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1、?https:/?https:/?https:/?02?&?&?03?04?01?05?https:/行业概论?https:/?研?Evolution?of?drug?delivery?systems:?From?1950?to?2020?and?beyond?Dissolution?的?Diffusion?Osmosis?Ionexchange?封?1950-1990?封?封?siRNA?mRNA?1990-2030? ? ? ? ? ? ?https:/1995FDA ? ? ? ? ? ? ? ? ?Doxil2008? ? ? ? ? ?ThermoDox ? ?III?2011?EX
2、PAREL副?2014?II?2017?/?副?2018?副?2018?LNP?RNAi?副?2021?溶?I?20?https:/?5?7.49%?2017?13.80?51.52?26.78%?1?Pacira ?Exparel?封?8.179.5911.5913.8118.0466.486271.758875.102482.046888.7340255075200017?务?2?1.21.31.84.755.1Ambisome?B?Onivyde?ONPATTRO?RNAi?Exparel?2021?3?研?1?2?3?研?5?https:/5
3、3%49%48%44%34%17%2%2%2%2%2%2%17%12%9%7%8%10%14%18%21%30%38%50%13%19%21%17%18%22%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%200016-2021?1? ?B? ? ?溶?32.71343.852.40862.261.54657.50070200016-2021?1 ?2019?油?盛?6262?62?研?1?https:/技术与壁垒分析?https:/?务?封?务?(Liposome
4、s)?(?)?:?:?:?:?https:/?研?1. ?100nm?2. ?1001000nm?/?PH?/?研?https:/? ? ? ? ?封?封?Lipoid GmbH?AVANTI?Genzyme?NOF?NFC?540?1500?3000?1?LNP?100nm?90%?副? ? ? ? ?研?1?研?https:/?9?(LNP)(LNP)?LNP?(?)?(?)?(?LNP?封?)?Alnylam?Onpattro?2018?, ?SynerGene Therapeutics?SGT-53?II?DepoFoamDepoFoam?Pacira?Exparel?2011?The
5、rmoDoxThermoDox?封?Celsion? ThermoDox ?III?Regulon?Lipoplatin?III?pHpH?pH?pH?封? pH?https:/?LNP?LNP?(?)?(?)?pKa?LNP?/?LNPVS?LNP?组分所占比例阳离子磷脂(可电离)约50%辅助磷脂(中性)约10%胆固醇约38.5%PEG化磷脂约1.5%LNP?LNP?mRNA?ionizable lipids?PEGylated lipid?研?Lipidsand Lipid?Derivatives?for?RNA?Delivery?LNP?Lipid?nanoparticle?https:
6、/LNP?MacLachlan?Madden?Inex?Inex?Protiva? MacLachlan ? ?Alnylam?LNP?Inex?MacLachlan?Tekmira?Madden?Madden?Acuitas ?Moderna?Arbutus?Tekmira ?Acuitas? Arbutus?Acuitas?MacLachlan?Tekmira?Alnylam?Alnylam?Tekmira 6,500?Tekmira? Acuitas?Madden?Cullis?Acuitas Therapeutics?Alnylam?Genevant Sciences? Tekmira
7、 CEO?Genevant?(MC3)?,?MC3?2030?LNP?3?LNP?LNP?LNP?LNP?封?LNP?Onpattron? ?Comirnaty? BioN?Tech?Spikevax?AWcorna?hATTR?COVID-19COVID-19COVID-19LNP?DLin-MC3-DMA?ALC-0315? Genevant?SM-102?9001?研?Onpattron? 18?COVID-19?95.6%? 50g? 37?I?RBD?IgG?7?14?28? T? 7? 14?4.75?2021?367.81?2021?1177?2021?1-BioN Tech?2
8、018?Genevant ?5?mRNA?LNP?9201220142018?研?https:/l ?siRNA?Alnylam?ONPATTRO?DLIN-MC3?DLIN-MC3?Alnylam?Arbutus?DLIN-KC2?DLIN-MC3?Alnylam溶?L-319?MC3?mRNA?MC3?mRNA?9001?l ?LNP?ALC-0315?Acuitas/?SM-102?Moderna?pH?mRNA?Moderna?Moderna?mRNA-1273?SM-102?Alnylam?l Arbutus?US8058069?CN102119217B?LNP
9、?mRNA?mRNA-LNP?2029?l 069?Arbutus?LNP?50-65mol%?4-10mol%?30-40mol%?0.5-2mol%?Arbutus?LNP?l ?Arbutus?645?395?250?476?169?2022?6?20?l ?LNP?Omicron?mRNA?LNP?DSPC?PEG?48:10:40.5:1.5?Arbutus?LNP?-?溶?溶?LNPLNP?3 3?l ?LNP?LNP?l ?LNP?mRNA?l ?LNP?研?https:/?LNP?Alnylam创新药研发mRNA罕见病等hATTR引起的周围多发性神经疾病已上市/自主产权市值:1
10、97亿美元BioNTech创新药研发mRNA黑色素瘤、前列腺癌等肿瘤已经入II期研究(多个管线之一)LUNAR脂质载体授权转让市值:327.64亿美元NanoVationTherapeutics创新药研发mRNA年龄相关疾病临床前/自主产权/VaxEquity创新药研发mRNA/战略投资(2021):阿斯利康,1.95亿美元AexeRNATherapeuticsLNP递送系统研发mRNA传染病、癌症/可快速筛选、合理设计的高效电离AexLipids库自主产权/NeoVacLNP递送系统研发mRNA等/非典型结构的新型可电离脂质库(稳定、副作用少)自主产权/Arcturus Therapeuti
11、cs创新药研发mRNA等传染病新冠进入III期LUNAR脂质载体自主产权市值:3.41亿美元?LNP?研?https:/?LNP?启辰生创新药研发mRNA传染病、癌症肿瘤适应症已获INDDSPE-PEG2000自主产权Pre-A(2021):中金启德(领投)、融汇资本;数亿元深信生物创新药研发mRNA传染病、癌症、罕见病临床前公司的AI平台能够分析优化合成的LNP结构和活性数据,找到best-in-class的LNP结构自主产权B(2022):鼎晖投资,HHF华翊投资,华兴医疗产业基金,易方达资产,BOCG蓝海资本,CPE源峰,方圆资本;1.2亿美元传信生物创新药研发mRNA传染病、癌症临床前
12、源自AcuitasTherapeutics授权合作Pre-A(2022):建银国际,和瑞创投,华盖资本,洪泰基金Aplus晟迪生物LNP递送系统研发mRNA等/全要素脂质纳米药物递送系统(i-Core平台)自主产权天使(2022):薄荷天使基金,Center Biotherapeutics,十棱投资;数千万元高田生物创新药研发siRNA/mRNA肿瘤、自身免疫和代谢类疾病实体瘤适应症进入中美I期/不明B(2021):晨壹投资,泰鲲基金,杭州金投产业,海汇投资,民生医药,泰格医药,锦垚资产管理;亿元以上星锐医药创新药研发mRNA传染病、癌症临床前靶向肝外组织的LNP(SORT-LNP)自主产权A
13、(2022):洲岭资本,源码资本,弘毅投资,春华创投,高瓴创投,夏尔巴投资;1.5亿元尧唐生物创新药研发mRNA遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病、癌症临床前/自主产权天使(2022):险峰长青;数千万元数据来源:公开数据?LNP?研?研?https:/?VS?,?数据来源:Future directions of liposome- and immunoliposome-based cancer therapeutics?溶?150?,?PEG?PEG?,?PEG?PEG?封?封?(VEGF)?https:/?抗体介导的脂质体EGFR脑胶质瘤VEGF肝癌、乳腺癌、结直肠癌2C5乳腺癌、结直肠癌、
14、肺癌CD4急性T细胞白血病、肾癌CD19淋巴瘤HER-2乳腺癌受体介导的脂质体叶酸卵巢癌转铁蛋白胰腺癌、脑胶质瘤?StimuvaxSGT-53MCC-465MM-302?MUC1(粘蛋白1)TFR1(转铁蛋白受体1)/HER2?非小细胞肺癌(II期)胰腺癌(II期)胃癌(I期)乳腺癌(II期)?研患者预期寿命从13.3个月显著增加至30.6个月联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗,mPFS从3.1个月提升至7.4个月毒性轻微安全性良好东京国立癌症中心医院?https:/?的?Aphio?pH?pH?pH?Neopharm?LE-SN38?II?Polymu?Cu-Zn?(II?)?Gilead?ht
15、tps:/ ? ?SFS? ? ? SFS ? ?务?封?务?务?/?数据来源: Aphio公司官? siRNA ?https:/政策&应用分析&专利?https:/2005?FDA?CMC? ?FDA?2020?2004? ?务? ? ?研?2018?FDA?( NDA) ?( ANDA) ? ?CMC?NDA ?ANDA ?务?务?( CDER) ?筛?2020?筛?我国脂质体药物指导原则出台相对较晚,创新药领域指导原则尚为空白?https:/?50%-70%, ?副?副?副?B?导?副?BBB?BBB副?,?SOD?,?副?副?副?Onpattron?,?,?,?,?,?,?副?Onpa
16、ttron?https:/?研?.?J?1985?副?1985-2014?封?2504?23?5?封?务?849?封?33.91%?务174?封?封?47?8232374032229722655050030035070369200020004200520062007200820092001320141985-2014?发明实用新型外观
17、设计?筛?393?封?3?封?筛?封?吗?务?封?63%24%7%6%?专利申请人数量用途沈阳药科大学71癌症、艾滋病、心血管疾病中国药科大学49胃肠道疾病、精神分裂症、肿瘤、类风湿性关节炎浙江大学39肿瘤、白血病海南美大制药38工业制剂海南美兰史克34工业制剂?5?2014?20?https:/专利号专利题目拥有企业适应症中文药物名称专利类型专利类型专利所属国家专利首次公开日期 国内上市情况EP1479379Dry liposomal pvp-iodine compositionsEuroceltique SA; Individual痤疮;疱疹病毒感染;下呼吸道感染;呼吸障碍;伤口愈合PVP
18、-ILH liposomesFormulation制剂欧洲专利局2004-09-27未上市WO03027238Stabilization of T4 endonuclease VAGI DermaticsInc超敏反应T4N5 liposome lotionProcess制备方法世界知识产权组织2003-04-03未上市WO2004073682Use of pvp-iodine liposomes for treatment of herpesEuroceltique SA皮肤炎症;疱疹病毒感染;皮肤瘙痒PVP-ILH liposomesNew use新用途世界知识产权组织2004-08-25
19、未上市WO2004073683Use of pvp-iodine liposomes for treatment of atopic dermatitisEuroceltique SA痤疮;特应性皮肤炎症;细菌感染;湿疹;病毒感染PVP-ILH liposomes; povidone-iodineFormulation; New use制剂; 新用途世界知识产权组织2004-08-25未上市WO2004073720Use of pvp-iodine liposomes for treatment of acneEuroceltique SA痤疮;特应性皮肤炎症;细菌感染;疱疹病毒感染;炎症性疾
20、病;角化病;脂溢性皮肤炎症;病毒感染PVP-ILH liposomesNew use新用途世界知识产权组织2004-08-25未上市WO2005034979Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicityInex Pharmaceuticals Corp炭疽杆菌感染;癌症;破伤风梭菌感染;艾滋病毒感染;流感嗜血杆菌感染;乙型肝炎病毒感染;麻疹病毒感染;结核分枝杆菌感染;脊髓灰质炎病毒感染;天花病毒感染OligoVax; liposome-enca
21、psulated immunostimulatory oligonucleotides; rituximab; trastuzumabDrug combination组合物世界知识产权组织2005-04-21未上市WO2007005596Production of CPD glycosylasesAGI DermaticsInc自身免疫性疾病;皮肤病;疱疹病毒感染;辐射病T4N5 liposome lotionProduct (Macromolecule)大分子化合物世界知识产权组织2007-01-11未上市数据来源:智慧芽、米内?https:/在研品种及玩家分析?https:/数据来源:智慧
22、芽、米内商品名活性成分厂家适应症获批时间获批地区销售额(2017年)Doxil(Caelyx)多柔比星ALZA卡波氏肉瘤1995美国、日本6亿美元DaunoXome柔红霉素吉利德艾滋病相关的卡波济氏肉瘤1996美国、欧盟571万美元Ambisome两性霉素B吉利德镇静感染1997美国、欧盟、日本4亿美元DepoCyt阿糖胞苷Pacira淋巴瘤性脑膜炎1999美国、欧盟4.2亿美元Myocet多柔比星Teva转移性乳腺癌2000欧盟2.9亿美元Depodur吗啡Pacira手术后疼痛2004美国11万美元Mepact米伐木肽Takeda骨肉瘤2009欧盟1.5亿美元Exparel布比卡因Paci
23、ra手术后疼痛2011美国、欧盟2.8亿美元Marqibo长春新碱Spectrum费城染色体阴性急性淋巴白血病2012美国800万美元Onivyde伊立替康Merrimack转移性胰腺癌2015美国、欧盟、日本9000万美元Vyxeos阿糖胞苷/柔红霉素Celator急性髓系白血病2017美国、欧盟590万美元OnpattrosiRNAAlnylamhATTR引起的周围神经疾病2018美国、欧盟、日本4.75亿美元(2021)Arikayce阿米卡星Transave肺部感染2021美国、欧盟、日本/?全球获批脂质体情况汇总?https:/商品名活性成分厂家适应症获批时间销售额(2021年)盐酸
24、多柔比星脂质体注射液多柔比星石药集团欧意药业多种肿瘤201128.5亿元盐酸多柔比星脂质体注射液多柔比星复旦张江多种肿瘤20125.9亿元注射用两性霉素B脂质体两性霉素B上药新亚感染20031亿元注射用两性霉素B脂质体两性霉素BBen Venue感染20050注射用紫杉醇脂质体紫杉醇绿叶制药多种肿瘤20039.6亿元盐酸多柔比星脂质体注射液多柔比星常州金远多种肿瘤201212.5亿元盐酸米托蒽醌脂质体注射液米托蒽醌石药集团中诺药业多种肿瘤2022/盐酸伊立替康脂质体注射液伊立替康Ajinomoto Althea多种肿瘤20222.8亿美元?B?数据来源:智慧芽、米内?https:/序号产品公司
25、主要成分主要技术临床阶段适应症临床结果1Stimuvax默克tecemotide脂质体疫苗III非小细胞肺癌非小细胞肺癌适应症没有显著疗效,试验终止,乳腺癌试验正在进行2T4N5AGIT4核酸内切酶脂质体洗剂III皮肤疾病2004年开始III期,目前仍未结束3LiprostinEndovasc前列腺素E-1/III血管成型术后再狭窄与对照药Cilostazol相比,有效率为2倍4ThermodoxCelsion多柔比星热敏感脂质体III肝癌在原发性肝癌的III期临床研究(HEAT研究)中显示其并没有达到改善无疾病进展期(主要临床研究终点)33%的既定目标5LipoplatinRegulon顺铂
26、PEG长循环脂质体III非小细胞肺癌极大延长顺铂的体内半衰期 从20min延长至6000min;OS 7.2个月6Endotag-IMedigene紫杉醇阳离子脂质体II三阴性乳腺癌中位 PFS 分别达到 3.4 个月7AroplatinAgenus铂类/II结直肠癌/8S-ANNAAronex安那霉素/II急性髓系白血病/9SPI-077ALZA顺铂/II肺癌、头颈癌头颈癌I期研究,59%的患患者完全缓解10OSI-211OSI勒托替康/II头颈部转移性或局部复发性鳞状细胞癌;卵巢癌对卵巢癌的活性较低11S-CKD602ALZA拓扑异构酶I抑制剂PEG长循环脂质体II癌症/12Atragen
27、Aronex维甲酸/II前列腺癌/13LE-SN38NeoPharmSN-38心磷脂脂质体II大肠癌I期研究发现所有受试者耐受量良好14LEP-ETUNeoPharm紫杉醇心磷脂脂质体II癌症/?PEG?研?II/III?https:/序号产品公司主要成分临床阶段适应症临床开始时间1LVCR复旦张江LVCRI恶性淋巴瘤20162注射用硫酸长春新碱脂质体南京思科长春新碱III成人急性淋巴细胞白血病20143注射用两性霉素B磷脂酰甘油复合物脂质体北京泰德两性霉素BI真菌感染20154注射用前列地尔脂质体现代药物前列地尔II下肢动脉硬化闭塞症20165注射用紫杉醇脂质体天汇化学紫杉醇I卵巢癌、乳腺癌
28、和非小细胞癌20146注射用熊果酸纳米脂质体武汉利元亨熊果酸I肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌20147BLP25脂质体疫苗默克BLP25III非小细胞肺癌2014(主动暂停)8盐酸米托蒽醌脂质体注射液石药中奇米托蒽醌II淋巴瘤等多种癌症20169注射用和厚朴酚脂质体冻干粉金瑞基业和厚朴酚I晚期非小细胞肺癌201710盐酸伊立替康脂质体注射液齐鲁伊立替康I实体瘤201811注射用两性霉素B脂质体石药欧意两性霉素BI真菌感染201812注射用前列地尔脂质体石药中奇前列地尔II下肢动脉硬化闭塞症201913盐酸伊立替康脂质体注射液四川科伦伊立替康I晚期实体瘤201814注射用多西他赛脂质体
29、常州金远多西他赛I乳腺癌、非小细胞肺癌201815盐酸伊立替康脂质体注射液南京绿叶伊立替康II非小细胞肺癌202016注射用紫杉醇阳离子脂质体石药中奇紫杉醇I晚期实体瘤202017伊立替康脂质体注射液石药欧意伊立替康III晚期胆道癌202118盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液南京绿叶伊立替康I晚期实体瘤202119注射用全反式维甲酸脂质体杭州高田维甲酸I肿瘤201420注射用两性霉素B脂质体石药中诺两性霉素BIII真菌感染201521盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液南京绿叶罗哌卡因II术后镇痛201622盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液南京绿叶伊立替康I晚期实体瘤202123注射用两性霉素B脂质体石药
30、中诺两性霉素BIII真菌感染2015?https:/?务?溶?23%?LNP?副?吗?(?)溶?43%?,?,?23%77%?0 0100%100%?43%57%?13%87%?研?研?https:/数据来源:1国信证券;2米内?务?2003?副?3?Doxil 和阿霉素在临床III期乳腺癌病人中引起的心脏毒性对比1Doxil(n=254)阿霉素(n=255)心脏毒性(左心室射血1048心脏毒性(有充血性心力衰010心脏毒性(没有充血性心力衰1038仅出现充血性心力2214.721.526.233.539.246.90.150.170.160.160.150.502016
31、2002020212016-2021?2?12%61%27%2021?2?2021?46.9?务?务61%?12%?27%?https:/数据来源:1国信证券;2米内?封?封?11-20%?紫杉醇各制剂招标情况1国产进口平均中标价(元/mg)紫杉醇注射液太极、哈药等BMS等5.38紫杉醇脂质体南京绿叶30.97白蛋白紫杉醇Celgene57.262019?研?副?17.521.42527.521.29.616.717.717.415.212.511.34.25.110.829.12633.303520001
32、6-2021?2?https:/数据来源:1国信证券;2米内?B?B?B?两性霉素B各制剂招标情况1国产进口平均中标价(元/mg)两性霉素B注射液上海新亚等1.74两性霉素B脂质体上海新亚Ben Venue13.68?B?0.50.91.21.21.110.180.240.40.60.71.100.20.40.60.811.21.4200016-2021?2?B?B?B?https:/LNP55.866.766.582.590.40204060801002019Q42020Q12020Q22020Q32020Q4ONPATTRO?1 ?2021?4.
33、75?55%Alnylam?Phillip Sharp?Paul Schimmel?David Bartel?ThomasTuschl?Phillip Zamore?Christoph Westphal ? John Kennedy Clarke ?John Maraganore?CEO?John Maraganore?数据来源:1公开数据?Alnylam?siRNA?Alnylam?100 nm?siRNA?E?E?E?RNAi?ONPATTRO?patisiran?LNP?mRNA?mRNA吗?务? ? ? ? ?Alnylam?1993?RNAi?180?https:/?EXPAREL?
34、72?Skyepharma ?8200?EXPAREL?2011?10?FDA?2012?4?溶?600?2019?EXPAREL?4.079?97%?2.833.314.084.135.020202120172021?EXPAREL?1数据来源:1公司年报?Pacira? 吗? 导? ? ? ?Pacira:1989?28.68?https:/AI?溶?5000?LNP? ? ? ? ? ? ?LNP ?5000?4?4? ? ? ? ? ? ?mRNA?务?mRNA?AI?LNP?研?best-in-class?LNP?公开号申请时间标题当前状态
35、CN113999184A20200228一种氨基脂质化合物、其制备方法和应用公开CN113968968A20200415氨基脂质化合、其制备方法和应用公开CN112891560A20210207一种mRNA递送载体及其制备方法和用途实质审查CN112961091A20210207一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途实质审查WO20211170034A120210225氨基脂质化合物、其制备方法和应用?mRNA?Moderna?Robert Langer ?2017?务?35?35 ?封?LNP?mRNA?融资轮次时间投资方金额天使2020.11.22中科创星,动平衡创投,澜亭资本,淮泽中钊天使
36、基金,智飞生物/Pre-A2020.12.08智飞生物3500万元A2021.07.23CPE源峰,君联资本,智飞生物,动平衡创投,中科创星,前海母基金亿元以上B2022.03.28鼎晖投资,HHF华翊投资,华兴医疗产业基金,易方达资产,BOCG蓝海资本,CPE源峰,方圆资本1.2亿美元2?4?10?mRNA?2019?mRNA?https:/PEG?c(RGD-ACP-K)?v3?c(RGD-ACP-K)?PEG? ? ? ? ?&?973?够?务?务?务? ?A? ? ?cRGD? ?&?https:/投资机会与挑战?https:/SOWTStrenghs ?吗?吗?29% ? ?溶? ?封?Weaknesses ?副? ?封?mRNA? ?筛?Oppurtunities ? ?Threats mRNA?封? ?封务?SWOT?