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1、注意缺陷多动障碍病因相关风险因素研究进展四川大学华西医院黄 颐ADHD病因学概述 遗传因素和环境因素的累计效应 环境因素:生命早期的单基因变异,轻微脑损伤,养育环境极度恶劣;围产期不良事件;环境毒物,空气污染,营养,家庭、剥夺,应激,感染,贫穷,创伤等 脑结构和功能 尽管获得很多证据,因果关系仍不明确,相关遗传和环境效应The World Federation of ADHD International Consensus Statement 2021ADHD具有家族聚集性1.Warikoo N,et al.Expert Opin Pharmacother.2013 Oct;14(14)188
2、5-906.2.郑毅,刘靖主编.中国注意缺陷多动障碍防治指南(第二版).中华医学电子音像出版社.2015.研究发现,如果双生子之一患有ADHD,那么另一个患ADHD的危险性是80%90%,一股来说,同卵双生子的同病风险率是79%,而异卵双生子只有 32%,但是后者与其他儿童3%5%的患病率相比,风险高了 6-10倍几项大型双生子研究显示,儿童多动、冲动行为的遗传度是55%-97%,平均为80%家系研究支持ADHD在家族中遗传的观点,这种家族遗传在很大程度上归因于基因1家系研究2研究比较ADHD儿童的一级亲属(父亲、母亲和兄弟姐妹)、正常儿童(即无任何精神障碍的儿童)及其家庭成员的患病情况,结果
3、发现超过25%的ADHD儿童一级亲属也患有ADHD,而在另外两组只有5%随机抽取的任一儿童样本有5%的概率患ADHD(人群整体患病率)因此,如果一个儿童患有ADHD,那么其家庭成员罹患ADHD的风险为普通人群的5倍双生子研究2GWAS研究发现:ADHD的第一个全基因组显著风险基因位点1.王玉凤主编.注意缺陷多动障碍.北京大学医学出版社.2019.P72-74.2.Demontis D,et al.Nat Genet.2019 Jan;51(1):63-75.一项全基因组关联meta分析,纳入了20183例ADHD患者和35191例对照组者,该分析在12个独立位点中发现了超过全基因组意义的变异,
4、发现了有关ADHD潜在生物学的重要新信息12个与ADHD相关的基因位点2全基因组关联研究主要是在不设定假说的情况下,通过检测分布整个基因组的单核苷酸多态性(SNPs)与某个疾病的关联来发现疾病相关易感遗传变异1,新发现的遗传风险基因需要在全基因组研究中验证,许多并没有得到验证;与ASD同样都具有增高的罕见遗传变异FOXP2和其他生物学信息基因以及基因组的受限区域是ADHD病因学的重要因素2研究结果还强调了与ADHD相关的遗传特征和健康人群中的风险行为有很强的重叠,鼓励将ADHD视为一系列症状的极端2GWAS:全基因组关联分析研究ADHD是一种神经发育障碍1.王玉凤主编.注意缺陷多动障碍.北京大
5、学医学出版社.2019.P4-7.2.Poelmans G,et al.Am J Psychiatry.2011 Apr;168(4):365-77.ADHD病因和发病机制尚不清楚,但众多证据提示,ADHD是一种神经发育障碍。整合全基因组关联研究发现,与ADHD高度关联的85个候选基因中,由其中45个候选基因编码的蛋白质组成的神经发育网络涉及定向的神经轴突生长1来自ADHD患者的重复片段数量变异的研究以及动物模型研究的结果进一步支持这一神经发育网络涉及ADHD病因学1,2:ADHD神经发育信号网络定向神经轴突生长示意图(细胞骨架)(反式高尔基体网络的细胞质囊泡)(细胞核)(细胞质)(细胞膜)(
6、细胞外基质)激活/调节/产物上调的表达转移到相互作用转运载体抑制降解儿童期ADHD与成人ADHD的常见变异Nature Genetics 2022ADHD与其他精神障碍的遗传关联丹麦疾病队列large nationwide population-based casecohort sample established by iPSYCH20 consisting of 133,296 genotyped individuals 采用PRS和GWAS数据计算ADHD与其他精神障碍,包括抑郁症,物质使用障碍,受教育年限,睡眠障碍具有较高的遗传关联遗传因素决定ADHD不同亚型及其与其他精神障碍的遗传关
7、联Nature Genetics 2022基于机器学习的ADHD与ASD跨诊断分类A total of 164 participants,including 65 with ASD,47 with ADHD,and 52 controls,were recruited.Unsupervised machine learning with an agglomerative hierarchical clustering algorithm was used to identify transdiagnostic symptom clusters.Neurocognition and brain
8、structural connectivity measurements were used to assess symptom clustersZhang et al.BMC Psychiatry,2022 ADHD与ASD的跨诊断分型Zhang et al.BMC Psychiatry,2022 ADHD与ASD跨诊断分型的影像学验证Zhang et al.BMC Psychiatry,2022 感觉运动功能中介脑结构连接与重复行为Zhang et al.BMC Psychiatry,2022 ADHD与早产及出生低体重A meta-analysis of twelve studies w
9、ith over 6000 participants found a threefold increase in the rate of ADHD among very/extremely preterm or very/extremely low birth weight babies(Franz et al.,2018).极度早产或低体重儿可以增加3倍的患病率Another meta-analysis,combining 85 studies with a total of over 4.6 million births,found a small-to-moderate correlat
10、ion between low birth weight and ADHD(Momany et al.,2018).A Swedish national register study of 1.2 million children found a stepwise increase in the likelihood of ADHD with increasing prematurity出生低体重的关联是轻中度的,随着不成熟度的增加,患病率逐级增加;排除了家族史或社会经济地位低下,已被重复.Similar results were reported from the Finnish natio
11、nal registers when comparing over 10,000 people with ADHD with over 38,000 controls(Sucksdorff et al.,2015).上述结果已被重复母孕期先兆子痫、肥胖、甲亢与ADHD A nationwide population-based cohort study using Swedish registers and covering more than two million children,115,000 of them with ADHD母亲先兆子痫可增加15%ADHD的患病,如果合并低体重和先
12、兆子痫,患病率会增长40%,排除了遗传和家族史影响。,(Maher et al.,2020).Two meta-analyses,one with seven studies with over 28,000 participants and another with three studies and over 1.4 million participants,(Jenabi et al.,2019;Sanchez et al.,2018).A study of over 80,000 mother-child pairs participating in the Danish Nation
13、al Birth(Andersen et al.,2018).肥胖母亲会增加50%-60%ADHD患病,在严重肥胖母亲会翻倍A meta-analysis of two large cohort studies with a combined total of over 3.1 million persons A second meta-analysis of four cohort studies encompassing over 3.4 million participants likewise found a slight but significant association bet
14、ween maternal hypothyroidism and ADHD in offspring.母孕期甲亢、甲低均会轻度增加患病(Ge et al.,2020).血清铁蛋白及怀孕前期(前30周)诊断的贫血与子代ADHD风险增加相关Wiegersma AM,et al.JAMA Psychiatry.2019 Sep 18:1-12.血清轻中度的血清铁蛋白降低可增加风险,铁水平没有发现关联与妊娠末期诊断的母体贫血相比,怀孕前期(前30周)诊断的贫血与子代ADHD风险增加相关1.061.481.031.041.371.0100.40.81.21.6模型1模型2OR(95%CI)怀孕前30周诊
15、断为贫血怀孕后30周诊断为贫血产前所有期间诊断为贫血队列研究使用斯德哥尔摩青年队列的数据,对瑞典1987年1月1日至2010年12月31日出生的53232例儿童和相应的299768例母亲的数据进行了评估,旨在验证母亲在怀孕期间贫血与后代患自闭症谱系障碍(ASD)、ADHD和智力障碍(ID)的风险之间的关系,并且风险大小随怀孕期间诊断为贫血时间的变化模型1:只调整了性别和出生年份;模型2:调整了性别、出生年份、父母教育水平和可支配收入、母国、体重指数、年龄、精神病史、妊娠间期、妊娠期感染以及孩子是否是第一胎儿童高血铅水平可能与ADHD相关如果儿童存在铅暴露,体内高水平的血铅有可能是ADHD的原因
16、,因为研究表明中度至高度铅暴露可以损伤大脑细胞1;血铅水平增高与四倍的ADHD风险增高有关儿童体内高血铅水平可能和多动、冲动症状有关21.王玉凤主编.注意缺陷多动障碍.北京大学医学出版社.2019.P5.2.Huang S,et al.Environ Health Perspect.2016 Jun;124(6):868-74.共纳入578例6-13岁儿童,采用电感耦合等离子体质谱(ICPMS)测量血铅水平,Conners儿童行为量表父母版对儿童的ADHD症状进行评估,并采用调整了相关协变量的分段线性回归进行了敏感性分析,模拟血铅水平与ADHD症状之间的非线性关系(5g/dL为折点,因为这是疾
17、控中心对铅暴露的关注水平),旨在研究血铅水平与ADHD症状亚型间的关系6-13岁儿童血铅水平增加1-g/dL和CRS-R评分结果之间的关联2CRS-R:Conners儿童行为量表虚线:95%CI;x轴上的刻度线表示观测值的分布血铅水平(g/dL)血铅水平(g/dL)血铅水平(g/dL)CRS-R:多动CRS-R:CGI冲动 CRS-R:DSM 多动冲动 母孕期吸烟与ADHDFifteen cohort studies and 5 case-control studies with 50044 cases and 2998059 participants were included.当控制了吸烟
18、的遗传因素后,这一关联消失,提示母孕期吸烟会增加子代患ADHD和尼古丁使用PEDIATRICS,2018人工染料与母孕期布洛芬使用ADHDIn a meta-analysis of 15 double-blind,placebo-controlled trials with 219 participants,artificial food dyes were associated with a small increase in hyperactivity in children(Schab and Trinh,2004).Another meta-analysis,covering 20 s
19、tudies with a combined total of 794 individuals,found a very small increase in ADHD symptoms,but only when rated by parents,not by teachers or other observers(Nigg et al.,2012).人工染料暴露可轻度增加患病风险,已被重复,但仅限于父母评定In a Taiwanese study of over 10,000 births,(Chen et al.,2019b).Another study,examining 113,000
20、 offspring from the Norwegian Mother and Child Cohort Study and the Norwegian Patient Registry,including 2246 with ADHD,(Ystrom et al.,2017).母孕期使用布洛芬会增加33%的患病风险,被重复并进一步发现了量效关系产前暴露于丙戊酸盐、增塑剂和农药与ADHDA nationwide study using the Danish national registers looked at 913,000 children born between 1997 and
21、2011(Christensen et al.,2019).产前暴露于丙戊酸盐与50%患病风险增加有关 In a Norwegian registry study,297 children with ADHD and 553 controls were randomly sampled from an eligible population of over 24,000.母亲高血清水平的邻苯二甲酸酯(增塑剂)代谢物水平可增高3倍的ADHD患病风险,调整了混杂因素后,关联仍然存在(Engel et al.,2018).In a sample of 1139 children from the U
22、.S.population,(Bouchard et al.,2010).有机磷农药代谢产物DMAP的10倍增高与55%患病风险增高有关,DMAP可检测到的水平即可增高2倍患病风险空气污染与ADHDShih et al.,2020The Taiwan Birth Cohort Study started from all deliveries of Taiwan in 2005 by the birth registry,and recruited representative 12%of all motherinfant pairs by two-stage stratified sampl
23、ing.母乳期全氟羟基物质暴露与糖摄入A meta-analysis of nine European population studies encompassing 4826 mother-child pairs(Forns et al.,2020).母乳期乳汁中全氟羟基物质(PFAS)水平没有发现与子代ADHD关联A meta-analysis of seven studies encompassing a total of over 25,000 participants from six countries on three continents(Farsad-Naeimi et al
24、.,2020)糖摄入与青少年ADHD没有发现关联ADHD与血清omega-3及母孕期VitD水平A meta-analysis of nine studies and 586 people found moderately lower overall blood levels of omega-3 PUFAs in ADHD than nonADHD youth(Hawkey and Nigg,2014).ADHD青少年患者存在轻中度的血清omega-3水平的降低Finnish national registers compared 1067 patients with ADHD born b
25、etween 1998 and 1999 with 1067 matched controls.the Lower maternal vitamin D levels were associated with a roughly 50%greater likelihood of ADHD in their children(Sucksdorff et al.,2021).母孕期VitD水平降低与50%患病风险增高有关 家庭环境与ADHDA countrywide population study using Danish national registers looked at over 63
26、0,000 youths(Keilow et al.,2020).A Swedish national register cohort study of over 540,000 people.(Bjorkenstam et al.,2018).父母教育水平低下、失业、贫穷与子代ADHD患病增高有关,危险因素具有累积效应,共计增高5倍的患病率,具有量效关系相对于居住不定和居住环境不良,父母物质使用,犯罪,患有精神障碍的子代患病风险会增加2倍。In a sample of 4122 U.S.youths with ADHD from the 2016 U.S.National Survey of
27、 Childrens Health,(Duh-Leong et al.,2020).家庭亲密度和社区支持可以在减少中重度ADHD的发生ADHD与肠道病毒感染、母孕期应激及虐待A Taiwan-wide longitudinal cohort study based on the countrys universal coverage National Health Insurance Research Database compared over 14,000 enterovirus patients(ER71)with an equal number of controls matched
28、by age and sex.(Tseng et al.,2020).儿童肠道病毒感染会增加25%的ADHD患病风险A nationwide population-based cohort study using Danish registers compared over 29,000 children born to women who lost a close relative during pregnancy with a million other children in the same cohort(Li et al.,2010).母孕期失去近亲显著增加儿童ADHD患病风险,一个
29、家庭成员死亡会增加60%患病 A U.S.population-based study of over 14,000 participants in the National Longitudinal Study of Adolescent ADHD(Ouyang et al.,2008).注意缺陷型与性虐待和躯体虐待相关 A nationwide population-based cohort study of over 18,000 children from the South Korean National Health Insurance database(Choi et al.,2
30、017).A Swedish study of over 800,000 people(Larsson et al.,2014b)家庭收入低下与ADHD相关,这一结果被重复.ADHD儿童执行功能缺损表现1.杜亚松主编.实用精神医学丛书注意缺陷多动障碍.人民卫生出版社.20122.钱英主编.注意缺陷多动障碍儿童心理治疗系统式执行技能多家庭团体训练.北京大学医学出版社.2018.执行功能(EF)是指许多认知加工过程的协同操作,即在实现某一特定目标时,人所使用的灵活而优化的认知和神经机制1执行功能列表执行功能说明ADHD儿童执行功能缺损表现抗干扰能保持专注而不受无关事物的干扰,或疲累厌倦的感觉的影响
31、有点刺激就分心冲动行为控制能先考虑清楚情况及后果再做行动小动作多情绪控制能管理情绪以便完成任务和达到目标经常与老师或同学冲突计划能预计和分配时间,以便在截止期限前完成目标写作业缓慢任务启动能有效率及适时地开展工作,不会拖延拖到最后一分钟才开始组织条理能分辨事情的轻重缓急,计划达到目标的步骤和做事的先后次序书包作业乱糟糟工作记忆在执行任务时,能提取和联系储存在记忆系统中相关的信息丢三落四,忘事灵活适应在面对障碍、挫折和新讯息时,能修正计划做出反应反复犯同一个错误脑结构与功能研究ADHD与执行功能A recent meta-meta-analysis included 34 meta-analys
32、es of neurocognitive profiles in ADHD(all ages)concerning 12 neurocognitive domains.(Pievsky and McGrath,2018).ADHD患者在工作记忆,反应时,反应抑制,智力和学业,计划和组织能力方面存在损害,在儿童青少年患者更为突出A meta-analysis of 49 studies and over 8200 children and adolescents(Ramos et al.,2020).在工作记忆方面存在中度损害小 结遗传风险因素、环境风险因素及其相互作用共同参与ADHD病因学基因常见变异和罕见变异共同参与ADHD的发生ADHD多基因风险与一些列其他精神障碍密切相关环境因素参与ADHD病因学得到了越来越多的证据支持ADHD及其常见病患病的跨疾病多模态分析有望进一步发现生物学标记