1、ThecopyrightofthedesignprogrambelongstoVCBeatResearch,itcannotbeusedforcommercewithoutpermission.版权归蛋壳研究院所有，仅供客户参考，严禁商用及外传ThecopyrightofthedesignprogrambelongstoVCBeatResearch,itcannotbeusedforcommercewithoutpermission.版权归蛋壳研究院所有，仅供客户参考，严禁商用及外传2022年10月免疫细胞治疗行业研究报告（一）浅谈技术路径视角的发展前景免疫细胞治疗（一）浅谈技术路径视角的发展

2、前景行业摘要010203免疫细胞治疗“活药物”疗效凸显，全球研发热度不减 免疫细胞治疗是肿瘤免疫疗法中的“活药物”，疗效优势凸显 第一代CAR克服TCR的MHC限制性，各代CAR旨在加强细胞的增殖及杀伤力 发展历程：CAR-T后来居上，血液瘤疗效显著，屡获FDA批准 全球免疫细胞治疗研发热度不减，中国位居全球第二免疫细胞治疗的研发现状及突围思路 CAR-T占据“半壁江山”，NK持续高增，TCR-T和TIL疗法增速放缓 CAR-T获批产品自体制备、定价高昂阻碍患者可及性，适应症扎堆于血液瘤 突围思路：（1）现货通用型产品更具商业化前景，（2）攻克占90%市场的实体瘤，寻找差异化靶点浅谈技术路径视

3、角的发展前景 CAR-NK兼具安全性及有效性优势，iPSC来源的NK商业化前景广阔 不同技术路径各显神通，CAR-NK或成终路径CAR-T：血液瘤疗效佳；但商业化前景渺茫UCAR-T：成本大幅降低；但疗效打折TCR-T：胞内抗原识别广；但无法通用型CAR-NK：安全性最佳，成本极低；重复输注克服耐久性TIL：广谱抗实体瘤；但采样制备繁琐免疫细胞治疗“活药物”疗效凸显，全球研发热度不减免疫细胞治疗肿瘤免疫疗法中的“活药物”，疗效优势凸显 免疫细胞治疗：过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy,ACT），通常是指从肿瘤患者体内/异体采集、分离出免疫细胞，经体外扩

4、增培养、筛选鉴定，再回输患者体内，从而加强识别并杀伤肿瘤细胞，治疗恶性肿瘤。根据是否经基因工程改造分类。经基因改造：由两个结构组成，分别提供靶向性+杀伤性，常见CAR-T、TCR-T、CAR-NK、CAR-M等，体外基因改造让免疫细胞获得对肿瘤细胞的特异性识别能力（靶向性），再回输患者体内，从而起到特异性杀伤肿瘤细胞的功能（杀伤性）。未经改造：常见TIL、LAK、CIK、DC、NK、Treg、CTL、T等。根据细胞来源分类。自体型：从患者自身分离的免疫细胞，“1v1”个性化服务，成本高，等待周期长。通用型：供者捐献，“1v多”现货即用型，成本低。适应症：恶性肿瘤的末线治疗（未来可能前移），包括

5、血液瘤&实体瘤。优势：成药性：相比于传统药物基于蛋白质层面的研发，避开不可成药靶点（e.g.CAR-T是用病毒载体携带CAR基因转导到T细胞即可表达CAR蛋白）。疗效佳：抗体药PD-1/PD-L1的客观缓解率ORR普遍不理想，通常在10-30%。FDA获批的数款CAR-T的ORR普遍在70-90%，且对于PD-1耐药的患者，根据TIL领头羊Iovance公司在2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)披露LN-144治疗末线黑色素瘤的ORR达36%。治疗流程（自体为例）：采集患者外周血并分离T细胞通过基因工程将提前设计好的CAR基因导入T细胞筛选成功在细胞表面表达CAR蛋白的CAR-T细胞体外

6、扩增培养回输患者杀瘤并严密监控。本报告重点讨论：常见的免疫细胞疗法包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL。其中CAR-T的发展最为成熟，全球已有8款产品获批上市（FDA批准6款，国内2款license in），在血液瘤方面疗效显著。免疫细胞治疗概览98%93%92%86%80%73%40%37%36%33%25%23%0%20%40%60%80%100%120%CAR-T疗效ORR显著优于双特异性抗体CAT-T双抗资料来源：National Cancer Institute，公开信息，蛋壳研究院第一代CAR克服TCR的MHC限制性，各代CAR旨在加强细胞的增殖及杀伤力第一代CAR来源

7、于对TCR的改进，摆脱MHC限制性 TCR（T细胞受体）：MHC限制性。TCR属于免疫球蛋白家族，由链和链通过二硫键形成异二聚体。TCR的胞外结构与抗体的Fab段高度相似，不同之处在于，抗体可变区能直接结合抗原，但TCR可变区只能结合与MHC形成复合体的抗原。然而，肿瘤细胞会调低MHC I分子表达从而逃逸免疫系统的识别。第一代CAR（嵌合抗原受体）：非MHC限制性。为了克服TCR的MHC限制，1989年，以色列科学家Zelig Eshhar团队将TCR可变区替换为抗体可变区，构建出抗体可变区+TCR恒定区的嵌合受体，并证明该嵌合受体可直接结合抗原。1993年，第一代CAR产生：科学家对抗体可变

8、区和TCR恒定区均进行简化构建，将TCR胞外区替换为单链抗体scFv（因为抗体重链和轻链的可变区人为偶联后形成的单链抗体scFv和抗体的Fab区一样具备识别抗原的功能），并将单链抗体scFv直接与激活受体CD3融合成一个蛋白质（因为TCR激活后与CD3形成非共价复合体并通过CD3亚基将细胞外信号传导到细胞内），并证明了其体外特异性杀伤肿瘤的能力。CAR的核心结构胞外抗原结合域&胞内信号传导域 胞外抗原结合域：提供靶向性，特异性识别肿瘤相关抗原。即单链可变片段scFv，由抗原特异性免疫球蛋白的可变重链VH、可变轻链VL组成。例如，急性淋巴细胞白血病患者肿瘤细胞表面表达CD19，构建的CAR蛋白的

9、scFv可识别CD19，从而活化T细胞，杀伤肿瘤细胞。胞内信号传导域：决定免疫细胞的增殖活化和杀伤能力。第一代CAR的基础组件是CD3，随着迭代优化，增加共刺激分子、细胞因子等，进一步强化免疫细胞的能力。各代CAR结构的优化基于胞内共刺激域，加强增殖活化杀伤力T CELL铰链区信号传导域跨膜结构域抗原结合域VHVL信号域CD3共刺激域CD28/4-IBB资料来源：Science，BJC，蛋壳研究院第一代：只含激活受体CD3-。细胞无法完全活化，扩增慢，持久性差，抗肿瘤效果弱。第二代：1个共刺激分子，CD28或4-IBB。增强T细胞的增殖，延长存活时间。第三代：2个共刺激分子，CD28和4-IB

10、B。进一步增强T细胞的增殖和活化。第四代：促炎症细胞因子IL-12。募集NK等天然杀伤细胞，增强T细胞的杀伤力。第五代：IL-2R链结构域，带有STAT3/5结合位点。克服肿瘤抑制微环境，提高T细胞抗肿瘤效果。TCR可变区TCR恒定区抗体可变区TCR恒定区单链抗体scFvCD3发展历程：CAR-T后来居上，血液瘤疗效显著，屡获FDA批准（1/2）419931996CAR-T第 三 代 CAR问世(4-1BB-CD3)TCR-TMarkDavis和Tak Wah Mak教授鉴定出TCR的基因序列和在基因组中的位置，从此掀开 了 1980-1990年代的TCR狂潮CAR-T第

11、 一 代 CAR问世（CD3）TCR-T哈佛大学Don Wiley教授第一次展示出高分辨率的TCR-MHC结合结构图，像一个酒杯，又由于鉴定TCR-MHC这个过程之难和复杂，于免疫学之重要性，TCR被喻为“免疫学圣杯”，Peter Doherty和Rolf Zinkernagel教授也荣获诺贝尔奖。2003CAR-T第四代CAR问世（TRUCKs）20042011CAR-T第 二 代 CAR 问 世（CD28-CD3）；首次证实CD19可以作为有效靶点2011TILTIL领域领头羊Iovance公 司 在 2011 年 从Rosenberg教授获得TIL的专利许可，并获得了化合物、生产、技术更

12、新等众多专利。至此，TIL的商业化开发之路正式开始。TIL首次从多种小鼠肿瘤模型中分离出肿瘤浸润淋巴细胞TIL。证 明 在 MC38结肠腺癌模型中，TIL联合IL-2治愈100%小鼠 肝 转 移 和50%肺转移。TILTIL开启在临床上治疗的最早尝试：TIL疗法转移性黑色 素 瘤 达 到60%的客观缓解率（ORR）2012CAR-T全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童Emily Whitehead，已实现无癌生存10年。宾夕法尼亚州科学家、T 细胞治疗领域的先驱Carl June 教授使用第二代CD19 CAR-T 细胞成功治愈了患有急性淋巴性白血病女孩Emily Whitehea

13、d。20122016.5负面魏则西事件持续发酵，原卫计委全面叫停细胞免疫治疗临床应用。TIL肝内胆管癌晚期患 者 MelindaBachini 成 为 接受TILs疗法后首位实现完全缓解（CR）的患者，至今已幸存10年。第一代CAR在1993年才由TCR改造而来，相比于TCR和TIL，起步较晚，但以血液瘤疗效显著，2017年后多款产品相继获批。但TCR和TIL主攻实体瘤，治疗难度大。资料来源：公开信息，蛋壳研究院发展历程：CAR-T后来居上，血液瘤疗效显著，屡获FDA批准（2/2）2017.820192017.1020192019.2CAR-T第五代CAR问世，同时激活TCR，共激域CD28，

14、细胞因子三重信号，是T细胞结合抗原时被激活的前提条件。证实了在血液瘤和实体瘤模型中，较第二代，第五代CAR通过基因改造增强T细胞增值、存活及抗肿瘤效果。CAR-TFDA批准第二款Yescarta，治疗大B细胞淋巴瘤（首款治疗非霍奇金淋 巴 瘤），2021年新增适应症滤泡性淋巴瘤TILLovance是TILs疗法标杆企业，第一次在临床研究中向监管机构和肿瘤研究者们展现TIL治疗实体瘤的潜力。FDA授予LN-145突破性疗法认定，治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。随着FDA批准，TIL疗法日渐展现出 蓬 勃发展态 势，2018-2019年，TIL疗法试验数量达到近十年峰值。iPSC-

15、CAR-NKFDA批准全球首款iPSC来源 的 通 用 型 NK 疗 法FT516的IND申请2020.7CAR-TFDA 批 准 第 四 款Breyanzi，治疗大B细胞淋巴瘤20212021.3CAR-TFDA批准第三款产品Tecartus，治疗套细胞淋巴瘤2021.2CAR-TFDA 批 准 第 五 款Abecma，全球首款治疗多发性骨髓瘤CAR-T2017“细胞治疗元年”，FDA批准全球首款细胞治疗产品Kymriah，治疗急性淋巴细胞白血病，2018年新增适应症大B细胞淋巴瘤，2022年新增适应症滤泡性淋巴瘤负面诺华宣布放弃CAR-T实体瘤的开发2021.6/9CAR-T2021“中国

16、细胞治疗元年”6月：NMPA批准首款奕凯达，治疗大B细胞淋巴瘤9月：NMPA批准第二款倍诺达，治疗大B细胞淋巴瘤2022.12022.2CAR-TFDA 批准 第六款且首款中国原研产品，传奇生物的Carvykti，治疗多发性骨髓瘤TCR-TFDA 批 准 首 款TCR-T产品Kimmtrak，首款治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）第一代CAR在1993年才由TCR改造而来，相比于TCR和TIL，起步较晚，但以血液瘤疗效显著，2017年后多款产品相继获批。但TCR和TIL主攻实体瘤，治疗难度大。资料来源：公开信息，蛋壳研究院全球免疫细胞治疗研发热度不减，中国位居全球第二全球免疫细胞治

17、疗研发热度不减总量视角：据Nature报道，截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物共计2756种，较2021年2031种活性药物，仍维持36%的快速增长。靶点视角：2022年全球免疫细胞治疗靶点共计460个，同比增速31%。资料来源：Nature，蛋壳研究院642 882 1,417 2,031 2,756 37%61%43%36%0%10%20%30%40%50%60%70%-500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,0002018年2019年2020年2021年2022年全球免疫细胞治疗药物概览146024%35%41%31%0%5%10%1

18、5%20%25%30%35%40%45%05003003504004505002018年2019年2020年2021年2022年全球免疫细胞治疗靶点概览区域视角：中国研发数量位居全球第二，紧随美国。2021年，中国管线合计695项，增速47%超过美国（美国合计791项，增速40%）。进一步从研发属性视角，2021年中国的商业研究数量增速高达74%，占比从51%快速增至60%（同期美国的商业研究数量增速为48%，占比83%）。中国位居全球第二，紧随美国20202021增速2020占比2021占比中国学术研究23027519.57%48.73%39.57%商业研究242420

19、73.55%51.27%60.43%合计47269547.25%100.00%100.00%美国学术研究12313711.38%21.77%17.32%商业研究44265447.96%78.23%82.68%合计56579140.00%100.00%100.00%免疫细胞治疗的研发现状及突围思路常见的四类免疫细胞治疗概览（1/2）TCR-T基于TCR识别更大范围的潜在肿瘤特异性抗原，尤其对低水平/变异的胞内抗原超敏感识别。（1）抗原呈递细胞APC吞噬肿瘤抗原被并降解为多肽，再与组织相容性复合物（MHC）结合呈递在APC膜表面；（2）当一类T细胞的TCR与APC膜表面的组织相容性复合物-多肽综合

20、体(MHC-Peptide Complex)结合，T细胞在共刺激受体/配体(如B7-CD28)作用下被激活，从而特异性杀伤肿瘤细胞。CAR-T当前最成熟的免疫细胞疗法TCR-T第一代免疫细胞疗法，衍生出CAR-T CAR-T（ChimericAntigenReceptor-T cell）：嵌合抗原受体T细胞。通过基因工程，向T细胞导入人造的特异性识别肿瘤抗原的CAR基因，构建CAR-T细胞，再回输患者体内。CAR-T的关键是CAR受体分子的设计。人 工 构 建 的 CAR-T 不 再 受MHC限制，T细胞可直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活，从而高效杀伤肿瘤细胞。疗法概述 TCR-T（

21、TCellReceptor-Tcell）：T细胞受体嵌合T细胞。通过基因工程，向T细胞导入天然的特异性结合肿瘤抗原的TCR基因，构建TCR-T细胞，再回输患者体内。TCR-T 是 最 原 始 的 细 胞 疗 法，MHC限制性，由此改造出第一代CAR-T。因为TCR的可变区只能结合与MHC形成复合体的抗原，而抗体的可变区可直接与抗原结合。因此，科学家将TCR的可变区替换为抗体的可变区，由此构建出非MHC限制性而直接识别特定抗原的第一代CAR-T。疗法概述杀瘤机制适应症&主要靶点 CAR-T通过CAR的肿瘤抗原单链抗体scFv，T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活。（1）释放穿孔素、颗

22、粒酶素B等细胞毒性颗粒，直接介导肿瘤细胞的溶解；（2）释放粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），干扰素-（IFN-）等炎症因子，招募巨噬细胞等人体内源性固有免疫细胞杀伤肿瘤细胞。在这个过程中，还形成免疫记忆T细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。适应症：主要为血液瘤，包括多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤（大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病等。主要靶点：肿瘤细胞表面蛋白，例如CD19、BCMA等。杀瘤机制 适应症：主要为实体瘤（占86%），包括黑色素瘤、滑膜肉瘤、软组织肉瘤、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈鳞癌、上皮癌等；血液瘤，包

23、括多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等。主要靶点：肿瘤细胞表面及内部抗原经APC细胞呈递后的MHC-抗原复合体，例如NY-ESO-1、MAGE-A4、GPC3、AFP等。适应症&主要靶点资料来源：cell and gene，zelluna，公开信息，蛋壳研究院常见的四类免疫细胞治疗概览（2/2）CAR-NK细胞来源广，商业化前景广阔TIL广谱抗实体瘤优势不可比拟适应症&主要靶点 适应症：广泛的实体瘤（20+种），包括黑色素瘤（超50%），非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌居多，宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、输卵管癌、鼻咽癌、胸膜间皮瘤等。主要靶点：对靶点无要求，可同时激发多个靶点的抗肿瘤

24、效应。适应症&主要靶点 适应症：血液瘤&实体瘤，例如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等。主要靶点：肿瘤细胞表面蛋白，例如CD19、CD20、HER2等。（1）释放细胞质颗粒直接杀伤：穿孔素、颗粒酶等细胞毒性颗粒；（2）细胞因子介导的杀伤作用：释放IFN-,TNF-,GCSF等，与肿瘤细胞表面的受体作用，诱导其凋亡；（3）激活ADCC作用：NK细胞的Fc受体CD16与肿瘤抗原特异性抗体的Fc段结合，激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用ADCC，杀伤肿瘤细胞；（4）表达肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡：凋亡相关因子配体（FasL）,肿瘤坏死因子相关诱

25、导配体（TRAIL）结合等。T细胞在TCR和CD28的双刺激信号下，转变为效应T细胞，直接杀伤或分泌干扰素等因子杀伤肿瘤细胞。（1）释放细胞质颗粒：穿孔素、颗粒酶等，穿孔素使肿瘤细胞表面形成多聚孔道，通过渗透压改变或与颗粒酶协同，引发肿瘤细胞溶解或凋亡。（2）表达肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡：T细胞表面的Fas与肿瘤细胞表面的FasL结合。TIL（TumorInfiltratingLymphocytes）:肿瘤浸润淋巴细胞。TIL天然存在，是从患者肿瘤组织中分离出的一类特殊的T细胞，体外扩增后再回输患者体内。TIL具备肿瘤特异性抗原识别的能力（肿瘤识别率超60%），深入肿瘤组织内部并杀伤肿瘤细胞，

26、是机体抗肿瘤的特异性免疫反应。不同于基因改造的细胞疗法，TIL不是单个T/NK细胞的克隆，而是包含多种肿瘤特异性抗原的T细胞，TIL通常由效应记忆T（Tem）细胞组成。CAR-NK（ChimericAntigenReceptor-Natural Killer）：嵌合抗原受体自然杀伤细胞。不同于T细胞，NK属于固有免疫细胞，无需提前由抗原致敏，是机体抗肿瘤的第一道防线，MHC非限制性。“天然杀手”快速识别并杀伤突变的肿 瘤 细 胞。NK 主 要 来 源 于 骨 髓CD34+淋巴细胞，占外周血淋巴细胞10-20%。NK杀伤机理不同于T细胞，NK活性受其细胞表面一系列KIR和KAR的平衡所调控，并不

27、依赖于肿瘤细胞上的某个特定抗原。疗法概述疗法概述杀瘤机制杀瘤机制资料来源：frontiers，nature nanotechnology，公开信息，蛋壳研究院CAR-T占据“半壁江山”，NK持续高增，TCR-T和TIL疗法增速放缓699332025463202379633864672432020年2021年2022年2020年2021年2022年2020年2021年2022年2020年2021年2022年2020年2021年2022年其他（非

28、T细胞）TILNK/NKTTCR-TCAR-T全球免疫细胞治疗的技术路径分布临床前临床1期临床2期临床3期已上市25%23%55%32%129%65%65%68%38%37%901161其他疗法（非T细胞）APC/DC细胞B 细胞CIK细胞多类型细胞髓样细胞非免疫细胞红细胞/血小板干细胞肿瘤疫苗未披露资料来源：Nature，蛋壳研究院技术路径视角：CAR-T占据“半壁江山”，NK持续高增。截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物2756种（+36%），其中CAR-T细胞疗法1432种占比52%，增速25%较上年同期38%有所放缓；NK细胞疗法283种，仍维持55%的

29、高位增速（上年同期+65%）。另外，不同于T细胞的其他疗法（APC/DC细胞等）在2022年爆发式增长129%（上年同期+37%）。TCR-T和TIL增速放缓。TCR-T细胞疗法269种，增速23%较上年同期65%大幅放缓；TIL细胞疗法91种，增速32%也较上年同期68%大幅放缓。研发进度视角：大部分管线尚在临床前。CAR-T/TCR-T/NK/TIL 各 路 径 的 临 床 前 占 比 分 别 为60%/75%/74%/59%，CAR-T/TCR-T/NK的临床1/2期占比大致在10-20%，TIL临床2期占36%。52%10%10%3%15%10%2022年全球免疫细胞疗法分布CAR-T

30、TCR-TNK/NKTTIL其他（非T细胞）其他T细胞CAR-T获批产品自体制备、定价高昂阻碍患者可及性，适应症扎堆于血液瘤产品名称企业名称获批时间适应症靶点KymriahNovartis2017.8(FDA)25岁以下复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALLCD192018.5(FDA)成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL2018.8(EC)25岁以下B细胞急性淋巴细胞白血病ALL、成人弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL2022.5(EC)成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤FLYescartaKite（被Gilead收购）2017.10(FDA)成人复发难治性大B细胞淋巴瘤DLBCLC

31、D192021.3(FDA)2022.6(EC)成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤FLTecartusKite（被Gilead收购）2020.7(FDA)成人复发或难治性套细胞淋巴瘤MCLCD19BreyanziJuno（被BMS收购）2021.2(FDA)成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤DLBCLCD19AbecmaBluebird/Celgene（被BMS收购）2021.3(FDA)成人复发或难治性多发性骨髓瘤MMBCMACarvykti（西达基奥仑赛）强生/传奇生物2022.2(FDA)2022.5(EC)成人复发或难治性多发性骨髓瘤MMBCMA奕凯达（阿基仑赛）复星凯特（license in)

32、2021.6(NMPA)成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤DLBCL，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤CD19倍诺达（瑞基奥仑赛）药明巨诺（license in)2021.9(NMPA)经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤DLBCLCD19资料来源：公开信息，Nature，蛋壳研究院全球获批CAR-T的适应症均为血液瘤，患者自体制备导致终端定价高昂。FDA批准6款产品上市，NMPA批准2款产品license in。2017年8月，FDA批准全球首款产品Novartis的Kymriah，并先后获得3类适应症获批。值得一提的是，传奇生物自主研

33、发的Carvykti（西达基奥仑赛）分别于2022年2月获得FDA、2022年5月获得EC批准，用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤。已获批适应症集中于血液瘤，靶点扎堆于CD19/BCMA：包括成人复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL、成人复发或难治性多发性骨髓瘤MM、成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤FL、成人复发或难治性套细胞淋巴瘤MCL等。已获批产品均为自体制备CAR-T，终端定价高昂阻碍患者可及性：Nature真实世界研究，对最初被判定合格的患者，但最终未接受治疗的原因进行了调查。结果：费用是患者接受细胞治疗的主要障碍(65%)，其次是患者

34、种类是否适合(63%)，及疾病进展(54%)。患者等待时间、病毒载体供应不足等也是重要原因。47.537.337.341.0341.9546.517.118.401020304050KymriahYescartaTecartusBreyanziAbecmaCarvykti奕凯达倍诺达全球获批CAR-T产品定价高昂（单位：万美元）120万RMB129万RMB65%63%54%54%31%27%20%25%30%35%40%45%50%55%60%65%70%Product costPatienteligibility/fitnessDisease hasprogressedPatient cho

35、iceSlot availabilityManufacturingissues(e.g.limitedviral vector supply)患者（最初被视为合格）不接受CAR-T治疗的原因突围思路1现货通用型产品更具商业化前景细胞来源视角：自体来源仍是主流，通用型来源加速追赶。截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物2756种，披露细胞来源的药物中，自体来源1019种（+24%），通用型来源仅531种（+33%）。自体/通用型比例，从2020年的接近2.5倍，降低至2022年的不到2倍。但从商业化前景角度考虑，自体细胞治疗更像“服务”，制备成本和患者可及性永远是痛点；通用型细胞治疗才更

36、像“药物”，具备规模化应用前景，因此当前管线分布的合理性有待提升。资料来源：Nature，蛋壳研究院507807033464385825649622824330年2021年2022年2020年2021年2022年2020年2021年2022年未披露undisclodes自体aotulogous同种异体allogeneic全球免疫细胞治疗的细胞来源分布临床前临床1期临床2期临床3期已上市24%33%51%28%突围思路2攻克占90%市场的实体瘤

37、，寻找差异化靶点资料来源：Nature，蛋壳研究院适应症视角：超50%落在血液瘤，近两年实体瘤管线数量高速增长。2022年实体瘤/血液瘤管线数量分别增长44%/25%，虽然实体瘤管线近两年维持40%以上的增速，占比43%，但从占据90%市场需求角度，实体瘤仍是重要攻克方向。靶点视角：依旧扎堆。血液瘤：CD19、BCMA和CD22靶点仍居榜首。一些新靶点高速增长，包括GPRC5D(+200%)，CLEC12A(+114%)和CD7(+78%)。实体瘤：TAAs、HER2和MSLN仍是最常见的靶点，其中TAAs增速220%。另外高速增长的靶点包括CLDN18(+400%)、CD276(+160%)

38、、KRAS(+125%)、CD22（+100%）等。666 762 948 1,353 1,795 326 352 384 539 777 340 410 564 814 1,018 200212022全球免疫细胞治疗的适应症分布实体瘤血液瘤44%40%9%8%25%44%38%21%33%43%24%14%浅谈技术路径视角的发展前景CAR-NK兼具安全性+有效性优势，iPSC来源的NK商业化前景广阔血液瘤领域：自体CAR-T的疗效已被验证，FDA批准6款产品。实体瘤领域：TIL本身来源于患者肿瘤组织，理论上可应对所有癌种，在广谱抗癌角度具备不可比拟的优势；另外，TCR-

39、T优势在于高敏感识别胞内抗原（占90%）且对实体瘤内部渗透性强；CAR-NK的多机制协同杀瘤优势显著，不仅通过CAR依赖途径识别肿瘤抗原阳性的癌细胞，同时NK细胞作为自然杀伤细胞本身具备固有免疫能力，尤其通过激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）达到杀瘤目的。商业化视角：CAR-NK最具优势，因为NK细胞获取来源广，且均质稳定，适宜大规模商业化生产；另外，UCAR-T也具备即用优势，但成本降幅不及NK。备注：“+，-”代表“有，无”；符号数量代表程度；各技术路径的核心优势标注红色，核心劣势标注绿色；“+”表示劣势的情形：MHC限制性，表示肿瘤易逃逸；安全性风险，包括细胞因子风暴CRS

40、，移植物抗宿主病GvHD，脱靶，感染；免疫排斥HvG等。安全性风险有效性耐久性商业化/经济性MHC限制性血液瘤实体瘤疗效持久HvG通用型（即用）细胞来源广制备成本低CRSGvHD基因编辑脱靶感染CAR-TUCAR-TTCR-TCAR-NKTIL细胞来源是否基因改造PBMCPBMCPBMCiPSC等肿瘤组织资料来源：公开信息，蛋壳研究院整理不同技术路径各显神通，CAR-NK或成终路径（1/2）CAR-T血液瘤疗效佳；但商业化前景渺茫TCR-T胞内抗原识别广；但无法通用型UCAR-T成本大幅降低；但疗效打折安全性有效性商业化有效性耐久性商业化安全性耐久性有效性耐久性有效性商业化 血液瘤杀伤效果好：

41、根据目标靶点，人工设计优化CAR受体结构，因此CAR-T细胞一旦结合靶点分子即被激活，不受MHC限制性、共刺激分子影响，发挥杀瘤作用。疗效持久：CAR-T细胞进入患者体内后增殖活化，长期在体内存活，治疗效果持久。患者输注一次CAR-T细胞，治疗效果可维持数年，无需反复注射抗体类药物或化疗。细胞因子风暴CRS，神经毒性：导致脑水肿等严重不良事件。自体型，制备非标化，成本高，周期长，患者可及性差：上市产品40-50万美元，制备3周左右，但晚期患者“等不起”或难以获取合格质量/数量T细胞，导致生产失败。实体瘤疗效不理想：CAR-T细胞由于亲和力过高，在患者体内易被阻滞在实体瘤外，不易进入肿瘤内部。通

42、用型，制备标准化，成本低，即用型，患者可及广：来源于健康供者的T细胞质量好，只需一次制备可得百余份患者所需剂量；成本大幅 降 低 至 自 体 的 1/10；GMP标准化流程可质控所有指标，产品稳定；患者无需等待可立即输注接受治疗，尤其针对T细胞无法扩增的极晚期患者意义重大。疗效不持久，免疫排斥HvG：影响CAR-T扩增，多家头部管线难过6个月大关。细胞因子风暴CRS 移植物抗宿主病GvHD：造成机体器官损伤风险。基因编辑脱靶：敲除异体CAR-T的TCR/HLA等。多次清淋增加感染风险：较自体CAR-T更依赖清淋化疗。实体瘤抗原识别广：识别数量占90%的胞内抗原（CAR-T仅识别表面抗原）。灵敏

43、度高：尤其可高敏感识别更大范围的低水平/变异的胞内抗原（CAR-T对抗原的灵敏度低很多，需300-400个表面抗原）。渗透性强：且对实体瘤组织内部的渗透性强（TCR-T亲和力弱，深入肿瘤内部，86%应用于实体瘤；而CAR-T由于亲和力过强易被阻滞在实体瘤外部）。疗效持久：TCR来源天然，不易产生免疫排斥HvG。因为TCR-T引入的是完全来自于人体天然筛选出的TCR结构序列，相比于CAR-T引入的是人为改造的CAR基因，机体对TCR的排斥更弱。MHC限制性，肿瘤易逃逸：因为TCR-T的活化依赖MHC-I类分子将肿瘤抗原呈递给TCR-T，且需要共刺激信号等，因此TCR-T的细胞活化过程较CAR-T

44、困难，同时肿瘤细胞可通过下调MHC-I类分子而逃逸TCR-T细胞免疫疗法的杀伤，导致疗效不理想。自体型，制备成本高：由于TCR-T是MHC依赖性（TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子），人群中HLA的特异性过于多样化，因此 TCR-T疗法无法类似CAR-T研发出通用型TCR-T，而只能针对某些HLA表型的人去使用。不同技术路径各显神通，CAR-NK或成终路径（2/2）TIL广谱抗实体瘤；但采样制备繁琐CAR-NK安全性最佳，成本极低；重复输注克服耐久性商业化耐久性安全性有效性商业化耐久性安全性有效性 来源于患者自身肿瘤组织，基本无毒副作用：TIL是人体固有的T细胞，经体内选择，TIL仅

45、特异性识别肿瘤抗原，不识别正常组织，同时无免疫原性（不会被免疫系统识别为外来抗原），毒副作用小（唯一来源是高剂量的IL-2毒性），且几乎无脱靶毒性（TIL靶向性来源于自身机体训练而得，非人工改造），也不存在CRS。广谱抗实体瘤的优势不可比拟：TIL本身来源于患者肿瘤组织，特异性识别多种肿瘤抗原，理论上可应对所有癌种。已在全球开展转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发/难治卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤临床试验，较TCR-T，CAR-NK更为广泛。天然的肿瘤识别和浸润能力：TIL分离于已浸润肿瘤的细胞，已经历完整的致敏及淋巴结激活，

46、具有较高表达的归巢受体及较好的细胞运动能力，回输后更高效地被肿瘤相关趋化因子吸引而浸润肿瘤。不同于CAR-T/TCR-T来源于血液，TIL对肿瘤识别率超60%。天然多靶点，无需人工发现：克服肿瘤异质性问题。肿瘤由多种不同基因突变型的癌细胞组成。CAR-T等只识别某种突变型的癌细胞，即便完全清除该类癌细胞，也难以阻止其他突变型的癌细胞生长。TIL由于天然浸润在肿瘤组织内部，接触过多种肿瘤特异性抗原，TIL不是单个T细胞克隆，而是包含多种肿瘤特异性抗原的T细胞。自体型，高度定制化，成本高，周期长：体外扩增成功率低。细胞来源难：新鲜肿瘤样本难获得且对患者不友好（需手术），具抗肿瘤活性、增殖能力强的T

47、IL难获得（取决于肿瘤组织周围是否有足够的T细胞浸润）。体内存活时间短：TIL多为耗竭性T细胞，且体外长时间筛选扩增培养更易耗竭。同时，TIL也面临肿瘤组织内的免疫微环境抑制：PD-1配体PD-L1/L2可以在多种肿瘤类型中表达，能够与受体相互作用形成抑制性微环境，从而抑制效应T细胞功能和加快T细胞衰竭。暂未报道细胞因子风暴CRS或神经毒性，异体无移植物抗宿主病GvHD：CAR-NK 不分泌IL-1、IL-6等炎症型细胞因子。同时，NK细胞体内存活时间短且无法穿透血脑屏障，较CAR-T不易出现活化细胞在体内存活太久而杀伤正常组织，因此不易产生长期毒副作用。因为UCAR-T的GvHD是由于T细胞

48、的HLA等导致，NK细胞无此机制。NK细胞天然具备抗感染能力：CAR-NK细胞对细菌、真菌、其他病毒等病原体也有防御作用，有助于防治并发和继发感染。多机制协同杀实体瘤优势显著：不仅通过CAR依赖途径识别肿瘤抗原阳性的癌细胞；同时NK细胞本身具备固有免疫能力，可识别表达NK细胞受体配体的癌细胞，释放细胞质颗粒、细胞因子激活肿瘤细胞表面凋亡受体的表达。重点强调：激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），和抗体药联用，可增强抗体药通过ADCC诱导NK细胞杀瘤的机制。MHC非限制性杀瘤：NK细胞本身表达的免疫检查点分子（PD-1等）较CAR-T弱，所以免疫微环境的抑制弱。即使肿瘤细胞下调CAR的靶向抗原，NK细胞依然能够杀伤肿瘤细胞，实体瘤更有优势。通用型，细胞来源广泛，制备成本极低：NK细胞获取来源广泛且数量庞大（尤其iPSC来源，预估成本若降低至抗体药水平，相比于UCAR-T，存在2个数量级的优势），在体外的分离和扩增相对简单，质量均一且时效高，适宜大规模商业化生产，无需患者自身提取，及时获得治疗。体内存活时间短：在缺乏IL-2和IL-15时，CAR-NK细胞在体内存活时间不长，且NK细胞本身对冻融过程敏感，过早死亡的NK细胞导致治疗效果有限。但重复输注可克服耐久性不佳的弊端，同时成本足够低至患者可承受多次输注治疗。