1、 敬请阅读末页之重要声明 肝病肝病创新创新疗疗法法破局在即破局在即，掘金掘金巨大巨大 Unmet 蓝海蓝海市场市场 相关研究：相关研究：行业评级：行业评级：增持增持 近十二个月行业表现近十二个月行业表现%1 个月 3 个月 12 个月 相对收益-2.2 -2.0 -9.2 绝对收益-7.4 -15.4 -28.9 注：相对收益与沪深 300 相比 分析师：分析师：张德燕张德燕 证书编号：证书编号：S0500521120003 Tel： Email： 地址：地址：上海市浦东新区银城路88号中国人寿金融中心10楼 核心要点：核心要点：肝病肝病是刚性医疗需求市场，是刚性医疗需

2、求市场，巨大巨大 UnmetUnmet 蓝海市场蓝海市场 中国是肝病大国，患病人数基数巨大，慢病乙肝、丙肝和 NASH 患病人数合计超过 1 亿人，肝癌每年新发高达 46 万，占全球新发病例超过 50%。当前肝病领域乙肝、肝癌、NASH 等疾病临床治疗药物相对匮乏且存在一定缺陷，临床需求存在巨大尚未满足缺口，潜在市场规模巨大。肝病治疗肝病治疗创新创新疗法疗法破局在即破局在即，疗效疗效将有大幅提升将有大幅提升 近十年新型免疫疗法和新型核酸药物发展迅猛，创新疗法给肝病治疗带来全新的治疗方案。肝癌 2020 年正式进入免疫联合疗法时代，疗效大幅提升，当前肝癌免疫联合疗法百花齐放，产品管线正密集上市，

3、肝癌迎来免疫联合治疗黄金时期。乙肝领域新型核酸药物在功能性治愈上展示出巨大潜力，实现乙肝功能性治愈目标破局在即。NASH 领域全球首款创新药物已提交上市申请，治疗药物空白历史将被改写。创新疗法的突破将激活肝病 Unmet 市场，肝病新一轮高增长正在开启。医药医药产业趋势产业趋势由可及性转向改善性由可及性转向改善性，肝病领域弹性巨大，肝病领域弹性巨大 十三五期间政策导向集中在创新药的可及性上，医药产业采用 Fastfollow 策略推动创新药快速上市，行业创新能力也得以大幅提升，而同时也出现了热门赛道拥挤，竞争格局恶化，投资收益率降低的情况。进入十四五期间无论政策导向还是产业选择均指向更高临床价

4、值的改善性需求方向，肝病领域将成为产业、资金重点布局方向，有望成为弹性最大的细分领域。投资建议投资建议 肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在 NASH 领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的 Unmet 临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线进展情况，肝癌、乙肝及 NASH 三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略性布局良机，给予行业增持评级。风险提示风险提示 临床数据及药品上市低于预期风险，技术迭代风险。-35%-30%-25%-20%-

5、15%-10%-5%0%5%10%医药生物沪深300证券研究报告证券研究报告 20202 22 2 年年 0 09 9 月月 2 28 8 日日 湘财证券研究所湘财证券研究所 行业研究行业研究 药药品品行业行业深度深度 1 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 正文目录 1 肝病流行病学.3 2 肝癌步入免疫联合疗法黄金时期.5 2.1 肝癌流行病学.5 2.2 肝癌免疫联合疗法百花齐放.8 2.3 肝癌市场规模大幅扩容.11 3 乙肝功能性治愈破局在即.15 3.1 乙肝流行病学.15 3.2 三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈.17 3.3 乙肝市场有望开启新一轮增长.21 4 NASH 治疗

6、药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活.25 4.1 NASH 流行病学.25 4.2 NASH 治疗药物空白历史将被改写.27 5 投资建议.32 6 风险提示.32 图表目录 图 1 肝病分类.3 图 2 肝病进展.3 图 3 病毒性肝炎导致死亡人数（人）.4 图 4 肝病治疗用药及预后.4 图 5 肝癌位列我国癌症发病及死亡前列.5 图 6 肝癌分类.5 图 7 肝癌患者病因占比.5 图 8 2021-2017 中美癌症 5 年生存率对比.6 图 9 肝癌临床治疗方案.6 图 10 肝癌药物研发药理机制演进.7 图 11 肝癌治疗用药获批历程.7 图 12 肝癌已上市药物临床数据对比（月

7、）.8 图 13 肝癌临床在研项目阶段分布.9 图 14 肝癌在研项目药物机制分布.9 图 15 肝癌在研免疫联合 TKI 管线.9 图 16 双艾 SHR-1210-310 主要研究终点 OS.10 图 17 LEAP-002 三期主要研究终点 OS.10 图 18 2022 肝癌免疫联合热门项目一线用药临床数据.10 图 19 肝癌免疫单药在研管线.11 图 20 2016-2030E 中国肝癌药物市场规模（亿元）.12 图 21 2016-2021 肝癌一二线靶向药全球销售规模（百万美元）.12 图 22 国内肝癌一线用药医保覆盖情况.13 VZbWqUaX9WhWoOqQnP6M8Qb

8、RmOqQnPpNiNmNnNfQmMxOaQnMpPuOmMpOvPmNxP 2 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 图 23 国内肝癌一线靶向用药年费用变化.13 图 24 国内肝癌市场规模测算（亿元）.14 图 25 国内肝癌不同疗法市场规模测算（亿元）.14 图 26 2013-2020 我国慢性乙肝发病率.15 图 27 HCC 累积发生率.15 图 28 慢性乙型肝炎防治指南治疗终点.16 图 29 FDA 获批通过治疗慢乙肝抗病毒药物.17 图 30 乙肝病毒复制机制.18 图 31 慢性乙肝治疗药物开发机制.18 图 32 慢性乙肝治疗药物在研管线.19 图 33 三重联合疗法有

9、望破局乙肝功能性治愈.20 图 34 Bepirovirsen 临床 2B B-Clear 研究中期结果.20 图 35 VIR-2218 临床二期数据.21 图 36 VIR-2218 2 剂和 6 剂临床二期数据.21 图 37 2016-2030E 中国乙肝抗病毒市场规模（亿元）.21 图 38 2017 年乙肝抗病毒药物竞争格局.21 图 39 HBeAg 阳性 HBV 48-52 周临床数据.23 图 40 NAs 治疗 HBV 累积耐药发生率.23 图 41 2020 NAs 部分药物医保谈判价格变动.23 图 42 恩替卡韦样本医院销售额及单价变化趋势.23 图 43 慢性乙肝治

10、疗药物市场规模测算.24 图 44 慢性乙肝不同治疗药物市场规模测算.24 图 45 非酒精性脂肪肝疾病进展.25 图 46 全球 NASH 患病人数（亿人）.26 图 47 中国 NASH 患病人数（百万人）.26 图 48 非酒精性脂肪肝防治指南.26 图 49 NASH 药物开发作用机制.27 图 50 全球 NASH 在研项目靶点分布.28 图 51 全球部分 NASH 进入二/三期临床项目.28 图 52 NASH 主要在研药物临床数据:纤维化改善.29 图 53 NASH 主要在研药物临床数据:NASH 缓解.30 图 54 肝癌在研免疫单药管线.31 图 55 全球 NASH 市

11、场规模（亿美元）.31 图 56 中国 NASH 市场规模（亿元）.31 表 1 全球肝病患者及各地区发病率.3 表 2 乙肝病毒感染检测血清标志物.15 表 3 慢性乙肝治疗方案对比.16 表 4 全球肝病患者及各地区发病率.22 3 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 1 肝病肝病流行病学流行病学 肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。非感染性肝病不具备有传染性，包括酒精性、非酒精脂肪肝性、药物及中毒性、自身免疫性、代谢性的肝病。肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌

12、。图图 1 1 肝病分类肝病分类 图图 2 2 肝病进展肝病进展 资料来源：公开资料，湘财证券研究所 资料来源：公开资料，湘财证券研究所 肝病影响着全世界数百万人，由于使用疫苗预防、诊断和治疗方面的现代进步，病毒性肝炎的发病率正在下降。但随着生活水平的提高，包括非酒精性脂肪肝和酒精相关性肝病在内的代谢性肝病的患病率上升，导致更多的终末期肝病（肝衰竭、肝硬化和肝癌）。表表 1 1 全球全球肝病肝病患者及各地区发病率患者及各地区发病率 肝病分类肝病分类 中国（中国（%）美国（美国（%）欧洲（欧洲（%）日本（日本（%）乙肝乙肝 9000 万万(6.52)220 万(0.71)450 万(0.90)1

13、50 万(1.17)丙肝丙肝 1000 万(0.72)350 万(1.13)600 万(1.10)200 万(1.56)NAFLD 1.73-3.1 亿(12.5-22.4)7600 万(24.13)1.2 亿(23.71)3200 万(25)ALD 6200 万(4.50)1900 万(6.20)3100 万(6.00)200-300 万(1.56-2.34)肝硬化肝硬化 700 万(0.51)63.3 万(0.27)50 万(0.10)4050 万(0.310.39)肝癌肝癌 46 万万(0.03)3.9 万(0.01)3 万(0.01)4.1 万(0.01)资料来源：Journal of

14、 Hepatology 2019 vol.71 212221，湘财证券研究所 NAFLD：非酒精性脂肪肝；ALD：非酒精性脂肪肝；健康肝脏健康肝脏肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化肝癌肝癌 4 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 2015 年病毒性肝炎导致 134 万人死亡，96%是由慢性 HBV（66%）和HCV（30%）感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占死亡的 0.8%和 3.3%。在 HBV 和 HCV 并发症死亡人数中，肝硬化（72 万例）高于肝癌（47 万例）。图图 3 3 病毒性肝炎导致死亡人数（人）病毒性肝炎导致死亡人数（人）资料来源：Global Hepatitis Report

15、2017，湘财证券研究所 在各类肝病中，丙肝疾病研究进展最快，已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在 90%以上。其他类型肝病更佳的治疗方案仍在开发过程中，乙肝作为发病率最高的病毒性肝炎，只有 3%-5%的患者可以通过目前的疗法达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。NASH 当前治疗药物仍然是一片空白。晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。图图 4 4 肝肝病治疗用药及预后病治疗用药及预后 资料来源：公开资料整理，湘财证券研究所 死亡人数病毒性肝炎急性肝炎肝硬化肝癌一线用药二线用药预后丙肝索非布韦/维帕他韦等/治愈率普

16、遍在90%以上乙肝恩替卡韦、TAF、干扰素/减缓进展NASH保肝抗炎类药及中药等减缓进展ALD维生素及微量元素、水飞蓟、美他多锌、糖皮质激素等/治愈肝硬化参照原发疾病，抗炎保肝类药包括熊去氧胆酸、中药等/减缓进展，失代偿期的5年生存率40%左右肝癌T+A、仑伐替尼、多纳非尼等瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗中位生存19.2月 5 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 2 肝癌肝癌步入免疫联合疗法黄金时期步入免疫联合疗法黄金时期 2.1 肝癌流行病学肝癌流行病学 肝癌是中国特有的高发癌种，发病人数位列第 4，死亡人数位列第 2。根据中国癌症登记中心统计，2020 年中国肝癌新发病例数达

17、 38.9 万例，死亡人数为 33.6 万人，中国肝癌患病人数远高于全球平均水平，新增病例占全球肝癌新发病例数的 48%。全球范围内，肝癌发病排名第 6，死亡排名第 3，每年约有 90 万例新病例和 83 万例死亡，据 WHO 预测到 2040 年将有超过 130 万人死于肝癌。图图 5 5 肝癌位列我国肝癌位列我国癌症发病及死亡癌症发病及死亡前列前列 资料来源：Cancer incidence and mortality China 2016 国家癌症中心，湘财证券研究所 肝癌分为原发性肝癌和转移性肝癌，原发性肝癌在东亚地区比较常见。最常见的类型 HCC，占所有肝癌患者 85%-90%。在病

18、因分析中发现，HBV 感染时导致我国肝癌发病主要原因，占比达到 82%，其次是 HCV 感染和酒精性肝炎。图图 6 6 肝肝癌分类癌分类 图图 7 7 肝癌患者肝癌患者病因占比病因占比 资料来源：原发性肝癌诊疗指南 2022，湘财证券研究所 资料来源：公开资料，湘财证券研究所 82.840.839.738.930.625.3肺癌结直肠癌胃癌肝癌乳腺癌食管癌65.733.628.919.619.47.2肺癌肝癌胃癌结直肠癌食管癌乳腺癌发病人数（万人）死亡人数（万人）肝癌原发性肝癌肝细胞癌肝内胆管癌混合型其他转移性肝癌75-85%10-15%82%8%6%4%HBV感染HCV感染酒精性肝炎其他 6

19、 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国 5 年生存率仅为 12.1%。图图 8 8 2021-2017 中美癌症中美癌症 5 年生存率对比年生存率对比 资料来源：沙利文，湘财证券研究所 HCC 存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相对有限，尤其是晚期阶段，对于 IIIa 或 IIIb 患者而言，只有少数二线及后续治疗方案，而 IV 患者治疗方案更加匮乏。图图 9 9 肝癌肝癌临床临床

20、治疗方案治疗方案 资料来源：原发性肝癌诊疗指南 2022，湘财证券研究所。备注：TACE:动脉化疗栓塞;FOLFOX4:氟尿嘧啶,亚叶酸及奥沙利铂 84.3%82.0%72.9%69.8%66.4%59.8%57.7%56.9%55.2%50.4%45.5%45.1%39.1%37.2%35.1%30.3%26.7%25.4%19.7%12.1%7.2%17.7%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%中国美国40.5%66.9%中国美国总体生存率HCCIa-IIa切除消融TACE肝移植IIbTACE手术切除系统抗肿瘤治疗I

21、IIaTACE系统抗肿瘤治疗手术放疗IIIb系统抗肿瘤治疗TACE放疗IV对症支持肝移植舒缓疗护一线治疗：阿替利珠单抗+贝伐单抗信迪利单抗+贝伐单抗类似物多纳非尼仑伐替尼索拉非尼FOLFOX4二线治疗：瑞戈非尼阿帕替尼卡瑞利珠单抗替雷利珠单抗系统抗肿瘤治疗 7 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以 VEGFR 为主的多靶点抑制剂，近 5 年随着免疫疗法的快速发展，PD-1 免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌的全新选择。图图 1010 肝癌药物研发药理机制演进肝癌药物研发药理机制演进 资料来源：沙利文，Insight

22、，湘财证券研究所 肝癌药物开发推进相对缓慢，直到 2006 年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后 10 年均无新药上市，直到 2017-2018 年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近 5 年免疫疗法在肿瘤治疗领域大放异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020 年免疫疗法 T+A 在肝癌一线领域首次重大突破，首款免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。图图 1111 肝癌治疗肝癌治疗用药获批历程用药获批历程 资料来源：Biomarker Research，Insight，湘财证券研究所 阿替利珠+贝伐单抗

23、：PD-L1帕博利珠单抗：PD-1信迪利+贝伐单抗：PD-1替雷利珠单抗：PD-1纳武利尤单抗：PD-1卡瑞利珠单抗：PD-1雷莫芦单抗：VEGFR2传统系统性治疗分子靶向治疗未来发展趋势化疗/中药肿瘤血管生成抑制剂PD-1免疫联合疗法索拉非尼：BRAF,CRAF,V600EBRAF,VEGFR2-3等仑伐替尼：VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR,KIT,RET等瑞戈非尼：RET,VEGFR1-3,FGFR1-2,RAF1等多纳非尼：Raf,RET,VEGFR,PDGFR,PTK等阿帕替尼：c-Kit,VEGFR-2等卡博替尼：MET,VEGFR1-3,NTRK,RET,AXL,KI

24、T等化疗奥沙利铂亚砷酸注射液中药200620172020索拉索拉非尼非尼仑伐仑伐替尼替尼 瑞戈非尼瑞戈非尼 纳武利尤纳武利尤单抗单抗阿替利阿替利珠单抗珠单抗+贝伐贝伐珠单抗珠单抗2018 多纳非尼多纳非尼 信迪利单信迪利单抗抗+贝伐贝伐珠单抗珠单抗2021阿卡阿卡拉定拉定2022 帕博利珠帕博利珠单抗单抗 卡博替尼卡博替尼雷莫西雷莫西尤单抗尤单抗2019卡瑞利珠单卡瑞利珠单抗；阿帕替抗；阿帕替尼；尼；纳武利纳武利尤单抗尤单抗+伊伊匹木单抗匹木单抗替雷利替雷利珠单抗珠单抗1L2L化疗化疗绿色：NMPA审批通过黑色，蓝色：FDA审批通过蓝色：海外上市，国内未上市 8 行业研究 敬请阅读末页之重要声

25、明 2.2 肝癌肝癌免疫联合疗法百花齐放免疫联合疗法百花齐放 肝癌一线用药主要为靶向免疫联合、TKI 抑制剂及系统化疗 FOLFOX4 方案三大类。免疫联合 T+A 和国产 T+A 为首推用药，两款药物为免疫疗法在肝癌一线首款获批上市产品，在 mOS 及 ORR 获得较大突破，mOS 从过去 12月提升到 19.2 月，ORR 也由个位数提升至 30%，肝癌患者大幅受益。TKI 抑制剂主要为索拉非尼、多纳非尼及仑伐替尼。两款非尼 ORR 较低，仑伐替尼在 mOS 及 ORR 上优势均较突出。二线用药作用机制较为丰富，双免疫联合、免疫单药、TKI 抑制剂靶向单抗。双免疫临床数据出色，mOS 达到

26、 22.2 月，ORR 也高达 32%，高于一线用药疗效，O+Y 为首款获批上市的双免疫药物（PD-1+CTLA-4），PD-1/L1 免疫单药 ORR 普遍高于靶向用药。图图 1212 肝癌已肝癌已上市上市药物临床数据对比（药物临床数据对比（月月）资料来源：Biomarker Research，Insight，湘财证券研究所 据不完全统计，当前肝癌有 40 款药品推进至临床不同阶段，7 个项目研究推进至三期，20 个项目研究在二期阶段，其中 57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。在研项目药物机制方面，一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI 联合疗法最为拥挤，靶向药方面 TKI

27、抑制剂项目居多。19.213.60 0.00 12.10 10.70 10.60 8.70 13.80 13.20 10.20 15.60 12.90 8.50 22.20 29.8%24.1%21.0%4.6%4.0%10.7%14.7%13.6%4.0%14.0%17.0%4.6%32.0%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%0510152025mOSORR1L2LT+AO+Y 9 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 图图 1313 肝癌肝癌临床在研项目阶段分布临床在研项目阶段分布 图图 1414 肝癌肝癌在研项目药物机制分布在研项目药物机制分布 资料

28、来源：Insight，湘财证券研究所 资料来源：Insight，湘财证券研究所 免疫疗法的应用是肝癌治疗方案几十年以来巨大的突破，免疫+VEGF,双免疫 PD-1+CTLA-4 得到验证，在肝癌治疗广泛应用的 TKI 与免疫联用成为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得优效，竞争对手可乐组合三期临床失败。图图 1515 肝癌在研免疫联合肝癌在研免疫联合 TKI 管线管线 资料来源：Insight，湘财证券研究所 40510152025一线二线三线辅助末线III期II期I/II期121111PD-1+TKI双免疫（免疫+CT

29、LA-4）PD-1+IDO1免疫单药CART单抗TNFRSF10B单抗STAB1单抗CD147单抗ALK1TKI靶向TGF抑制剂FOLFOX乙酰肝素酶精氨酸脱亚胺酶凋亡诱导剂中药免疫靶向其他机制试验代号PD-1/PD-L1TKI结果倾向疗法分期人数公司试验结果卡瑞利珠阿帕替尼优效一线III期543恒瑞医药mPFS：5.6 m VS 3.7 mmOS：22.1 m VS 15.2 mORR：25.4%VS 5.9%LEAP-002帕博利珠K仑伐替尼不佳一线III期794卫材/默沙东mOS(final analysis)：21.2 m VS 19.0 mmPFS(first interim ana

30、lysis)：8.2 m VS 8.0 mmPFS(final analysis)：8.2 m VS 8.1 mHCC-S0903特瑞普利仑伐替尼积极一线II期36君实PFS(6-month)：80.6%mPFS：10.4 mmOS：17.9 mKN046仑伐替尼积极一线II期55康宁杰瑞ORR：51.9%DCR：86.5%mPFS：9.3 mIMMUNIB纳武利尤O仑伐替尼积极一线II期50BMS/卫材ORR(RECIST 1.1)：28%mPFS：9.0 mmTTP：11.5 m信迪利索拉非尼积极一线II期12信达ORR：17%DCR：33%mPFS：3.2 mBGB-900-104替雷利

31、珠Sitravatinib积极二/三线II期43百济神州ORR：10.0%mDoR：5.4 mmPFS：4.8 mTQB2450安罗替尼积极二线I期19正大天晴ORR：23.5%DCR：76.5%mPFS：5.49 mIMbrave150阿替利珠单抗贝伐珠单抗优效一线III期501罗氏制药mOS：19.2 m VS 13.4 mmPFS：6.9 m VS 4.3 mORIENT-32信迪利单抗贝伐珠单抗优效一线II/III期571信达生物mPFS：4.6 m VS 2.8 mmOS：NR VS 10.4 m斯鲁利单抗贝伐珠单抗积极二线，一线II期120复宏汉霖ORR：30.0%VS 14.3%

32、VS _ VS 26.2%mOS：11.6 m VS 14.3 m VS _ VS NRmPFS：2.2 VS 3.5 VS _ VS 5.5HIMALAYA度伐利尤单抗PD-L1替西木单抗优效一线III期1171阿斯利康制药OS(36-month)：30.7%VS 24.7%VS 20.2%OS(24-month)：40.5%VS 39.6%VS 32.6%ORR：20.1%VS 17.0%VS 5.1%卡度尼利单抗仑伐替尼积极一线II期30康方生物ORR：44.4%DCR：77.8%mPFS：NRKN046仑伐替尼积极一线II期25康宁杰瑞ORR：57%DCR：95%PRIME-HCC纳武

33、利尤单抗伊匹木单抗积极新辅助I期17BMSsurgery delay：1 ptORR：23%RR(pathological)：78%免疫+TKI免疫+VEGF双免疫 10 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 2022 ESMO 会议上披露了临床数据，SHR-1210-310 肝癌一线用药达到了 OS、PFS 双主要终点，这是首个成功验证了 PD-1/L1+TKI 联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗晚期 HCC 的关键 III 期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长 OS，高达 22.1 个月。恒瑞拟于近期向美国 FDA 递交新药上市的沟通交流申请。LEAP-002 研究未取得显著性差异原

34、因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS 达到了 19 月，高于预期 13.5 月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。图图 1616 双艾双艾SHR-1210-310主要主要研究研究终点终点 OS 图图 1717 LEAP-002 三期三期主要研究终点主要研究终点 OS 资料来源：ESMO 2022，湘财证券研究所 资料来源：ESMO 2022，湘财证券研究所 图图 1818 2022 肝癌免疫联合热门项目一线用药临床数据肝癌免疫联合热门项目一线用药临床数据 资料来源：Insight，湘财证券研究所 免疫单药方面，替雷利珠单抗 RATIONAL

35、E-301 OS 非劣效性主要终点。替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗uHCC 的mOS 分别为 15.9个月和 14.119.220.116.4226.95.73.89.30510152025T+A双艾组合STRIDE可乐组合mOSmPFS 11 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 个月（HR 0.85)。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗与更高的 ORR（14.3%vs 5.4%）和更持久的缓解（36.1 个月 vs 11.0 个月）相关。图图 1919 肝癌肝癌免疫单药免疫单药在研管线在研管线 资料来源：Insight，湘财证券研究所 晚期肝细胞癌的高度异质性和肝癌治疗中有效生物标志物的缺乏导致肝

36、癌药物开发进展缓慢，近几年，肿瘤免疫治药物与抗血管生成药物或多靶点靶向药物联合治疗晚期肝癌的临床试验，展现出较好的治疗效果，越来越多的 免疫联合疗法，如 LAG-3、TIM-3 和 GITR，正在逐渐展示其功效。同时，随着越来越多的 HCC 特异性 TAA 被确定，其他免疫治疗方法，包括 ADC、CAR-T 和 BiTE 等疗法也将落地。2.3 肝癌市场规模肝癌市场规模大幅扩容大幅扩容 肝癌市场过去受制于药物可及性及医保支付压制，用药渗透率低，市场规模较小。近 5 年随着靶向药的上市及医保覆盖，市场规模快速上升。2018 年首款靶向药索拉非尼纳入医保，渗透率大幅提升，一线治疗渗透率由 2017

37、 年的 1.2%增长至 2018 年的 4.6%，而同年美国市场的渗透率已达 23.3%。肝癌市场大幅扩容第一轮驱动力为靶向药物渗透率快速提升，2016-2020复合增长率达到 23.7%，市场规模从 2016 年的 30.5 亿人民币增长至了 试验代号PD-1/PD-L1结果倾向疗法分期人数公司试验结果RATIONALE-301替雷利珠单抗非劣一线III期674百济神州mOS：15.9 m VS 14.1 mORR：14.3%VS 5.4%mDoR：36.1 m VS 11.0 mKEYNOTE-224帕博利珠单抗积极一线II期51默沙东ORR：16%mDoR：16 mDCR：57%特瑞普利

38、单抗积极一线II期54君实生物ORR(RECIST v1.1)：32.7%DCR(RECIST v1.1)：78.8%ORR(per mRECIST)：46.2%CheckMate 459纳武利尤单抗不佳一线III期743BMSmOS：16.4 m VS 14.7 mORR：15%VS 7%KEYNOTE-224帕博利珠单抗积极一线II期51默沙东ORR：16%PFS(24-month)：15%OS(24-month)：34%Nofazinlimab积极一线I期20基石药业ORR：30.0-45.0%PFS(12-month)：48.2%DCR：90.0%RATIONALE-208替雷利珠单抗

39、积极二线II期249百济神州ORR：13.6%mDoR：NRmPFS：2.7 mKEYNOTE-394帕博利珠单抗积极二线III期453默沙东制药OS：试验组1 VS 对照组1 HR=0.79（95%CI，0.63-0.99），P=0.0180OS(24-month)：34.3%VS 24.9%VS _ VS _mOS：14.6 m VS 13.0 m VS _ VS _ 12 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 2020 年的 71.5 亿人民币。当前肝癌市场正迎来第二轮扩容期，疗效的提升及免疫联合治疗药物获批上市并逐步纳入医保成为主要推动力，据沙利文预测中国肝癌市场预计将在 2025 年达到

40、 252.8 亿人民币并最终在 2030 年达到 452.1，2021-2030 复合增长率将达到 18%。图图 2020 2016-2030E 中国肝癌药物市场规模（亿元）中国肝癌药物市场规模（亿元）资料来源：沙利文，湘财证券研究所 全球靶向用药来看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基于优秀的临床数据库快速抢占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续萎缩。图图 2121 2016-2021 肝癌一二线靶向药全球销售规模（百万美元）肝癌一二线靶向药全球销售规模（百万美元）资料来源：Insight，湘财证券研究所

41、备注：卡博替尼、瑞戈替尼销售额为所有适应症合计 30.53646.169.471.5104.4144.1181.6216.1252.8290.7328.5368408.4452.002503003504004505003002500300035004000450050002001920202021仑伐替尼索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼 13 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉非尼早在 2017 年就被纳入医保，经历两轮医保谈判，

42、年医疗费用大幅降低。临床数据更加优秀的仑伐替尼 2021 年降价 81%纳入医保，年治疗费用下降至 7 万元附近。图图 2222 国内国内肝癌一线肝癌一线用用药药医保覆盖情况医保覆盖情况 资料来源：Insight，湘财证券研究所 图图 2323 国内肝癌一线国内肝癌一线靶向靶向用药用药年费用变化年费用变化 资料来源：国家医保局，湘财证券研究所 我们认为肝癌市场从过去治疗药物相对匮乏正步入免疫联合疗法黄金时期，市场规模将大幅扩容。我们对肝癌药物市场规模简单测算，主要驱动力为以下几点:1、免疫联合疗法市场规模将大幅扩容，随着产品陆续上市，渗透率逐步提升，考虑到年医疗费用变化，以当前年治疗费用 20

43、 万元为基准，保守估计每两年降幅在 10-30%，到 2026 年，渗透率达到 13%，市场规模将超过 150亿元，到 2030 年渗透率达到 22%，市场规模有望超过 300 亿元。通用名商品名厂家FDANMPA纳入医保圣泰奇未纳入安维汀纳入达伯舒纳入达攸同未纳入仑伐替尼乐卫玛卫材20152018纳入多纳非尼泽普生泽璟制药/2021.6纳入索拉非尼多美吉拜耳20052009纳入阿替利+贝伐珠罗氏2020.52020.10信达生物/2021.6信迪利+贝伐珠400040050060020021索拉非尼仑伐替尼81%50%50%1

44、4 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 2、靶向用药纳入医保后，渗透率将大幅提升，但随着专利期到了，仿制药上市后年治疗费用将持续大幅下降，保守估计价格将降至 1.2-1.5 万/年，预计到 2026 年渗透率达到 35%，市场规模达到 73 亿元，预计到 2030 年渗透率达到 55%，市场规模达到 100 亿元。未考虑其他创新靶向药上市因素。3、以当前临床数据来看，免疫单药临床数据不够突出，渗透率峰值预计在 8%，市场规模预计在 30-40 亿元 图图 2424 国内肝癌市场规模测算（亿元）国内肝癌市场规模测算（亿元）资料来源：湘财证券研究所，沙利文 图图 2525 国内肝癌国内肝癌不同疗法市

45、场规模测算（亿元）不同疗法市场规模测算（亿元）资料来源：湘财证券研究所，沙利文 20212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E总人口数（亿人）14.1314.1114.1014.0814.0714.0614.0414.0314.0114.00新发病例（万人）38.839.941.042.143.144.545.947.248.649.9发病率/10527.4728.2729.0729.8730.6731.6732.6733.6734.6735.67死亡人数（万人）33.8034.1934.5834.9735.3535.7436.1336.51

46、36.8937.28死亡率/10523.9324.2324.5324.8325.1325.4325.7326.0326.3326.63患病人数（万人）7277.7084.1091.2098.99107.76117.51128.22139.91152.565yrCAGR8.3%9.0%用药患者人数（万人）11.5217.8725.2333.7446.5360.3576.3892.32110.53129.68渗透率16%23%30%37%47%56%65%72%79%85%靶向药（亿元）55.444.964.843.957.272.672.488.986.2103.4靶向药使用人数（万人）7.21

47、1.716.822.829.737.747.057.770.083.9靶向药渗透率10%15%20.0%25.00%30.0%35.0%40.0%45.0%50.0%55.0%靶向药年费用（万元）7.73.853.851.9251.931.931.541.541.231.23免疫联合（亿元）28.8046.6247.1063.8499.78156.90201.36245.57266.54304.49免疫联合药使用人数（万人）1.442.333.364.568.9114.0119.9824.3629.3833.56免疫联合药渗透率（%）2%3%4.0%5.0%9.0%13.0%17.0%19.0

48、%21.0%22.0%免疫联合药年费用（万元）2020.014.014.011.211.210.110.19.19.1免疫单药（亿元）17.323.325.732.634.337.436.740.041.545.2免疫单药使用人数（万人）2.93.95.06.47.98.69.410.311.212.2免疫单药渗透率4%5%6.0%7.0%8.0%8.0%8.0%8.0%8.0%8.0%免疫单药年费用（万元）6.06.05.15.14.34.33.93.93.73.7市场规模合计101.5114.8137.6140.3191.3266.9310.4374.5394.2453.10.050.01

49、00.0150.0200.0250.0300.0350.0400.0450.0500.020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E靶向药免疫联合免疫单药 15 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 3 乙肝乙肝功能性功能性治愈治愈破局在即破局在即 3.1 乙肝流行病学乙肝流行病学 中国是乙肝疾病高负担国家，根据 2014 年的乙肝血清流行病学调查结果，中国共有 8600 万 HBV 感染者,其中慢性乙肝有 2000-3000 万感染者。慢性乙肝发病率从 2013 年的 41.0/10 万上升到 2020 年 64.4/10 万，呈逐年上升趋势

50、。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为 2%-10%，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为 3%5%，失代偿期肝硬化 5 年生存率仅为 14%35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到 0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达 3%-6%。图图 2626 2013-2020 我国慢性乙肝发病率我国慢性乙肝发病率 图图 2727 HCC 累累积积发生率发生率 资料来源：中国流行病学杂志，湘财证券研究所 资料来源：公开资料，湘财证券研究所 乙肝病毒(HBV)检测血清标志物，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、e 抗原（HBeAg）、e 抗体（HBeAb

51、）、核心抗体（HBcAb）。表表 2 2 乙肝病毒感染检测血清标志物乙肝病毒感染检测血清标志物 抗原标志物抗原标志物 表征表征 抗体标志物抗体标志物 表征表征 HBsAg：表面抗原 已经感染病毒的标志。并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱 HBsAb：表面抗体 中和性抗体标志，是否康复或是否有抵抗力的主要标志。乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙肝疫苗接种后正常现象。HBeAg：e 抗原 病毒复制标志。持续阳性 3 个月以上则有慢性化倾向 HBeAb：e 抗体 病毒复制停止标志。病毒复制减少，传染性较弱，但并非完全没有传染性。HBcAg：核心抗原 核心抗原不易测到 HBcAb：核心抗体

52、 曾经感染过或正在感染者都会出现的标志。资料来源：公开资料，湘财证券研究所 16 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 目前我国慢性乙型肝炎防治指南现有三个治疗目标：部分治愈（partial cure），指有限疗程后血清 HBV DNA 持续检测不到，但血清 HBsAg可检出；功能性治愈（functional cure）/临床治愈（clinical cure）指有限疗程治疗后 HBsAg 消失，伴或不伴血清学转换，血清中 HBV DNA 检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低 HCC 发生风险；完全治愈（complete sterilizing cure）指血清 HBsAg 检测不

53、到，HBV DNA 清除（包括 cccDNA 和整合 HBV DNA）。图图 2828 慢性乙型肝炎防治指南治疗终点慢性乙型肝炎防治指南治疗终点 资料来源：EASL 临床实践指南 2017，湘财证券研究所 目前慢性乙肝治疗方法仅限于两种主要类型：核苷（酸）类似物和注射干扰素（一种通常由免疫系统产生以对抗感染的物质）。NAs 是一种耐受性良好的药物，可口服以有效抑制病毒复制，是大多数国家慢性 HBV 的主要治疗方法。NAs 药物无法根除病毒，感染者需终身用药，以防止肝病的危险复发。表表 3 3 慢性乙肝治疗方案对比慢性乙肝治疗方案对比 治疗方法治疗方法 NAs 干扰素干扰素-药品类别 核苷类似物

54、 LAM、TBV、ETV Peg-IFN-核苷酸类似物 ADV、TDF、TAF 干扰素-机制 通过抑制病毒复制来阻止肝炎和疾病进展 通过有限治疗诱导长期免疫控制 给药途径 口服 皮下注射 用药周期 长期服用直至 HBsAg 转阴 48 周 耐受性耐受性 高高 低低 禁忌 无（根据 eGFR2 进行剂量调整）较多 病毒抑制水平 普遍较高 中度 基本治疗终点基本治疗终点HBV DNA 检测不到满意治疗终点满意治疗终点HBsAg阳性HBeAg阴性cccDNA检测到理想治疗终点理想治疗终点HBsAg阴性HBeAg阴性cccDNA检测到完全治愈完全治愈cccDNA完全清除 17 行业研究 敬请阅读末页之

55、重要声明 HBeAg loss 第一年低，在长期治疗期间增加至中度 中度，取决于基线特征 HBsAg levels 低：在 HBeAg 阳性患者中随着治疗时间缓慢增加；HBeAg 阴性患者通常非常低 不同，取决于基线特征（总体上比NA 高）停药复发风险 如果在 HBeAg 血清学转换后提供巩固治疗，则为中度，HBeAg 阴性高 治疗后 6-12 个月持续反应的患者低 资料来源：EASL 临床实践指南 2017，湘财证券研究所 慢性乙肝治疗药物匮乏，目前 FDA 批准 8 款药物用于治疗慢性乙型，其中 7 款药物在 2008 年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市，乙肝用药亟待丰富。

56、图图 2929 FDAFDA 获批通过治疗慢乙肝抗病毒药物获批通过治疗慢乙肝抗病毒药物 资料来源：Hepatitis B Foundation Drug-watch，湘财证券研究所 3.2 三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈 慢性 HBV 感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV 不直接杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制。乙肝病毒作用机制与其他病毒复制路径类似，分别经过吸附、穿入、脱壳、生物合成及装配分泌流程。病毒 DNA 进入肝细胞核，合成共价闭环双股 DNA（cccDNA），cccDNA 是 HBV mRNA 和 p

57、gRNA 的合成模板。cccDNA 异常稳定且可长期存在于肝细胞内。当前尚未发现可行的办法完全清除受感染肝细胞核中的 cccDNA，这是达到乙肝完全治愈所面临的最大挑战。22005 200620082016干扰素Intron A，Merck拉米夫定Epivir，GSK阿德福韦Hepsera，Gilead恩替卡韦恩替卡韦Baraclude，BMSPeg干扰素Pegasys，Genentech替夫比定Tyzeka，Novartis替诺福韦替诺福韦Viread，Gilead丙酚替诺丙酚替诺福韦福韦VemlidyVemlidy，GileadGileadThe Road to Cu

58、re 18 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 图图 3030 乙肝病毒复制机制乙肝病毒复制机制 资料来源：Hepatology Research 2016，湘财证券研究所 乙肝治疗药物开发思路主要围绕直接抗病毒和免疫体系展开。目前主流用药主要为核苷（酸）逆转录酶抑制剂和先天免疫 IFN 疗法，两种方法均存在局限性，核苷（酸）类抗病毒药物可以抑制病毒复制，且耐药性及副作用不断改进，但需长期用药，一旦停药病情反弹病情加重，临床治愈率低，治愈比例仅为 0-3%。先天免疫疗法长效干扰素可以临床治愈率有较大提升，可以达到 7%以上，但其耐受性较差，治疗往往也伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制、影响甲状腺

59、功能和抑郁等，治疗窗口较窄。该领域治疗药物存在巨大未满足临床需求，科学界正从多角度探索以期打破治疗困局。图图 3131 慢性乙肝治疗药物慢性乙肝治疗药物开发开发机制机制 资料来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘财证券研究所 直接抗病毒进入抑制剂靶向HBsAg释放抑制剂衣壳抑制剂RNA 干扰RNA 降解核苷（酸）类似物聚合酶抑制剂RNARNAseH抑制剂适应性免疫调节 免疫检查点抑制剂 TCR-T,CarT细胞 疫苗治疗 19 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 新型核酸药物及免疫疗法展示出巨大潜力：新一代的抗 HBV 的药物开发策略大方向延续了抗病毒和免疫

60、体系，在抗病毒路线中针对于基因表达的新型核酸药物在功能性治愈中显示出了巨大的潜力，同时靶向 cccDNA 的基因编辑药物也在积极推进临床。免疫系统路线中先天免疫新靶点 TLR 和适应性免疫 PD-L1 均在有项目推向临床。图图 3232 慢性乙肝治疗药物慢性乙肝治疗药物在研管线在研管线 资料来源：Hepatitis B Foundation Drug-watch，湘财证券研究所 三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈：过去治疗方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫为主，新型疗法是通过降低病毒量和调动免疫体系以实现停药后达到动态平衡状态。具备实施方案，首先用 DAA 减少 HBV 复制和改善固有免疫功能

61、；其次用第二个 DAA 减少 HBV 抗原量，纠正免疫耐受；最后用免疫刺激剂上调 T 细胞介导的免疫，清除感染的肝细胞，纠正免疫损伤，减少不良反应，维持停药后持久应答。20 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 图图 3333 三重三重联合联合疗法有望破局疗法有望破局乙肝乙肝功能性治愈功能性治愈 资料来源：Liver International 2021，湘财证券研究所 ASO 核酸药物已实现单药 HBsAg 转阴：EASL 2022 披露最新研究进展中，核酸药物表现出现，ASO 机制中 GSK Bepirovirsen 实现单药 HBsAg 转阴。Bepirovirsen 作用机制一方面抑制 H

62、BsAg 蛋白表达，同时通过 TLR8 刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。治疗 24 周近 30%的患者实现 HBsAg 和 HBV DNA 低于定量下限（LLOQ），有望实现功能性治愈。预计 2023 年上半年开始 III 期试验。图图 3434 Bepirovirsen 临床临床 2B B-Clear 研究中期结果研究中期结果 资料来源：Bepirovirsen Presentation ILC 2022，湘财证券研究所 21 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 核酸药物 siRNA 药物展现出持续降低 HBsAg 能力，联合疗法值得期待：Vir Biotech 布局丰富的

63、乙肝治疗管线，在最新公布临床数据显示，siRNA 药物 VIR-2218 的治疗疗程越长，HBsAg 降低越显著、越持久。单克隆抗体 VIR-3434 能剂量依赖性地降低 HBsAg。二者联合治疗对 HBsAg 的抑制效果更好，HBsAg 下降更显著。图图 3535 VIR-2218 临床二期数据临床二期数据 图图 3636 VIR-2218 2 剂剂和和 6 剂剂临床二期临床二期数据数据 资料来源：Vir Biotech 官网，湘财证券研究所 资料来源：VIR-2218 Presentation ILC 2022，湘财证券研究所 3.3 乙肝市场乙肝市场有望有望开启新一轮增长开启新一轮增长

64、中国乙肝治疗药物主要以核苷（酸）和干扰素类为主，其中核苷（酸）类药物为主流治疗方案，2017 年市占率达到 85%，干扰素类药物占比较低，为7.4%。近几年受到带量采购政策冲击，乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020 年市场规模复合增长率下降 7.4%，2020 市场规模大约 100 亿元。图图 3737 2016-2030E 中国乙肝抗病毒市场规模（亿元）中国乙肝抗病毒市场规模（亿元）图图 3838 2017 年乙肝抗病毒药物年乙肝抗病毒药物竞争竞争格局格局 资料来源：沙利文，湘财证券研究所 资料来源：特宝生物招股说明书，湘财证券研究所 135.1 131.9125.2109.199.

65、4107.4 109.5 111.7120.7156.9232.2371.5490.4613723.3005006007008002016 2017 2018 2019 2020 2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E84.90%7.38%7.72%核苷（酸）类聚乙二醇干扰素其他 22 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 企业竞争格局情况，国内创新药研发实力不断提升，2021 年首款国产二代替诺福韦获批上市，同年纳入国家医保。仿制药时代，国内企业正大天晴为国内龙头，成功商业化恩替卡韦，收入规模最高曾醇达到 201

66、6 年 35 亿元。受到集采冲击，销售规模大幅萎缩。外资企业方面，吉利德为老牌抗病毒企业，二代、三代替诺福韦均为公司研发产品。医保情况：国内 13 款已获批药物均已纳入医保，核苷酸类创新药年治疗费用在 6500 元左右，仿制药在 200 元左右。长效干扰素治疗费用在 3.5 万元左右。表表 4 4 全球肝病患者及各地区发病率全球肝病患者及各地区发病率 分类分类 通用名通用名 获批时间获批时间 公司公司 专利状态专利状态 年费用（美元）年费用（美元）医保医保 核苷核苷（酸）（酸）类类 艾米替诺福韦片（TMF）2021 年 豪森药业/800 丙酚替诺福韦（TAF）2018 年 吉利德 已到期 98

67、4 替诺福韦（TDF）2015 年 吉利德 已到期 382 拉米夫定（LAM）2013 年 GSK 已到期 212 恩替卡韦（ETV）2013 年 BMS、正大天晴等 已到期 34 替比夫定（LDF）2007 年 诺华 已到期/阿德福韦（ADV）2005 年 GSK 已到期/干扰素干扰素 干扰素 alfa-2b 1999 年 Cain、哈药等 已到期 751 干扰素 alfa-2a 2002 年 上海腾瑞 已到期 497 聚乙二醇干扰素 alfa-2a 2003 年 罗氏 已到期 7164 干扰素 alfa-1b 2003 年 Ternary 等 已到期 2177 聚乙二醇干扰素 alfa-2

68、b 2004 年 默克、特宝 已到期 6473 重组细胞因子衍生蛋白 2018 年 杰华生物 2023 到期 7605 资料来源：腾盛博药招股说明书，Insight，湘财证券研究所 疗效对比方面：当前治疗方案均无法达到临床治愈终点，HBsAg 转阴率均较低，PegIFN 类药物较 NAs 药物消失率高，消失率分别为 3-7%，0-3%。Anti-HBe 血清转换指标来看干扰素临床数据高于 NAs 药物。但 PegIFN 类药物耐受性较差。从基本治疗终点来看，NAs 药物临床数据普遍高于 PegIFN 类药物。长期用药来看，二代替诺福韦在耐药发生率及副作用方面大幅改善。23 行业研究 敬请阅读末

69、页之重要声明 图图 3939 HBeAg 阳性阳性 HBV 48-52 周临床数据周临床数据 图图 4040 NAS 治疗治疗 HBV 累积耐药发生率累积耐药发生率 资料来源：EASL 临床实践指南 2017，湘财证券研究所 资料来源：EASL 临床实践指南 2017，湘财证券研究所 政策影响：创新药医保谈判节奏加快，具备显著临床价值的产品放量节奏加快。仿制药价格整体走势趋于平稳。图图 4141 2020 NAS 部分部分药物医保谈判药物医保谈判价格变动价格变动 图图 4242 恩替卡韦样本医院销售额及单价恩替卡韦样本医院销售额及单价变化趋势变化趋势 资料来源：公开资料，湘财证券研究所 资料来

70、源：公开资料，湘财证券研究所 我们认为乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市，实现功能性治愈突破，巨大未满足市场得以激活，保持测算市场规模主要假设如下 1、预计到 2025 年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被激活。定价方面最终的定价需综合多方因素如最终的治愈率比例高低、副作用程度等因素，参考当前长效干扰素 3.5 万治疗费费用，给予 2 倍价格溢价，以定价 7 万元测算，考虑纳入医保每两年降幅在 10-30%，到 2030 年，渗透率达我们到6.4%，市场规模将超过 600 亿元。2、当前 NAs、干扰素疗法市场已经相对成熟，尤其是 NAs 市场，几轮集采过后，市场已经充分洗牌，我

71、们认为当前价格体系及竞争格局已经非常稳定，该领域市场处于底部区域，市场规模下滑空间有限，未来有望恢复至低单32%14%41%3%29%7%32%7%17%40%56%0.50%22%60%77%0.50%21%67%68%2%15%17%51%0%21%76%68%3%10%64%72%1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%Anti-HBe血清学转换HBV DNA6080IU/mlALT复常率HBsAg消失率PegIFN-2aPegIFN-2bLAMTBVETVADV TDFTAF24040.200383170.50049111.2067181.2070291.2001

72、020304050607080LAMADVTBVETVTDFTAF1 yr2 yr3 yr4 yr5 yr17.412.14.53.414.56.92.82.401920202021销售额单价 24 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 位数增长。图图 4343 慢性乙肝治疗药物慢性乙肝治疗药物市场规模测算市场规模测算 资料来源：湘财证券研究所，沙利文 图图 4444 慢性乙肝慢性乙肝不同不同治疗药物市场规模测算治疗药物市场规模测算 资料来源：湘财证券研究所，沙利文 20020202120212022E2022E2023E2023E

73、2024E2024E2025E2025E2026E2026E2027E2027E2028E2028E2029E2029E2030E2030E总人口数14.1014.1214.1314.1114.1014.0814.0714.0614.0414.0314.0114.00乙肝累计感染人数（万人）726076845063006感染率5.15%5.06%4.98%4.90%4.83%4.76%4.68%4.59%4.49%4.38%4.27%4.14%乙肝确诊人数(万人)2360271030903390.83745.5402042774

74、50835220诊断率33%38%44%49%55.00%60.00%65.00%70.00%75.00%80.00%85.00%90.00%接受治疗人数330363399.3440.804486.915522.6855.41128.751417.524603558.14176治疗率13.0%13.0%13.0%20%25.0%30.0%50.0%70.0%80%治愈人数85.54225.75425.259841779.052505.6治愈率10%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%治疗人数净值330363399440431192203

75、525742397长效干扰素长效干扰素渗透率（%）1.30%1.40%1.50%1.80%1.80%1.85%1.85%1.85%1.85%1.85%1.85%1.85%长效干扰素治疗人数（万人）4.35.16.07.98.89.715.819.322.037.647.644.3年治疗费用（元）3500024600246002460023630长效干扰素市场规模（亿元）长效干扰素市场规模（亿元）52020733332222383819191818核苷酸类市场规模（亿元）核苷酸类市场规模

76、（亿元）87.287.27878868694943636新型治疗药物市场规模（亿元）新型治疗药物市场规模（亿元）29.929.973.073.0200.2200.2455.8455.8504.5504.5601.3601.3年治疗费用（元）700007000056000560003920039200渗透率0.5%1%3.0%4.0%5.0%6.4%治疗人数43乙肝药物市场规模合计(亿元)乙肝药物市场规模合计(亿元)002

77、55765775575500500600700800201920202021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E长效干扰素市场规模（亿元）核苷酸类市场规模（亿元）新型治疗药物市场规模（亿元）25 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 4 NASH 治疗药物空白治疗药物空白将被改写将被改写，巨大市场需求，巨大市场需求得以得以激活激活 4.1 NASH 流行病学流行病学 非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD

78、）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。单纯性非酒精性脂肪肝逐步发展成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH），逐渐引起肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）。全球约有 1/4 的成年人患有非酒精性脂肪肝。目前认为 NASH 是非酒精性脂肪肝病进展为肝硬化、肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节，约 10%20%的单纯性脂肪肝如不进行早期干预治疗可以进展为 NASH。根据相关研究，非酒精性脂肪肝病患者随访 10-20 年肝硬化发生的概率为 0.6%-3%，而 NAS

79、H 患者 10-15 年内发生肝硬化的概率高达 15%-25%，因此对于非酒精性脂肪肝病的早期治疗格外重要。图图 4545 非酒精性脂肪肝疾病进展非酒精性脂肪肝疾病进展 资料来源：NASH Mechanisms,Model,Medical Treatment Frontiers in Phamacology，湘财证券研究所 据弗若斯特沙利文报告，全球 NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人已上升到 2020 年的 3.5 亿，2021-2030 年，全球 NASH 患病人数将持续增长，预计 2030 年将达到 4.9 亿人。26 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 中国 NASH 患

80、病人数呈上升趋势，据弗若斯特沙利文报告，2020 年已达到 3,870 万人，2021-2030 年，中国的 NASH 患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到 5,550 万人。图图 4646 全球全球 NASH 患病患病人数人数（亿人）（亿人）图图 4747 中国中国 NASH 患病患病人数人数（百万人）（百万人）资料来源：派格生物招股书，沙利文，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021，湘财证券研究所 资料来源：派格生物招股书，沙利文，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021，湘财证券研究所 尽管 NASH 的流行率和严重的潜在

81、临床后果不断上升，但目前还没有针对这种疾病获得许可的治疗方法，治疗方案依赖于生活方式的改变，主要是减肥。图图 4848 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝防治指南防治指南 资料来源：非酒精性脂肪性肝病防治指南 2018，湘财证券研究所 3.13.23.33.43.513.623.743.863.984.114.254.394.544.694.85012345634.535.336.237.138.739.741.343.144.24647.249.250.552.555.500NAFLD/NASH3-6个月后无明显改善 27 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 4.2 NASH

82、治疗药物空白历史将被改写治疗药物空白历史将被改写 NASH 是一种发病机制复杂的慢性代谢疾病，新药开发一直面临巨大挑战，大量项目遭遇临床失败。非酒精性脂肪肝疾病发病机制最早在 1980 年提出脂肪累积与肝损伤、炎症和纤维化的 NASH 理论，1998 年提出 NASH 发病机制的“二次打击”学说，第一次打击来自于脂肪累积和变性，第二次打击是暴露于炎症因子和代谢副产物，最后导致细胞死亡、炎症和纤维化。随着临床和基础研究的深入，人们发现“二次打击”的假说过于简单化了，NASH 其实是多种风险因素，多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，也就是所谓的“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗

83、、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。基于以上机制理论，NASH 药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维化 3 个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。图图 4949 NASHNASH 药物开发作用机制药物开发作用机制 资料来源：Therapeutic pipeline in nash Nature Review 2021，湘财证券研究所 从靶点来看，热门靶点包括法尼醇 X 受体(FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的抗炎症抗纤维化脂代谢脂毒性和细胞死亡

84、 28 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 基因表达。GLP-1 受体激动剂,广泛用于 2 型糖尿病的治疗。越来越多的证据发现，这类药物可改善 NASH 患者的肝脏脂肪含量。图图 5050 全球全球 NASH 在研项目靶点分布在研项目靶点分布 资料来源：Insight，湘财证券研究所 据 Insight 数据库统计，目前全球有超 200 个 NASH 新药项目在研，其中有超过 100 个项目处于临床开发阶段。辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等头部企业布局多个临床项目。图图 5151 全球部分全球部分 NASH 进入二进入二/三期临床项目三期临床项目 资料来源：Insight，湘财证券研究

85、所 药品成分靶点研发机构全球状态内地状态 特殊审评通道Saroglitazar MagnesiumPPAR|PPARZydus/印度卡迪拉临床III期-奥贝胆酸FXR住友/Intercept临床III期-美国:优先审评，快速通道，加速审批;EMA:附条件批准LanifibranorPPAR|PPAR|PPARD Inventiva/正大天晴临床III期-美国:快速通道，突破性治疗AramcholSCD1Galmed/Samil临床III期批准临床MSDC-0602KMPCCirius 临床III期-ResmetiromTHRBMadrigal/罗氏制药/VIA临床III期-司美格鲁肽GLP1R

86、诺和诺德临床III期临床III期中国内地:突破性治疗;美国:优先审评SelonsertibMAP3K5吉利德临床III期-CenicrivirocCCR5|CCR2艾伯维/武田临床III期-ElafibranorPPAR|PPARDGenfit/益普生/Terns临床III期-美国:突破性治疗EfruxiferminFGFR21Akero/安进制药临床II期-CotadutideGLP1R|GCGR阿斯利康/MedImmune临床II/III期临床II/III期BelapectinLGALS3Galectin 临床II/III期-美国:快速通道司美格鲁肽GLP1R诺和诺德制药临床II期-中国内

87、地:突破性治疗;美国:优先审评替尔泊肽GLP1R|GIPR礼来制药临床II期-美国:优先审评SeladelparPPARDCymaBay/强生制药临床II期-美国:突破性治疗LeronlimabCCR5CytoDyn临床II期-美国:快速通道，突破性治疗NamodenosonADORA3Can-Fite/康哲药业临床II期-美国:快速通道ClesacostatACCase辉瑞制药临床II期临床II期美国:快速通道AXA1125Axcella Health临床II期-美国:快速通道HM15211GIPR|GCGR|GLP1R韩美制药临床II期-美国:快速通道氘代吡格列酮Poxel，DeuteRx

88、临床II期-美国:快速通道 29 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 近期 Efruxifermin 2b 临床数据表现优秀：Efruxifermin 是基于人体免疫球蛋白 G1 的 Fc 片段与成纤维细胞生长因子 21（FGF21）融合多肽的长效FGF21 类似物，能够模拟内源性 FGF21 在其与-Klotho 和 3 种 FGF 受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。在第24 周时，efruxifermin 28mg 和 50mg 剂量组均达到了研究的主要终点，50mg(41%)和 28mg(39%)组表现出至少一个阶段的肝纤维化改善且NASH 没

89、有恶化，是安慰剂组(20%)的 2 倍 图图 5252 NASH 主要在研药物临床数据主要在研药物临床数据:纤维化改善纤维化改善 资料来源：Akero Phase 2b HARMONY Readout Presentation 2022，湘财证券研究所 此外，研究也达到了次要终点：50mg(76%)和 28mg(47%)组表现出 NASH 缓解，而纤维化没有恶化，是安慰剂组(15%)的 3-5 倍，50mg(41%)和 28mg(29%)组患者达到了肝纤维化改善和 NASH 缓解两个终点，是安慰剂组(5%)的 6 至 8 倍。30 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 图图 5353 NASH 主

90、要在研药物临床数据主要在研药物临床数据:NASH 缓解缓解 资料来源：Akero Phase 2b HARMONY Readout Presentation 2022，湘财证券研究所 据不完全统计，国内共有 89 个在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。从开展项目数量来看正大天晴、歌礼及众生等公司布局项目较多。如拓臻生物的 FXR 激动剂 TERN-101、THR-激动剂 TERN-501、VAP-1 抑制剂 TERN-201，君圣泰的 bile acid 类似物 HTD1801，康哲药业的 A3R 激动剂 CF102，众生药业的 ZSP160、PPAR/激动剂 ZSP0678 等。近期正大天晴

91、超 3 亿美元引进 NASH 新药泛 PPAR 激动剂 lanifibranor，丰富其在 NASH 领域的布局。31 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 图图 5454 肝癌在研免疫单药管线肝癌在研免疫单药管线 资料来源：Insight，湘财证券研究所 目前，NASH 药物治疗一片空白，FDA 尚未正式批准用于治疗 NASH 的药物，全球仅有一款针对该疾病领域的治疗药物在印度获批，市场需求巨大。据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，预计 2030 年将达到 322 亿美元。全球非酒精性脂肪肝病市场规模。中国 NASH 市场规模也将达到 355亿元。图图 5555 全球全球 NASH 市

92、场规模市场规模（亿（亿美元美元）图图 5656 中国中国 NASH 市场规模市场规模（亿元亿元）资料来源：派格生物招股书，沙利文，湘财证券研究所 资料来源：派格生物招股书，沙利文，湘财证券研究所 药品成分研发机构靶点全球状态内地状态 特殊审评通道最新动态LanifibranorInventiva/正大天晴PPAR|PPAR|PPARD临床III期-美国:快速通道，突破性治疗ElafibranorGenfit，益普生制药，Terns PharmaceuticalsPPAR|PPARD临床III期-美国:突破性治疗失败ASC41歌礼制药有限公司THRB临床II期临床II期HPG1860雅创医药FX

93、R临床II期临床I期2021-10-24西格列他钠微芯生物PPAR临床II期临床II期2021-10-20小檗碱熊去氧胆酸盐君圣泰生物FXR临床II期-美国:快速通道2017-10-27TERN 501拓臻生物/TernsTHRB临床II期-2022-06-08TERN 101拓臻生物/TernsFXR临床II期-2020-03-13HEC96719东阳光药业FXR临床II期临床II期2021-07-27Namodenoson康哲药业/Can-FiteADORA3临床II期-美国:快速通道2022-08-23Denifanstat歌礼制药/SagimetFASN临床I/II期-ZSP1601众

94、生药业/药明PDE临床I/II期临床I/II期AP025正大天晴/安源FGF21临床I期临床I期TQA3563正大天晴临床I期临床I期TQA3526正大天晴FXR临床I期临床I期中国内地:特殊审批AP026正大天晴/安源FGF21|GLP1R临床I期-ASC43F歌礼制药THRB|FXR临床I期-ASC42歌礼制药FXR临床I期批准临床HS-10356豪森药业临床I期临床I期ZSP0678众生药业/药明PPAR临床I期临床I期TDI01正大天晴ROCK2临床I期-2020-09-02ENN0403轶诺临床I期临床I期2021-12-20XZP-6019四环医药/轩竹临床I期临床I期2021-0

95、9-21XZP-5610四环医药/轩竹FXR临床I期临床I期2021-04-92229426902883220500300350566778900300350400 32 行业研究 敬请阅读末页之重要声明 5 投资建议投资建议 肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在 NASH 领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的 Unmet 临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线

96、进展情况，肝癌、乙肝及 NASH 三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略性布局良机，给予行业增持评级。6 风险提示风险提示 （1）临床数据及产品上市推进低于预期。（2）技术迭代风险。敬请阅读末页之重要声明 湘财证券投资评级体系（市场比较基准为沪深湘财证券投资评级体系（市场比较基准为沪深 300 指数）指数）买入：买入：未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 15%以上；增持：增持：未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 5%至 15%；中性：中性：未来 6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至 5

97、%；减持：减持：未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 5%以上；卖出：卖出：未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 15%以上。重要声明重要声明 湘财证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会核准，取得证券投资咨询业务许可。本研究报告仅供湘财证券股份有限公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告由湘财证券股份有限公司研究所编写，以合法地获得尽可能可靠、准确、完整的信息为基础，但对上述信息的来源、准确性及完整性不做任何保证。湘财证券研究所将随时补充、修订或更新有关信息，但未必发布。在任何情况下，报告中的信息或所表达的意见仅供参考，并不构成所述证券买卖的出

98、价或征价。本公司及其关联机构、雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。投资者应明白并理解投资证券及投资产品的目的和当中的风险。在决定投资前，如有需要，投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择。在法律允许的情况下，我公司的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易，并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。本报告版权仅为湘财证券股份有限公司所有。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发布、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“湘财证券研究所”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。分析师声明分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以独立诚信、谨慎客观、勤勉尽职、公正公平准则出具本报告。本报告准确清晰地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。