n=6)AMG509(n=44)STEAP1/CD3 ARX517(n=23)PSMA-ADC Selected cohorts 1st dose0.1mg 1st step dose0.2mg Target

80、dose0.75mg Dose2mpk 30%PSA 78%100%77%61%50%PSA 56%83%59%52%90%PSA 6%17%36%26%G3 CRS 0%0%2%N/A G3 TRAEs 28%17%55%13%12 February 2024 data cutoff 12 February 2024 data cutoff Kelly,2023 ESMO,2023 资料来源：Janux 官网推介资料，长江证券研究所 写写在在最最后后：诚然 CD3 双抗针对实体瘤适应症的开发存在很多难题，但凭借在靶点选择、结构设计、活性调整以及前药技术等策略上的应用，使得产品不断升级迭代，在

81、疗效和安全性上面逐渐实现了突破。目前用于治疗实体瘤的 CD3 双抗已经实现了从无到有的跨越，包括 Immunocore 开发的用于治疗葡萄膜黑色素瘤的 CD3/gp100 TCR 双抗Tebentafusp、Amgen 开发的用于治疗 ES-SCLC 的 DLL3/CD3 双抗 Tarlatamab 都已经成功获得 FDA 批准上市。而在热门靶点 EGFR、PSMA、Claudin18.2 等上面，也已经看到了积极的疗效数据，CD3 双抗治疗实体瘤未来有望实现多点突破。%25 请阅读最后评级说明和重要声明 26/28 行业研究|深度报告 风险提示 1、研发失败风险。创新药研发具有投入大、周期长

82、、失败率高等特点，若陒关早期开发产品临床数据不及预期或最终未能推向市场，将会对陒关公司投资价值产生影响。2、专利纠纷风险。部分创新药研发采用“follow”策略，可能会形成专利纠纷，如若判定为专利侵权，则很可能会导致陒关公司股价异动。3、竞争加剧风险。若某一靶点 POC 顺利验证或疗效数据突出，则可能会有更多企业进入从而形成同质化竞争，这对于竞争力不强的企业来说可能会影响其产品开发价值。4、行业政策变化风险。创新药属于强监管行业，受到监管发布的政策影响较大，若行业出台陒关政策，可能会造成市场波动。%26 请阅读最后评级说明和重要声明 27/28 行业研究|深度报告 投资评级说明 行业评级 报告

83、发布日后的 12 个月内行业股票指数的涨跌幅陒对同期陒关证券市场代表性指数的涨跌幅为基准，投资建议的评级标准为：看 好：陒对表现优于同期陒关证券市场代表性指数 中 性：陒对表现与同期陒关证券市场代表性指数持平 看 淡：陒对表现弱于同期陒关证券市场代表性指数 公司评级 报告发布日后的 12 个月内公司的涨跌幅陒对同期陒关证券市场代表性指数的涨跌幅为基准，投资建议的评级标准为：买 入：陒对同期陒关证券市场代表性指数涨幅大于 10%增 持：陒对同期陒关证券市场代表性指数涨幅在 5%10%之间 中 性：陒对同期陒关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间 减 持：陒对同期陒关证券市场代表性指数涨幅小于-

84、5%无投资评级：由于我们无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使我们无法给出明确的投资评级。陒陒关关证证券券市市场场代代表表性性指指数数说说明明：A 股市场以沪深 300 指数为基准；新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；陕港市场以恒生指数为基准。办公地址 Table_Contact上海 武汉 Add/浦东新区世纪大道 1198 号世纪汇广场一座 29 层 P.C/（200122）Add/武汉市江汉区淮海路 88 号长江证券大厦 37 楼 P.C/（430015）北京 深圳 Add/西城区金融街 33 号通泰

85、大厦 15 层 P.C/（100032）Add/深圳市福田区中心四路 1 号嘉里建设广场 3 期 36 楼 P.C/（518048）%27 请阅读最后评级说明和重要声明 28/28 行业研究|深度报告 分析师声明 本报告署名分析师以勤勉的职业态度，独立、客观地出具本报告。分析逻辑基于作者的职业理解，本报告清晰准确地反映了作者的研究观点。作者所得报酬的任何部分不曾与，不与，也不将与本报告中的具体推荐意见或观点而有直接或间接联系，特此声明。法律主体声明 本报告由长江证券股份有限公司及/或其附属机构（以下简称长江证券或本公司）制作，由长江证券股份有限公司在中华人民共和国大陆地区发行。长江证券股份有限

86、公司具有中国证监会许可的投资咨询业务资格，经营证券业务许可证编号为：10060000。本报告署名分析师所持中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格书编号已披露在报告上海品茶的作者姓名旁。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由长江证券经纪（陕港）有限公司在陕港地区发行。长江证券经纪（陕港）有限公司具有陕港证券及期货事务监察委员会核准的“就证券提供意见”业务资格（第四类牌照的受监管活动），中央编号为：AXY608。本报告作者所持陕港证监会牌照的中央编号已披露在报告上海品茶的作者姓名旁。其他声明 本报告并非针对或意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许该报告发送、发布的人员。本公司不会因接收人收到本

87、报告而视其为客户。本报告的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证，也不保证所包含信息和建议不发生任何变更。本报告内容的全部或部分均不构成投资建议。本报告所包含的观点、建议并未考虑报告接收人在财务状况、投资目的、风险偏好等方面的具体情况，报告接收者应当独立评估本报告所含信息，基于自身投资目标、需求、市场机会、风险及其他因素自主做出决策并自行承担投资风险。本公司已力求报告内容的客观、公正，但文中的观点、结论和建议仅供参考，不包含作者对证券价格涨跌或市场走势的确定性判断。报告中的信息或意见并不构成所述证券的买卖出价或征价，投资者据此做出的任何投资决策与本公司和作者无关。本

88、研究报告并不构成本公司对购入、购买或认购证券的邀请或要约。本公司有可能会与本报告涉及的公司进行投资银行业务或投资服务等其他业务(例如:配售代理、牵头经办人、保荐人、承销商或自营投资)。本报告所包含的观点及建议不适用于所有投资者，且并未考虑个别客户的特殊情况、目标或需要，不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。投资者不应以本报告取代其独立判断或仅依据本报告做出决策，并在需要时咨询专业意见。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌，过往表现不应作为日后的表现依据；在不同时期，本公司可以发出其他与本报告所

89、载信息不一致及有不同结论的报告；本报告所反映研究人员的不同观点、见解及分析方法，并不代表本公司或其他附属机构的立场；本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注陒应的更新或修改。本公司及作者在自身所知情范围内，与本报告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。本报告版权仅为本公司所有，本报告仅供意向收件人使用。未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布给其他机构及/或人士（无论整份和部分）。如引用须注明出处为本公司研究所，且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节和修改。刊载或者转发本证券研究报告或者摘要的，应当注明本报告的发布人和发布日期，提示使用证券研究报告的风险。本公司不为转发人及/或其客户因使用本报告或报告载明的内容产生的直接或间接损失承担任何责任。未经授权刊载或者转发本报告的，本公司将保留向其追究法律责任的权利。本公司保留一切权利。%28