1 小核酸药物是什么

广义的小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸(siRNA)、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、反义核酸(ASO)和核酸适配体(Aptamer)等。相比抗体和小分子药物，狭义的小核酸是指小干扰RNA(siRNA)，当前全球范围内主要的小核酸药物类别是ASO、siRNA、mRNA和Aptamer。与小分子化学药和抗体药物不同，小核酸药物由核苷酸组成。

2 小核酸药物的优势

(1)研发周期短，筛选药物靶点速度快：由于小核酸药物仅仅需要锁定致病基因序列，并对该基因序列设计和相关的RNA片段的合成，继而开展候选化合物筛选和验证，所以相比其他小分子药物和抗体类药物，早期研发速度非常快，设计简便;

(2)候选靶点很多。蛋白质(激酶、受体、抗原等)是大多数小分子药物与抗体类药物靶点，但是造成人类疾病的致病蛋白80%不能被当前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，是不可成药蛋白。而且人类基因组里面基因序列编码蛋白质仅有1.5%，而其中仅有10-15%的与疾病相关的蛋白。但是小核酸药物作用于靶基因，所以未来很有可能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，极大地扩展靶点的作用范围。

(3)不易产生耐药性：小核酸药物直接调节上游基因表达，所以不易产生耐药性;

(4)治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病;

(5)强特异性。通过碱基互补配对以序列特异性的方式结合到靶基因mRNA，使得小核酸药物具有精准、高效的效果。

(6)效果持久：一般而言，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而经稳定化修饰的小核酸药物通过调控mRNA抑制相关蛋白的表达，小核酸药物能够在体内被循环多次使用，所以能实现更少的给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，在部分适应症中，小核酸药物已可实现半年一次的给药频率，大幅提高患者依从性，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值;

(7)研发成功率较高：由于小核酸药物作用机制明确，小核酸药物通过测定基因序列锁定疾病基因，即与mRNA完成Watson–Crick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，针对性设计避免了研发过程的盲目性，因此研发成功率相对较高。例如Alnylam公司的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，而制药行业平均临床开发成功率为5.5%，研发成功率高5倍。

3 获批上市的小核酸药物汇总

1998年Ionis/Novartis公司的Fomivirsen：FDA批准上市的第一款ASO药物，治疗CMV的二线药物(在欧洲和美国分别于2002年及2006年退市)

2004年Eyetech/Pfizer公司的Macugen：化学合成核酸适配体药物，治疗新生血管性黄斑病变

2013赛诺菲公司的Kynamro：硫代磷酸寡核苷酸药物，治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HOFH)

2016年Sarepta公司的Eteplirsen：磷酰二胺吗啉代寡核苷酸，治疗杜氏肌营养不良症

2016年Gentium公司的Defitel：治疗肝静脉闭塞症伴随造血干细胞抑制后肾或肺功能障碍(ASO)

2018年百健/Ionis的Spinraza：治疗脊髓型肌萎缩症的ASO药物

2018Ionis公司的Tegsedi：唯一靶向RNA的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性

(hATTR)治疗ASO药物

2018年Alnylam/Genzyme的Patisiran：首款siRNA药物，治疗hATTR

2019年Ionis/Akcea公司的Wayliv：首个治疗家族性乳糜微粒血症综合征ASO药物

2019年Alnylam公司的Givosiran：第二款siRNA药物，治疗成人急性肝卟啉症

2020年Alnylam公司的Lumasiran：第三款siRNA药物，治疗原发性高草酸尿症I型

2020年Norvatis公司的Inclisiran：第四款siRNA药物，目前唯一获批用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)siRNA药物

2021年Sarepta公司的Casimersen：ASO药物，治疗45外显子跳跃突变杜氏肌营养不良症(DMD)

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