1、证券研究报告 淋巴瘤诊疗淋巴瘤诊疗指南与药物指南与药物梳理梳理 分析师：黄翰漾（分析师：黄翰漾（S02S02） 孙媛媛（孙媛媛（S01S01） 徐佳熹徐佳熹（S03S03） 报告发布日期：报告发布日期：20202020年年5 5月月1616日日 目 录 CATALOGUE 淋巴瘤流行病学淋巴瘤流行病学 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤详解详解 01 02 滤泡性淋巴瘤详解滤泡性淋巴瘤详解03 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/ /小淋巴细胞淋巴瘤详解小淋

2、巴细胞淋巴瘤详解04 06霍奇金淋巴瘤详解霍奇金淋巴瘤详解 05T T细胞淋巴瘤详解细胞淋巴瘤详解 nMtMqRsRqNoPwPsQuMrNxP9PdN9PmOpPsQoOfQmMqNlOoPuM6MrRvMMYtRsPMYmMoQ 01 淋巴癌流行病学淋巴癌流行病学 淋巴瘤发病率年增长率为5%-7%，欧美国家发病率全 球最高，目前我国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年 新发病例约为9万人。淋巴瘤生存率相对偏高，在规范 化综合治疗的情况下，淋巴瘤治愈率可超过60%，其 中霍奇金氏淋巴瘤治愈率为70%-90%，50%的非霍奇 金氏淋巴瘤患者都可获得长期生存。 4 1 淋巴瘤流行病学以非霍奇金

3、淋巴瘤为主 淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，可发生于身体的任何部位，临床表现多样，通常以无痛 性进行性淋巴结肿大为特征，亦可侵犯鼻咽部、胃肠道、骨骼和皮肤等结外器官引起相应器官的受 损，常伴有发热、消瘦、盗汗等全身症状。 数据来源：百科医典，兴业证券经济与金融研究院整理 根据根据病理学特点，淋 巴瘤主要分为非霍奇金淋 巴瘤（NHL）和霍奇金淋 巴瘤（HL）两类。其中，其中， 非霍奇金淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤约占90% 左右，具有病理类型多，左右，具有病理类型多， 异质性强等特点。异质性强等特点。 图图1、淋巴瘤分类及特点、淋巴瘤分类及特点 5 非霍奇淋巴瘤非霍奇淋巴瘤 肿瘤特点肿瘤特点：

4、各年龄段均可能发病，但发病几率随年龄增长而增加，具有高度异质性。NHL病变是主要 发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统的恶 性肿瘤。依据细胞来源将其分为三种基本类型：B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。 发病发病情况情况：国内占比淋巴瘤的89%-92%、美国占比90.4% 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 肿瘤特点肿瘤特点：霍奇金淋巴瘤是最早被发现的血液系统恶性肿瘤之一，分为结节性淋巴细胞为主型霍奇金 淋巴瘤（NLPHL）及经典型霍奇金淋巴瘤（CHL），为青年人中最常见的恶性肿瘤之一。该癌种初发 生于一组淋巴结，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散到

5、其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累 及脾、肝、骨髓和消化道等。 发病发病情况情况：国内占比淋巴瘤的8-11%、美国占比9.6% 1 淋巴瘤流行病学以非霍奇金淋巴瘤为主 6 1 淋巴瘤流行病学发病率 淋巴瘤发病率：淋巴瘤发病率：据世界卫生组织统计，淋巴瘤发病率年增长率为5%-7%，年死亡人数超过 20万。对比来看，东西方国家之间的流行病学特征存在差异，欧美国家发病率全球最高， 亚洲相对较低。目前，我国淋巴瘤发病率约为我国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年新发病例约万人，每年新发病例约为为9万人万人，已成 为我国男性的第八大高发恶性肿瘤（占比约2.1%）。而北美的发病率约为13.9/10万人，全

6、球男性肿瘤患者中的占比约为3%-4%。 图图2、2018年全球肿瘤结构构成年全球肿瘤结构构成 图图3、国内恶性肿瘤结构构成、国内恶性肿瘤结构构成 数据来源： Global Cancer Statistics 2018，中国肿瘤的现状和趋势，兴业证券经济与金融研究院整理 7 1 淋巴瘤流行病学发病率 淋巴瘤各亚型新发病人数 各亚型占淋巴瘤总发病人数比例 发病占比中美对比 淋巴瘤 8.8万 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL） （国内国内，8989% %- -9292% %，7 7. .9 9万万） （美国占比美国占比，9090. .4 4% %） 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤（HLHL） （

7、国内国内，8 8% %- -1111% %，0 0. .9 9万万） （美国占比美国占比，9 9. .6 6% %） B B淋巴细胞瘤淋巴细胞瘤 （国内国内，7070% %- -8585% %，6 6. .1 1万万） （美国占比美国占比，8484. .3 3% %） T T淋巴细胞瘤淋巴细胞瘤 （国内国内，1515% %- -3030% %，1 1. .8 8万万） （美国占比美国占比，6 6. .1 1% %） 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/ / 小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤（CLLCLL/ /SLLSLL） （国内国内，7 7% %，0 0. .6 6万万） （美国占比美国占

8、比，1616. .4 4% %） 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（FLFL） （国内国内，7 7% %，0 0. .6 6万万） （美国占比美国占比，1010. .9 9% %） 淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤（LBLLBL） （国内国内，3 3% %，0 0. .3 3万万） （美国占比美国占比，1 1. .9 9% %） 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL） （国内国内，3535% %，3 3. .1 1万万） （美国占比美国占比，2222. .2 2% %） 其他其他 外周外周T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（PTCLPTCL） （国内国内，5 5% %，0 0. .4

9、4万万） （美国占比美国占比，3 3. .2 2% %） 结外结外NKNK/ /T T细胞淋巴瘤鼻型细胞淋巴瘤鼻型（ENKLENKL） （国内国内，1010% %，0 0. .8 8万万） （美国占比美国占比，0 0. .3 3% %） 数据来源：2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes，兴业证券经济与金融研究院整理 8 1 淋巴瘤流行病学生存率相对偏高 预后情况：预后情况： 淋巴瘤生存率相对偏高生存率相对偏高，在规范化综合治疗的情况下，淋巴瘤治愈率可超过60%。其中， 霍奇金氏淋巴

10、瘤治愈率为70%-90%，50%的非霍奇金氏淋巴瘤患者都可获得长期生存。 非霍奇金淋巴瘤：非霍奇金淋巴瘤：目前通常采用国际预后指数（IPI）将预后分为低危、低中危、高中危、 高危4类。术后的5年生存率为80.5%，10年生存率为66.5%；低度恶性NHL中数生存期为 5.1-7.2年，中度恶性为1.5-3.4年，高度恶性为0.7-2.0年。 霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤：是治疗效果较好、治愈率较高的恶性肿瘤之一。I期与II期5年生存率在 90%以上，IV期为31.9%。大量长期生存患者的随诊结果显示，霍奇金淋巴瘤15年死亡率 较普通人群高31%，除原发病复发外第二肿瘤（包括实体瘤和急性髓细胞白血

11、病）占死亡 原因的11%-38%。 数据来源：百科医典，兴业证券经济与金融研究院整理 9 1 淋巴瘤流行病学治疗费用 治疗费用情况：治疗费用情况： 根据2019中国淋巴瘤患者生存状况白皮书，患者治疗总体花费为32.6万元，治疗自费 比例约为60%，其中非首次治疗平均花费比首次治疗平均花费高约30万元。在新型药物、 治疗方案的推陈出新下，免疫和靶向药的治疗花费不断提升，其中间变大、霍奇金、 NK/T等亚型对于整体花费影响最大。 数据来源：淋巴瘤之家，兴业证券经济与金融研究院整理 图图4、淋巴瘤各阶段治疗花费、淋巴瘤各阶段治疗花费 图图5、免疫、免疫/靶向药对淋巴瘤治疗花费增量靶向药对淋巴瘤治疗花

12、费增量 02 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤详解详解 DLBCL有相对不错的预后情况，但大约30-40的患者 会发展为复发/难治型，同时其存在高度异质性，不同亚 型的治疗效果和预后存在差异。现有的药物研发，更多 是针对rr-DLBCL。从小分子药物角度，总体而言针对 DLBCL疗效一般，更多的是已获批其他淋巴瘤适应症情 况下探索DLBCL。大分子制剂方面，作为第一代CD20 单抗的利妥昔单抗仍是执牛耳者，此外CD19 CAR-T和 PD-1/PD-L1单抗亦有较为优秀的临床试验数据。 11 2 弥漫大B细胞淋巴瘤特点 肿瘤特点肿瘤特点：非霍奇金淋巴瘤在临床上最常见的病理学类型、最具代表

13、性的侵袭性淋巴瘤。该癌 种可发生于任何年龄段，但常见于老年人，几乎全身任何部位均可发生弥漫性大B细胞淋巴瘤。 DLBCL的中位发病年龄约在65岁，超过一半的DLBLC患者可以使用标准的R-CHOP方案治愈。 由于其高度异质性及侵袭性，大约大约30-40的患者会发展为复发的患者会发展为复发/难治性肿瘤。难治性肿瘤。 根据北大肿瘤医院的研究（ 525例患者），I、II、III、IV期患者的5年生存率分别为：76.0%、 72.9%、40.9%、36.4%。总体来看，弥漫大B 细胞淋巴瘤有相对不错的预后情况。 发病情况发病情况：国内占比淋巴瘤的35%、美国22.2%，发病率国内相对更高 数据来源：5

14、25例弥漫大B细胞淋巴瘤预后影响因素分析，淋巴系统，兴业证券经济与金融研究院整理 12 2 高度异质性高度异质性 高度异质性使得患者在临床特征等方面存在显著差异，使得治疗效果和预后也存在差异。从病理 学和免疫组化来看，可分为GCB和Non-GCB（主要为ABC）两种亚型，两种亚型预后情况截然 不同，GCB亚型预后较好亚型预后较好，3年生存率达到80%（5年生存率70%），而Non-GCB预后相对较差预后相对较差。 DLBCL亚型亚型起源细胞起源细胞重现性易位重现性易位 最常见的基因组畸变最常见的基因组畸变最常见的体细胞突变最常见的体细胞突变显著特征显著特征 GCB （生发中心B细胞样） 生发中

15、心B细胞 t(14;18)(q32;q21) IGHV-BCL2 ，20%-45%;涉及MYC的8q24 重排，20%;涉及BCL6的3q27 重排，10% +1q,+2p16(REL),+7q,+12q(MDM2), +13q31(MIRHGI),-1p36(TNFRSF14), - 10q23(PTEN),-13q34(INGI), - 17p(TP53) 染色体重塑 （EZH2,MLL2,MEF2B,EP300,C REBBP），TP53，BCL6调控区 和其他异常体细胞超突变目标 预后良好，3年总生存率约80% ABC （活化的B细胞样） 后生发中心B细胞 涉及BCL6的3q27重排，

16、25%； 涉及MYC的8q24重排，5% 三体3（FOXP1,NFKBIZ），+18q21（ BCL2,NFATC1），+19q13（SPIB） ，-6q21（PRDM1），-6q23（ TNFAIP3），-9p21（CDKN2A），- 17p（TP53） 染色体重塑 （MLL2,EP300,CREBBP）， BCR信号和NF-B信号通路 （TNFAIP3.CARD11,CD79B,M YD88,TRAF2,TRAF3,TRAF5,M AP3K7,TNFRSF11A,ITPKB）， PRDM1,BCL6监管区域和其他异 常的体细胞突变目标，TP53 标准免疫化疗后疾病复发风险最高， 3年总生存

17、率为45% PMBCL （原发性纵膈B细胞淋巴 瘤） 后胸腺B细胞 涉及BCL6的3q27重排，30%； 16p13重排干扰CIITA和SOCS1 ，40%-45% SOCS1,TNFAIP3,STAT6,BCL6调控区 域和其他ASHM目标 +2p16(REL),+9p21(JAK2,JMJD2 C),-6q23(TNFAIP3), - 16p13(SOCS1) 预后良好，3年总生存率97%。 约占NHL的2-4% 弥漫大B细胞淋巴瘤特点不同亚型生存率存在差异 表表1、DLBCL各亚型特点及预后情况各亚型特点及预后情况 数据来源：弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展，兴业证券经济与金融研究院整理

18、13 2 依据基因表达谱，可将DLBCL分为生发中心B细胞(GCB)样和活化B细胞(ABC)样两个分子亚群，其中 GCB样占45%-50%。 数据来源：非霍奇金淋巴瘤研究的新进展，弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤特点 图图6、 GCB和和ABC两个分子亚群图解两个分子亚群图解 14 2 R-CHOP X-R-CHOP 早期早期 在利妥昔单抗（抗 CD20单克隆抗体） 上市后，联合环磷 酰胺、阿霉素、长 春新碱和泼尼松 (CHOP)应用于临床 ，显著提高治疗反 应，CR 率升至75% 左右。 R-CHOP治疗后，仍有 部分患者出现治疗无 应答（未达

19、到PR）或 疾病复发，被认为是 复发/难治性DLBCL 。 rr-DLBCL患者预后差 ，其中只有23-29%对 二线治疗有应答，中 位OS仅为4个月，而对 三线化疗的反应率仅 为14%，初次自体造血 干细胞移植(ASCT)后 复发患者的中位OS为 10个月。 利妥昔单抗(R)成 为主流治疗方式 前，标准一线治 疗方案能使大约 50-60% DLBCL患 者达到并维持完 全缓解(CR)。 X-R-CHOP，在R- CHOP方案的基础上， 联合靶向药物来治疗 Non-GCB亚型或其他 预后不好的患者。 （X包括依维莫司、 硼替佐米、来那度胺、 BTK抑制剂等等） 弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗指南围绕R

20、-CHOP为核心 数据来源：CSCO，NCCN，复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展，弥漫大B细胞淋巴瘤的不同亚型及治疗，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫性大B细胞淋巴 瘤（DLBCL） 初治 CSCO 年龄60岁 低危(aaIPI=0)且无大肿块 (I 级级)6R+CHOP21+受累部位受累部位/受累淋巴结放疗受累淋巴结放疗 低危(aaIPI=0)且伴有大肿块或中低危 (aaIPI=1) (I 级级)3R-CHOP21+受累部位受累部位/受累淋巴结放疗、受累淋巴结放疗、6R-CHOP21受累部位受累部位/ 受累淋巴结放疗、受累淋巴结放疗、4R-CHOP21+2R受累部位受累部位/受累淋巴结

21、放疗受累淋巴结放疗 中高危(aaIPI=2) (I 级级) 8R+6-8CHOP21受累部位受累部位/受累淋巴结放疗、受累淋巴结放疗、8R+6CHOP14受累受累 部位部位/受累淋巴结放疗受累淋巴结放疗 (II 级级)6R-CHOEP14 (III 级级)6-R-DA-EPOCH 年龄6080岁 复发/难治 年龄80岁 伴心功能不全 (I 级级)阿霉素替换为脂质体阿霉素、依托泊苷、吉西他滨阿霉素替换为脂质体阿霉素、依托泊苷、吉西他滨 高危(aaIPI=3) (I 级级) 8R+6-8CHOP21受累部位受累部位/受累淋巴结放疗、受累淋巴结放疗、8R+6CHOP14受累受累 部位部位/受累淋巴结

22、放疗受累淋巴结放疗 (II 级级)6R-CHOEP14、大剂量化疗联合、大剂量化疗联合ASCT (III 级级)6-R-DA-EPOCH 无心功能不全 (I 级级) 8R+6-8CHOP21(IPI低危：低危：8R+6CHOP21)、8R+6CHOP14受累部受累部 位位/受累淋巴结放疗受累淋巴结放疗(大肿块：大肿块：8R+6CHOP14+受累部位受累部位/受累淋巴结放疗受累淋巴结放疗) (III 级级)6-R-DA-EPOCH 无心功能不全 (I 级级)剂量减量：剂量减量：6R-miniCHOP21 伴心功能不全 (I 级级)阿霉素替换为脂质体阿霉素、依托泊苷、吉西他滨阿霉素替换为脂质体阿霉

23、素、依托泊苷、吉西他滨 初次复发/进展 符合移植条件 (I 级级) (R-DHAP，R-ICE，R-GDP等等)+大剂量化疗联合大剂量化疗联合ASCT (II 级级)allo-SCT 不符合移植条件 (I 级级) 二线化疗：二线化疗：R-DHAP，R-ESHAP，R-ICE，R-GD，R-DAEPOCH， R-GemOx，R-MINE，R2等等 (II 级级)新药临床试验；新药临床试验；(III 级级)伊布替尼伊布替尼(non-GCB) 2次复发/进展 符合移植条件 (I 级级)allo-SCT (II 级级)新药临床试验新药临床试验 不符合移植条件 (I 级级) 二线化疗：二线化疗：R-DH

24、AP，R-ESHAP，R-ICE，R-GDP，R-DAEPOCH， R-GemOx，R-MINE，R2等等 (II 级级)新药临床试验；新药临床试验；(III 级级)伊布替尼伊布替尼(non-GCB) 一线治疗方案：一线治疗方案：R-CHOP、R-CHOEP、R-miniCHOP、R-DA-EPOCH 二线治疗方案：二线治疗方案：R-DHAP、R-ICE、R-GDP、R-ESHAP、R-DAEPOCH、R-GemOx、R-MINE、R2 数据来源：CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理 图图7、弥漫大、弥漫大B淋巴瘤诊疗路径（淋巴瘤诊疗路径（CSCO） 16 2 弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗指南推荐

25、药物情况梳理 类别类别专家推荐等级专家推荐等级疗法疗法单位原研售价单位原研售价总疗程费用（原研最低价）总疗程费用（原研最低价）CRPRORR 一线级 6R-CHOP21+受累部位/受累淋巴结 放疗 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 环磷酰胺：0.12￥/mg 阿霉素：2.2￥/mg 长春新碱：195￥/mg 泼尼松：0.98￥/mg 471935元69.60%10.70% 80.30% 一线级 老年+合并疾病患者 剂量减量：6R-miniCHOP21 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 环磷酰胺：0.12￥/mg 阿霉素：2.2￥/mg 长春新碱：195￥/mg 泼尼松：0.98￥/mg 468

26、096元20.00% 60.00% 一线级 6R-CHOEP14 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 环磷酰胺：0.12￥/mg 阿霉素：2.2￥/mg 长春新碱：195￥/mg 泼尼松：0.98￥/mg 依托泊苷:0.25￥/mg 472682元52.50%13.10% 90.20% 一线级6-R-DA-EPOCH 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 环磷酰胺：0.12￥/mg 阿霉素：2.2￥/mg 长春新碱：195￥/mg 泼尼松：0.98￥/mg 依托泊苷:0.25￥/mg 472612元84.20%7.90% 92.10% 数据来源：CSCO，药智网，兴业证券经济与金融研究院整理 表表2

27、、CSCO DLBCL初治患者推荐药物用法用量、价格与疗效初治患者推荐药物用法用量、价格与疗效 17 2 弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗指南推荐药物情况梳理 数据来源：CSCO，药智网，兴业证券经济与金融研究院整理 表表3、CSCO DLBCL复发复发/难治患者推荐药物用法用量、价格与疗效难治患者推荐药物用法用量、价格与疗效 复发程度复发程度患者分层患者分层疗法疗法专家推荐等级（疗法）专家推荐等级（疗法）单位原研售价单位原研售价年治疗费用年治疗费用CRPRORR 初次复发/进展符合移植条件 大剂量化疗联合自体造血干细 胞移植 级 化疗费用10-15万元 自体移植费用15-20万元 25-35万元 异基

28、因干细胞移植级 异体移植基本费用（手术顺利无并发症） 30万左右 30-50万元 初次复发/进展不符合移植条件 R-DHAP 级 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 顺铂：1.51￥/mg 阿糖胞苷:269.7￥/g 地塞米松:0.17￥/mg 471337元24%27%51% R-ESHAP级 利妥昔单抗:24.18￥/mg 依托泊苷:0.25￥/mg 甲泼尼龙:0.25￥/mg 顺铂:1.51￥/mg 阿糖胞苷:269.7￥/g 474764元28%73% R-ICE级 利妥昔单抗：24.18￥/mg 异环磷酰胺：204.8￥/g 卡铂：1.06￥/mg 依托泊苷:0.25￥/mg 4803

29、56元12%49%61% 伊布替尼（non-GCB）级伊布替尼：1.35￥/mg272160元10%40% 2次复发/进展符合移植条件异基因干细胞移植级 异体移植基本费用（手术顺利无并发症） 30万左右 30-50万元 2次复发/进展不符合移植条件 R-GemOx级 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 吉西他滨：0.43￥/mg 奥沙利铂：3.4￥/mg 471971元13%53%66% R-MINE级 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 美司纳:48￥/g 异环磷酰氨：204.8￥/g 米托蒽醌：4.96￥/mg 依托泊苷:0.25￥/mg 471194元 R-GDP级 利妥昔单抗 ：24.18

30、￥/mg 吉西他滨:0.43￥/mg 顺铂：1.51￥/mg 地塞米松:0.17￥/mg 474171元17%83% R级 利妥昔单抗 ：24.18￥/mg 来那度胺：12.6￥/mg 496008元27%29%56% 18 2 经典方案塑造利妥昔全球市场地位经典方案塑造利妥昔全球市场地位 全球市场：全球市场：尽管多个新型抗CD20单抗已成功上市，但由于在非 霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病治疗领域利妥昔单抗仍是 当前经典治疗方案，该品种目前仍占据市场龙头地位。自抗 CD20单抗代表品种利妥昔单抗上市以来，全球销售额一路走高， 2017年全球销售额维持在70多亿美元水平。但由于专利到期、 生物

31、类似药的上市，利妥昔单抗全球销售额增长已趋于平缓。 国内市场：国内市场：自2008年在国内上市以来，美罗华一直是国内唯一 的抗CD20单抗品种，PDB样本医院销售额从2012年的5.2亿元增 长至2017年的10.8亿元，复合增长率约为15.8%，保持稳定较快 增长。但目前国内市场中，一方面国产生物类似物尚未上市； 另一方面利妥昔单抗适应症仅限于非霍奇金淋巴瘤，其他适应 症如类风湿性关节炎（RA）等尚未获批，因此国内市场仍具备 较大潜力。 图图7、 利妥昔单抗全球销售额利妥昔单抗全球销售额 图图8、 利妥昔单抗国内样本医院销售额利妥昔单抗国内样本医院销售额 数据来源：PDB，兴业证券经济与金融

32、研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤利妥昔单抗市场 19 2 利妥昔对应弥漫大利妥昔对应弥漫大B淋巴瘤国内潜在空间测算淋巴瘤国内潜在空间测算 虽然淋巴瘤发病率相对不高，但其拥有较长的生存期， 无论亚型DLBCL 3年OS达到约70%。 假设假设1：单次使用6支（600mg），与CHOP 化疗联用， 总共8个疗程 假设假设2：稳态下，国产：原研比例为7:3 假设假设3：不考虑维持治疗 假设假设4：每年新发病人3.1万人，其中40%复发，复发患 者仍将单用或联用R-CHOP方案 弥漫大B细胞淋巴瘤利妥昔单抗空间测算 中国淋巴瘤年均新患病人数（万）8.8 弥漫大B淋巴瘤占比35% DLBCL患者人数（万）

33、3.1 复发比例40% 药品单价（原研）2418元/支，100mg/10ml 药品单价（国产）1398元/支，100mg/10ml 初发患者人数（万）3.1 复发患者人数（万）1.24 用药方案 375mg/m2，与CHOP 化疗联用， 每个周期第一天使用 患者用药周期8个 患者平均用药数量/次6支 原研人均治疗费用（万）11.61 国产人均治疗费用（万）6.71 国产：原研比例7:3 潜在市场空间潜在市场空间 潜在年销售额（亿）36 表表4、美罗华、美罗华DLBCL国内市场空间测算国内市场空间测算 数据来源：兴业证券经济与金融研究院整理 20 2 经典方案R-CHOP举例（对照组为X-R）

34、案例1：RCHOP versus doseadjusted REPOCH in frontline management of primary mediastinal Bcell lymphoma: a multicenter analysis 对照： 56 例 R-CHOP方案 VS 76 例 DA- R-EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素） 入组患者：一线治疗纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL) ，70% R-CHOP 和82% DA-R-EPOCH处于stage I-II 关键数据：关键数据： 1）R-CHOP 的 CR 为 69.6%、PR 为 10.7%、ORR为8

35、0.3%；R-EPOCH方案下CR为 84.2%、PR为7.9%、 ORR为92.1%。 2） R-CHOP中位随访时间为40个月，DA-R-EPOCH中位随访时间为 22个月，均未达到中位OS和中位 PFS。24个月，R-CHOP 生存率为89%， DA-R-EPOCH 生存率为91%。 3）stage 12 disease，CR 为79%；stage 34 disease，CR为73%。 结论：结论： R-CHOP 与与 R-EPOCH方案均表现出显著的方案均表现出显著的 OS。虽然 R-EPOCH 的 CR 更高，但接受该方案治 疗的患者更可能在短期内出现治疗相关的毒性。早期及中晚期均表

36、现出较高的CR率。 弥漫大B细胞淋巴瘤利妥昔单抗疗效优异 数据来源：British Journal of Haematology，兴业证券经济与金融研究院整理 21 2 经典方案R-CHOP举例（对照组为X-R） 案例2：R-Mini-CHOP Versus R-BendamustineAs Primary Treatment for Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) in Elderly and Comorbid Patients 对照：10例 R-mini-CHOP VS 14例 R-苯达莫司汀 （R-mini-CHOP是一种减少环磷酰胺和阿霉素剂

37、量的CHOP方案，已被证明是80岁以上患者有效性和安 全性之间的一个很好的折衷方案） 入组患者：老年+合并疾病患者（中位年龄83岁），新诊断DLBCL且无法使用标准R-CHOP方案治疗。 关键数据： R-mini-CHOP 的 ORR 为 60%、中位PFS为 6 月、OS 为 8 个月、20%达到 CR；R-苯达莫司丁的 ORR 为 64%、中位 PFS 为 6 月、OS 为 15 月、21%达到 CR 结论：结论：R-B和和R-mini-CHOP是老年和合并是老年和合并DLBCL患者一线治疗的合理选择。患者一线治疗的合理选择。两方案的毒性都是可控的， 相较之下 R-苯达莫司丁方案具有更高的

38、血液耐受性。 弥漫大B细胞淋巴瘤利妥昔单抗疗效优异 数据来源：Blood，兴业证券经济与金融研究院整理 22 2 针对针对rr-DLBCL rr-DLBCL耐药机制可分为以下3种: 先天性耐药：肿瘤细胞遗传学异质性，耐药与重现性基因突变和基因异常表达有关; 获得性耐药：经过前期化疗药物筛选，肿瘤细胞遗传学和表观遗传学不稳定，耐药肿瘤克隆亚群出现， 最终导致标准方案化疗失败; 肿瘤细胞微环境/细胞黏附介导耐药：源于肿瘤细胞与正常基质组织之间的相互作用。 传统治疗方案（NCCN的二线治疗方案） 目前R-HDT/ASCT 已成为对化疗依旧敏感的rr-DLBCL 的主要治疗方法 R维持治疗对于ASCT

39、 后复发的DLBCL没有明确意义 新药开发方向：新药开发方向：DLBCL遗传学异质性遗传学异质性，多重耐药分子机制在多重耐药分子机制在rrDLBCL耐药中发挥作用。耐药中发挥作用。新药主要新药主要从分子从分子 机制、相关信号通路等出发机制、相关信号通路等出发， 通过干预肿瘤细胞代谢、增殖、生长等通过干预肿瘤细胞代谢、增殖、生长等 达到治疗目的达到治疗目的 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物rr DLBCL需要新机制 数据来源：复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展，兴业证券经济与金融研究院整理 23 2 小分子制剂小分子制剂 1、BCR（B细胞抗原受体细胞抗原受体）信号通路抑制剂信号通路抑制剂 慢性活化

40、BCR介导信号被认为在ABC-DLBCL（Non-GCB亚型） 发病机制中扮演重要角色，而其主要依赖 于布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、脾酪氨酸激酶(SYK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)。研究发现，在rr-ABC-DLBCL 中BTK、SYK和PI3K激酶异常活化。BTK或SYK 的siRNA可以选择性抑制BCR信号，并诱导依赖于BCR 信号的DLBCL细胞系凋亡。 BTK抑制剂抑制剂 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在不同类型恶性血液病中广 泛表达。BTK是一种胞浆蛋白，在BCR受体激活后，受体下游的Lyn、Fyn等激酶得到激活，进一步激活下 游的BTK

41、激酶，BTK激活后调节下游的多条信号。 从核心作用来看，BTK可以通过激活细胞周期正向调控因子和分 化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋 亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。其下游信号通路包括 MEK/ERK、p38 MAPK、JNK/SAPK等。BTK其他一些下游底物 包括转录因子BAP-135/TFII-I、NFB、ARID3A、STAT3及NFAT， 因此BTK在直接转录调节及基因表达中也发挥关键作用。 数据来源：盘点BTK抑制剂的研究新进程，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物BTK抑制剂仍在探索 图图9、BTK相关通路机理相关通路机理 24

42、2 药物名药物名文献所载临床试验阶段文献所载临床试验阶段 药物研发阶段药物研发阶段 （针对（针对DLBCL） 方案方案核心数据核心数据 阿卡替尼/Acalabrutinib I/II期 I/II期 阿卡替尼联合派姆单抗 （pembrolizumab）治疗 rr-DLBCL（61例） ORR:26%（CR:7%；PR:19%） DCR:56% I期 阿卡替尼单药治疗rr-DLBCLORR:24%（CR:19%；PR:5%） 泽布替尼/Zanubrutinib I期 II期 泽布替尼与BGB-A317（PD-1） 联合治疗多种rr-B细胞恶性肿瘤 在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗中： ORR:20

43、%（CR:20%） DCR:70% Ib期 使用泽布替尼单药治疗多种非 霍奇金淋巴瘤亚型 在46例侵袭性淋巴瘤（含DLBCL、MCL）患者中： ORR:60.9%（CR:15.2%；PR:45.7%） DCR:71.8% BTK抑制剂对于弥漫性大抑制剂对于弥漫性大B细胞淋巴瘤的尝试细胞淋巴瘤的尝试 伊布替尼1期试验，联合 R-ICE 治疗rr-DLBCL，显示出优异结果，总ORR为90%（CR：55%；PR：35%）， 尤其是对非 GCB 型的效果（CR100%）。但3期结果显示，伊布替尼与R-CHOP联用的疗效并不优于单用 R-CHOP方案。同时，阿卡替尼和泽布替尼亦在对DLBCL进行临床试

44、验。 数据来源：ASH.， Hematological Oncology，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物BTK抑制剂仍在探索 表表5、阿卡替尼、泽布替尼临床数据梳理、阿卡替尼、泽布替尼临床数据梳理 25 2 伊布替尼是治疗晚期复发难治性淋巴瘤的明星药物，在优秀的疗效下实现快速放量，根据PDB数据， 其2019年全球销售额已超过50亿美元，近五年复合增长率达到约64%。其在2017年国内上市后，于 2018年通过谈判形式纳入全国医保，2019年实现高速放量，PDB样本医院销售额已超过2.5亿元。 数据来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物

45、伊布替尼市场潜力巨大 图图10、伊布替尼全球销售额、伊布替尼全球销售额图图11、伊布替尼中国样本医院销售额、伊布替尼中国样本医院销售额 26 2 2、免疫调节药物免疫调节药物 来那度胺（lenalidomide）是第二代免疫调节药物，由Celgene开发，化学结构与沙利度胺相似，具有抗肿 瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用，现有适应症为曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤。研究证明， 来那度胺对来那度胺对DLBCL有一定疗效，对有一定疗效，对ABC-DLBCL细胞的增殖和存活细胞的增殖和存活有较强抑制作用，有较强抑制作用，而对而对GCB亚型影响亚型影响 非常小。非常小。 来那度胺对DLBCL临床

46、试验持续至临床3期，评估对R-CHOP一线诱导治疗方案有应答的DLBCL患者评 估来那度胺维持治疗相比安慰剂的疗效。结果显示，来那度胺可显著延长DLBCL患者的PFS，到达了主 要终点。但在OS的次要终点方面，来那度胺维持治疗组未显示出明显获益。因此，Celgene未提交来那度 胺针对DLBCL适应症的上市申请。 ORRCRPR中位中位PFS 所有患者27.5%15.0%12.5%6.4月 GCB8.7%4.3%4.3%3.3月 非GCB52.9% 29.4%23.5%7月 数据来源：Cancer，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物来那度胺疗效不显著 表表6、来那度胺临床

47、数据梳理、来那度胺临床数据梳理 27 2 3、PI3K/AKT/mTORC1通路抑制剂通路抑制剂 PI3K/AKT/mTORC1通路活化在GCB-DLBCL肿瘤细胞生存和化疗耐药中发挥核心作用，是治疗rr-GCB DLBCL的潜在目标。但目前在研项目进展相对并不顺利。 PI3K：PI3K抑制剂针对FL和CLL/SLL效果较好（已有获批适应症），但针对针对DLBCL的效果则不尽如人意。的效果则不尽如人意。 1）Idelalisib是首个口服选择性PI3K抑制剂，于2014年上市，2015-2019年销售额维持在1.0-1.5亿美元之间。 其针对DLBCL一期临床方案以失败告终。 2）Copanl

48、isib由拜耳研发，于2017年上市，能抑制PI3K-和PI3K-两种激酶亚型，已获批适应症为rr-FL。根 据2期临床试验结果，Copanlisib在rr-ABC DLBCL患者中显示出一定疗效（总ORR为25%，中位PFS为8.1月； GCB DLBCL ORR为13.6%、ABC DLBCL ORR为37.5%） mTORC1 ：mTORC1 抑制剂主要适应症为肾癌，针对针对DLBCL的结果亦不佳的结果亦不佳 。 1）替西罗莫司（temsirolimus）于2007年上市，主要适应症为肾癌。 2010年，其获得II期针对复发性侵袭性或 惰性的淋巴瘤单药研究结果，在DLBCL患者中的ORR

49、为28%。 2）依维莫司（ Everolimus ）主要适应症为晚期肾癌。2010年，其针对复发性侵袭性淋巴瘤患者的临床II期试 验结果，DLBCL患者的ORR为30%。2017年，其在针对低风险DLBCL患者III期试验中，主要终点未达到 （DFS未有明显改善） 数据来源：Hematological Oncology，复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物PI3K/mTORC1通路进展并不顺利 28 2 数据来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗药物PI3K/mTORC1抑制剂全球销售额 图图12、 Idelalisib全球销售额全球销售额图图13、替西罗莫司全球销售额、替西罗莫司全球销售额 图图14、依维莫司全球销售额、依维莫司全球