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1、 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 医药医药 创新无界系列之一:泛癌种生物标志物行业研究 报告摘要报告摘要 全球已全球已批准批准三个三个泛癌种生物标志物泛癌种生物标志物,不再考虑肿瘤的组织来不再考虑肿瘤的组织来 源源。 诊断技术的进步加速了生物标志物检测的普及; 客观反应率等 替代标准的应用促进了肿瘤药物的获批; 篮式临床的普及使基于生 物标志物而非组织来源的试验设计愈发普遍。在此基础上,FDA 已 经批准 3 个泛癌种生物标志物, 分别是MSI-H/dMMR、 TMB-H 和 NTRK。 MSIMSI- -H H/ /d dMMRMMR 和和 TMBTMB- -H H
2、 反应反应了了基因组突变基因组突变频率频率的高低,的高低,可可提示提示 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂治疗的效果。治疗的效果。临床数据显示 PD(L)1 单抗治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤 ORR 在 40%左右, 治疗 TMB-H 实体瘤 ORR 约 30%, 高于 PD(L)1 单抗的整体 ORR(约 20%)。FDA 已批准默沙东帕博利 珠单抗治疗这 2 个泛癌种实体瘤;NMPA 已批准康宁杰瑞/思路迪/ 先声药业恩沃利单抗治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤。 NTRKNTRK 是唯一获批的是唯一获批的靶向治疗泛癌种靶点靶向治疗泛癌种靶点。NTRK 融合突变在东 亚肿瘤患者的占比约
3、为 0.4%。 一代 NTRK 抑制剂包括拜耳拉罗替尼 和罗氏恩曲替尼,均已被 FDA 批准上市。一代抑制剂耐药的 on-target 突变患者是二代 NTRK 抑制剂的目标人群,二代抑制剂 中 Turning Point/再鼎的瑞波替尼疗效和临床进度较为领先。 泛癌种泛癌种生物标志物的检测市场值得关注。生物标志物的检测市场值得关注。泛癌种生物标志物 的新药研发竞争十分激烈,临床需求巨大的诊断产品同样值得关 注。MSI-H/dMMR 的检测的金标准是 PCR 联合毛细管电泳,国内已 批准 2 款(桐树基因和阅微基因)MSI-H 检测试剂盒上市;TMB-H 检测的金标准是全外显子组测序。 泛癌种
4、生物标志物泛癌种生物标志物在不同肿瘤的占比具有长尾效应在不同肿瘤的占比具有长尾效应, 应关注检, 应关注检 测的可负担性测的可负担性。泛癌种生物标志物在不同肿瘤中的占比差距较大, 如 MSI-H 在子宫内膜癌的占比高达 31%,在肺癌中却仅为 0.5%,表 现出明显的长尾效应。因此我们看好成本可负担的伴随诊断产品, 如基于 PCR-CE 法的 MSI-H 检测产品。 风险提示:风险提示:研发不及预期;创新药医保谈判降价超预期;竞争 格局恶化超预期 走势比较走势比较 Table_IndustryList 子行业评级子行业评级 Table_ReportInfoTable_ReportInfo 相关
5、研究报告:相关研究报告: (4%) 1% 6% 11% 17% 22% 20/11/30 21/1/31 21/3/31 21/5/31 21/7/31 21/9/30 医药生物沪深300 2021-12-07 行业深度报告 看好/维持 医药 行 业 研 究 报 告 行 业 研 究 报 告 太 平 洋 证 券 股 份 有 限 公 司 证 券 研 究 报 告 行业深度报告行业深度报告 P2 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 目录目录 一、泛癌种诊疗蓝海市场初现一、泛癌种诊疗蓝海市场初现 . 4 (一)癌症诊疗:迈入靶点和生物标志物时代(一)癌症诊疗
6、:迈入靶点和生物标志物时代 . 4 (二)(二)FDAFDA 已批准已批准 3 3 项泛癌种生物标志物项泛癌种生物标志物. 5 二、微卫星不稳定高二、微卫星不稳定高/ /错配修复系统缺陷(错配修复系统缺陷(MSIMSI- -H/DMMRH/DMMR) . 7 (一)微卫星不稳定(一)微卫星不稳定(MSIMSI)是基因组的一种状态)是基因组的一种状态 . 7 (二)错配修复系统缺陷(二)错配修复系统缺陷(D DMMRMMR)是产生)是产生 MSIMSI- -H H 的原因的原因 . 7 (三)(三)MSIMSI- -H H 检测:检测:PCRPCR- -CECE 是金标准是金标准 . 9 (四)
7、帕博利珠单抗是首款治疗(四)帕博利珠单抗是首款治疗 MSIMSI- -H/H/D DMMRMMR 泛癌种药物泛癌种药物 . 13 (五)其他(五)其他 MSIMSI- -H H 泛癌种:泛癌种:GSKGSK 和康宁杰瑞产品已上市和康宁杰瑞产品已上市 . 15 (六)(六)20252025 年中国年中国 MSIMSI- -H H 治疗和检测市场可达治疗和检测市场可达 3131 亿和亿和 3939 亿元亿元 . 16 三、高肿瘤突变负荷(三、高肿瘤突变负荷(TMBTMB- -H H) . 17 (一)(一)TMBTMB 是第二个免疫治疗的泛是第二个免疫治疗的泛癌种生物标志物癌种生物标志物 . 18
8、 (二)(二)TMBTMB- -H H 检测:检测:NGSNGS 是唯一手段是唯一手段 . 19 (三)帕博利珠单抗是首款治疗(三)帕博利珠单抗是首款治疗 TMBTMB- -H H 泛癌种的药物泛癌种的药物 . 19 (四)(四)20252025 年中国年中国 TMBTMB- -H H 治疗和检测市场可达治疗和检测市场可达 3232 亿和亿和 2525 亿元亿元 . 21 四、神经营养因子酪氨酸受体激酶(四、神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRKNTRK) . 21 (一)(一)NTRKNTRK 是首个靶向药物的泛癌种靶点是首个靶向药物的泛癌种靶点. 21 (二)(二)NTRKNTRK 检测:检
9、测:F1CDF1CDX X已获批拉罗替尼伴随诊断已获批拉罗替尼伴随诊断 . 24 (三)一代(三)一代 NTRKNTRK 抑制剂:拉罗替尼和恩曲替尼已获批上市抑制剂:拉罗替尼和恩曲替尼已获批上市 . 25 (四)二代(四)二代 NTRKNTRK 抑制剂:瑞波替尼处于领先地位抑制剂:瑞波替尼处于领先地位 . 27 五、风险提示五、风险提示 . 30 mWkZ8VnVbYfUwOxPxPuMaQ9RaQsQoOnPmNjMrQoMkPmMzR9PnNyRvPsPoNwMsRwP 行业深度报告行业深度报告 P3 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 图表目
10、录图表目录 图表图表 1 1:生物标志物根据功能可分为:生物标志物根据功能可分为 6 6 类类 . 4 4 图表图表 2 2:生物标志物可提高临床成功率:生物标志物可提高临床成功率 . 5 5 图表图表 3 3:探索性生物标志物临床成功率更高:探索性生物标志物临床成功率更高 . 5 5 图表图表 4 4:美国要求:美国要求/ /建议使用预测性生物标志物检测的肿瘤药数量(累计)建议使用预测性生物标志物检测的肿瘤药数量(累计) . 5 5 图表图表 5 5:篮式临床试验用同一种靶向药物治疗多种适应症:篮式临床试验用同一种靶向药物治疗多种适应症 . 6 6 图表图表 6 6:FDAFDA 已批准已批
11、准 3 3 个泛癌种适应症个泛癌种适应症 . 6 6 图表图表 7 7:MSSMSS 和和 MSIMSI 肿瘤微卫星重复序列的区别肿瘤微卫星重复序列的区别 . 7 7 图表图表 8 8:DNADNA 错配修复系统(错配修复系统(MMRMMR)的工作机制)的工作机制 . 8 8 图表图表 9 9: MSIMSI- -H/H/D DMMRMMR 肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高 . 8 8 图表图表 1010:IHCIHC 可检测可检测 MMRMMR 系统四种蛋白的表达情况系统四种蛋白的表达情况 . 9 9 图表图表 1111:PCRPCR- -CECE 可直接
12、检测可直接检测 MSIMSI 位点序列的长度变化位点序列的长度变化 . . 1010 图表图表 1212:MSIMSI 状态检测方法的对比状态检测方法的对比 . 1111 图表图表 1313:中国人中:中国人中 2B3D2B3D 灵敏度高于灵敏度高于 P PROMEGAROMEGA . 1111 图表图表 1414:中国人中:中国人中 2B3D2B3D 和和 IHCIHC 的一致性高于的一致性高于 P PROMEGAROMEGA . 1111 图表图表 1515:中国人群中:中国人群中 2B3D2B3D P PANELANEL的的 MSIMSI- -H H 检出率最高检出率最高 . 1212
13、图表图表 1616:PCRPCR- -CECE 可直接检测可直接检测 MSIMSI 位点序列的长度变化位点序列的长度变化 . . 1212 图表图表 1717:K KEYTRUDAEYTRUDA的的 MSIMSI- -H/H/D DMMRMMR 实体瘤适应症获批来自实体瘤适应症获批来自 5 5 项临床项临床 . 1313 图表图表 1818:K KEYTRUDAEYTRUDA治疗治疗 2L2L MSIMSI- -H/H/D DMMRMMR 实体瘤和结直肠癌临床数据实体瘤和结直肠癌临床数据 . 1313 图表图表 1919:K KEYTRUDAEYTRUDA的的 MSIMSI- -H/H/D D
14、MMRMMR 结直肠癌和实体瘤适应症获批历程结直肠癌和实体瘤适应症获批历程 . 1414 图表图表 2020:全球:全球 PDPD- -(L)1(L)1 治疗治疗 MSIMSI- -H/H/D DMMRMMR 泛癌种适应症临床进展泛癌种适应症临床进展 . 1515 图表图表 2121:中国:中国 20252025 年年 MSIMSI 检测和治疗市场测算检测和治疗市场测算 . 1717 图表图表 2222:TMBTMB 对对 2727 种肿瘤的免疫治疗疗效有显著的预测作用种肿瘤的免疫治疗疗效有显著的预测作用 . 1818 图表图表 2323:肿瘤突变负荷(:肿瘤突变负荷(TMBTMB)作为生物标
15、志物的研究历程)作为生物标志物的研究历程 . 1818 图表图表 2424:FDAFDA 批准的批准的 4 4 款基于款基于 NGSNGS 的的 TMBTMB 检测产品检测产品 . 1919 图表图表 2525:TMBTMB- -H H 可提升大多实体瘤的客观反应率可提升大多实体瘤的客观反应率 . 1919 图表图表 2626:KNKN- -158158 试验中试验中 TMBTMB- -H H 患者患者 2 2 年年 PFSPFS 更高更高 . 2020 图表图表 2727:KNKN- -158158 试验中试验中 TMBTMB- -H H 患者患者 3 3 年年 OSOS 更高更高 . 20
16、20 图表图表 2828:全球:全球 PDPD- -(L)1(L)1 治疗治疗 TMBTMB- -H H 泛癌种适应症临床进展泛癌种适应症临床进展 . 2121 图表图表 2929:NTRKNTRK 靶点的研究历程靶点的研究历程 . 2222 图表图表 3030:NTRKNTRK 通过通过 MAPKMAPK、PI3KPI3K、PKCPKC 三条通路调控细胞增殖三条通路调控细胞增殖 . 2222 图表图表 3131:55端融合其他基因可使端融合其他基因可使 NTRKNTRK 异常的持续表达异常的持续表达 . 2323 图表图表 3232:不同肿瘤的:不同肿瘤的 NTRKNTRK 融合突变阳性率(
17、全体人群)融合突变阳性率(全体人群) . 2424 图表图表 3333:NTRKNTRK 融合突变的检测手段各有优劣融合突变的检测手段各有优劣 . 2424 图表图表 3434:拉罗替尼的:拉罗替尼的 NTRKNTRK 融合阳性实体瘤适应症获批来自融合阳性实体瘤适应症获批来自 3 3 项临床数据的支持项临床数据的支持 . 2525 图表图表 3535:拉罗替尼在:拉罗替尼在 ASCOASCO 20212021 上更新的上更新的 OSOS、PFSPFS、DORDOR 疗效数据疗效数据 . 2626 图表图表 3636:恩曲替尼的:恩曲替尼的 NTRKNTRK 融合阳性实体瘤适应症获批来自融合阳性
18、实体瘤适应症获批来自 3 3 项临床数据的支持项临床数据的支持 . 2626 图表图表 3737:恩曲替尼在:恩曲替尼在 L LANCET ANCET O ONCOLNCOL更新的更新的 OSOS、PFPFS S 疗效数据疗效数据 . 2727 图表图表 3838:恩曲替尼和拉罗替尼的安全性优于其他:恩曲替尼和拉罗替尼的安全性优于其他 TKITKI . 2727 图表图表 3939:一代:一代 NTRKNTRK 耐药以靶点突变(耐药以靶点突变(ONON- -TARGETTARGET)为主)为主 . . 2828 图表图表 4040:二代:二代 NTRKNTRK 抑制剂对抑制剂对 TRKTRK
19、突变细胞突变细胞 IC50IC50 远低于一代抑制剂远低于一代抑制剂 . 2828 图表图表 4141:二代:二代 NTRKNTRK 抑制剂可治疗抑制剂可治疗ONON- -TARGETTARGET突变耐药的患者突变耐药的患者 . 2828 图表图表 4242:瑞波替尼二线治疗:瑞波替尼二线治疗 NTRKNTRK 融合阳性实体瘤融合阳性实体瘤 ORRORR 48%48% . 2929 图表图表 4343:S SELITRECTINIBELITRECTINIB二线治疗二线治疗 NTRKNTRK 融合阳性实体瘤融合阳性实体瘤 ORRORR 34%34% . 3030 图表图表 4444:国内进入临床
20、阶段的:国内进入临床阶段的 NTRKNTRK 抑制剂抑制剂 . 3030 行业深度报告行业深度报告 P4 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 一、一、泛癌种诊疗蓝海市场初现泛癌种诊疗蓝海市场初现 (一)(一)癌症诊疗:癌症诊疗:迈入迈入靶点和生物标志物靶点和生物标志物时代时代 生物标志物通常是指能被客观测量和评价,反映生理或病理过程,以及对暴露或生物标志物通常是指能被客观测量和评价,反映生理或病理过程,以及对暴露或 治疗干预措施产生生物学效应的指标治疗干预措施产生生物学效应的指标。其来源于人体组织或体液,可涵盖生理、生化、 免疫、细胞和分子等水平的
21、改变。在肿瘤领域,生物标志物通常是由肿瘤细胞或非肿 瘤细胞产生的、反映体内肿瘤细胞或非肿瘤细胞存在和变化的生物学物质。 生物标志物的检测可广泛地应用与病人的筛查、诊断、临床研究、指导用药、预生物标志物的检测可广泛地应用与病人的筛查、诊断、临床研究、指导用药、预 后等领域后等领域。根据功能的不同,生物标志物可分为6类。同一生物标志物可能具有不同功 能属性, 因此在不同的应用背景下, 同一生物标志物具有不止一种分类。 例如BCR-ABL1 融合基因是CML的诊断性生物标志物,BCR-ABL1激酶区的突变情况同时也可预测患者对 不同BCR-ABL1抑制剂的治疗反应,因此也是预测性生物标志物。 图表1
22、:生物标志物根据功能可分为6类 类型 定义和功能 代表性标志物 诊断性生 物标志物 用于检测或确认疾病状态, 或识别不同疾病亚型的生物标志物为诊断 性生物标志物。诊断性生物标志物是临床疾病诊断的重要依据之一, 通常作为临床试验特定受试者的入选标准 BCR-ABL1 融合基因阳性是慢性髓性白血病 (CML)的诊断指标之一 预后性生 物标志物 反映疾病预后特征、 疾病复发或进展风险的生物标志物为预后性生物 标志物。 预后性生物标志物通常作为临床试验的富集因子或分层因子 血甲胎蛋白(AFP)升高已在多项研究中被证实 是晚期肝细胞癌的不良预后因素 预测性生 物标志物 用于预测患者对某种治疗或干预措施可
23、能产生疗效应答的生物标志 物为预测性生物标志物。 预测性生物标志物是目前抗肿瘤药物研发中 应用最为广泛的生物标志物,可作为临床试验的富集因子或分层因 子。 通过采用预测性生物标志物的富集研究设计, 可精准筛选出潜在 获益的患者人群开展临床试验 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小细胞 肺癌(NSCLC)的关键驱动基因之一,在 ALK 抑 制剂临床研发中采用富集设计,选择具有 ALK 融 合基因的晚期 NSCLC 患者作为研究人群开展研 究,可极大提高研发效率 药效学生 物标志物 反映患者在接受治疗后产生生物学应答的生物标志物为药效学生物 标志物。 药效学生物标志物是一种动态评价指标, 可以
24、是因治疗而新 产生的特异性生物标志物, 也可以是因治疗导致水平发生变化的已有 生物指标 外周血 CD20+B 细胞的数量可作为试验药物靶向 清除 CD20+B 细胞的药效学生物学指标 安全性生 物标志物 通过用药前检测或用药过程中监测从而避免或减低患者发生严重安 全性风险的生物标志物为安全性生物标志物。 安全性生物标志物可帮 助识别可能发生严重不良反应的患者人群 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT1A1) 基因型 的检测可识别使用伊立替康后可能发生严重消化 道不良反应的患者,这部分患者需采用低剂量给 药 监测性生 物标志物 用于监测疾病状态变化的 (如复发等) 生物标志物为监测性生物标志 物
25、 在急性淋巴细胞白血病中进行有计划的微小残留 病(MRD)监测,可以监测疾病状态 资料来源:CDE,太平洋研究院整理 预测性生物标志物精准筛选出潜在获益的患者人群开展临床试验预测性生物标志物精准筛选出潜在获益的患者人群开展临床试验,因此,因此可提高肿可提高肿 瘤药物研发的成功率。瘤药物研发的成功率。进入临床阶段的肿瘤药物开发的失败率高达90%。通过有效的生 物标志物精准筛选潜在获益人群,有助于提高临床试验成功率。弗洛斯特沙利文指出 使用生物标记物,从1期临床到获批总体临床试验成功率约26%,远高于未使用生物标 行业深度报告行业深度报告 P5 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列
26、研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 志物的8%。根据2021年Cancer Medicine上的一项研究,在乳腺癌,黑素瘤,非小 细胞肺癌和结直肠癌4种适应症中,使用生物标志物开展临床可大幅提升成功率,并且 相较于已被验证的生物标志物,使用探索性的生物标志物还可进一步提升研发的成功 率。 图表2:生物标志物可提高临床成功率 图表3:探索性生物标志物临床成功率更高 资料来源:弗若斯特沙利文,太平洋研究院整理 资料来源:Cancer Medicine,太平洋研究院整理 需要进行预测性生物标志物检测的肿瘤药需要进行预测性生物标志物检测的肿瘤药逐渐逐渐成为主流成为主流。根据IQVIA统计, 2015-201
27、9年在美国上市的肿瘤药物中有58%在用药前要求或建议进行生物标志物检 测。截至2019年,美国共有70种肿瘤药物需要使用预测性生物标志物检测。 图表4:美国要求/建议使用预测性生物标志物检测的肿瘤药数量(累计) 资料来源:IQVIA,太平洋研究院整理 (二二)FDAFDA 已批准已批准 3 3 项项泛癌种生物标志物泛癌种生物标志物 携带携带罕见突变的罕见突变的癌症癌症患者患者缺乏有效的靶向药,缺乏有效的靶向药,存在巨大的未满足临床需求。存在巨大的未满足临床需求。肿瘤 药临床设计和适应症申请/审批通常是依照肿瘤的组织起源,如肺癌、胃癌、肝癌等, 靶向药通常需要进行多个临床试验以及上市申请。药企倾
28、向于做患者多入组快,且潜 在的市场规模巨大的适应症, 通常是带有常见突变的大癌种, 如EGFR突变的肺癌、 HER2 突变的乳腺癌等。而对于罕见突变,如在中国肺癌患者中不足0.1%的NTRK融合突变, 由于入组难和市场小,药企的研发动力不足,临床推进缓慢,造成了携带罕见突变的 20 25 30 36 42 47 53 63 70 0 10 20 30 40 50 60 70 80 20001720182019 行业深度报告行业深度报告 P6 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 患者缺乏有效的靶向药。 篮式
29、临床篮式临床设计加速了设计加速了罕见突变罕见突变靶向药物的开发,为泛癌种适应症获批奠定基础。靶向药物的开发,为泛癌种适应症获批奠定基础。 罕见突变虽然发生率低,但通常在各肿瘤适应症中均有分布,因此携带罕见突变的各 瘤种总体人数并不低。鉴于此,如果将这些携带有相同基因突变/生物标志物的患者汇 聚到一个临床试验,并使用同一种靶向药物治疗,即可解决入组慢的问题,极大的增 加临床的推进速度,这种临床被称作蓝式临床设计,即将各种“鸡蛋” (不同的适应症) 放到同一个 “篮子” (相同的突变/生物标志物,相同的靶向疗法)里。 图表5:篮式临床试验用同一种靶向药物治疗多种适应症 资料来源:CA: A Can
30、cer Journal for Clinicians,太平洋研究院整理 FDAFDA大力支持大力支持篮式临床篮式临床方案方案+ +使用替代临床终点使用替代临床终点,加速了加速了泛癌种适应症泛癌种适应症的的批准批准。篮 式临床设计入组了多种适应症,在样本量一定的情况下,具体各适应症的实际入组患 者非常有限,有些适应症样本量甚至只有个位数。在此背景下,同意将携带同一突变同意将携带同一突变/ / 生物标志物的患者视为一个整体,根据整体患者的临床数据,批准涵盖同一突变生物标志物的患者视为一个整体,根据整体患者的临床数据,批准涵盖同一突变/ /生物生物 标志物的全部实体瘤适应症标志物的全部实体瘤适应症需
31、要监管机构的认可和支持。需要监管机构的认可和支持。2018年9月,美国食品和药物 管理局(FDA)发布了指导文件草案,概述了对篮式试验和伞式试验的建议,并强调支持 更广泛地使用这些方案的临床试验。2009年到2019年,美国篮式临床数量从1项增加至 49项。加之2012年后FDA同意使用替代临床终点来进行加速重大疾病药物的批准,泛癌 种适应症最终得以获批上市。 截止至截止至2 2021021年年1 11 1月,月,FDAFDA共批准共批准3 3个泛癌种适应症个泛癌种适应症。分别是高度微卫星不稳定/错配 修复缺陷(MSI-H/dMMR)实体瘤、高肿瘤突变负担(TMB-H)实体瘤、携带NTRK融合
32、突 变实体瘤。 图表6:FDA已批准3个泛癌种适应症 生物标志物 /靶点 药物 (商品名) 公司 获批 时间 泛癌种适应症 行业深度报告行业深度报告 P7 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 MSI-H/dMMR 帕博利珠单抗 (Keytruda) 默沙东 2017 年 5 月 无论肿瘤来源,微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR) 的实体肿瘤患者 TMB-H 帕博利珠单抗 (Keytruda) 默沙东 2020 年 4 月 具有高组织肿瘤突变负荷(TMB-H)10 个突变/Mb 的无法切除或转 移性实体瘤的成年和儿科患者,且这些患
33、者在先前的治疗后已有进展, 已经没有令人满意的替代治疗选择 NTRK 拉罗替尼 (Vitrakvi) 拜耳 2018年 11 月 携带无已知获得性耐药性突变的 NTRK 基因融合的实体肿瘤患者 (包括 成人和儿童),尤其适合晚期和已经发生转移,且手术风险较大,没有 有效替代治疗方案的无耐药性突变患者 恩曲替尼 (Rozlytrek) 罗氏 2019 年 8 月 携带无已知获得性耐药性突变的 NTRK 基因融合的实体肿瘤患者 (包括 成人和儿童),尤其适合晚期和已经发生转移,且手术风险较大,没有 有效替代治疗方案的无耐药性突变患者 资料来源:FDA,太平洋研究院整理 二二、微卫星不稳定高微卫星不
34、稳定高/ /错配修复系统错配修复系统缺陷(缺陷(MSIMSI- -H/H/dMMRdMMR) (一)(一)微卫星不稳定微卫星不稳定(MSIMSI)是基因组的是基因组的一种一种状态状态 微卫星(MS)是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列,由1-6个或更多的 核苷酸重复排列构成,通常重复次数为10-60 次。其中常见的是单核苷酸和双核苷酸 的重复序列,如(A)n和(CA)n。微卫星广泛分布在人类基因组中,常出现在基因的 非编码区和染色体末端,目前已知的微卫星位点约为1900万个。 肿瘤有微卫星稳定(肿瘤有微卫星稳定(MSSMSS)和微卫星不稳定()和微卫星不稳定(MSIMSI)两种基因组状态
35、。)两种基因组状态。1993年,研 究者在结直肠癌中发现微卫星重复序列长度发生变化,大约有15%的结直肠癌患者发生 该现象。这种分子现象起初被称为“复制错误表型” ,1993年NCI举办的一场结直肠会 议上将其命名为“微卫星不稳定” (MSI) ,具体定义为:相较于正常组织,肿瘤组织的相较于正常组织,肿瘤组织的 微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化。因此肿瘤按照微 卫星序列状态的不同,可被划分为微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI)两种。 MSI又可细分为微卫星高度不稳定(MSI-H)和微卫星低度不稳定(MS
36、I-L)两种亚型。 图表7:MSS和MSI肿瘤微卫星重复序列的区别 资料来源:微卫星不稳定规范化检测指导,太平洋研究院整理 (二二)错配修复系统缺陷错配修复系统缺陷(dMMRdMMR)是产生是产生 MSIMSI- -H H 的原因的原因 行业深度报告行业深度报告 P8 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 错配修复系统(错配修复系统(MMRMMR)可修复)可修复DNADNA复制时产生的复制时产生的碱基错配,维持基因组的稳定性。碱基错配,维持基因组的稳定性。 MMR系统具有高度的保守性,从大肠杆菌到人类均有MutL和MutS两个子系统,前者主要 由ML
37、H1和PMS2构成,后者主要由MSH2和MSH6构成。MutS复合物可识别DNA复制中发生的 错配,之后MutS结合并招募MutL,后者可造成DNA单链缺口并引导外切核酸酶I(EXO1) 切除错配DNA,最后由DNA聚合酶和DNA连接酶完成新的DNA合成和连接。 图表8:DNA错配修复系统(MMR)的工作机制 资料来源:Journal of Gastroenterology,太平洋研究院整理 错配修复系统缺陷(错配修复系统缺陷(dMMRdMMR)将导致)将导致MSIMSI。微卫星重复序列在复制时极易发生滑脱, 导致子链上微卫星序列延长或缩短,模板链或新生链产生DNA环状结构,需要MMR系统 进
38、行修复。如果MMR系统功能障碍,错配的序列得不到修复,染色体完整性受到影响, 则引起微卫星的不稳定,因此MSI是MMR系统发生缺陷时的分子表现。 MSIMSI- -H/dMMRH/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。 MSI-H型肿瘤中编码区的微卫 星不稳定产生大量的移码突变,移码突变会造成阅读框的变化,导致下游一系列的密 码子改变,进而造成移码肽(FSP)的产生。这些移码肽属于新抗原(neoantigen) , 新抗原可被T细胞表面的TCR识别,使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性,对PD1等肿瘤免 疫检查点抑制更加敏感。 图表9: MSI-H/dMMR
39、肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高 行业深度报告行业深度报告 P9 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 资料来源:Journal of Gastroenterology,太平洋研究院整理 (三三)MSIMSI- -H H 检测检测:PCRPCR- -CECE 是金标准是金标准 目前MSI状态的检测方法有3种,分别是免疫组化(IHC) 、多重荧光PCR结合毛细管 电泳(PCR-CE) 、高通量测序(NGS) ,根据结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定 性检测中国专家共识 (以下简称检测共识) ,PCR-CE因可直接检测MSI状态,是当前的 “金标准”
40、检测方法。 1 1)IHCIHC法通过检测法通过检测MLHMLH1 1、MSHMSH2 2、MSHMSH6 6和和PMSPMS2 2四种蛋白的表达情况来四种蛋白的表达情况来间接的间接的确定确定MSIMSI 状态。状态。通常由于MMR蛋白表达缺失导致MMR蛋白功能的缺失,进一步导致MSI的状态发生 变化,因此可通过MMR蛋白缺失与否的情况来反映MSI状态,是一种间接的检测MSI状态 的方法。IHC的检测对象是MMR的4个主要功能蛋白,通过MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的特 异性抗体,与肿瘤组织的相关蛋白特异性结合,经显色处理后,根据染色结果判断四 种蛋白的表达情况以确认MMR功能是否完整
41、。若四个蛋白中任意一个或多个发生表达缺 陷时,判读为MMR表达缺陷(dMMR) ,若四个蛋白均表达正常,则判读为MMR表达完整 (pMMR) 。 罗氏罗氏VENTANA MMR RxDx PanelVENTANA MMR RxDx Panel是目前唯一的被是目前唯一的被FDAFDA批准的批准的基于基于IHCIHC的的dMMRdMMR伴随诊断伴随诊断 产品产品。2021年4月和8月,该试剂盒被FDA批准分别用于GSK的PD1单抗治疗dMMR子宫内膜 癌和dMMR实体瘤的伴随诊断,也是FDA批准的唯一用于MSI泛癌种的伴随诊断产品。 图表10:IHC可检测MMR系统四种蛋白的表达情况 行业深度报告
42、行业深度报告 P10 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 资料来源:Journal of Biomedical Science,太平洋研究院整理 2)多重荧光多重荧光PCR结合毛细管电泳(结合毛细管电泳(PCR-CE)通过检测特定的几个)通过检测特定的几个MSI位点的重位点的重 复单元数量来直接确定复单元数量来直接确定MSI的状态的状态,是,是MSI检测的金标准检测的金标准。PCR-CE通过PCR对肿瘤组 织DNA中的多个MSI位点进行扩增, 再用毛细管电泳法对PCR产物进行片段分析, 若肿 瘤细胞中微卫星的核苷酸重复单元数量较正常细胞发生了变化,
43、反应在电泳条带上, 肿瘤组织较正常组织的产物峰便会发生偏移,则判定该微卫星位点不稳定。 结直肠癌 及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识等多项专家共识指出PCR-CE是 检测MSI状态的金标准。 图表11:PCR-CE可直接检测MSI位点序列的长度变化 资料来源:Translational Gastroenterology and Hepatology,太平洋研究院整理 MSI检测位点选择有多种组合,检测位点选择有多种组合,2B3D和和Promega Panel是主流选择是主流选择。不同于IHC检 测对象固定为MMR系统的4个蛋白,PCR-CE法对所要检测的MSI位点有多种选择。主 行
44、业深度报告行业深度报告 P11 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 流的检测位点组合有2种,分别是美国国家癌症研究所(NCI)提出的2B3D Panel和普 洛麦格公司提出的Promega Panel。 判断标准为三级: 所有5个位点均稳定判定为MSS (微 卫星稳定) ,1个位点不稳定判定为MSI-L(微卫星低度不稳定) ,2个及以上位点不稳定 判定为MSI-H(微卫星高度不稳定) 。海外PD(L)1药物在MSI临床上对于这2套靶点组合 各有选择,例如Opdivo、Imfinzi选择了2B3D Panel,而Keytruda选择了Promega
45、Panel。 图表12:MSI状态检测方法的对比 Panel 名称 研究机构 位点 临床试验选择该 Panel 的药物 中国支持该 Panel 的指南/专家共识 “2B3D” NCI Panel 美国国家 癌症研究 所(NCI) BAT-25、BAT-26、 D5S346、D2S123、 D17S250 Opdivo+Yervoy 、 Imfinzi 、 Bavencio 结直肠癌分子标志物专家共识 、 遗传性结 直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识 、 CSCO 结直肠诊疗指南(2020) Pentaplex NCI Panel BAT-25、 BAT-26、 NR21 、 NR22 、 N
46、R24 Promega Panel Promega BAT-25、BAT-26、 NR-21、NR-24、 MONO-27 Keytruda 资料来源:微卫星不稳定规范化检测指导,太平洋研究院整理 PCRPCR- -CE MSICE MSI检测试剂盒已有检测试剂盒已有3 3款获批,款获批,2B2B3 3D D PaPanelnel在中国患者中灵敏度更高,得到在中国患者中灵敏度更高,得到 CSCOCSCO指南推荐指南推荐。桐树基因和阅微基因的微卫星不稳定基因检测试剂盒分别于2021年1月 和11月在中国获得III类医疗器械证书;普洛麦格OncoMate MSI Dx Analysis Syste
47、m 则在美国获批上市。MSI在肿瘤中的占比存在一定的种族差异,提示了不同人种的检测 或许存在不同的位点选择。最优的位点选择需要临床试验的验证。根据国内2项大规模 临床研究(分别纳入271、245名中国结直肠癌患者) ,2B3D Panel在灵敏度以及和IHC 检测的一致性性上均优于Promega Panel。一项2020年发表的meta分析指出2B3D在中国 结直肠癌患者中的MSI-H检出率高于其他Panel。 CSCO结直肠诊疗指南(2020) 建议 采用2B3D Panel位点来进行MSI状态检测。 图表13:中国人中2B3D灵敏度高于Promega 图表14:中国人中2B3D和IHC的一
48、致性高于Promega 行业深度报告行业深度报告 P12 创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理创新无界系列研究之一:泛癌种诊疗进展梳理 资料来源:Future Oncology,太平洋研究院整理 资料来源:Cancer Medicine,太平洋研究院整理 图表15:中国人群中2B3D Panel的MSI-H检出率最高 MSI 检测 Panel 已发表文献 MSI-H 发生率 MSI-H 总体发 生率 2B3D Li 等,2006 13.3% 13.5% Jin 等,2007 9.1% Yang 等,2007 13.3% Jin 等,2010 13.3% Meng 等,2010 9.4% P
49、eng 等,2015 25.3% Zhou 等,2015 23.7% Yan 等,2016 11.5% Zheng 等,2018 11.0% Bai 等,2019 14.4% Promega Zheng 等,2018 9.4% 12.9% Bai 等,2019 22.2% Jiang 等,2019 15.0% Huang 等,2010 12.1% 6 单碱基 Li 等,2018 10.0% 7.7% Wang 等,2019 10.0% Song 等,2020 6.3% 资料来源:Journal of Gastrointestinal Oncology,太平洋研究院整理 3 3)高通量测序()高
50、通量测序(NGSNGS)一次性可检测上千个)一次性可检测上千个MSIMSI位点、位点、MMRMMR基因状态及其他分子标基因状态及其他分子标 志物。志物。 MSK-IMPACT和FoundationOne CDx是两款获得FDA批准用于实体瘤的NGS检测产品, 其检测范围均包括MSI,分别可检测1000个和95个MSI位点。 NCCN结直肠癌临床实践指 南2021第3版明确指出MSI检测可通过经验证的NGS Panel进行,尤其是对于需要进行 RAS基因或BRAF基因分型的转移性结直肠癌患者。国内尚无同类NGS产品获批。 缺乏统一的算法和评判标准是缺乏统一的算法和评判标准是NGSNGS检测检测M