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化学修饰与递送系统的技术突破推动小核酸药物产业化进程。小核酸在血液中不稳定极 易被降解,同时可能会触发人体免疫应答反应,并且不易穿过细胞膜进入细胞。因此,小核酸 药物进入人体发挥治疗作用需要克服几个关键问题:(1)如何避免入血后被快速清除并延长 半衰期;(2)如何避免被核酸酶降解;(3)如何提高组织渗透性,靶向目标细胞并提高细胞 摄取效率;(4)如何有效地实现内涵体逃逸。随着技术突破,部分难题目前得到较好的解决 办法,其中化学修饰可以避免核酸药物被核酸酶降解并延长半衰期,高效安全的递送系统可以 使核酸药物精准的靶向目标细胞并提高细胞摄取效率,使核酸药物发挥治疗功能。 1. 化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性 核酸在体内不稳定,进入血液之后极易被核酸酶降解,且容易通过肾脏清除,半衰期短, 同时外源的核酸分子具有免疫原性,容易引起人体的免疫反应。化学修饰技术可以较好地解决 上述问题,目前常用的核苷酸化学修饰技术包括磷酸骨架(硫代磷酸 PS)、核糖(对核糖结 构中 2 位的羟基/氢进行改造,如 2-OME,2-F)、核糖五元环改造(如 LNA、PNA、PMO 等)、碱基(胞嘧啶甲基化)、核苷酸练末端改造(3端添加反式胸苷)。常见核酸药物化 学修饰技术如下图所示。