《丁香园Insight：2024心血管领域重回主赛道小核酸药物表现亮眼报告（40页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《丁香园Insight：2024心血管领域重回主赛道小核酸药物表现亮眼报告（40页）.pdf（40页珍藏版）》请在三个皮匠报告上搜索。

1、心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼2024.05目录心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件010204心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况03小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望报告中心血管病纳入主要依据为国家心血管病中心 心血管病健康与疾病报告中纳入疾病以及高脂血症等数据来源：除外特殊说明，数据主要来源为 Insight 数据库，截止时间：2024.4.30数据范围心血管病心脏疾病：如冠心病、心律失常、瓣膜性心脏病、心肌病、心力衰竭、先心病等2Source：国家心血管

2、病中心中国心血管健康与疾病报告 2022脑血管病：如缺血性卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血等肺血管病：如肺动脉高压、肺血栓栓塞其他血管相关：如主动脉疾病、外周动脉疾病、深静脉血栓形成等血压相关：高血压、低血压血脂相关：高脂血症等首位城乡居民疾病死亡构成比中，CVD 占首位2/5每 5 例死亡中就有 2 例死于 CVD48.06%2005 年中国 CVD 死亡人数为 309 万，2020 年增长至 458 万，较 2015 年增长了 48.06%3.3 亿人推算 CVD 现患人数 3.3 亿：其中脑卒中 1300 万人，冠心病 1139 万人，心力衰竭 890 万人，肺源性心脏病 500 万人，心房

3、颤动 487 万人，风湿性心脏病 250 万人，先天性心脏病 200 万人，外周动脉疾病 4530 万人，高血压 2.45 亿人持续上升中国 CVD 患病率处于持续上升阶段2709 亿元2020 年中国心脑血管疾病的住院总费用合计为 2709.01 亿元2020 年，心血管病是我国城乡居民的首要死亡原因，分别占农村、城市死因的 48.00%和 45.86%。由于我国居民中不健康饮食、身体活动不足和吸烟等与 CVD 密切相关的不良生活方式流行，有心血管危险因素的人群巨大，人口老龄化加速，我国 CVD 发病率和死亡率仍在升高，疾病负担下降拐点尚未出现。心血管病给居民和社会带来的经济负担日渐加重，已

4、成为重大的公共卫生问题。根据 WHO 世界卫生统计，全球最主要的死亡原因与三大类疾病相关：心血管疾病（缺血性心脏病、中风）、呼吸系统疾病和新生儿疾病。全球“最大杀手”是缺血性心脏病，占世界总死亡人数的 16%。中国心血管病（CVD）流行病学数据Source：国家心血管病中心中国心血管健康与疾病报告 2022；WHO 前十位死亡原因；Insight 数据库流行病学数据3目录心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件0204心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况03小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表

5、企业总结与展望01从 2019 年开始，心血管领域交易金额有了大幅提升，投资趋势重回心血管领域从交易类型占比看，大额金额交易主要来源于企业并购：2019 年诺华以 97 亿美元收购 The Medicines Company；2020 年 BMS 以 131 亿美元收购 MyoKardia；2021 年默沙东以 115 亿美元收购 Acceleron布局已取得成果：诺华收购获得的乐可为、BMS 收购获得的玛伐凯泰、默沙东收购获得的 Winrevair 分别在 2021年、2022 年、2024 年上市，并拥有 20 多亿美元的的潜力销售峰值历经多年沉寂，随着多款大笔收购，投资趋势重回心血管领域

6、4735 1552 5673 15173 20291 16114 13670 13254 17 13 21 21 31 17 16 21 34 49 44 42 64 44 55 57 0070050000000250002000222023交易总金额统计交易总金额数量交易数量33%79%7%5%60%15%交易金额占比交易数量占比管线交易技术/工具平台合作企业并购注：企业并购指收购某企业；管线交易指双方企业针对某药品的权益/许可进行交易；技术/工具平台合作指双方企业利用某平台进行合作研发，如附带具体管线交

7、易，则算作管线交易。5Source：Insight 医药交易数据2016-2023 年全球心血管领域交易数量金额统计（交易金额：MUSD）交易类型占比情况聚焦心血管领域管线交易，大手笔布局集中在大型 MNC 企业Source：Insight 医药交易数据89%77%1%8%2%2%9%13%交易金额占比交易数量占比海外交易国内交易国内转海外海外转国内223632247777230%20%40%60%80%100%2000222023注：数据仅包含管线交易，双方企业针对某药品的权益/许可进行交易；不包含企业并

8、购指收购、某企业技术/工具平台合作。31101770.307.40200030004000罗氏诺和诺德礼来Akcea辉瑞United利奥制药美纳里尼阿斯利康Akebia海外受让方交易总额（交易金额：MUSD）727.5647310224187.5175160.81916545.605001000箕星药业海森生物康哲药业云顶新耀联拓生物先声药业齐鲁制药成都先衍 天士力医药 上海医药国内受让方交易总额（交易金额：MUSD）注：仅部分交易公示交易金额，交易总额仅统计有公布交易金额的交易事件未包含其它大型收购交易：如 2021年，默沙东

9、以总价值约合 115 亿美元收购 Acceleron制药公司，加强心血管领域管线；2020年，BMS以 131 亿美元收购 MyoKardia，加速扩展百时美施贵宝的心血管产品组合等2016-2023 年全球心血管领域管线交易行为占比2016-2023 年全球心血管领域管线交易受让方交易总额 TOP 106单抗核酸基因疗法细胞疗法2152 1087 3999 2126 2326 1711 2768 4227 1476 1079 261 684 1182 147 1451 13 9 18 16 22 12 10 15 28 42 39 32 49 36 37 44 0001

10、000200030004000500060002000222023化药非化药统计交易总金额数量交易数量2262202020202220237202020255555666666677814DPP4EDNRAACLYKLKPTGDRFXISGLT2APOC3ANGPTL3MyosinPTGER2ADRB1GLP1RNPC1L1HMGCRENPEPMTTPAGTR1Factor XaPTGIRPPARPCSK9从 2019 年起，除外医药行业整体

11、交易下滑的 2022 年，非化药管线交易金额占比大幅提升；核酸药物交易量在2023 年提升迅猛；交易品种靶点聚焦在高脂血通路重要的 PCSK9，以及心血管系统中发挥重要作用的 PPAR 靶点Source：Insight 医药交易数据72016-2023 年全球心血管领域管线交易成分类别占比2016-2023 年全球心血管领域管线交易靶点数量从心血管领域全球重磅交易事件看，投资聚焦在 FIC、对因治疗、技术突破等未满足需求高价值领域总金额MUSD转让方受让方交易类型项目名称成分类别交易时间13100MyoKardiaBMS转让/收购加速扩展百时美施贵宝的心血管产品组合玛伐凯泰，danicamti

12、v，MYK-224化药2020-10-0511500AcceleronPharma默沙东转让/收购加强心血管领域管线Winrevair，REBLOZYL抗体类融合蛋白2021-09-309700The Medicines Company诺华转让/收购此次收购将把 乐可为 添加到诺华的产品线中siRNA2019-11-256700阿里那制药辉瑞制药转让/收购etrasimod，temanogrel，APD418化药2022-03-114165上海舶望制药诺华授权/许可期权a Phase 1/2a stage cardiovascular asseta Phase 1 stage cardiova

13、scular assetcompounds directed against up to two cardiovascular targets.siRNA2024-01-073700ChemoCentryx安进制药转让/收购TAVNEOS化药2022-10-203110阿尔尼拉姆罗氏授权/许可ZilebesiransiRNA2023-07-242300Avidity BiosciencesBMS合作up to Five Targets Utilizing Aviditys Proprietary AOC Platform Technology抗体寡核苷酸偶联AOC2023-11-282100C

14、orvidiaTherapeutics诺和诺德转让/收购ziltivekimab单特异性抗体2020-06-111800CinCorPharma阿斯利康转让/收购Baxdrostat化药2023-01-091700IonisAkcea合作AKCEA-TTR-LRx，inotersen化药2018-03-14Source：Insight 数据库医药交易 F I C 疗 法：玛伐凯泰依据肥厚性心肌病（HCM）的致病机理开发，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善 HCM 患者的心肌收缩功能亢进，进而改善患者心肌舒张功能（Winrevair、乐可为也均 FIC 药物）对 因 治 疗：W

15、inrevair成为第一个可以改变治疗肺动脉高压（PAH）疾病进程的治疗药。早期的药物没有解决这种疾病的根本原因，只是扩张动脉，打开阻塞或狭窄的血管，让更多的氧气流通Winrevair 被证明可以调节血管细胞增殖，逆转血管和右心室重塑，具有成为治疗 PAH 的基石性疗法的潜力 技 术 突 破：乐可为基于独特的小干扰核酸（siRNA）技术，乐可为能从源头上阻断LDL-C 升高的帮凶 PCSK9 蛋白的合成，从而长期稳定降低LDL-C 水平，还有一年两次便捷给药的优势82016 年至今全球心血管领域相关重磅交易国内交易聚焦心血管领域企业：技术平台、心血管垂直领域总金额MUSD转让方受让方交易类型项

16、目名称成分类别交易时间4165上海舶望制药诺华授权/许可期权多个 RNAi 项目合作siRNA2024-01-07477.5联拓生物BMS授权/许可玛伐凯泰化药2023-10-24400Cytokinetics箕星药业授权/许可omecamtiv mecarbil化药2021-12-20325LIB Therapeutics海森生物授权/许可Lerodalcibep非抗体类融合蛋白2023-09-12322武田海森生物转让/收购five select non-core prescription pharmaceutical assets化药2020-12-21310阿斯利康康哲药业授权/许可非

17、洛地平化药2016-02-26224阿里那制药云顶新耀授权/许可Ralinepag、Etrasimod化药2017-12-05200Cytokinetics箕星药业授权/许可，投资CK-274化药2020-07-14194阿斯利康西藏诺迪康药业转让/收购依姆多化药2016-02-26187.5MyoKardia联拓生物授权/许可Mavacamten化药2020-08-11Source：Insight 数据库医药交易 舶 望 制 药专注于 siRNA 药物发现和开发，行业领先的 siRNA 平台技术 RADS，基于这个平台，药物在某些适应症上可以实现临床上一年给药一次的预期效果。与诺华达成多个

18、RNAi 项目许可及战略合作，将加强和扩展诺华在心血管和代谢疾病（CVM）合作金额达 41 亿美元 箕 星为中国心血管和眼科患者提供一流的创新疗法的箕星 海 森 生 物和 LIB Therapeutics 达成开发和商业化达成战略合作，LIB 是一家私人控股，专注于后期研究的生物制药公司，致力于为数百万心血管疾病患者和 3000万 家族性高胆固醇血症(FH)患者提供新型、安全、方便的皮下和口服 PCSK9 抑制剂新疗法2016 年至今中国心血管领域相关重磅交易9目录心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件0104心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药

19、物研发情况03小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望02先必新依达拉奉+右旋莰醇缺血性卒中先声赛斯美海博麦布高脂血症海正信必乐托莱西单抗注射剂高脂血症信达2020年2021年2022年2023年2024年2019年默沙东制药心衰FIC再生元制药高脂血症FICIDORSIA脑血管病BMS肥厚性心肌病FICIDORSIA高血压FIC默沙东肺动脉高压FICEsperion高脂血症USEsperion高脂血症US诺华高脂血症FICEUUSUSJPUSUSUS第一三共高血压JPMinnebroEsaxerenoneIonis家族性乳糜微粒血症综合

20、征EUFIC近 5 年首次获批心血管新药中，适应症集中在高脂血症，在肺动脉高压、高血压、心肌病有多款 FIC 药物上市Source：Insight 数据库全球获批新药数据11全球国内12近 5 年，全球在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，肺动脉高压管线数量在2019 年开始激增 2021 年达到峰值；高脂血症以及高血压管线则出现持续增长趋势Source：Insight 数据库全球新药数据脑卒中高脂血症心力衰竭高血压冠心病肺动脉高压血栓形成心肌梗死34667592020202120222023临床早期临床中后期上市获批阶段临床早期：1 期临床；临床中后

21、期：23 期临床，后同255092020202120222023临床早期临床中后期上市获批阶段388302530200222023临床早期临床中后期上市获批阶段222800222023临床早期临床中后期上市获批阶段42355344232530200222023临床早期临床中后期上市获批阶段42530243704050607020192

22、020202120222023临床早期临床中后期上市获批阶段80203040506070200222023临床早期临床中后期上市获批阶段脑血管疾病高脂血症肺血管疾病心脏疾病血压相关血栓形成临床早期：1 期临床；临床中后期：23 期临床，后同2019 年2024.4 各类疾病管线占比2019 年2023 历年相关管线数量 心血管疾病近 5 年，全球在研心血管领域趋势及类型分布，在高脂血症药物中有超一半的管线为非化药类别的品种，以核酸药物最为突出Source：Insight 数据库全球新药数据注：同品种研发不同适应症时，靶点会重复统

23、计47.8%43.6%66.7%32.5%63.6%51.5%19.5%17.8%5.6%9.6%11.2%6.9%13.9%16.9%4.5%27.3%5.4%3.0%26.5%11.4%12.1%16.1%28.7%13.9%14.5%20.5%9.1%心脏病脑血管肺血管高脂血症血压血栓化药细胞基因治疗抗体类核酸其他FXIAGRINDLG4PDE5AGDF8GDF11PCSK9ANGPTL3THRBCYP11B2AGTSGLT2NR3C2EDNRAFXIAFXIP2RY12GPIIB/IIIAFACTOR XA图2图1MYOSINFXIAPCSK9不同疾病领域管线占比，按技术类型划分（图

24、1）&不同疾病领域靶点集中情况（图 2）13近 5 年，国内在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，高脂血症以及抗血栓形成管线则出现持续增长趋势，高脂血症管线数超越脑卒中Source：Insight 数据库全球新药数据临床早期：1 期临床；临床中后期：23 期临床，后同高脂血症脑卒中心衰血栓形成冠心病高血压92270222023临床早期临床中后期上市获批阶段5320304050200222023临床早期临床中后期上市获批阶段22010203040

25、50200222023临床早期临床中后期上市获批阶段500222023临床早期临床中后期530200222023临床早期临床中后期上市获批阶段2020202120222023临床早期临床中后期上市获批阶段2453020202120222023临床早期临床中后期上市获批阶段国内管线数/全球管线数：48%国内管线数/全球管线数：60%国内管线数/全球管线数：5

26、2%国内管线数/全球管线数：42%国内管线数/全球管线数：70%国内管线数/全球管线数：30%心脏疾病脑血管疾病肺血管疾病高脂血症血压相关血栓形成142019 年2024.4 各类疾病管线占比2019 年2023 历年相关管线数量 心血管疾病FXIAMYOSINPCSK9P2RY12FXIAGRINPTAFRP2RY12DLG4PDE5APCSK9THRBAPOAANGPTL3SGLT2EDNRAFXIAFXIP2RY12GPIIB/IIIA60.8%58.6%73.3%25.6%76.9%61.9%10.3%15.5%6.7%7.0%12.4%3.4%20.0%25.6%15.4%23.8%

27、3.1%34.9%7.7%9.5%13.4%22.4%7.0%4.8%心脏病脑血管肺血管高脂血症血压血栓化药细胞基因治疗抗体类核酸其他注：其他靶点较为分散近 5 年，国内在研心血管领域趋势及类型分布，在高脂血症药物中核酸药物管线比例远超与其他药物，且高于全球管线比例Source：Insight 数据库全球新药数据注：同品种研发不同适应症时，靶点会重复统计15不同疾病领域管线占比，按技术类型划分（图 1）&不同疾病领域靶点集中情况（图 2）图2图1Aficamten(Cytokinetics）症状性梗阻性肥厚型心肌病(HCM)的突破性治疗药，潜在新一代心肌肌球蛋白抑制剂Selatogrel(晖致

28、从 Idorsia 引入）用于治疗急性心肌梗死（AMI）。速效、可逆、高选择性的P2Y12 抑制剂，患者可自行注射，有可能成为首个治疗复发性急性心肌梗死的自控药物Apabetalone(Resverlogix，海普瑞参股企业）一种具有表观遗传作用机制的小分子治疗候选药物，是同类疗法中第一个获得 FDA 针对心血管适应症的突破性疗法认定的疗法。Apabetalone 可以预防患有 2 型糖尿病的高危心血管疾病患者的主要不良心脏事件APOC3：经基因验证的降低甘油三酯的靶点Olezarse(Ionis）针对载脂蛋白 APOC3 信使核糖核酸的反义寡核苷酸，能显著降低甘油三酯、载脂蛋白 B 和 no

29、n-HDL-C 水平Plozasiran(Arrowhead）以 APOC3 为靶标的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，其通过沉默 APOC3 促进 TRL 分解代谢和肝脏清除，从而减少 TG 的水平。（Arrowhead 与维梧资本合资成立维亚臻生物技术（上海）有限公司）Zilebesiran（罗氏从 Alnylam 引进）一种皮下注射用 RNA 干扰治疗药物，靶向肝脏合成的血管紧张素原探索了长效降压药物临床应用的可能性。目前高血压的治疗仍以口服用药为主FXIa 抑制剂能够降低静脉血栓的发病率而对出血并没有明显影响，是一种新型的抗血栓药物Milvexian（强生/BMS 合作）新一代口服凝血

30、因子 XIa 抑制剂，有望成为重磅抗凝血疗法。3 期研究项目评估的所有三种适应症：缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和心房颤动Abelacimab（Anthos，黑石、诺华合办）相比于抗凝药物利伐沙班 Abelacimab 表现出了降低患者出血事件发生率的压倒性优势。Abelacimab 是一种新型、高选择性的全人源单克隆抗体，可将凝血因子 XI锁定在非活性状态，从而对 FXI 及其活化形式 FXIa 产生双重抑制活性Ph3Ph2靶点脂蛋白(a)Lp(a)水平受后天因素影响较小，靶向Lp(a)降脂疗法成为心血管疾病防治的重要突破点之一Pelacarsen(诺华从 Ionis 引入）作为针对心血管疾

31、病潜在 Lp(a)的反义寡核苷酸类药物Olpasiran(AMGEN 从 Arrowhead 引入）拟用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险心脏相关疾病高血脂高血压血栓形成未来值得期待的心血管病药物及创新疗法16其他研究：近期不及预期的研究2023 年 9 月 5 日，临床阶段的细胞治疗公司 BioCardia 公布了其干细胞疗法CardiAMP治疗心力衰竭的 III期试验中期数据，结果显示，中期疗效未能达到主要终点的三项指标。CardiAMP 是首个利用患者自身细胞治疗心衰的综合治疗手段，在治疗时首先需要对患者的骨髓细胞是否能

32、用于治疗进行确认。然后通过一种专有的干细胞导管介入微创手术，将患者的自体骨髓干细胞输送到患者的心脏，从而刺激患者自身的愈合，实现治疗心衰。CardiAMP 被认为是第一个获得美国食品和药物管理局突破性设备地位的心脏细胞疗法，旨在刺激身体的自然愈合反应，激起有益的旁分泌反应，可以修复受损的心脏CardiAMPACC 2024，EMPACT-MI 研究结果公布，该研究显示，相比安慰剂，在心梗后 2 周内给予 SGLT2 抑制剂恩格列净10mg/日，不能降低首次心衰住院或全因死亡的复合终点风险。SGLT2 抑制剂已被证明对慢性心衰和其他高危人群有明显的获益，因此研究其在心梗后早期的作用备受关注。尽管

33、 EMPACT-MI 的主要终点为阴性，但对心衰住院的探索性分析结果仍给人积极信号，但研究人员仍然从中汲取了宝贵经验恩格列净ACC 2024，AEGIS-II 试验的完整结果公布，结果显示 CSL112 相较安慰剂未显著降低 CV 死亡、MI 或卒中的发生风险，但其发生率在数据上均较低。急性心肌梗死后早期复发心血管（CV）事件发生率高，尤其是冠状动脉多支病变患者。载脂蛋白 A-I（ApoA-I）介导的巨噬细胞胆固醇外排是胆固醇逆向运输的第一步，动脉粥样硬化斑块中的胆固醇被转运到肝脏排泄。CSL112 是一种血浆来源的人 ApoA-I静脉制剂，可增加胆固醇外排能力（CEC）。虽然该研究未能到达主

34、要终点，但其数据支持以下假设：HDL-C通过增强胆固醇外排在减少随后的冠状动脉斑块破坏事件（如心脏病发作）中发挥作用CSL1122023 年 11 月 19 日，拜耳宣布将提前终止 asundexian 用于预防有卒中风险的房颤患者发生卒中或体循环栓塞的III 期 OCEANIC-AF 研究，研究期间发现，asundexian 与阿哌沙班相比疗效较差。公司将继续在OCEANIC-STROKE 研究中研究asundexian。早期停止 OCEANIC-AF 的决定不会影响卒中试验的设计和实施。Asundexian 是一种新型口服抗凝 FXIa抑制剂，通过抑制 XIa 因子，预防病理性血栓形成，进

35、而防止缺血性事件复发。拜耳将 asundexian 视为公司的下一代重磅抗凝药物Asundexian17Source：心力衰竭细胞疗法 CardiAMP 未达临床 3 期主要终点；EMPACT-MI研究：SGLT2i 未能降低急性心梗后心衰住院和死亡风险；AEGIS-II 试验：急性心肌梗死后使用 ApoA-I 提高 HDL 无济于事；拜耳宣布提前终止口服 Xia 因子抑制剂 asundexian的一项 III 期研究等ACC 2024：2024 美国心脏病学会年会国内预计在 2024 年获批的心血管领域新药集中在高脂血症，国外已经获批的梗阻性肥厚型心肌病新药玛伐凯泰已获批，此外还有 2 款高

36、血压药物、1 款抗血栓形成药物预计获批药品成分适应症中国内地状态预计获批时间企业全球上市状态玛伐凯泰梗阻性肥厚型心肌病批准上市（2024-04-30）2024-04-30上海联拓生物百时美施贵宝制药美国：批准上市 2022-04-28阿利沙坦酯+沙库巴曲-S086原发性高血压申请上市（2023-07-07）2024 Q4(预测)信立泰-瑞卡西单抗高胆固醇血症申请上市（2023-06-21）2024 Q4(预测)恒瑞医药-伊努西单抗原发性高胆固醇血症混合型高脂血症申请上市（2023-06-02）2024 Q4(预测)中山康方-昂戈瑞西单抗原发性高胆固醇血症混合型高脂血症申请上市（2023-04-

37、26）2024 Q3(预测)上海君实生物-巴替非班血栓形成申请上市（2020-10-14）2024 Q2(预测)百奥泰-司妥吉仑原发性高血压申请上市（2023-06-17）2024 Q2 理想状态(预测)上海医药田边三菱制药株式会社-佩玛贝特高脂血症申请上市（2023-10-19）2024 Q3 理想状态(预测)兴和株式会社Kowa Research Institute日本：批准上市 2017-07-03Source：Insight 数据库中国上市及时长预测模块18目录心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件0204心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国

38、内药物研发情况01小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望03920022003200998发现 ASO 现象ASO硫代膦酸修饰，大幅提高 ASO 稳定性、活性和递送效率修饰/递送Ionis 成立ASO首款 ASO 药物Vitravene 上市，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎ASO发现 RNAi 现象RNAiAlnylam 成立RNAi首款 ASO 药物因销售额过低退市；三款 ASO 药物临床III 期试验失败负面事件Fire 和 Mello 因发现 RNAi 获得诺贝尔奖RN

39、AiBevasiranib 临床 III 期试验因免疫毒性终止负面事件罗氏诺华终止与Alnylam 的合作负面事件Dlin-MC3-DMA LNP 设计修饰/递送负面事件辉瑞和雅培终止RNAi 项目Tegsedi 上市，用于治疗 hATTRASOExondys 51 上市，用于治疗 DMD；Spinraza 上市，用于治疗 SMAASO首个经 GalNAc 修饰的产品Revusiran，III 期试验因 18 名患者的死亡而终止负面事件Merck 以不到 20%的价格将 siRNA 资产出售给 Alnylam负面事件Kynamro 上市，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症ASO修饰/递送Ioni

40、s 发表 GalNAc-ASO 偶联技术；Alnylam 发表GalNAc-siRNA 偶联技术首款 LNP-siRNA 药物 Onpattro 上市，用于治疗 hATTRLNP-siRNAASOWaylivra 上市，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征；Vyondys 53 上市，用于治疗 DMD2006200920102023.0820202019Givlaari 上市，用于治疗急性肝卟啉症GalNAc-siRNAASOVitepso 上市，用于治疗 DMDOxlumo 上市，用于治疗 1 型原发性高草酸尿症；Leqvio 上市，用于治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常GalNAc-siRNA国

41、内上市首款 心血管领域 siRNA 药物Leqvio，用于治疗原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常GalNAc-siRNA小核酸药物在近 40 年的发展中，经历过高开低走，最终通过迭代核酸化学修饰和递送技术，已上市产品在多领域展现极佳疗效Source：Insight 数据库；https:/ TherapeuticsCasimersenDMDASO杜氏肌营养不良症美诺华|阿尔尼拉姆英克司兰钠PCSK9siRNA-GalNAc高胆固醇血症中美日欧阿尔尼拉姆|DicernaLumasiranHAO1siRNA-GalNAc1型原发性高草酸尿症美欧日本新药株式会社维托拉生DMDASO杜氏肌营养不良症美日

42、Sarepta TherapeuticsGolodirsenDMDASO杜氏肌营养不良症美企业项目靶点类别适应症获批地区阿尔尼拉姆GivosiranALAS1siRNA-GalNAc肝卟啉症美日欧Ionis|PTC TherapeuticsVolanesorsenAPOC3ASO-GalNAc家族性高乳糜微粒血症欧阿尔尼拉姆|GENESIS|赛诺菲*帕替司兰TTRsiRNA-LNP遗传性转甲状腺素淀粉样变性美日欧Ionis|PTC Therapeutics|葛兰素史克*InotersenTTRASO遗传性转甲状腺素淀粉样变性美欧渤健|Ionis诺西那生SMN2ASO脊髓性肌萎缩症中美日欧Sar

43、epta Therapeutics依特立生DMDASO杜氏肌营养不良症美AIM ImmunoTechRintatolimodTLR3双链RNA慢性疲劳综合征阿根廷b贾兹制药|日本新药株式会社去纤苷/核酸混合物肝静脉阻塞症美日欧Ionis|Kastle|赛诺菲*米泊美生aApoBASO纯合子型家族性高胆固醇血症美Bausch Health|吉利德，Nektar|辉瑞|辰巳化学|安斯泰来|PR Pharmaceuticals培加尼布VEGFA适配体年龄相关性黄斑变性美日欧Ionis|诺华福米韦生aCMV IE2ASO巨细胞病毒性视网膜炎美欧*交易终止，a已撤市，b美国不批准，心血管领域适应症小核酸

44、疗法的治疗领域集中在罕见病，用于心血管领域的治疗初见曙光由该获批清单可见，治疗领域主要集中在罕见病，国内仅获批两款产品。英克司兰钠获批高胆固醇血症，使小核酸用于心血管慢病管理初见曙光Source：Insight 数据库22533312高脂血症心脏病血管相关高血压栓塞相关降低心血管风险临床前早期临床阶段临床II期临床III期申请上市批准上市9956233211223111PCSK9AGTAPOC3ANGPTL3FXILP(A)APOAVWFAPOBNLRP3临床前早期临床阶段临床II期临床III期申请上市批准上市全球心血管领域小核

45、酸研发的适应症集中于高脂血症，靶点集中于 PCSK9、AGT 和APOC3小核酸在心血管领域的应用中，适应症集中于高脂血症，以高甘油三酯和高胆固醇血症为重点，中国企业的布局与全球发展趋势一致，但都集中在早期临床阶段中国企业在研管线 49 个，TOP 10 靶点的集中度为 71%；境外企业在研管线 106 个，TOP 10 靶点的集中度为 36%Source：Insight 数据库，只统计项目为积极的心血管领域小核酸疗法；临床前、申报/获批临床、期临床、临床未知分期并入早期临床阶段，/期并入 期，/期并入 期统计；中外合作开发项目重复统计；数据统计截止 2024.04.3022全球心血管领域小核

46、酸疗法所有适应症的研发阶段分布全球心血管领域小核酸疗法 TOP 10 靶点的研发阶段分布ORION-9ORION-10ORION-11PCSK9 降脂通路，首款 siRNA 药物英克司兰钠（乐可为）首破局PCSK9 的失活可促进 LDL-C 的溶酶体内降解，使在不影响 mRNA 表达的情况下降低 LDL-C 蛋白水平。因此，PCSK9 是脂质代谢的关键酶，也是高胆固醇血症及其相关心血管疾病的革命性治疗靶点PCSK9 单抗因半衰期短，所以给药频率高，患者依从性低；首款获批的siRNA 药物乐可为，半年一次的给药频率，有效改善了 PCSK9 单抗的依从性低问题英克司兰钠是一种长效、皮下注射的合成药

47、物 siRNA，针对与三触角 GalNAc 缀合的 PCSK9三项大型临床试验 ORION-9/10/11 临床结果显示，英克司兰钠可长时效下实现 LDL-C 的降低效果，对高血脂患者的心血管事件一级和二级预防都起到很好的效果Source：Insight 数据库，企业官网，https:/doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.04340623PCSK9英克司兰钠（ORION-9/10/11 试验）类别项目企业全球研发进度特点ASOAZD 8233Ionis|阿斯利康II 期非积极：LDL-C 达到-62.3%，未达预设的-70%CiVi 007CiVi|罗氏II

48、期3-5 年不活跃CiVi 008CiVi|罗氏临床前第三代 PCSK9 ASO，口服SPC-5001Santaris|罗氏I 期非积极毒性强，安全性不足BMS 844421Ionis|BMSI 期非积极：研发策略调整肽核酸PCSK9(OliPass)OliPass临床前通过在碱基上引入阳离子脂质，改善细胞通透性；口服基因编辑：VERVE-101、VERVE-102多肽结合疫苗：AT04A、FB6001溶酶体靶向嵌合体：CFHR3/PCSK9 靶向 LYTAC类别单抗siRNA项目依洛尤单抗阿利西尤单抗托莱西单抗英克司兰钠企业安进|安斯泰来再生元|赛诺菲信达|AdimabAlnylam|诺华关

49、键临床FOURIER(n=27564)ODYSSEY LONG TERM(n=2341)CREDIT-4(n=303)ORION-10(n=1561)人群特征ASCVD 高风险；LDL-C 1.8mmol/LASCVD 高风险；LDL-C 1.8mmol/LHeFH 或 ASCVD 高风险的 non-FH；LDL-C 1.8 mmol/LASCVD 高风险；LDL-C 1.8mmol/L给药方式1 次/月，SCQ2W，SCQ2W/Q4W/Q6WSC1 次/6 月，SC有效性(LDL-C)48-week:-59%24-week:-62%12-week:-63.0%510-day:-52.3%安全

50、性ISR：2.1%ISR：5.9%，肌痛：5.4%，神经认知：1.2%，眼部：2.9%尿路感染：5.9%，高尿酸血症：3.4%ISR：2.6%Source：Insight 数据库，企业官网，https:/doi.org/10.1038/s41392-023-01690-3PCSK9 在 siRNA 展现出明显的降 LDL-C 疗效，其他小核酸是否能延续该效果还有待确认据统计，现全球共计 55 个靶向PCSK9 的项目在研，依旧是以抗体类为主小核酸相关研究聚焦在 siRNA，ASO、肽核酸技术也有涉及，但疗效待确认24已获批 PCSK9 产品疗效比较非 siRNA 的 PCSK9 小核酸项目除小

51、核酸外，部分创新技术的企业&项目可以关注图 APOC3和ANGPTL3抑制体循环中脂蛋白运输的机制APOC3/ANGPTL3 抑制剂直击 TRLs 代谢，多种临床应用放光彩甘油三酯脂蛋白（TRLs）增加可导致高甘油三酯血症和增加动脉粥样硬化性等心血管疾病的风险，另外严重的乳糜微粒血症还可引起急性胰腺炎载脂蛋白 C-III(APOC3)主要在肝中合成，少量在肠中合成，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）以及低密度脂蛋白受体（LDLR）的活性来调节脂质代谢血管生成素样蛋白 3(ANGPTL3)仅在肝脏中合成，可以通过抑制 LPL 活性而调节脂质代谢；研究表明，抑制 APOC3、ANGPTL3 基因表达，

52、可显著降低 TRLs 水平，减少心血管疾病风险，是改善 TRLs 代谢新靶点Source：Insight 数据库；https:/doi.org/10.1007/s40259-022-00520-2根据在研临床试验统计，APOC3/ANGPTL3 抑制剂都可以有效改善混合性高脂血症、胰岛素抵抗/糖尿病、代谢相关脂肪性肝病、乳糜微粒血症综合症和高甘油三酯血症性ANGPTL3 抑制剂有效性覆盖更多，可更有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，在混合性动脉粥样硬化性血脂异常症和更严重的家族性高胆固醇血症中有更广泛的应用在抑制 ANGPTL3 和 APOC3 方面，核酸可能比单抗疗法更有效，siRNA

53、 通过 RISC 的内在作用模式，皮下给药的频率更低，也可能比 ASO 更具价格优势25APOC3/ANGPTL3 机制介绍APOC3/ANGPTL3 抑制剂临床应用统计家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种由 LPL功能受损引起的罕见疾病，以严重高甘油三酯血症为特征，具有潜在致命的急性胰腺炎风险Volanesorsen 是 Ionis 开发的 GalNAc-ASO 药物，用于抑制 APOC3 生成，于 2019 年 5 月被EMA 有条件批准治疗 FCS，也是 FCS 患者唯一可用的治疗药物Volanesorsen 采用第二代 2-MOE 化学修饰，GalNAc 作为载体，给药方式皮下注射

54、临床代号APPROACHCOMPASS干预药Volanesorsen安慰剂Volanesorsen安慰剂适应症家族性高乳糜微粒血症高甘油三酯血症家族性高乳糜微粒血症TG-77%+18%-71.2%-0.9%项目类别企业临床阶段OlezarsenGalNAc-ASO Ionis|诺华(无权益)境外：申请上市PlozasiranGalNAc-siRNA 维亚臻|Arrowhead境外：临床III期国内：临床III期APOC3 siRNAGalNAc-siRNA礼来境外：临床I期SR044GalNAc-siRNA苏州瑞博境外:临床I期临床代号SHASTA 2临床阶段临床II期干预药Volanesor

55、sen适应症高甘油三酯血症TG-57%APOC3-77%全球首款 APOC3 抑制剂药物 Volanesorsen 批准上市，为全球 FCS 患者提供生存希望Source：Insight 数据库共 4 款进入临床的积极项目，目前进展最快项目为 GalNAc-ASO，Ionis 于 2024/5/7 日向 FDA 提交上市申请用于治疗 FCS另外三款皆为 GalNAc-siRNA，其中仅 Plozasiran 布局国内市场维亚臻 2023/7/25 宣布完成国内III期临床试验首例患者给药（NCT05902598）全球首款 APOC3 抑制剂-VolanesorsenAPOC3 竞争格局Ploz

56、asiran 有望率先收割国内 FCS 市场Volanesorsen 关键临床2024/4/7，SHASTA 2 试验结果公布Plozasiran 在 SHTG 患者可以安全有效降低 TG和 APOC3 的水平，有望成为治疗 SHTG 的新选择，也进一步为 III 期临床提供指导需要进一步的研究来确定 Plozasiran 是否有利于调节 SHTG 相关并发症26登记号NCT03399786NCT04233918干预药依维苏单抗安慰剂依维苏单抗适应症纯合子型家族性高胆固醇血症LDL-C-47.1%+1.9%-48%ANGPTL3 抑制剂可有效降低 LDL-C，其中小核酸药物更具优势再生元制药的

57、依维苏单抗 evinacumab-dgnb 早在 2021 年获 FDA 批准上市，作为其他低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低疗法的辅助疗法，用于治疗 12 岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症的成人和儿童患者Source：Insight 数据库，企业官网27全球首款靶向 ANGPTL3 单抗-依维苏单抗ANGPTL3 竞争格局及各类药物优劣势对比（II 期及以上）依维苏单抗关键临床结果SHR-1918SolbinsiranZodasiran类别单抗siRNA-GalNAcsiRNA-GalNAc研发阶段临床II期临床II期临床II期适应症高脂血症混合型高脂血症混合型高脂血症临床进展NCT061

58、098312023/11 首例入组NCT052566542023/8 招募完成ARCHES-2 临床II期ANGPTL3：-77%TGs：-56%LDL-C：-15.2%优势有效降低LDL-C良好的安全性更长的给药间隔有效降低 LDL-C劣势工艺复杂、成本高不稳定性、递送效率低siRNA 可显著降低 ANGPTL3 和 TGs 水平，更低的皮下给药的频率和价格，提供了后期优势靶向 ANGPTL3 的 ASO 药物 Vupanorsen 因为 non-HDL-C 和 TG 降低幅度不支持其继续进行高甘油三酯血症的开发企业项目靶点类别高Lp(a)血症研发进度厦门甘宝利生物Kylo-11LP(a)s

59、iRNAI 期礼来|DicernaLepodisiranAPOAsiRNA-GalNAcIII 期上海舶望制药BW-20829LP(a)siRNAI 期CRISPR TherapeuticsCTX320LP(a)基因编辑:CRISPR/Cas9(LNP)I 期安进制药|ArrowheadOlpasiranAPOAsiRNA-GalNAcIII 期礼来MuvalaplinLP(a)化药II 期Silence TherapeuticsZerlasiranLP(a)siRNA-GalNAcII 期诺华|IonisPelacarsenAPOAASO-GalNAcIII 期IonisIONIS APOA

60、RxAPOAASO-GalNAcII 期小核酸技术极大填补高脂蛋白(a)血症市场空缺，为治疗带来希望Lp(a)由含有载脂蛋白 B 的 LDL 样颗粒组成，与纤溶酶原样共价连接糖蛋白载脂蛋白(a)(apo(a)以他汀类、PCSK9 为代表的大部分药物均是对 LDL-C 效果更好，而 Lp(a)效果不佳；血浆分离术也仅仅只能实现最多 70%的降 Lp(a)效果新兴的 Apo(a)反义疗法通过聚焦 Lp(a)通路，可将治疗上限提升至 80%以上现有针对高 Lp(a)血症的研究仅有 9 项，无获批药物可用，存在极大的市场空缺现有研究集中在小核酸领域的研发，进展较快的两项 III 期研究为高脂蛋白(a)

61、血症的治疗带来希望Source：Insight 数据库，https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5003159/28Lp(a)高 Lp(a)血症在研项目清单类别siRNA-GalNAcASO-GalNAc项目ZerlasiranLepodisiranOlpasiranIONIS APOARxPelacarsen代号/登记号ALPACAR-360(NCT05537571)NCT04914546NCT04270760NCT02160899NCT02414594分期（N)II 期（N=178）I 期（N=48）II 期（N=281）II 期（N=64）

62、I/II 期（N=58）人群特征ASCVD 高风险；Lp(a)125 nmol/L无心血管疾病；Lp(a)75 nmol/L动脉粥样硬化性心血管疾病；Lp(a)150 nmol/L无心血管疾病；Lp(a)175 mg/dLLp(a)75 nmol/L给药剂量300/450 mg96/304/608 mg75 mg/225 mg q12w/225 mg q24w438 nmol/L40 mg有效性LP(a)36-week:-90%337-day:-90%/-96%/-97%36-week:-97.4%/-101.1%/-100.5%99-day:-71.6%36-day:-92%多款小核酸项目布

63、局高 Lp(a)血症，Olpasiran 展现出明显的长期有效性，ASO 有效性有待观察Source：Insight 数据库，企业官网相比于小分子化药 Muvalaplin 的降 Lp(a)水平：-65%(14-day)，小核酸在该疾病上的治疗效果更显著基于现有已发布的有效性结果，ASO 相关项目的短期有效性呈现出明显的降 Lp(a)效果，但长期有效性还需要观察29用于高 Lp(a)血症的小核酸疗法结果对比Source：Insight 数据库，公司官网；http:/dx.doi.org/10.1213/XAA.0000000000000775图 肾 素-血 管 紧 张 素-醛 固 酮 系 统G

64、alNAc-siRNA Zilebesiran 临床II期 Alnylam|罗氏临床代号KARDIA-2临床阶段临床II期干预药Zilebesiran吲达帕胺适应症高血压SBP1-12.1 mmHgSBP2-18.5 mmHg核心优势：Alnylam 的(ESC+)GalNAc 偶联技术实现不频繁的皮下给药，具有更高的选择性，可能实现强直性血压控制，显示出在整个 24 小时内持续持久的血压降低效果，持续长达六个月。GalNAc-siRNA BW-00163 临床I期 上海舶望|诺华2024/1 上海舶望宣布与诺华公司达成两个心血管领域两个 RNAi 项目的许可和战略合作，交易总额高达 4165

65、 百万美元据 Insight 数据库推测，交易项目包括 BW-00163，补充了诺华 AGT 靶点产品线GalNAc-ASO ION904 临床II期 Ionis下一代 LICA 药物ION904 与第一代 IONIS-AGT-LRx 相比，其给药频率较低推 测靶向 AGT 的高血压疗法革命，蓝海抢占各显神通Source：Insight 数据库，公司官网；http:/dx.doi.org/10.1213/XAA.0000000000000775目前市场上大多数抗血压药物作用在肾素-血管紧张素系统（RAS），皆以口服用药为主，当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与

66、细胞外液量，过度激活的 RAS 是产生高血压的原因之一高血压耐药（TRH）是一种难治性高血压，即尽管使用了 3-4 种降压药，但血压仍BP140 和90 mmHg。其中，每 5 个高血压患者中就有 1 名 TRH血管紧张素原（AGT）是肾素的底物，是 RAS 系统中最上游的激素，研究表明，抑制 AGT 的生成可抑制下游血管紧张素 II 的表达，从而达到降低血压的效果。AGT 被认为是直击源头的高血压疗法，目前无上市药物30AGT-直击源头把控 RAS 上游siRNA/ASO 各显神通，重大交易亮眼第三方研发、生产服务提供商：核酸单体和试剂：仪器设备：新药研发与药品生产：上游下游适应症和靶点筛选

67、序列设计化学修饰药物递送工艺放大小核酸药物研发面临多项挑战，创新递送技术成主要研发思路，国内多家企业紧跟全球前沿进度小核酸药物的研发需要经过适应症和靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等过程，其中化学修饰和药物递送是该限制该技术应用和发展的关键目前，核酸类药物存在的主要问题是体内稳定性差、难以跨越屏障或跨膜和体内的靶向性弱，现有研发思路主要通过改善药物递送系统来解决我国小核酸药物行业起步较晚，尚无国产小核酸药物上市，国内存在明显的生产壁垒，但已有多家企业从多角度布局小核酸研发，紧跟全球前沿进度Source：Insight 数据库；https:/ Nanoparticle，LNP）递

68、送系统和 N-乙酰化的半乳糖胺（GalNac）缀合递送系统。但 LNP 和 GalNac 技术都已被专利保护，突破专利具有较大的壁垒，而开发新的递送系统有很高的技术门槛，导致很多核酸药物厂商倾向于去取得已有递送系统的专利授权包封效果、体内外表达效果好，体内安全性高现多应用于 mRNA 疫苗领域代表企业：国内企业：优势：偶联分子量小，皮下注射即可达到较好的体内分布；作用时间长；肝脏靶向性高效局限性：仅能用于靶向肝脏细胞Alnylam 公司拥有 GalNAc 技术的专利权GalNAcASGPRUptake andintercellular traffickingReceptor recycling

69、back to cell surfaceSlow release of siRNA over extended periodEndosomesiRNALinker病毒载体：多用于 RNA 编辑、miRNA、shRNA非病毒载体：多肽纳米粒 PNP、聚合物胶束抗体偶联核酸：可实现主动靶向性靶向递送技术的快速迭代，助力小核酸的快速发展Source：Insight 数据库，企业官网，https:/ 递送系统GalNac 缀合其他递送系统Ionis 成立于 1989 年，作为 ASO 药物研发龙头企业，有 5 种已上市药物和 10 多种处于中期或后期开发的药物核苷酸化学修饰技术平台：Ionis 公司在

70、 ASO 药物的开发取得了非常多的进展，并且布局了较为完善的专利保护，并且继第二代的 2-MOE 修饰技术之后，Ionis 公司还开发了 2.5 代的cEt 技术和配体共轭反义 LICA 技术，不断优化药物分子在 ASO 的修饰位点用 MsPA 骨架取代，可以通过增加稳定性从而改善作用时间增加疗效延长作用时间Ionis 早在探究 siRNA 机制,并得到几项重点修饰结构，如MOE VP 和 2-F,2OMe,MOE,DNA,FHNA，并且个性化打造每个项目，评估多种方法并提出最佳分子siRNA 优化策略：最大限度地提高效力，增加稳定性和减少2-F核苷含量载体优势：低分子量更小，易简化生产将 A

71、SO 和 siRNA 更有效地递送到骨骼肌和心肌通过血脑屏障的潜能，使得未来神经学药物能够通过血脑屏障输送减少给药频率增强对特定目标的效力扩展到肝脏以外限制性多肽提供抗体样结合位点和小型药物支架结合组成自行车结构，用于药物运输Ionis-ASO 领域龙头企业，核酸化学修饰领导者Source：Insight 数据库，企业官网33Ionis 目前主要从三方面优化提高新技术和扩展未来药物管线递送系统LNPGalNAcC16代表项目帕替司兰英克司兰钠ALN-APP适应症转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（已上市）原发性高胆固醇血症（已上市）阿尔兹海默病（临床 I 期）给药方式静脉注射皮下给药鞘内注射

72、Alnylam 管线Alnylam-siRNA 龙头企业，GalNAc 递送系统重要突破Alnylam 成立于 2002 年，其开创性的突破了基于 RNAi 的药物，使 RNAi 疗法可能的。目前全球上市 6 款 siRNA 药物，皆出自 Alnylam，其中乐可为于 2023 年 8 月获 NMPA 批准，有望开启中国血脂管理治疗新时代为了使 siRNA 靶向到达靶组织目标 mRNA，Alnylam 科学家率先使用 LNPs 和缀合物（GalNAc 缀合物）进行药物递送，并且正在不断改进和扩展新型输送系统，并将其应用于新的器官和疾病。如 C16 缀合物，C16 是连接 siRNA 的短脂质链

73、，具有亲脂性，可与细胞膜或膜蛋白相互作用，从而被多种细胞类型（包括中枢神经系统(CNS)细胞）摄取、肺和眼目前，Alnylam 有十多种 RNAi 疗法处于临床开发阶段，其中多种处于后期开发阶段。这些疾病分为五个主要治疗领域：遗传性疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统疾病和眼部疾病Source：Insight 数据库，企业官网34核心优势：RSC2.0 小核酸药物修饰技术基于 GalNAc 开发了独有的 RIBO-GalSTAR 肝靶向递送技术，并已被运用于多种肝靶向的核酸药物的研发肝外递送技术：RIBO-OncoSTAR 是瑞博生物自主研发的小核酸肿瘤靶向递送平台技术，可用于肿瘤相关的靶

74、向药物递送中国小核酸技术和制药产业的主要开拓者拥有 8 款临床品种，其中 4 款布局心血管与代谢领域差异化 RNA 递送平台；6 款临床品种，适用于广泛的适应症领域核心优势：独有的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台及 GalNAc 技术平台：纳米颗粒大小可控，使组织分布多样化，提高安全性，有望解决肝外递送双靶设计：科特拉尼 临床 II 期基于 PNP 递送的 TGF-/COX-2 双靶点 siRNA独辟蹊径：小激活 RNA（saRNA）领域全球领先saRNA 通过重新开启内源性基因的表达、恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病，有望填补现有靶向治疗药物只能抑制靶基因靶蛋白表达的巨大空白核心优势：全球领先

75、saRNA 技术拥有 SCAD（智能化学辅助递送）、SDL（智能多样化接头）和 GLORY 肝脏靶向递送技术国内小核酸药物正值战略机遇期，多家企业齐头并进打造核心优势Source：Insight 数据库；瑞博官网；圣诺官网；中美瑞康官网国内小核酸药物的发展正值战略机遇期，关键技术取得突破，重磅品种开始出现，核酸产业即将进入爆发性发展期国内小核酸企业普遍起步较晚，但发展迅速，并且多家企业已形成自己的核心技术平台优势，有望占领国内市场蓝海35目录心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件0201心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况03小核酸在心

76、血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望04总结与展望曾经是制药行业重磅炸弹频出的中流砥柱领域，在过去一段时间研发及投入都出现了低迷，从 2019 年开始，投资趋势又开始重回心血管领域。从重磅交易事件看，投资聚焦对因治疗、FIC、技术突破、未满足需求等高价值领域，其中大手笔布局集中在大型 MNC 企业：诺华、BMS、默沙东均出手百亿美元收购心血管领域公司且布局取得成果。近 5 年首次获批心血管新药中，适应症集中在高脂血症，此外在肺动脉高压、高血压、心肌病有多款 FIC 药物上市。全球在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，高脂血症以及高血压管线则出现持

77、续增长趋势。已经获批的、未来值得期待的心血管病药物及创新疗法中，小核酸类药物占据重要位置。近 40 年的发展中，小核酸药物经历过高开低走，最终通过迭代核酸化学修饰和递送技术，已上市产品在多领域展现极佳疗效，尽管获批品种治疗领域集中在罕见病，但在心血管领域的治疗已初见曙光。首款用于降低 LDL-C 的 siRNA 药物乐可为开启了血脂管理的新时代，掀动慢病治疗市场，多款新型降脂类小核酸药物蓄势待发。国内小核酸药物行业起步较晚，尚无国产小核酸药物上市，小核酸药物研发面临多项挑战，国内存在明显的生产壁垒；但已有多家企业从多角度布局小核酸研发，紧跟全球进度。截至 2024 年 4 月，已有两款心血管领

78、域 FIC 药物全球获批，并有多款重磅交易达成，期待未来在心血管领域有更多重磅药物出现，惠及全球 5 亿+心血管病患者。37关于 InsightInsight 数据库（）是丁香园在药学领域建立的数据情报平台，专注于医药行业18年，为药企、投资公司、CRO 等国内外3000+家企业提供全球新药、临床试验结果、品种筛选、企业分析等整合分析解决方案以及申报进度、临床试验、上市产品、一致性评价、市场准入等国内外药品全生命周期基础数据。Insight 数据库为企业提供数据准确、功能好用的数据情报产品，同时项目团队提供有效的专业服务，助力企业决策更精准，工作更高效。临床试验流行病学全球新药靶点分析医药交易.时长预测0218年专注医药行业3,000+服务过业内企业数30,000+数据覆盖来源数 扫描二维码申请试用 38Thank you声明:本报告所发布的信息以及所表达的意见仅为提供信息参考之目的，不构成决策建议理由和依据报告中所包含的信息是我们于发布之时从我们认为可靠的渠道获得，但我们对本报告所发布的信息、观点以及数据的准确性、可靠性、时效性及完整性不作任何明确或隐含的保证报告所发布的信息、观点以及数据有可能发布日之后的情势或其他因素的变更而不再准确或失效，在相关信息进行变更或更新时不会另行通知或更新报告