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1、中国抗体药物产业图谱中国抗体药物产业图谱火石创造火石创造2017年年8月月 摘要abstract 2016年全球抗体药物全球市场规模超千亿，目前是生物制品占比最大和增速最快的子行业市场 抗体药物历经整体水平抗体生产术、细胞工程抗体生成术，目前已步入基因工程时代，人源化、小型化、功能化、特色化是抗体药物发展新方向技术 目前FDA已批准69个抗体药物，自身免疫性疾病、癌症仍是抗体主要应用领域；新靶点、新适应症的出现给抗体药物前景更多想象空间产品 国内抗体涉足抗体领域企业近300家，抗体申报同质化竞争激烈企业 抗体产业资本热度居高不下，近5年抗体企业披露融资笔数47次，涉及融资金额130亿，大额融资

2、频频出现资本 新技术驱动抗体产业不断向前，抗体偶联药物、双特异性抗体药物、纳米抗体等新型抗体不断有新药上市新方向生物技术药市场份额快速增长、尤其在TOP100产品中TOP100药品中生物技术药份额2008（30%）、2016（49%）、2022（52%）数据来源：EP2008-2022生物技术药所占市场份额全球生物药市场规模将20012年的1690亿美元增长至2017年的2210亿美元制药巨头纷纷通过收购等手段进入生物技术产业数据来源：汤森路透、火石创造2006200720082009200132015默克收购Sirna11亿美元阿斯利康收购MedImmue156亿美元罗

3、氏收购基因泰克44%股权，从而掌握其全部股权468亿美元辉瑞收购惠氏680亿美元赛诺菲收购健赞201亿美元GSK收购人类基因组科学公司30亿美元安进收购Onyx104亿美元辉瑞收购Hospira170亿美元礼来收购ImClone65亿安进收购Micromet11.6亿美元2016艾伯维收购Stemcentrx98亿美元单抗产业是生物占比最大子行业，是生物药快速增长驱动力单抗在全球生物制品行业中的市场占比已由1997 年2.5%上升到2015 年的34.7%2006年，单克隆抗体规模仅为220亿美元，2015年达916亿美元，复合增长率17%数据来源：IMS美国生物药九大类别（10亿美元，201

4、2）国内抗体药物起步相对较晚数据来源：FDA、CFDA、火石创造商品名产品名称生产企业批准时间注射用抗人T细胞CD3鼠单抗武汉生物制品研究所1999 恩博克抗人白介素-8鼠单抗乳膏大连亚维药业有限公司2003 利卡汀碘131I美妥昔单抗注射液成都华神生物技术有限责任公司2006 泰欣生尼妥珠单抗注射液百泰生物药业有限公司2008 益赛普注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白上海中信国健药业股份有限公司2006 唯美生碘【131】肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗注射液上海美恩生物技术有限公司2006 健尼哌达利珠单抗上海中信国健药业股份有限公司2011 朗沐康柏西普眼用注射液成都康弘药业集团股份有限

5、公司2014 强克注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白上海赛金生物医药有限公司2011 安佰诺注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白浙江海正药业股份有限公司2015 仅10个国产单抗上市，创新单抗药物缺乏商品名产品名称原研企业批准进口FDA上市爱欧山莫罗单抗古巴分子免疫学中心19991985美罗华利妥昔单抗罗氏20011997赛尼哌达利珠单抗罗氏20011997赫赛汀曲妥珠单抗罗氏20031998舒莱巴利昔单抗诺华20031998类克英夫利昔单抗强生20071998爱必妥西妥昔单抗默克20062004修美乐阿达木单抗艾伯维20102002安维汀贝伐珠单抗罗氏20102004恩利依

6、那西普辉瑞20101998诺适得雷珠单抗诺华20112006雅美罗托珠单抗罗氏20132010已上市进口单抗比在美国上市时间平均滞后6年左右时间制定机构政策名称主要内容2011.7科技部国家“十二五”科学和技术发展规划重点突破药物创制、新型疫苗、抗体药物及规模化制备、疾病早期诊断等关键技术和生产工艺，建设抗体、疫苗、诊断试剂等新型生物医药开发及产业化基地3040个，培育10个龙头企业。2011.10科技部医学科技发展“十二五”规划突破一批药物创制关键技术和生产工艺，研制30 个创新药物，改造200 个左右药物大品种，2011.11科技部“十二五”生物技术发展规划建立疫苗和抗体的大规模和快速反应

7、生产新技术，人源化抗体构建及优化技术；针对新发、再发重大传染病和多发感染性疾病研制新疫苗和抗体药物；针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等重大非感染性疾病，研制治疗性疫苗和抗体药物。2012.1工信部医药工业“十二五”发展规划跟世界生物技术发展前沿，结合国内疾病防治需要，加快发展人源化/人源单克隆抗体药物2012.7国务院“十二五”国家战略性新兴产业发展规划促进自主知识产权抗体药物产业化；提升大规模动物细胞培养、蛋白纯化等生产新工艺技术和新型制药装备的保障能力2012.12国务院国务院关于印发生物产业发展规划的通知 加速治疗性抗体等蛋白质和多肽药物的研制和产业化，促进核酸类药

8、物发展。2013.1国务院生物产业发展十二五规划促进自主知识产权抗体药物产业化；提升大规模动物细胞培养、蛋白纯化等生产新工艺技术和新型制药装备的保障能力2015.5国务院中国制造2025发展针对重大疾病的化学药、中药、生物技术药物新产品，重点包括新机制和新靶点化学药、抗体药物、抗体偶联药物等2016.3国务院关于促进医药产业健康发展的指导意见加快新型抗体、蛋白及多肽等生物药研发和产业化2016.8国务院“十三五”国家科技创新规划围绕恶性肿瘤、心脑血管疾病等10 类（种）重大疾病，加强重大疫苗及抗体研制工作2017.7科技部重大新药创制科技重大专项2018年度课题申报指南针对新型疫苗、抗体、重组

9、蛋白、免疫细胞治疗产品等创新生物技术药研发及国际化发展需求，开展关键质量属性的创新性评价方法研究及关键技术标准化研究近年来，抗体药物产业发展逐步被纳入国家生物医药发展战略之中作为生物产业的重点方向之一，科技部、工信部、国务院等国家机关连续发布多个政策文件，制定抗体药物在创新、产业化及国际化等方面的发展规划，并给与创新政策等方面的支持。国内抗体药物市场受政策市场驱动未来前景可期数据来源：中投顾问产业政策支持支持生物药自主创新研发，促进自主知识产权抗体药物产业化人口老龄化肿瘤和类风湿患者人数将越来越多支付能力提高居民收入水平的提高和医保药物范围的拓展中国共有384个抗体药物在研及上市，仅次于美国的

10、1213个 ，但中国绝大多数为仿制数据来源：IMS抗体药物研发国家/地区分布美国、中国、加拿大、韩国、欧洲是抗体研发TOP5地区人源化、小型化、功能化是抗体药物的主要发展方向。小型化的技术研究更多体现在功能化的双特异性抗体、抗体药物偶联物的制备等方面基因工程抗体基因工程抗体：消除人体对抗体的排斥反应鼠源单抗：易引起人抗鼠抗体（HAMA）反应多克隆抗体（抗血清）：特异性不高，易发生交叉反应，临床应用不多基因工程抗体特点人-鼠嵌合抗体将鼠源单抗可变区和人抗体恒定区重构在合适的宿主细胞表达，人源化低于80%，HAMA反应比鼠源单抗明显减少人源化抗体鼠单抗的CDR移植到人抗体骨架，鼠源比例5-10%，

11、保持了鼠源的抗原特异性，并最大限度降低其异源性全人源抗体主要通过噬菌体展示技术、转基因动物制备，不会引发人抗鼠反应；全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒，F(ab)2胃蛋白酶处理，分子量小，穿透力强Fv和单链抗体ScFv将重链可变区VH和轻链可变区VL共价结合得到的完成抗原结合活性的最小功能片段双体分子Diabody一条单链抗体分子上的VH和VL与另一条相同的单链抗体分子上的VH和VL分别配对形成双价抗体分子单域抗体比Fv更小的亚单位结构组成的具有抗原结合活性的分子，如重链可变区最小识别单位抗体互补决定区CDR衍生的多肽小分子，具有亲和单抗的亲和力和选择性，无免疫原性双/多特异性抗体

12、含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应抗体融合蛋白导向抗体与毒素、免疫粘附素、酶或细胞因袭或Fc段与功能蛋白融合等特殊类型抗体细胞内抗体和抗原化抗体人源化小型化功能化整体水平抗体生成技术细胞工程抗体生成技术基因工程抗体生成技术随着单抗人源化进程不断深入，抗体库技术、转基因小鼠已成为抗体筛选重要手段抗体类型鼠源单抗嵌合抗体人源化单抗全人源抗体制备技术杂交瘤技术DNA重组技术CDR移植抗体表面重塑抗体抗体库技术转基因小鼠技术内容将骨髓瘤细胞与B淋巴细胞融合，以建立可以分泌单一性抗体的杂交瘤细胞系将鼠源单抗V区基因分离出来并同人Ig的C

13、区基因重组，通过质粒导入小鼠骨髓瘤细胞中，经扩大培养后采用体外培养或小鼠腹腔内接种等方法获得将鼠抗体的互补决定区（CDR）移植到人抗体可变区框架中将鼠单抗可变区表面暴露的骨架区氨基酸残基中与人可变区相应的氨基酸残基改为人源的。主要过程包括模型设计-肽库筛选-高变区构建-抗原性检测-Fc区筛选-抗体组6个步骤目前比较成熟的是噬菌体抗体库技术，基本步骤包括构建大容量高质量抗体库-将抗体库呈现在噬菌体表面-利用目的抗原对抗体库进行高通量筛选-阳性单克隆鉴定-利用哺乳动物细胞表达系统制备重组抗体。灭活小鼠Ig基因，转染人Ig基因，创造出携带人抗体重轻基因簇的转基因小鼠效果引发人抗鼠（HAMA）反应有效

14、降低HAMA反应保持了鼠单抗的抗原特异性，并最大限度地降低其异源性，形成改型抗体，HAMA 反应更低。不会引发人抗鼠反应；全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒，需进行大量的电脑模拟与试验摸索工作。转基因小鼠全人源抗体药物筛选平台在国内仍属于稀缺资源单克隆抗体药物的发展历程1957Burnet提出克隆选择学说1975杂交瘤技术诞生，单抗大规模培养成为可能人们开始利用基因工程方法制备抗体，降低鼠源抗体的免疫原性1980s1986首个鼠源单抗Muromonab1993首个嵌合单抗Abciximab阿昔单抗1994首个人源化单抗Daclizumab达利珠单抗首个抗体融合蛋白Etanercep

15、t依那西普7噬菌体技术库技术出现首个ADC抗体Mylotarg吉妥单抗20022006首个全人源单抗Adalimumab阿达木单抗首个抗体片段药物Ranibizumab雷珠单抗2009首个双特异性抗体Catumaxomab卡妥索单抗20112014首个肿瘤免疫治疗抗体Ipilimumab伊匹单抗首个PD-1抗体Nivolumab纳武单抗首个抗肿瘤单抗Rituximab利妥昔单抗ADC药物开始相关临床试验首个FDA批准的PD1单抗Pembrolizumab乳腺癌药物Herceptin曲妥珠单抗TNF单抗Remicade英夫利昔单抗FDA累计批准69个 治疗性抗体药物 -截至

16、2017.826个全人源单抗3个抗体类似物24个人源化单抗8个嵌合单抗3个鼠源单抗4个抗体偶联药物1个双特异性抗体数据来源：FDA、火石创造数据来源：生物制药小编自身免疫性疾病TNF一家独大、癌症治疗VEGF/HER2/PD1/CD20四分天下，IL-17/IL-17R、47、骨质疏松、降脂、抗菌等新靶点新适应症的出现给抗体药物前景更多想象空间数据来源：IMS,火石创造IL-17自身免疫疾病冉冉升起的“新星” 产品 上市时间Secukinumab（诺华） 2015/1/21Ixekizumab（礼来） 2016/3/22Brodalumab（Amgen/AZ） 2017/2/15IL-17已上

17、市药物表现及未来预测IL-17已上市药物3个药物，诺华Secukinumab上市第二年即突破10亿美元，IMS预测其销售峰值约40亿美元。国内企业如恒瑞、康方生物已在IL-17领域布局备注：Opdivo还包括小野制药日本市场销售，此处未列出PD1/PDL1肿瘤治疗领域的一匹“黑马”已上市PD1/PDL1抗体药物商品名公司药品名美国上市时间OpdivoBMS/小野NIVOLUMAB2014/12/22Keytruda默沙东PEMBROLIZUMAB2014/9/4Tecentriq罗氏ATEZOLIZUMAB2016/10/18Bavencio辉瑞/默沙东AVELUMAB2017/3/23Imf

18、inzi阿斯利康DURVALUMAB2017/5/1PD1/PDL1市场增长迅速，2016年市场份额约60亿美元治疗性抗体药物根据结构可分为单克隆抗体、抗体片段、抗体偶联物等单抗 鼠源单抗 嵌合单抗 人源化单抗 全人源化单抗小分子抗体 Fab（抗原结合片段） ScFv（单链抗体） VHHS（单域抗体）抗体偶联物 抗体与放射性核素 抗体与化疗药物 抗体与细菌毒素抗体融合蛋白 抗体片段和活性蛋白 双特异性抗体 可以同时特异结合2个不同抗原的双功能的抗体分子小分子抗体单克隆抗体抗体偶联药物双特异性抗体抗体融合蛋白抗体药物产业图谱CRO/CMO更多公司请扫码关注中国277家抗体药物研发企业分布图上海6

19、4家：复宏汉霖、上海恒瑞、张江生物、嘉和生物等北京42家：东方百泰、绿竹生物、天广实等江苏64家：信达生物、康宁杰瑞、基石药业、启德医药等四川10家：康弘、科伦博泰、海思科等浙江19家：海正、特瑞思等山东9家：齐鲁、荣昌生物等广东21家：丽珠、龙瑞、中山康方等共申报55个产品共申报37个产品共申报16个产品共申报16个产品共申报8个产品共申报18个产品共申报26个产品中国抗体药物企业分布地图湖北13家：友芝友、武汉生物制品研究所等共申报3个产品新成立抗体企业近年来以20个/年的数量增长，目前抗体药物企业已达277家新产品申报从2012年开始呈现指数增长产品名称：注射用抗人T细胞CD3鼠单抗批准

20、文号： S19990012适 应 症：肾脏移植、器官移植病人之急性排斥反应所属企业：武汉生物制品研究所有限责任公司批准时间：1999年国内首个国产抗体药物国内首个进口抗体药物产品名称：鼠源CD3单克隆抗体产品用途：肾脏移植、器官移植病人之急性排斥反应所属公司：古巴分子免疫学中心批准时间：1999年在抗体领域布局上市/新三板公司超过30家近5年抗体药物企业披露融资笔数47次，涉及融资金额130亿近5年国内抗体药物企业披露投融资金额及笔数近5年融资热度明显升温，以A轮、B轮较多数据来源：火石创造抗体治疗药物领域活跃投资机构 百济神州 信达生物 君实生物 恒瑞医药 岸迈生物 信达生物 基石药业 启德

21、医药 百济神州 基石药业 天演药业 北海康成 信达生物 三生制药 迈博斯 奕安济世 康乃德 北海康成 再鼎医药 义翘神州 高瓴资本元禾原点药明康德/毓承资本礼来亚洲基金启明创投近5年抗体药物公司融资金额TOP10公司名称轮次融资日期披露金额投资方信达生物D轮 2016/11/292.6亿美元国投创新领投,国寿大健康基金、理成资产、中国平安、泰康保险集团等新投资人及君联资本、淡马锡、高瓴资本等原有投资人共同出资百济神州IPO2016/2/41.58亿美元高瓴资本天境生物B轮 2017/3/231.5亿美元天士力创投、康桥资本基石药业A轮 2016/7/41.5亿美元元禾原点、毓承资本、博裕资本信

22、达生物C轮 2015/1/221亿美元礼来亚洲基金, 斯道资本, 君联资本 美国富达、 Temasek淡马锡康弘药业IPO2015/6/266.21亿元未披露百济神州B轮 2015/5/120.966亿美元中信产业基金, 富达股权投资基金管理（天津）有限公司, Boxer Capital, 高瓴资本、岩泉资本、T Rowe Price & Associates喜康（武汉）生物-2016/12/50.8亿美元赛诺菲（中国）投资有限公司百济神州A轮 2014/11/144.5亿元高瓴资本杭州奕安济世B轮 2016/8/84亿元淡马锡领投， 礼来亚洲基金 (Lilly Asia Ventures)、

23、ARCH Venture Partners ；泰康、杭州经济技术开发区国资公司、中国银行和杭州银行跟投近年来抗体领域大额融资频发国内抗体药物申报扎堆严重，特色化和国际化或是抗体企业未来方向截止2017年7月，国内共有205条抗体药物申报（按品种计），热门靶点申报扎堆现象严重，TNF单抗、VEGF单抗、CD20单抗、EGFR单抗等靶点有超过15家以上企业申报截止日期：2017年7月数据来源：CDE、火石创造国内企业治疗性抗体申报情况数据来源：CDE、火石创造截止日期：2017年7月齐鲁制药、海正药业资本充足，以高质量生物类似药破局，产品广撒网药品名称靶点重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液C

24、D20重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液CD52注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体HER2重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体注射液HER2注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1HER2抗体偶联重组抗白介素-6受体人源化单克隆抗体注射液IL-6重组抗RANKL全人源单克隆抗体注射液RANKL注射用重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TNF注射用重组人鼠嵌合抗肿瘤坏死因子-单克隆抗体TNF重组抗肿瘤坏死因子-全人源单克隆抗体注射液TNF注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白TNF融合蛋白重组抗埃博拉病毒单克隆抗体联合注射液（MIL77）埃博拉病毒药品名称靶点注

25、射用重组人血小板生成素拟肽-Fc融合蛋白融合蛋白注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白TNF融合蛋白注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-DM1HER2抗体偶联注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体HER2重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液VEGFR融合蛋白重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液VEGF重组抗VEGF人源化单克隆抗体Fab注射液VEGF重组抗TNF全人单克隆抗体注射液TNF重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液RANKL重组抗HER2结构域人源化单克隆抗体注射液HER2重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液EGFR重组抗EGFR全人单克隆抗体注射液EGFR类似企业还

26、有复宏汉霖、嘉和生物等恒瑞、信达着眼国际，以自主创新打造核心竞争力药品名称靶点SHR-1314注射液IL-17ASHR-1309注射液HER2注射用SHR-A1403c-Met抗体偶联注射用SHR-A1201HER2抗体偶联注射用SHR-1210PD-1SHR-1316注射液PD-L1贝伐珠单抗注射液VEGF药品名称靶点IBI308PD-1重组人血管内皮生长因子受体-抗体-人补体受体1融合蛋白注射液VEGFR/CR1融合蛋白重组人抗肿瘤坏死因子-单克隆抗体注射液TNF重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液CD20重组全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）单克隆抗体注射液PCSK9重

27、组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液VEGF类似企业还有百济神州等热门靶点大公司云集，新靶点与新适应症仍有机会全球抗体研发热门靶点集中在EGFR、TNF、CD20及PD-1/PD-L1等新靶点和新适应症的机会数据来源：IMS、Antibodies to watch in 2017、火石创造整理近几年有可能上市的新靶标和新适应症32个新靶标CD4、CD22、Dipeptidyl-peptidase 4 (CD26)、CD45、神经节苷脂GM3、基质金属蛋白酶9（MMP9）、IL-1、von Willebrand factor、淀粉样蛋白、Rhesus D、Factor Ixa和 Factor X、

28、IL-5R、IL-13、IL-3R（CD123）、IL-4R、IFN 、IFN a, b, w-R1、CCR5、成纤维细胞生长因子-23（FGF 23 ）、降钙素基因相关肽（CGRP）、CGRP受体神经生长因子（NGF）、补体因子D、硬化蛋白、TROP-2、糖蛋白NMB、间皮素、叶酸受体1、纤连蛋白、Endoglin（CD105）、血浆激肽释放酶、丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）18种新适应症Merkel细胞癌、急性髓细胞样白血病、毛细胞白血病、恶性血管皮内细胞瘤、获得性血栓性血小板减少性紫癜、AD、Rh病、甲型血友病、遗传性血管性水肿发作、非典型溶血性尿毒症综合征、慢性阻塞性肺疾病、视神经脊

29、髓炎和视神经脊髓炎谱系障碍、原发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生（PHLH）、HIV感染、X连锁低磷血症、慢性或阵发性丛集性头痛和发作性偏头痛、癌症或膝关节或髋关节骨性关节炎的疼痛、地图样萎缩或萎缩性年龄相关性黄斑变性抗体偶联药物将小分子药物通过化学链接连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中降低细胞毒性，肿瘤细胞特异性高，误杀率小非靶点细胞毒性弱，治疗效力强免疫原性弱，不易产生抗药性ADC兼具单克隆抗体的高选择性、稳定性和良好的药物动力学特性，以及小分子细胞毒化学药的抗肿瘤能力ADC药物的特点抗体偶联药物三要素“抗体+连接物+细胞毒素” 1，在肿瘤中比在健康组织中有更高表达；

30、2，在配体存在下通过内吞作用抗原被内化，并循环回到质膜。 3，肿瘤微环境中均质的抗原表达和循环中低抗原丰度。 CD22、CD30、CD33、HER2、Mesothelin、PSMA与TROP2这几个靶点目前进度较快 1，抗体的作用 有效地把偶联物输送到靶向细胞表面 诱导单克隆抗体的细胞吞噬 诱导抗体依赖性的细胞毒性 2，抗体修饰 抗体人源化 抗体去盐藻糖基化 改变抗体链接linker位点类型及数目 1，连接物选择（稳定，防止药物提前释放；进入细胞易于裂解） 二硫键（谷胱甘肽敏感性）、腙（低pH敏感性，Mylotarg）、多肽（蛋白酶敏感性、硫醚、马来酰亚氨基己酰基 2，链接方式（DAR接近4为

31、佳） 连接在lysine 连接在cysteine 其他：THIOMAB、ThioBridge、Fleximer .高效的治疗指数 在血液循环中稳定 对溶酶体的酶降解反应不敏感 能与接头偶联 常用效应分子：微管抑制剂（美登素衍生物、多拉司他汀）；作用于DNA（多柔比星、倍癌霉素、卡奇霉素、PBD、吲哚酰胺衍生物）、拓扑异构酶抑制剂药物靶点选择重组抗体制备接头和连接物效应分子基于定点偶联的第三代ADC是目前的主要开发方向理想的抗体偶联药物包括：合适的靶点（Tumor Antigen）、高度特异性的抗体（Antibody）、理想的偶联子（Linker）、高效的细胞毒性药物（Cytotoxic Dru

32、g）。第一代抗原特异性低，毒性载荷不够强大，接头不稳定。第二代比第一代接头稳定，毒性载荷更有效，但基于随机耦合策略而使其DAR（药比物抗体）有异质性，药物稳定性低，非特异性毒性增加，ADCs半衰期减少第三代位点特异偶联（硫桥法、引入非天然氨基酸、酶促策略），拥有均质、单一性ADC，更有效的细胞毒性载体等。代表药物：Adcetris（ Seattle Genetics，2011 ）代表药物：Kadcyla (罗氏，2013)代表药物：吉妥单抗（辉瑞，2000）代表药物：Vadastuximab Talirine （ Seattle Genetics）代表药物：IMGN779 (ImmunoGen

33、)定向偶联与多价偶联ADC是ADC发展新方向定向偶联技术多价偶联ADC药物分类每个抗体偶联药物数目缺点优点no-specific conjugation随机，Adcetris：08Kadcyla：061，得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物,2，无法实现特定位置偶联，临床评价难以得到均一数据1，制备简单,2，保持抗体的天然结构3，应用范围广，适于所有抗体site-specific conjugation每个抗体偶联药物数目固定1，需对抗体进行改造，对上市产品改造会对免疫原性产生不确定性影响2，需要提前筛选适用于不同抗体的突变位点，保证不影响抗体自身功能1，每个抗体上携带相同数目的

34、药物分子数，2，不改变特定位点之外的氨基酸，3，实现特定位点定点偶联,4，可以选择远离抗原结合位点区域作为偶联药物位点，降低对亲和力的影响在一个抗体上同时偶联多种药物在进行Site-specific修饰时，设计多种不同的偶联基团，使用一种基团来针对带有对应基团的linker进行药物偶联。通过linker多样化改造进行多种药物的链接，实现多价偶联ADC药物国内抗体偶联药物主要布局厂家由于ADC药物开发技术难度高及专利问题,技术授权合作已成为行业惯例。国内ADC领域尚无药物批准，药企一旦有推进临床试验甚至是成功上市的药物,将形成巨大的领先地位。企业产品/布局浙江医药与Ambrx合作，重组人源化抗H

35、ER2单抗-AS269偶联注射液烟台荣昌国内ADC先行者，注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（临床I期）齐鲁制药注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-DM1浙江海正注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1百奥泰注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物（临床I期）恒瑞医药注射用SHR-A1201、注射用SHR-A1403特瑞思注射用TRS005美雅珂MRG003，公司核心管理团队成员来自于美国GSK, SeattleGenetic三生制药/三生国健2015年10月12日,三生制药与韩国生物制药公司Alteogen达成合作协议，开发ALT-P7，ALT-P7

36、是靶向HER2的ADC丽珠单抗2016年4月18日，烟台迈百瑞与丽珠单抗宣布正式启动战略合作，迈百瑞将为丽珠单抗提供抗体药物偶联药物(ADC 药物)从候选药物分子筛选到新药临床试验申报(IND)全过程的研发及生产的一站式服务，多禧生物多禧生物由数位留美博士共同创建，致力于抗体药物偶联物的研究与开发，拥有4大类新一代毒素分子和系列定点连接体专利技术。注射用DX126-262、注射用DX138-235正在安评。东曜药业公司拥有治疗性单抗及抗体交联药物技术平台，抗体偶联药物（ADCs）处于早期研发阶段昭华生物与美国Concortis Biosystem公司合作，引入抗体-药物偶联体类药物的开发技术上

37、海交联药物从事抗体偶联药物开发，主要在研产品有T-DM1和CD30-DM1，2013年，上海医药收购上海交联药物100%股权复星医药2015年，复星医药领投，联合厚朴投资、药明康德和光大控股收购Ambrx2015年8月17号，复星医药就ADC项目与韩国LegoChem Biosciences(LCB)达成合作启德医药采用自主知识产权的国际领先技术连接酶催化耦联技术，开展具有自主知识产权的新一代ADC药物研发同宜医药公司拥有自主知识产权的多靶点配体药物偶联体（LDC）技术平台苏州迈博斯2017年1月，与圣地哥Ambrx公司达成合作协议，双方合作在中国和世界研究和开发多种新型ADCs抗体偶联药物，

38、用于治疗癌症双特异性抗体比具备更强特异性、增强细胞杀伤毒性、降低脱靶性1 将T细胞募集到肿瘤周围，直接溶解肿瘤细胞 2 通过Fc片段介导的ADCC细胞吞噬作用，吞噬肿瘤细胞3 发挥T细胞和抗原递呈细胞的协调刺激作用，释放多种细胞因子增强杀伤肿瘤细胞作用 4 两个抗原结合域增强抗体的特异性，降低脱靶毒性等副作用 双特异性抗体制备技术改进带来治疗效果的提升化学偶联法 先表达抗体，后使用交联剂进行化学联合 快速简便，易于纯化 容易破坏抗原结合部位结构从而影响抗体活性； 交联剂本身的安全性和致癌性不确定 一般只应用于基 础研究杂交瘤技术 表达不同单克隆 抗体的杂交瘤融合 治疗效果良好 有排异反应，非功

39、能性杂质多， 制备过程复杂， 不利于长期大量注射 代表技术： Triomab 代表产品： Catumaxomab （Trion Pharma） 基因工程技术 基因工程直接设 计产生抗体的基因进行表达 组织穿透性强， 治疗效果好，使 用剂量低 存在半衰期短的问题 代表技术：BiTE 代表产品： Blinatumomab （Amgen） 在基因工程基础上 提高抗体半衰期 聚乙二醇化 （PEG） 与人血清白蛋白 （HAS）融合 与Fc片段融合 多聚tandAB、DART、BiTE、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等是目较有潜力的双特异性抗体平台技术TriomabsKnobs-

40、into-holesCrossmabBiTEDARTbi-NanobodyTandAbsTrion GenentechGenentechMicromet MacroGenics AblynxAffimed将CD3特异性大鼠源IgG2b抗体和肿瘤靶向小鼠源IgG2a抗体进行体细胞杂交利用基因工程技术，在其中一条重链上做一个纽（Knob），在另一条重链上做一个扣（hole），两个咬合在一起形成单抗在“knobs-holes”结构基础上通过链交换技术，将Fab结构域中的CL 与CH1 互换，其他交换方式还有Fab交换、VH-VL交换抗CD3 单链抗体( scFv) 与不同抗肿瘤细胞表面抗原的单链抗体

41、通过肽段进行连接而获得其结构是将一个抗体可变区的VH和VL 序列分别与另一个抗体可变区的VL 和VH序列连接形成将2 个或多个抗体分子的VH 区进行连接而实现多特异性结合。是由两分子肽链反向配对形成的同源二聚体分子Catumaxomab、Blinatumomab的上市证明了双特异性抗体临床应用的可行已上市的双特异性抗体 德国Fresenius Biotech/Trion Pharma合作开发的Catumaxomab（商品名Removab）于2009年获批上市，用于治疗癌性腹水，它能与CD3、EpCAM（上皮细胞粘附分子）两个抗原结合。 Amgen公司开发的Blinatumomab(商品名Bli

42、ncyto)在2014年12月3日提前五个月获得FDA批准上市，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病，或者白血病。它同时与CD3、CD19两个抗原结合。CatumaxomabBlinatumomab国内双特异性抗体技术目前处于早期研究阶段公司产品/布局信达生物与Adimab公司、礼来达成合作协议，开发包括IBI302 在内的双特异性抗体博生吉针对多发性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE丽珠集团2016年2月，丽珠投资300万美元认购美国 AbCyte 公司发行的3千万股A轮优先股，用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发。武汉友芝友双抗体嵌合技术岸迈生物

43、FIT-Ig技术平台康宁杰瑞CRIB技术平台健能隆iTAB技术平台天演药业药物筛选平台“动态高精度抗体技术”君实生物创新型人源化 JS005双特异抗体注射剂；创新型人源化 JS003双特异抗体注射剂；康众生物公司研发两大类创新肿瘤细胞治疗产品，一是纳米抗体CAR-T（nanoCAR-T）产品；二是纳米抗体双特异性抗体（nanoBiTE）苏州华飞生物目前主要产品有三个，用于治疗癌症的新型双特异性抗体和用于治疗自身免疫性疾病和视网膜变性性疾病的重组融合蛋白，目前均在临床前开发阶段。海正药业2014年，Ambrx和浙江海正药业宣布基于Ambrx技术为bispecifics的研发和商业化进行合作复宏汉

44、霖2015年，复星医药联合厚朴投资、药明康德和光大控股收购Ambrx苏州康聚生物康聚生物已经建立并完善了四大核心技术平台，包括糖基化工程技术平台、抗体偶联药物技术平台、大肠杆菌表达拟小分子抗体技术平台和创新型双特异分子药物开发技术平台复宏汉霖：资本+技术，中国抗体药物领跑者单抗类似药生物改良型单抗创新型单抗HLX01：重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（利妥昔单抗）HLX02：注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）HLX03：重组抗TNF全人单克隆抗体注射液（阿达木单抗）HLX04：重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（贝伐珠单抗）HLX05：重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注

45、射液（西妥昔单抗）HLX11：罗氏帕妥珠单抗（Pertuzumab）生物类似药HLX07： 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的人源化单克隆抗体 已获中国大陆、美国和台湾三地临床批准，HLX06：HLX08：HLX10：HLX09：HLX20：KTN0216 ：2016年11月从美国Kolltan 授权AC101： 2016年10月27日从韩国AbClon授权抗体偶联药物双特异性抗体2015年，复星医药联合厚朴投资、药明康德和光大控股收购Ambrx2015年8月17号，复星医药就ADC项目与韩国LegoChem Biosciences(LCB)达成合作Ambrx产品线包括ADC、双特异性及多

46、特异性抗体药物复合体、长效型治疗性蛋白（ARX788 her2 ADC、PSMA ADC、CD70 ADC、Bi-sepcific Anti-CD3 X Folate等）科学家领衔的“小而美”抗体药物公司杭州多禧成立于2012年，致力于ADC抗体药物开发公司核心技术团队包括5位海归博士，其中三位“千人计划专家”曾作为核心技术骨干参与了Kadcyla(T-DM1)药物的研发和临床上市的全过程公司新一代ADC药物注射用DX126-262、注射用DX138-235正在安评2017年5月，多禧获得5000万元A轮融资，华海领投岸迈生物成立于2016年，主要业务是双特异性抗体研发岸迈生物创始人吴辰冰博士

47、曾任雅培制药资深科学家，上海中信国健首席科学官公司自主研发的FIT-Ig技术是一项独特高效的开发双特异性抗体产品的创新平台技术2016年6月，岸迈与信达达成1.2亿美元双特异抗体开发协议2017年4月，岸迈生物获2500万美元A轮投资，元禾原点领投信达：立足中国，放眼世界2011年10月A轮，500万美元，富达领投2012年6月B轮，3000万美元，礼来亚洲基金领投2015年1月C轮，1.15亿美元，新晋投资人包括联想君联资本、新加坡淡马锡2015年3月与美国礼来达成总额超过23亿美元的合作，将PD-1抗体海外市场授权给礼来2015年10月与美国礼来达成10亿美元全面合作，3个肿瘤免疫治疗双特

48、异性抗体2016年11月D轮2.6亿美元，国投创新领投，新晋投资人包括国寿大健康基金、理成资产、中国平安、泰康保险集团研发代号产品描述IBI301抗CD20注射液，用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎。IBI302治疗眼底病和实体瘤的双靶点单克隆抗体注射液IBI303抗TNF-单克隆抗体注射液IBI305抗VEGF单克隆抗体注射液，可用于治疗结直肠癌、肺癌等。IBI306抗PCSK9单克隆抗体注射液，可用于高血脂症。IBI308抗PD-1单克隆抗体注射液，可用于一系列肿瘤如肺癌、胃癌、黑色素瘤、肾癌等。IBI310重组人CTLA-4融合蛋白注射液写在最后1，抗体药物研发火热，

49、由于生物医药专利的复杂性、抗体靶点和技术的易重叠性，专利问题越来越成为新型抗体药物开发不可回避的重要议题2，我国抗体药物开发同质化程度较高，创新程度较低，仿制药竞争激烈，目前未有相关重磅产品破局，距离抗体成熟市场的形成仍需漫长的发展和市场洗牌3，我国抗体产业化在动物细胞大规模培养、抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证方面仍面临瓶颈4，国内抗体市场相对有限，市场培育也相对缓慢，随着生物药以及生物类似物监管政策的不断明朗，国内企业以高质量生物类似物、创新性抗体开拓国际市场是未来抗体产业发展壮大必经之路5，我国抗体领域小型创新型企业众多，合作、技术授权或被收购或将成为小型创新性企业未来选择，这其中存在着大量的资本介入机会