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1、陈竹陈竹/甘坛焕甘坛焕中信证券研究部中信证券研究部 医疗健康产业组医疗健康产业组2022年年5月月5日日新冠小分子药物研究进展更新新冠小分子药物研究进展更新持续关注国产药物临床进展持续关注国产药物临床进展目录目录CONTENTS11.与与COVID-19共存：抗疫形式依然严峻共存：抗疫形式依然严峻2.新冠小分子药物进展更新：持续关注国产药物新冠小分子药物进展更新：持续关注国产药物3.国外新冠小分子药物分发及销售情况国外新冠小分子药物分发及销售情况wVaXkWnWhUlXmYvWiY7N9R7NsQrRnPpNfQmMmRlOoOtNbRpPvMvPpMuNwMqRrP21. 与与COVID-1

2、9共存：抗疫形式依然严峻共存：抗疫形式依然严峻I.全球疫情跟踪及国内疫情现状全球疫情跟踪及国内疫情现状II.Omicron变种感染特征分析：死亡率下降，总体死亡人数增加变种感染特征分析：死亡率下降，总体死亡人数增加III.灭活疫苗及单抗对于灭活疫苗及单抗对于Omicron变种有效率下降变种有效率下降IV.与与COVID-19共存：国内疫情估计与展望共存：国内疫情估计与展望3 3本轮疫情感染率高于历史水平本轮疫情感染率高于历史水平，全球疫情下降趋势明显：全球疫情下降趋势明显：2022年1月24日全球新增人数达到峰值344万人，对比之前几轮新增感染峰值不超过100万；目前全球各洲新增新冠患者数量均

3、处于下降阶段，截至5月2日，全球每日新增感染人数约25万。国内抗疫形式严峻：国内抗疫形式严峻：截至5月2日，国内疫情稍有缓和，但抗疫形式依然严峻。全球各地区新冠新增确诊人数统计全球各地区新冠新增确诊人数统计1.1 全球疫情跟踪及国内疫情现状全球疫情跟踪及国内疫情现状资料来源：WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard国内新增确诊人数统计国内新增确诊人数统计资料来源：OurWorldData4 4住院患者住院患者：截至4月29日，美国住院患者人数为1.2万，加拿大6千，澳大利亚3千人；重症患者重症患者（ICU监护监护）：截至4月29日，美国ICU监护新冠重症患者15

4、90人，加拿大462人， 澳大利亚139人，占住院患者比例分别约为12%，7%，4%。主要国家住院患者人数统计主要国家住院患者人数统计1.1 全球疫情跟踪及国内疫情现状全球疫情跟踪及国内疫情现状主要国家重症患者（主要国家重症患者（ICU监护）人数统计监护）人数统计资料来源：OurWorldData资料来源：OurWorldData5 5各国疫苗接种率统计各国疫苗接种率统计1.1 全球疫情跟踪全球疫情跟踪疫苗接种情况疫苗接种情况资料来源： OurWorldData6 6美国美国Omicron BA.2突变株占比超突变株占比超90%1.1 全球疫情跟踪全球疫情跟踪Omicron变种大流行变种大流行

5、资料来源：OurWorldData目前目前Omicron变种为全球主要流行毒株变种为全球主要流行毒株；根据CDC统计数据，截至2022年5月2日，预计美国Omicron BA.2突变株已经占到突变株已经占到90%以上以上，成为主导的新冠突变株。Omicron为目前全球主要流行毒株为目前全球主要流行毒株资料来源：CDC COVID DATA TRACKER7 7Omicron传播率高于其他变种：传播率高于其他变种：2022年1月24日全球新增人数达到峰值344万人，远高于历史峰值水平（100万）。平均死亡率下降：平均死亡率下降：截至5月2日，全球平均死亡率为1.21%，除非洲、南美和大洋洲外，其

6、他地区平均死亡率介于1-2%之间。1.2 Omicron变种感染特征分析变种感染特征分析死亡率下降（全球）死亡率下降（全球）目前全球新冠感染平均死亡率介于目前全球新冠感染平均死亡率介于1%-2%之间之间资料来源：OurWorldData全球新冠患者死亡人数统计全球新冠患者死亡人数统计资料来源：WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard8 8香港第香港第5波疫情中波疫情中，累积确诊人数超累积确诊人数超116万万，总体病死率为总体病死率为0.71%。据香港统计局统计，2021年底香港人口数目为740万。截至4月6日，2022年以来持续3个月的第五波疫情（Omicron

7、毒株为主）累积感染人数已超过116万，占总人口比例15.68%。目前疫情有所缓和，每日新增约200患者。总体病死率0.71%，接种过三针科兴和复必泰疫苗的患者死亡率分别为0.04%和0.02%。香港第香港第5波疫情统计感染数据波疫情统计感染数据资料来源：香港特区政府网站，中信证券研究部 注：2021年12月31日-2022年4月6日数据病死率病死率1.2 Omicron变种感染特征分析变种感染特征分析死亡率下降（香港）死亡率下降（香港）9 9住院率对比（南非）住院率对比（南非）1.2 Omicron变种感染特征分析变种感染特征分析重症率下降（南非）重症率下降（南非）资料来源：Early ass

8、essment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 omicron variant in South Africa: a data linkage study2021.10.1-2021.12.6，南非诊断的 38282 名新冠患者中，29721 例 为Omicron（SGTF） 感染，1412 例非 Omicron 感染。住院率显著降低：住院率显著降低： Omicron感染者的入院率显着低于非Omicron感染患者，2.4%（256/10547) vs 12 8%（121/948）。重症率显著降低：重症率显著降低：与早期 delta 变异感染

9、的个体相比，Omicron 感染的个体患严重疾病的几率显著降低，62.5%（496/793）vs 23.4%（57/244）。注：重症被定义为至少满足以下标准之一的住院患者：入住ICU、接受氧气治疗、接受体外膜氧合、患有急性呼吸窘迫综合征、 死亡。重症率对比（南非）重症率对比（南非）资料来源：Early assessment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 omicron variant in South Africa: a data linkage study1010Omicron和和Delta感染和死亡人数统计（英国）感染和死亡人数统计

10、（英国）1.2 Omicron变种感染特征分析变种感染特征分析死亡人数增加（英国）死亡人数增加（英国）资料来源：Estimating disease severity of Omicron and Delta SARS-CoV-2 infections死亡率下降：死亡率下降：已报道的感染病例中Omicron死亡率为Delta的1/2，考虑未报道的感染病例，Omicron死亡率为Delta的1/5。原因可能包括病毒的变化限制了其在肺部传播的能力，已感染人群和疫苗接种的提高了对SARS-CoV-2的免疫力；总体死亡人数上升：总体死亡人数上升：虽然重症率和死亡率相对于Delta毒株明显降低，但是Om

11、icron更强的传播能力导致感染患者基数大大增加，预估实际感染人数为Delta的5倍，因此总体死亡患者人数相比Delta疫情期间稍有增加。Omicron和和Delta死亡率统计（英国）死亡率统计（英国）资料来源：Estimating disease severity of Omicron and Delta SARS-CoV-2 infections11111.2 Omicron变种感染特征分析变种感染特征分析死亡人数增加（美国）死亡人数增加（美国）2022年3月，柳叶刀提出了观察超额死亡数的方法确定与疫情相关的死亡人数；Omicron感染死亡总人数上升：感染死亡总人数上升：美国2020年4月

12、份开始至今的超额死亡数主要由新冠疫情造成，在22年1月Omicron流行期间出现死亡人数第二高峰，一周内死亡人数最多约8.5万，比Delta流行期间死亡峰值高1万人左右。对比美国流感每年造成的死亡人数是3到6万人，仅相当于奥密克戎一个月的水平。美国每周死亡人数统计（美国每周死亡人数统计（2018年至今）年至今）资料来源：CDC，https:/www.cdc.gov/nchs/nvss/vsrr/covid19/excess_deaths.htmDeltaOmicron历史平均水平历史平均水平超额死亡数超额死亡数1212中国疾控中心周报发表周报，分析了中国国产疫苗在 Delta 和 Omicro

13、n 疫情期间的真实世界保护力。（基于2021.5.21-2022.2.28 内地确诊病例，其中 8675例 Delta 型，2154例 Omicron 变种。Full vaccination群体中，95.1% (7,849) 接种接种2 剂灭活疫苗剂灭活疫苗，2.2% (183) 接种 1 剂腺病毒载体疫苗，2.7% (223) 接种 3 剂重组亚单位疫苗。）针对Delta型，国产新冠疫苗的完全接种可以将全年龄段的肺炎风险降低 50%70%，将重症风险降低 70%80%，加强针可以分别将两个数据提升至 86% 及 91%98%。针对Omicron亚型，完全接种国产疫苗可以将60岁以上患者岁以上

14、患者的肺炎比例从未接种组的 79% 降至52%，对于60岁以下患者的重症发生率影响不显著，疫苗的重症保护率相对于Delta下降。新冠感染患者的疫苗接种情况新冠感染患者的疫苗接种情况1.3 灭活疫苗及单抗对于灭活疫苗及单抗对于Omicron变种有效率下降变种有效率下降资料来源：Association of COVID-19 Vaccination and Clinical Severity of Patients Infected with Delta or China, May 21, 2021February 28, 2022新冠感染患者的疫苗接种情况新冠感染患者的疫苗接种情况资料来源：As

15、sociation of COVID-19 Vaccination and Clinical Severity of Patients Infected with Delta or Omicron Variants China, May 21, 2021February 28, 2022，中信证券研究部13132022年4月14日，新英格兰医学期刊发表了评论文章，分析了各种抗病毒药物对于Omicron BA.2的药效。单抗药物活性明显下降：单抗药物活性明显下降：礼来的抗体鸡尾酒活性下降了超过794倍，再生元的抗体鸡尾酒活性下降了63倍，葛兰素史克/Vir Bio的中和抗体活性下降了49.7倍。

16、阿斯利康的抗体鸡尾酒活性下降了4.2倍。小分子药物受影响较小：小分子药物受影响较小：瑞德西韦前药FS-441524的活性下降了2.7倍，EIDD-1931活性下降了1.3倍，辉瑞Paxlovid活性下降了1.9倍。单抗药物对于单抗药物对于Omicron有效率降低有效率降低1.3 灭活疫苗及单抗对于灭活疫苗及单抗对于Omicron变种有效率下降变种有效率下降资料来源：Efficacy of Antiviral Agents against the SARS-CoV-2 Omicron Subvariant BA.2美国仍在使用的主要新冠治疗药物只剩下阿斯利康的Evusheld、礼来的 Bebte

17、lovimab ， 以 及 辉 瑞 的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir。1414“动态清零动态清零”？如果国内采取如果国内采取 “开放开放”战略战略，预计每天新增数十万新冠患者预计每天新增数十万新冠患者。中国疾控中心官方网站刊发了一篇周报题为与COVID-19共存：估计和展望，作者估算，如果我国采取美国、英国、以色列、西班牙和法国等西方国家的新冠肺炎疫情防疫策略，我国每天新增感染人数很可能达到数十万人，其中约1万例会出现严重症状。1.4 与与COVID-19共存：国内疫情估计与展望共存：国内疫情估计与展望资料来源：On Coexistence with COVID-19: E

18、stimations and Perspectives (China CDC weekly, , Yuan Zhang等，2021,11)，中信证券研究部根据参考国家的政策估计中国每日重症病例和新增病例的最少人数资料来源：On Coexistence with COVID-19: Estimations and Perspectives (China CDC weekly, Yuan Zhang等，2021,11)，中信证券研究部参考国家的流行病学概况目录目录CONTENTS151.与与COVID-19共存：抗疫形式依然严峻共存：抗疫形式依然严峻2.新新冠小分子药物进展更新：持续关注国产药物冠

19、小分子药物进展更新：持续关注国产药物3.国外新冠小分子药物分发及销售情况国外新冠小分子药物分发及销售情况162. 新冠小分子药物进展更新新冠小分子药物进展更新I.新冠小分子药物研究进度更新新冠小分子药物研究进度更新II.君实生物君实生物-VV116：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中III.真实生物真实生物-阿兹夫阿兹夫定：抗定：抗HIV产品老药新用，核酸转阴时间缩短产品老药新用，核酸转阴时间缩短3天天IV.开拓开拓药业药业-普克鲁普克鲁胺：雄激素受体拮抗剂，胺：雄激素受体拮抗剂，III期试验关键数据已出炉期试验关键数据已出炉V.前沿生物前沿生物

20、-FB2001：国内首款蛋白酶抑制剂，获批：国内首款蛋白酶抑制剂，获批II/III期国际多中心临床期国际多中心临床VI.国产药物临床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对1717资料来源：Clinicaltrails, 各公司公告，中信证券研究部 注：数据截至2022年4月29日2.1 新冠小分子药物研究进度更新新冠小分子药物研究进度更新18182.1 新冠小分子药物研究进度更新新冠小分子药物研究进度更新资料来源：各公司公告，Clinicaltrails，中信证券研究部药品药品PaxlovidMolnupiravirRemdesivir公司公司辉瑞默克吉利德作用靶点作用靶点3CL蛋白

21、酶RdRpRdRp临床试验临床试验2/3期EPIC-HR (NCT04960202) 3期MOVe-OUT (NCT04575597)3期 (NCT04501952)试验试验人群人群高风险轻中症 (3天内口服服药)高风险轻中症 (5天内口服服药)高风险轻中症，口服高风险非住院患者，注射给药注射给药住院或死住院或死亡风险亡风险降低率降低率89% 88% 30%87%实验组实验组0.7%（住院5/697，死亡0/697）0.8%（住院8/1039，死亡0/1039）6.8%（住院/死亡48/709）0.7%（住院/死亡2/279）对照组对照组6.5%（住院44/682，死亡9/682）6.3%（住

22、院66/1046，死亡12/1046）9.7%（住院/死亡68/699）5.3%（住院/死亡15/283）药品药品VV116s-217622阿兹夫定阿兹夫定普克鲁胺普克鲁胺公司公司君实生物/旺山旺水盐野义真实生物开拓药业作用靶点作用靶点RdRp3CL蛋白酶逆转录酶/Vif雄激素受体临床试验临床试验国内1期临床2/3期临床2a部分前瞻性临床全球多中心3期临床(NCT04870606)试验试验人群人群健康受试者，口服轻中症患者，口服20名轻型/普通患者，口服轻中症患者，口服初步数据初步数据活性代谢产物的Tmax为1.0-2.5 h，T1/2为4.80-6.95 h；重复给药可维持有效抗病毒浓度；普

23、通饮食对药物暴露量无影响给药第4天，病毒效价阳性受试者比例下降60-80%，病毒滴度转阴中位时间缩短2天。治疗第4天给药组核酸转阴率为100%，给药组核酸转阴时间缩短3天普克鲁胺可有效降低住院/死亡率，在完成服药大于7天的受试者中(N=693)保护率为100%，显著降低伴有高风险因素的受试者(特别是中高年龄组)的住院/死亡率1919全球第全球第3款口服新冠小分子药物：款口服新冠小分子药物：2021年12月，君实与旺山旺水、中国科学院等合作开发的新型核苷类似物VV116在乌兹别克斯坦获得使用授权，成为全球第3款口服新冠小分子药物。VV116是瑞德西韦的衍生物，但VV116具有显著更优的体内药物代

24、谢动力学和药效学特征，表现出显著的抗新冠病毒作用。国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布I期临床数据期临床数据。2022年3月，VV116的3项I期临床研究结果发表在APS杂志，口服吸收迅速，活性代谢产物116-N1的平均血浆药物达到峰值时间（Tmax）仅为1.00-2.50小时，平均半衰期（t1/2）值为4.80-6.95小时；重复给药可维持有效抗病毒浓度；普通饮食对于VV116的药物暴露量无影响。资料来源：Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-C

25、oV-2（Yuanchao Xie et al.），中信证券研究部2.2 君实生物君实生物-VV116：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中VV116和瑞德西韦代谢过程和分子结构对比资料来源：君实生物公告单次给药后血浆中代谢物的平均浓度-时间曲线2020VV116具有显著更优的体内药物代谢动力学和药效学特征具有显著更优的体内药物代谢动力学和药效学特征。VV116的EC50为0.35 M（瑞德西韦为1.71 M），小鼠模型中单次给药口服生物利用度为49.9%；给药2天和5天后小鼠肺组织中的病毒RNA水平和传染性病毒滴度明显降低，且VV116的有效剂量

26、比EIDD-2801（Molnupiravir）低。根据吉利德公司最新发布的临床数据，瑞德西韦能够将新冠患者的住院或死亡风险降低87%，其获批范围扩展至可用于12岁以下儿童患者治疗。作为瑞德西韦衍生物，VV116的临床效果非常值得期待。2.2 君实生物君实生物-VV116：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中资料来源：Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2（Yuanchao Xie et al.），中信证券研究部资料来源：Des

27、ign and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2（Yuanchao Xie et al.VV116在临床前研究中抑制活性较瑞德西韦强VV116在临床前研究中有效降低病毒滴度2121目前处于国际多中心的目前处于国际多中心的III期临床研究阶段期临床研究阶段，三项针对轻中度和中重度COVID-19患者的注册临床研究正在进行中：2.2 君实生物君实生物-VV116：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中资料来源：君实生物公告临床研究NCT0527923

28、5NCT05242042NCT05341609目标患者中重症患者轻中度患者轻中度患者阶段III期II/III期III期地点国际多中心国际多中心多中心试验方案随机、双盲双盲、随机、安慰剂对照单盲、随机、对照目的评价VV116对比标准治疗的有效性和安全性评价VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学评价VV116对比奈玛特韦片对比奈玛特韦片/利托那利托那韦片（即韦片（即Paxlovid）用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性和安全性拟招募人数6402000864最新进展2022年3月完成首例患者入组及给药2022年3月在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入

29、组及给药，并已于上海、重庆、河南、江苏、江西、辽宁、香港等多个地区设立临床研究中心2022年4月完成首例患者入组及给药VV116三项临床研究信息2222VV116与辉瑞与辉瑞Paxlovid药头对头药头对头III期临床已经完成首例患者入组和给药：期临床已经完成首例患者入组和给药：2.2 君实生物君实生物-VV116：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中：口服升级版瑞德西韦，多项注册性临床进行中资料来源：君实生物公告临床研究VV116Paxlovid试验周期28天28天给药时间5天5天给药剂量Day 1: 600mg, Q12H X 1 day; Day 25: 300mg, Q12H X

30、4 daysDay 15: 300 mg of Nirmatrelvir and 100 mg of ritonavir, Q12H X 5 days患者人数约432人约432人主要终点（1）观察期内达到稳定恢复的时间；（2）28天内疾病进展至重症、危重及死亡的患者比例次要终点（1）28天内不良反应发生率和不良反应事件；（2）第 3、5、7、10、14、21 和 28 天的康复患者百分比；（3）新冠症状评分变化；（4）WHO临床进展量表相对于基线的变化；（5）新冠检测阴性的患者比例等VV116对比辉瑞Paxlovid头对头临床方案2323阿兹夫定作为抗阿兹夫定作为抗HIV药物获批：药物获批：阿

31、兹夫定（FNC）是逆转录酶和辅助蛋白Vif双靶点抑制剂，作为抗HIV药物于2021年7月在国内获批。通过阻断通过阻断RNA复制抑制新冠病毒：复制抑制新冠病毒：阿兹夫定作为核苷酸类似物能够竞争结合SARS-CoV-2 RdRp，添加到RNA链上后阻断链的延长，从而抑制病毒复制。2.3 真实生物真实生物-阿兹夫定：抗阿兹夫定：抗HIV产品老药新用，核酸转阴时间缩短产品老药新用，核酸转阴时间缩短3天天资料来源：Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（Bin Yu, Junbiao Chang）阿兹夫定

32、通过阻断RNA复制过程发挥抗病毒作用2424阿兹夫定用于治疗COVID-19的初步临床结果在2020年发表于Advanced Science，20名新冠轻症普通患者随机平均分配为两组，给药组接受每日5 mg阿兹夫定+对症治疗，对照组接受标准疗法+对症治疗，主要临床终点指标是核酸转阴，次要终点包括肺炎等症状改善、安全性评估等。首次核酸转阴平均时间缩短首次核酸转阴平均时间缩短3天：天：FNC能实现新确诊患者快速核酸转阴，给药组平均转阴时间为2.6天，对照组为5.6天，给药组治疗4天后第一次核酸转阴率达到100%，明显高于对照组。安全性良好，给药组无不良反应事件，对照组有3起。2.3 真实生物真实生

33、物-阿兹夫定：抗阿兹夫定：抗HIV产品老药新用，核酸转阴时间缩短产品老药新用，核酸转阴时间缩短3天天资料来源：A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial ofAzvudine Tablets in the Treatment of Mild and CommonCOVID-19, a Pilot Study（Zhigang Ren, et al. DOI: 10.1002/advs.202001435）FNC首次核酸转阴平均时间缩短3天FNC治疗4天后核酸转阴率100%FNC组无不良反应事件发生2525普克鲁胺通过两种机制治疗新冠感染

34、：普克鲁胺通过两种机制治疗新冠感染：普克鲁胺最初是开拓药业开发用于前列腺癌和乳腺癌的雄激素受体（AR）拮抗剂，后发现对于新冠病毒感染有治疗效果，2021年7月获巴拉圭授予EUA。通过两种机制发挥作用：（1）下调宿主细胞关键蛋白（ACE2和TMPRSS2）的表达水平阻止病毒入侵；（2）激活Nrf2通路抑制炎症因子产生，阻止细胞因子风暴发生。2.4 开拓药业开拓药业-普克鲁胺：雄激素受体拮抗剂，普克鲁胺：雄激素受体拮抗剂，III期试验关键数据已出炉期试验关键数据已出炉资料来源：开拓药业公告下调 TMPRSS2 和 ACE2 的表达阻止新冠病毒入侵宿主细胞普克鲁胺激活Nrf2通路抑制炎症因子产生资料

35、来源：开拓药业公告26262022年年4月月6日日，开拓药业公布普克鲁胺用于轻中症新冠患者的开拓药业公布普克鲁胺用于轻中症新冠患者的III期临床关键数据期临床关键数据主要终点：主要终点：第28天未发生住院或吸氧或死亡的受试者百分比。完成服药大于7天患者亚组中，保护率为100%，p1.5 ULN，低血压和多器官功能障碍患者中重症患者，排除肝病患者和肾功能衰竭患者排除肝病患者和肾功能衰竭患者住院患者，排除ALT/AST 3倍正常上限，血清总胆红素 1.5xULN（正常上限），肾小球滤过率低患者分组分组试验组（1/2）阳性对照组（1/2）试验组（1/2）对照组（1/2）试验组（1/2）对照组（1/2

36、）剂量剂量VV116首日600 mg, Q12H X 1天，25日: 300 mg, Q12H X 4 天；法拉匹韦安慰剂法拉匹韦首日1600 mg, Q12H X 1天; 25日: 600 mg, Q12H X 4天；VV116安慰剂阿兹夫定1 mg QD5天（共5片）+标准疗法最多14 days，口服安慰剂QD5天+标准疗法最多14 days，口服普克鲁胺 (300 mg，QD) +标准治疗(SOC)，用药7-14天安慰剂 (300 mg，QD）+标准治疗(SOC)，用药7-14天主要终点主要终点第 29 天进展为危重或任何原因导致的死亡患者比例与注册状态相比，临床进展顺序量表评分至少降低

37、一级的患者比率30天内需要入住重症监护室(ICU)或需要有创机械通气/ECMO或全因死亡次要终点次要终点 安全性评估 WHO等级量表评分（总分11）从基线到第3、5、7、10 和 29 天的变化 胸部 CT 扫描从基线到第 7 、10天的变化 病毒载量变化 第 3、5 和 7 天实现病毒清除率等 研究期间临床治愈结果（出院/病毒转阴）比例 体温正常化时间（腋下37.6以下） 腹泻、肌痛、乏力等症状临床改善的时间（天） 相关的炎症功能生化标志物的变化率 肝、肾功能生化标志物的变化率 病毒载量负转化的时间（天）及病毒载量变化 肺部图像改善的时间和比例等 患者康复所需时间 (30天 内) 安全性等完

38、成时间完成时间2022H2（预计）已完成-2.6 国产药物临床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对资料来源：Insight数据库，Clinicaltrails，中信证券研究部预计国产药物-中重症临床试验方案对比31312.6 国产药物临床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对资料来源：WHO R&D Blueprint （2020年2月），中信证券研究部1未住院，活动不受限制2未住院，活动受限制，需要居家吸氧或两者兼而有之3住院，不需要吸氧，并且不需要治疗（为了控制传染延迟出院而采取此方法）4住院，不需要吸氧，但需要持续治疗（Covid-19相关或其他疾病）5住院，需要任

39、何形式的氧气支持6住院，需要无创通气或高流量吸氧7住院，接受有创机械通气或体外膜氧合（ECMO）治疗8死亡WHO 8分制进展量表WHO 11分制临床进展量表资料来源：A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research (WHO group, 2020年8月, https:/doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30483-7)，中信证券研究部32322.6 国产药物临床试验方案及优势比对国产药物临床试验方案及优势比对资料来源： Insight数据库，Clinicaltrails，公司公告，

40、中信证券研究部候选药物候选药物VV116阿兹夫定阿兹夫定普克鲁胺普克鲁胺公司公司君实生物/旺山旺水真实生物开拓药业作用靶点作用靶点RdRpRdRp雄激素受体优势优势 口服生物利用度高：口服生物利用度高：大鼠体内80%，犬体内90% 安全性好安全性好：I期临床结果显示VV116组与对照组的AEs基本一致，400 mg高剂量下无肝指标波动 疗效保障：疗效保障：原型药物瑞德西韦能够降低87%住院及死亡风险 老药新用：老药新用：HIV药物用于新冠治疗的新适应症开发 有效剂量低：有效剂量低：初步临床试验中给药剂量5 mg下治疗效果显著，有效降低病毒载量 只在胸腺磷酸化只在胸腺磷酸化:保护了免疫系统，从化

41、学治疗转化到免疫治疗，标本兼治 快速实现核酸转阴：快速实现核酸转阴：小样本临床试验结果显示，FNC能实现新确诊患者快速核酸转阴，给药组平均转阴时间为2.6天，相比安慰剂组缩短3天进度快：进度快：首个公布III期结果的国产小分子新冠药物靶点创新：靶点创新：首个AR抑制剂作为新冠治疗药物，两种作用机制抗病毒口服生物利用度高：口服生物利用度高：大鼠体内80%安全性较好：安全性较好：临床试验中200/300 mg剂量下与安慰剂组安全性数据相当显著降低伴有高风险因素受试者的住院显著降低伴有高风险因素受试者的住院/死亡率死亡率：50岁并伴有肥胖，或年龄60岁（无论有无基础疾病）患者保护率100%国产药物-

42、优势比对目录目录CONTENTS331.与与COVID-19共存：抗疫形式依然严峻共存：抗疫形式依然严峻2.新冠小分子药物进展更新：持续关注君实生物和真实生物等国产药物新冠小分子药物进展更新：持续关注君实生物和真实生物等国产药物3.国外新冠小分子药物分发及销售情况国外新冠小分子药物分发及销售情况34343. 国外新冠小分子药物分发及销售情况国外新冠小分子药物分发及销售情况I.辉瑞辉瑞Paxlovid：降低新冠患者住院或死亡风险：降低新冠患者住院或死亡风险89%，MPP授权授权35家药企生产家药企生产II.默沙东默沙东Molnupiravir：降低患者相对风险：降低患者相对风险30%，27家仿制

43、药企业获家仿制药企业获MPP授权授权III.吉利德吉利德Remdesivir：可用于儿童治疗，超半数住院患者使用可用于儿童治疗，超半数住院患者使用IV.盐野义盐野义S-217622：日本报产，全球：日本报产，全球3期临床启动期临床启动V.新冠小分子药物分发及销售情况新冠小分子药物分发及销售情况3535Paxlovid（Nirmatrelvir+ Ritonavir）是辉瑞研发的一款组合包装的口服新冠治疗药物是辉瑞研发的一款组合包装的口服新冠治疗药物。用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者。Nirmatrelvir（PF-07321332）是一种新冠病毒的3CL蛋白酶

44、抑制剂，Ritonavir是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂，通过抑制CYP3A有效延长Nirmatrelvir半衰期，保证其功能最大化发挥。降低新冠患者住院或死亡风险降低新冠患者住院或死亡风险89%，全球超过全球超过60个国家获批个国家获批。根据公司公布的II/III期EPIC-HR临床研究最终数据（n=2246），与安慰剂相比，Paxlovid将住院或死亡风险降低89%（症状发作后3天内给药）和88%（症状发作后5天内给药）。基于优异的临床数据，Paxlovid先后获得美国FDA的EUA，欧洲药品管理局有条件批准，日本厚生劳动省特例批准和中国国家药品监督管理局的应急附条件批准，

45、用于高危新冠患者治疗。3.1 辉瑞辉瑞Paxlovid：降低住院或死亡风险：降低住院或死亡风险89%，MPP授权授权35家药企生产家药企生产Paxlovid的临床研究、获批和MPP授权过程资料来源：辉瑞公告，MPP公告，中信证券研究部3636MPP授权授权35家药企生产家药企生产Paxlovid，在在95个中低收入国家供应个中低收入国家供应。2022年3月17日，日内瓦药品专利池（Medicines PatentPool, MPP）宣布，已与 35家仿制药企业签署协议，允许其生产辉瑞新款口服药Paxlovid成分之一奈玛特韦（Nirmatrelvir）原料药或制剂，并在95个中低收入国家供应（

46、覆盖全球约53%人口，中国不在授权范围内）。5家中国药企获得授权家中国药企获得授权。迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业5 家中国企业入选，其中九洲药业生产原料药，另外4家可同时生产原料药和制剂。奈玛特韦Nirmatrelvir合成工艺路线3.1 辉瑞辉瑞Paxlovid：降低住院或死亡风险：降低住院或死亡风险89%，MPP授权授权35家药企生产家药企生产资料来源：原料药合成工艺开发公众号大流行期 间不收取销售 授权使用费大流行期 间不收取销售 授权使用费 。 在COVID-19仍被世界卫生组织列为国际关注的突发公共卫生事件期间，辉瑞不会从MPP授权生产企业的Nirmatrelvir

47、销售中获取销售授权使用费。新冠疫情结束后，辉瑞会向中低收入国家和中高收入国家的公共卫生部门和私营部门分别收取5%和10%的销售授权使用费，在低收入国家将仍旧不收取销售授权使用费。CTD3文件免费提供文件免费提供。辉瑞新冠药物MPP授权是把nirmatrelvir产品SM1和SM2片段的API技术包，俗称CTD3文件免费提供给药企，由制药公司生产制剂，然后打包销售到95个中低收入国家。3737用于暴露后预防的用于暴露后预防的II/III期临床期临床（EPIC-PEP）未达到主要研究终点未达到主要研究终点。2022年4月29日，辉瑞发布新闻稿，公布了新冠口服药Paxlovid（nirmatrelv

48、ir+ritonavir）用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）结果，未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点。EPIC-PEP研究共纳入了2957名成人，他们新冠抗原检测为阴性，在96小时内接触过一个有症状且抗原检测为阳性的个体。受试者按1:1:1随机分组，给药方式如下，每日2次： (i) 5天的Paxlovid+5天的安慰剂(ii) 10天的Paxlovid(iii) 10天的安慰剂结果显示，与安慰剂相比，接受Paxlovid 5天和10天治疗的成人感染风险分别降低了3232% %和和3737% %，无统计学意义，未达到主要研究终点。安全性方

49、面，与此前进行的临床试验基本一致。所有次要终点和亚组的分析正在进行中。辉瑞公布Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床研究结果资料来源：辉瑞官网3.1 辉瑞辉瑞Paxlovid：降低住院或死亡风险：降低住院或死亡风险89%，MPP授权授权35家药企生产家药企生产3838全球首个获批的新冠口服治疗药物：全球首个获批的新冠口服治疗药物：Molnupiravir（MK-4482、EIDD-2801）是默沙东和Ridgeback联合开发的一款口服抗新冠病毒药物，于2021年11月获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）附条件批准上市，并于2021年12月先后获得美国FDA紧急使用授权（EUA

50、）及日本厚生劳动省紧急特例批准。Molnupiravir降低患者相对风险降低患者相对风险30%：2021年11月，默沙东公布了Molnupiravir 期临床（MOVe-OUT）研究结果，Molnupiravir将住院或死亡风险从安慰剂组的9.7% (68/699) 降低到给药组的6.8% (48/709)，相对风险降低30%。高剂量下有致畸可能性，不建议孕妇使用。3.2 默沙东默沙东Molnupiravir：降低风险：降低风险30%，27家企业获家企业获MPP授权生产授权生产资料来源：默沙东公司公告，MPP公告，中信证券研究部Molnupiravir的研发、获批和MPP授权过程3939MPP