1、证券研究报告 报告发布日期：报告发布日期：20202020年年7 7月月1 1日日 小分子小分子药物研发是否面临瓶颈？药物研发是否面临瓶颈？ 新型药物筛选研发平台梳理新型药物筛选研发平台梳理 分析师：黄翰漾（分析师：黄翰漾（S02S02） 孙媛媛（孙媛媛（S01S01） 徐佳熹徐佳熹（S03S03） 2 KEY POINTSKEY POINTS投资要点投资要点 近年来，大分子生物药的热度持续增高，其市场当下增速较快且具备极高的发展潜力。而相较之下， 小分子药物基于

2、其相对较长的发展历史，且考虑到潜在靶点的数量，投资者可能会对其发展空间或瓶 颈产生一定的讨论。 我们认为，小分子药物的开发不可忽视，且随着新技术、新靶点的不断涌现，持续拓展行业的发展空 间。小分子药物相对于大分子药物在体积、研发成本上都有着更大的优势。先导化合物的发现与优化 在新药整体研发过程中至关重要，高质量的活性先导化合物能够大大缩短药物探索的时间，提高成药 可能性。随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上（已知活性化合物（Known）和高通 量筛选（HTS）等），一些新的药物筛选平台应运而生，例如DELT（DNA编码化合物库）、PROTAC （蛋白降解靶向联合体）、FBDD（基

3、于片段的药物发现平台）、SBDD（基于结构的药物发现平台）、 CADD（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台）等。随着新型药物筛选技术的演进，一方面有助于拓宽 小分子药物的市场潜力，进一步拓展市场空间；另一方面丰富技术手段，赋能CRO企业，为中长期发 展打造新的增长点。 pOsNsMzRnNqPnNrOoQpRpM7N8QaQtRrRtRqQfQqQrOiNoOtRbRoOxONZoMwONZrQyQ 目 录 CATALOGUE DELT（DNA编码化合物库）编码化合物库）01 PROTAC（蛋白降解靶向联合体）（蛋白降解靶向联合体）02 FBDD（基于片段的药物发现平台）（基于片段的药物发现平台

4、）03 SBDD（基于结构的药物发现平台）（基于结构的药物发现平台）04 05 CADD（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台）（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台） 01 DELT DNA编码化合物库 1.1 DELT 基本概念 DNAencoding chemical library，DEL。美国Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出并申请发明专利的 一项新技术。将一个化合物一个化合物与一段独特序列的一段独特序列的DNA在分子水平连接，进行DNA编码，类似于为每一个分子 打上“条形码”。在筛选完成后，通过高通量测序仪对筛选出的小分子连接的DNA序列进行识别，实

5、现 “扫条形码，找化合物”，确定编码对应的化合物分子，从而解决如用组合化学产生的巨型化合物库无法 用于筛选的问题。 DNA编码化合物库编码化合物库 每个每个化合物与一段独特序列的化合物与一段独特序列的DNA在分子水平在分子水平进行连接进行连接。化合物的结构单元与。化合物的结构单元与DNA序列存在一一对应关系。序列存在一一对应关系。 1.1 DELT 原理 组合化学合成法组合化学合成法的核心：“Split 48(1):271280，PDB，兴业证券经济与金融研究院整理 药物药物公司公司上市时间上市时间作用靶点作用靶点药物结构药物结构片段结构片段结构2019年全球销售额年全球销售额 Vemuraf

6、enib 维莫非尼 Plexxikon / Roche 2011 BRAF 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 168.00 百万美元 Venetoclax 维奈克拉 Abbive / Genentech 2016 Bcl-2 B细胞淋巴瘤因子-2 734.60 百万美元 ErdafitnibJ23(8):453458，兴业证券经济与金融研究院整理 公司专业 Astex Pyramid：专有的，集成的，基于片段的药物发现（高通 量生物物理和计算技术） Beactica Sprint：集成的基于片段的平台，结合相互作用分析系统 考虑分子特性 BioLeap基于计算片段的药物设计平台 BioSolveIT 基

7、于虚拟片段的药物设计和库生成工具： CoLibri,ReCore,FlexNovo,FTrees-FS Carmot therapeutics使用Sunesis许可的扩展剂技术进行化学型进化 Crystax pharmaceuticals 核心专业领域包括：X射线晶体学，NMR，片段筛选以及 通过生物物理分析和计算化学进行命中优化 deCODE Genetics生命碎片：专有技术，用于基于碎片的线索发现和优化 Evotec 专有进化平台：片段库、片段筛选技术（基于生化和核磁 共振）和片段优化 Graffifinity pharmaceuticals 化学微阵列、片段筛选、蛋白质-配体相互作用的

8、无标记 SPR成像、计算化学和铅发现 Ibis biosciences (recently acquired by Abbott) MS进行的SAR，针对结构化RNA靶标 IOTA pharmaceuticals 向制药行业的合作伙伴提供基于片段的药物设计服务（分 子设计，化合物筛选和潜在客户发现服务） Locus pharmaceuticals CORASYS：专有的基于虚拟片段的药物设计平台 MEDITMED-SuMo基于计算片段的药物设计方案 Plexxikon类支架筛选库和专有的基于支架的药物发现平台 Proteros biostructures X射线蛋白质结构分析 Proteros

9、 fragments 通过筛选片段库和结构指导的潜在客户生成定制的潜在客 户 Pyxis discovery提供的服务包括基于片段的线索发现 Sareum (recently acquired by Galapagos) 基于片段的线索识别和优化；基于结构的药物发现专家 SGX pharmaceuticals (acquired by Eli Lilly in 2008) FAST：基于片段的专有蛋白质结构指导的药物发现技术 Structure based design晶体结构确定和基于片段的药物发现（晶体筛） Sunesis (preclinical research ceased 2008

10、) 网络共享技术以筛选药物碎片 Vernalis 基于结构的药物发现技术的研究能力。SeeDs：实验药物 起点的结构开发 Zenobia therapeutics (formed by former ActiveSite employees) 基于片段的线索发现；强调蛋白质生物化学和结晶方面的 专业知识 ZoBioTINS：固定靶的NMR筛选 3.3 FBDD 全球发展进程（国内代表企业） 成立于2008年，公司基于结构的药物发现服务，从疾病相关基因开始，通过基因克隆、蛋白质表达及纯化产生靶蛋白。 公司的FBDD化合物库设计具有结构多样性，并可满足质谱检测的需要。并且还可以将专有的FBDD化合

11、物库与公司的ASMS 筛选技术相结合。将FBDD化合物库进行ASMS筛选所得出的中靶化合物，会以SPR、热转移、X射线晶体学及生物测定等正 交试验方法进行确认。 公司先进的结构生物学能力亦为客户在演化FBDD化合物库筛选得出的中靶化合物方面提供协同作用。已成功为若干客户的 项目提供FBDD服务，且已发现化合物中不少已演化成先导化合物及临床候选物。 公司客户基于公司的FBDD技术研发了MAT2A抑制剂，该候选药物现已进入期临床试验阶段。 【维亚生物维亚生物】 3.3 FBDD 相关公司小结 代表企业代表企业公司情况公司情况合作客户合作客户代表产品代表产品 Plexxikon 2006年Plexx

12、ikon公司与大学合作应用FBDD 技术发现了 候选化合物, 继而和罗氏公司合作开发, 仅用了6年时间即 研制成功 / 维罗非尼是治疗晚期黑色素瘤的首创 药物,是以B-Raf突变的激酶为靶标, 应 用基于片段的药物发现 (FBDD) 的方 法成功研制新药的范例。 Astex 成立于2011年，公司的核心竞争力为FBDD技术，于2013 年被大冢收购。 AstraZeneca、Novartis、 Janssen、GSK、Otsuka等企 业 瑞士诺华公司基于Astex公司FBDD筛 选技术发现的CDK4/6抑制剂于2017年 被批准上市。强生与Astex共同开发的 Erdafitinib也已获批

13、上市。 AbbVie FBDD方法在1997年由当时Abbott（当时AbbVie还属于 Abbott）的研发总监Stephen W. Fesik和他的团队共同提 出，并发表在Nature上。 / FBDD解决了Bcl-2靶点药物研发的一 大难题，在一定程度上成为Venetoclax 药物开发成功的关键因素之一。 AbbVie与基因泰克合作开发全球首个 Bcl-2抑制剂Venetoclax。 维亚生物维亚生物 成立于2008年，公司基于结构的药物发现服务，从疾病 相关基因开始，通过基因克隆、蛋白质表达及纯化产生 靶蛋白。 华润生命科学等 公司客户基于公司的FBDD技术研发 了MAT2A抑制剂，

14、该候选药物现已进 入期临床试验阶段 药石科技药石科技 成立于2006年，国内分子砌块领域龙头公司，其依托于 子公司安纳康生物科技构建FBDD平台 / 数据来源：公开资料，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 04 SBDD 基于结构的药物发现平台 4.1 SBDD 基本概念 基于结构的药物发现平台基于结构的药物发现平台 Structure-based drug design，即基于结构的药物设计，从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别 为基础而进行的一种药物设计方法。根据药物与其作用的靶点如受体、酶、离子通道、核酸、抗 原、病毒等来寻找和设计合理的药物分子。 4.1 SBDD 原理 靶点是药

15、物设计的先决条件，合理药物靶点的选取直接决定了药物开发的成败。靶点是药物设计的先决条件，合理药物靶点的选取直接决定了药物开发的成败。 靶点的三维结构，往往可以通过X-射线晶体学、多维核磁共振或同源蛋白质结构预测等计算机模型方法得到，其次利用 实验手段测定或用计算方法研究药物与受体的作用模型，在此基础上来进行合理药物设计；除了考虑药物与受体的结构 特点，还需要考虑药物的溶解性、毒性、代谢过程等因素的影响，合理药物设计通常需要10-15次循环的努力才有可能找 到“最为合适”的药物分子。 数据来源：Perspectives in Drug Discovery and Design, 1993, 1(

16、2):371-390，兴业证券经济与金融研究院整理 通常通常 SBDD的步骤包括：蛋白质结构制备、结合位点识别、配体库制备、对接和评分功能。的步骤包括：蛋白质结构制备、结合位点识别、配体库制备、对接和评分功能。 4.1 SBDD 原理 第一步是目标大分子 结构的制备。随着结 构 识 别 技 术 (X-ray, NMR)的发展，RCSB 蛋白数据库(PDB)中 可用的复杂的蛋白-配 体结构数量在不断增 加。然而，由于X射 线和NMR的局限性， 许多靶蛋白的结构仍 无法通过实验方法确 定，通常会用计算方 法从序列中确定结构， 以确定从序列，例如 同源建模，串线法， 和折叠识别法等 目标大分子结合位

17、点 的确定可以提供有关 蛋白质-配体相互作 用现象，对接后动力 学，氢键形成，复合 物自由能等信息，从 而可以找到新配体的 最佳药效团。目标大 分子中的结合位点可 以通过实验确定。很 多在线服务器和工具 可以帮助获取有关目 标蛋白中结合位点的 信息 配体或类药化合物可 以从天然的配体、公 共库或商业资源中选 择以构建文库。此外， 为了提高精度，配体 筛选应遵循Lipinski的 类药五原则的限制。 ADMET风 险评分和 风险参数，配体也需 要考虑。同时，应重 视这些化合物的合成 可 及 性 。 一 些 程 序 （SYLVIA-XT）提供 可视化的参数来测量 合成的难度 对接是SBDD的决定性

18、 步骤，评分功能通常 分为三种基本类型： 力场分析，经验评分 功能和基于知识的评 分功能。通常将多个 评分函数的结果结合 起来，对化合物进行 对比，可以提高找到 合适配体的概率 1. 蛋白质结构制备蛋白质结构制备2. 结合位点识别结合位点识别3. 配体库制备配体库制备4. 对接和评分功能对接和评分功能 4.2 SBDD 技术平台的优势、不足 筛选成本低筛选成本低 可从少量化合物筛选获得候选药物可从少量化合物筛选获得候选药物 可显著提高药物发现命中率可显著提高药物发现命中率 可直接预测药物可直接预测药物-受体结合能受体结合能 需要靶点完整清晰的三维立体结构需要靶点完整清晰的三维立体结构 仅考虑药

19、物仅考虑药物-受体的结合强度受体的结合强度，不不 能预测药物的药效能预测药物的药效 速度慢速度慢 优势优势不足不足 4.3 SBDD 全球发展进程 数据来源：Curr Top Med Chem. 2018;18(12):9981006，PDB数据库，兴业证券经济与金融研究院整理 表、应用表、应用SBDD策略成功上市的药物策略成功上市的药物 药物药物上市时间上市时间公司公司化学结构化学结构靶标靶标 2019年全球销售额年全球销售额 （百万美元）（百万美元） Dorzolamid 多佐胺多佐胺 1995 Merck Sharp and Dohme Carbonic Anhydrase 碳酸酐酶 6

20、77.20 Saquinavir 沙奎那韦 1995Roche HIV Protease HIV蛋白水解酶 6.80 Zanamivir 扎那米韦 1999Biota Neuraminidase 神经氨酸苷酶 62.70 Imatinib 伊马替尼 2001Novartis BCRABL B细胞抗原受体酪氨酸激酶 1701.00 其他在研药品：其他在研药品： Agouron 的AG85, AG337, AG331，靶标Thymidylate synthase（胸腺核酸合成酶） Roche在研产品，靶标Thrombin凝血酶，目前处于临床期试验阶段 成立于2016年，从“基于结构的药物设计（SB

21、DD）”理念出发，Relay联合常温X射线结晶学技术 和计算机技术，实现蛋白的动态可视化，更好地揭示蛋白在体内的动力学结构变化 从基于静态结构设计药物走向基于动态结构设计药物，Relay的药物发现引擎洞察蛋白质的充分动态 平衡，并在探索蛋白质运动如何调节功能。 4.3 SBDD 全球发展进程（国外代表企业） 【Relay Therapeutics】 【Gilead】 Gilead公司研发的奥司他韦，从研究立项到成功上市只用了7年的时间，是基于结构的药物设计的 经典案例。奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结构的药物设计的思路的发展。 其设计原理是模拟唾液酸的构型及其中间态的构象模拟。

22、 【Vernalis】 公司成立于1997年，除了在基于片段和结构的药物发现方面的重要专业知识之外，还与大型制药公司进 行研究合作。合作伙伴包括Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck、PhoreMost、Asahi Kasei Pharma等。 成功研制出抑制蛋白质-蛋白质相互作用，ATP酶和激酶的先导化合物，从而产生Mcl-1，Bcl-2，Hsp90和 Chk1的临床候选化合物。 4.3 SBDD 全球发展进程（国内代表企业） 成立于2008年，目前已成为全球领先的基于结构药物发现服务商，是蛋白质科学及结构生物学领域的世界领先药物发现 服务公司品牌之一。 共有四种不同

23、的蛋白质表达体系，包括大肠杆菌、酵母、昆虫及哺乳动物细胞培养体系。 对于蛋白质表达，公司设计的结构体附有所有商业上可用的载体，并使用标签，及在适当时进行蛋白质序列突变/插入/ 删除。公司使用各种纯化技术及蛋白质复叠技术，可制作稳定的同位素标记蛋白。 拥有10套商业结晶筛选装备，筛选条件高达960个，10套筛选装备中有两套专门用于膜蛋白结晶。内部亦另外研发了三 套膜蛋白结晶筛选装备。 截至2018年末，维亚生物科技通过SBDD平台，通过研究1200余种靶蛋白，向客户交付了近万种独立的蛋白结构。 基于公司结构研发的恩西地平（Enasidenib），于2017年8月获FDA批准用于具有IDH2基因特

24、变患者的复发性或难治性急 性髓性白血病(AML)。 【维亚生物维亚生物】 4.3 SBDD 相关公司小结 代表企业代表企业公司情况公司情况合作客户合作客户研发情况研发情况 Relay Therapeutics 成立于2016年，从“基于结构的药物设计 （SBDD）”理念出发，Relay联合常温X射线结 晶学技术和计算机技术，实现蛋白的动态可视化， 更好地揭示蛋白在体内的动力学结构变化 / 从基于静态结构设计药物走向基于动态结构设计药物， Relay 的药物发现引擎洞察蛋白质的充分动态平衡，并 在探索蛋白质运动如何调节功能。 Vernalis 成立于1997年，除了在基于片段和结构的药物发 现方

25、面的重要专业知识之外，还与大型制药公司 进行研究合作。 Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck、 PhoreMost、Asahi Kasei Pharma等 成功研制出抑制蛋白质-蛋白质相互作用，ATP酶和激 酶的先导化合物，从而产生Mcl-1，Bcl-2，Hsp90和 Chk1的临床候选化合物。 Gilead 研发的奥司他韦是基于结构的药物设计的经典案 例。 / 奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结 构的药物设计的思路的发展。其设计原理是模拟唾液酸 的构型及其中间态的构象模拟。 维亚生物维亚生物 成立于2008年，目前已成为全球领先的基于结构 药物发现服务

26、商，是蛋白质科学及结构生物学领 域的世界领先药物发现服务公司品牌之一。拥有 10套商业结晶筛选装备，筛选条件高达960个， 10套筛选装备中有两套专门用于膜蛋白结晶。内 部亦另外研发了三套膜蛋白结晶筛选装备。 华润生命科学等 截至2018年末，维亚生物科技通过SBDD平台，研究 1200余种靶蛋白，向客户交付了近万种独立的蛋白结构。 基于公司结构研发的Enasidenib于2017年8月获FDA批准 上市。 数据来源：公开资料，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 05 CADD 计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台 5.1 CADD 基本概念 计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台计算机辅助药物设计

27、和虚拟筛选平台 Computer aided drug design，CADD， 以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体 生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。运用这种新技术，从生化和受体两方面进行药物 设计是新药设计的趋向。 虚拟筛选：virtual screening，VS，也称计算机筛选，在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接 软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目， 同时提高先导化合物发现效率。 数据来源：药物筛选之计算机辅助药物设计，兴业证券经济与金融研究院整理 5.1 CADD 原理 通过

28、X-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性 质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。 运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子 合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。 基于受体的虚拟筛选基于受体的虚拟筛选：从靶蛋白的三维结构出发，研究靶蛋白结合位点的特征性质以及它与小分子化合物之 间的相互作用模式，根据与结合能相关的亲合性打分函数对蛋白和小分子化合物的结合能力进行评价，最终 从大量的化合物分子中挑选出结合模式比较合理的、预测得分较高的化合物，用于后续的生物活

29、性测试。 基于配体的虚拟筛选基于配体的虚拟筛选：一般是利用已知活性的小分子化合物，根据化合物的形状相似性或药效团模型在化合 物数据库中搜索能够与它匹配的化学分子结构。最后对这些挑选出来的化合物进行实验筛选研究。 虚拟筛选分为虚拟筛选分为：基于受体的虚拟筛选基于受体的虚拟筛选、基于配体的虚拟筛选基于配体的虚拟筛选 数据来源：虚拟筛选，兴业证券经济与金融研究院整理 52 5.2 CADD 技术平台的优势 加速研发加速研发，节约成本节约成本。 计算机辅助药物设计的出现大大加快了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，它从理 论的角度出发，可避免以前研究过程中一定程度的盲目性，能进行直观

30、的设计，指导人们有目的地开发新药。 以美国SBI提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选10万个化合物，其命中率在0.1%0.01%，而以计算机辅助 进行新药设计，其命中率可提高到5%20%，可以减少99.9%的费用。 1 拥有十几亿的虚拟化合物库拥有十几亿的虚拟化合物库，一次性可以筛选大量化合物一次性可以筛选大量化合物。 CADD可以在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至较少的 数目，能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分析，待进一步研究。还可以对药物的受 体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物。 2 数据来源：药物筛

31、选之计算机辅助药物设计，兴业证券经济与金融研究院整理 5.2 CADD 技术平台的局限性 由于难以参数化配体-受体结合相互作用的复杂性，因此难以准确预测化合物的正确结合位置和分类因此难以准确预测化合物的正确结合位置和分类。 1 目前的药物设计方法，主要是一种基于药物和靶标生物大分子结构的设计方法。这种方法仅仅考虑了化合物与靶标生 物大分子之间的相互结合，而未考虑两者之间的其它作用方式而未考虑两者之间的其它作用方式。 CADD只是一种辅助性工具，可以为科学家设计药物提供直观的模型，筛选后仍需通过实验验证筛选后仍需通过实验验证。 一个优良的药物除了与靶标分子产生所预期的相互作用之外，还应该具有良好

32、的体内输运和分布性质以及良好的代谢 性质，而这些要求在基于结构的药物设计方法中未能予以考虑而这些要求在基于结构的药物设计方法中未能予以考虑。如设计出的体外有效的化合物，在体内不一定有生物 活性。由于体外与体内的条件不同，药物在体内可能会变构；影响药效学的还有药物的吸收、分布、代谢和排泄。 会有误报会有误报 2 3 4 5 数据来源：药物设计原理及方法最新研究进展，兴业证券经济与金融研究院整理 5.3 CADD 全球发展进程 随着技术的不断发展，在计算机辅助药物设计的基础上开始融入AI技术。AI技术在药物筛选中的应用主要依托于 日益提升的机器学习算法和算力，进而开发出新型虚拟筛选方法，提升筛选效

33、率。另一方面， AI图像识别技术同 时可应用于高通量筛选之中，辅助优化筛选过程。 据统计，有 100 多家初创企业在探索用 AI 发现药物，传统的大型制药企业则是以合作的方式（如阿斯利康与Berg， 强生与Benevolent AI，默沙东与Atomwise，武田制药与Numerate，赛诺菲和葛兰素史克与Exscientia，辉瑞与IBM Watson 等）或自主研发的方式入局。 captopril（降压药）saquinavir，ritonavir，indinavir（用于治疗人类免疫缺陷病毒的药物）aliskiren（降压药） tirofiban（纤维蛋白原拮抗剂）dorzolamide（

34、用于治疗青光眼）boceprevir（用于治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂） zanamivir（对流感病毒有选择性的抗病毒药）nolatrexed（在用于治疗肝癌的III期临床试验中） 在在CADD的帮助下上市的药物包括的帮助下上市的药物包括： 数据来源：医药研发领域大数据和人工智能的应用探讨，兴业证券经济与金融研究院整理 成立于2012年，是一家利用超级计算机进行药品研发的公司。 其核心技术平台为一种深度卷积神经网络深度卷积神经网络AtomNet。通过自主分析大量的药物靶点和小分子药物结 构特征，AtomNet可以学习小分子药物与靶点之间相互作用规律，在此基础上预测小分子化合物的 生物活性，加快

35、药物研发进程。 2019年9月与豪森药业达成合作，将在多个治疗领域针对11个未公开靶标设计和发现潜在的候选药物 5.3 CADD 全球发展进程（国外代表企业） 创建于在2014年，将计算机平台，大数据、云计算与AI融合，通过其DUMA药物研发平台药物研发平台来评估大 型公共和私有数据集，从而可以在数分钟时间内识别药物，对药物和疾病的匹配度按照概率进行排序 研究重点包括2型糖尿病，肝癌和类风湿性关节炎等疾病。 成立于2012年，开发了人工智能平台人工智能平台Centaur Chemist，实现了药物开发与研究的自动化。 产品设计包含双重药理学的小分子以及由高含量表型数据指导的双特异性小分子，还提

36、供表型药物设 计，并直接针对表型和高含量筛选数据设计化合物。 2019年已交付了第一种通过人工智能与葛兰素史克(GSK)合作发现的候选药物，这是一种治疗慢性阻 塞性肺病(COPD)的潜在疗法。 【TwoXAR】 【Atomwise】 【Exscientia】 CADD团队建立于2011年。通过对大量药物靶点的分子设计研究，针对靶点和小分子之间的正面和负面 的相互作用，分子的物理化学性质和各种药物化学知识建立了丰富的信息库。再通过和有机化学部门密 切合作，可以应用全新药物设计等方法快速地选择有效的设计，并借助分子模拟工具改进具体的思路。 5.3 CADD 全球发展进程（国内代表企业） 计算机辅助

37、药物设计（CADD）团队2006年成立，已成功支持多个药物化学一体化项目或单独项目。 CADD团队能够提供全方位计算机辅助药物设计的支持和服务。提供基于结构的药物设计、基于配体的 药物设计、理化性质和DMPK预测，焦点库/组合库建立、计算化学方面的专业咨询、临场工作。 团队目前已经获得32项专利，并找到6个临床实验的候选药物。 基于人工智能和计算化学方法，实现分子结构生成、活性预测和性质预测等多项技术创新，通过药 物设计云平台为全球药企提供小分子药物设计、抗体/多肽研发合作等多项服务 与辉瑞等多家世界顶级药企和新药研究机构建立稳定深入的合作关系。 【睿智化学睿智化学】 【康龙化成康龙化成】 【

38、晶泰科技晶泰科技】 5.3 CADD 相关公司小结 代表企业代表企业公司情况公司情况合作客户合作客户研发情况研发情况 TwoXAR 创建于在2014年，通过其DUMA药物研发平台来评估大型公共和私 有数据集，从而可以在数分钟时间内识别药物，对药物和疾病的匹配 度按照概率进行排序 Santen、Standford Medicine 目前正在为18多种不同的疾病计划提供服务，但均处于 临床前研究阶段 Atomwise 成立于2012年，是一家利用超级计算机进行药品研发的公司。核心技 术平台为一种深度卷积神经网络AtomNet。 Charles river、Merck、 Abbvie、Lily、Pf

39、izer、 Bridge、BioMotiv、翰森制 药等 2019年9月与豪森药业达成合作，将在多个治疗领域针 对11个未公开靶标设计和发现潜在的候选药物 Exscientia 成立于2012年，开发了人工智能平台Centaur Chemist，实现了药物开 发与研究的自动化。产品设计包含双重药理学的小分子以及由高含量 表型数据指导的双特异性小分子，还提供表型药物设计，并直接针对 表型和高含量筛选数据设计化合物。 Sanofi、GSK、Evotec 2019年已交付了第一种通过人工智能与GSK合作发现的 候选药物，是一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的潜在 疗法。 睿智化学睿智化学 CADD团

40、队2006年成立，已成功支持多个药物化学一体化项目或单独 项目，提供基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、理化性质和 DMPK预测，焦点库/组合库建立、计算化学方面的专业咨询、临场工 作。 Aventis、Rhodia、Merk、 Gilead等 团队目前已经获得32项专利，并找到6个临床实验的候 选药物。 康龙化成康龙化成CADD团队建立于2011年。/ 对大量药物靶点的分子设计研究，针对靶点和小分子间 的正面和负面的相互作用，分子的物理化学性质和药物 化学知识建立丰富的信息库。 晶泰科技晶泰科技 基于人工智能和计算化学方法，实现分子结构生成、活性预测和性质 预测等多项技术创新 辉瑞、罗氏

41、等世界顶级药企 和新药研究机构 通过药物设计云平台为全球药企提供小分子药物设计、 抗体/多肽研发合作等多项服务 药石科技药石科技 成立于2006年，国内分子砌块领域龙头公司，其依托于子公司安纳康 生物科技构建CADD平台 / 数据来源：公开资料，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理 6 补充 商业模式 传统CRO服务的收入方式主要分为客户定制服务（Fee-For-Sevice，FFS）及全时当量服务（Full-Time Equivalent，FTE）两种。FFS是CRO公司最主要的服务形式，客户有明确的服务需求，CRO公司提供 报价、服务 并收取相关费用，可以涵盖研究、开发、检测和生产等服务

42、。 在FFS模式下，根据合同条 款，CRO公司一般基于单项合约、里程碑或者研发季度，在履行义务得以满足时确认收入。FTE主要 通过将实验 人员分配给客户进行合同约定的研究项目，根据记录的实际工时乘以合同约定的 全时当 量劳务费率确认收入。 而基于新型药物筛选平台的特性，可以开发出更具前景和潜力的商业模式。例如DELT领域的龙头公 司成都先导，由于DELT具备药物核心知识产权药物结构知识产权，因此公司可以在与客户筛选 项目不 产生利益冲突的情况下，针对高潜力、高价值的靶点，选择性的进行自主 DEL化合物库筛选、 新药发现与后续临床开发，在药物开发到某一特定阶段时转让给合作伙伴（全部 /部分权益）

43、，享受 后续研发推进的里程碑收益及产品上市后的销售分成。例如拥有FBDD、SBDD平台的维亚生物，可以 根据合同及订单内所协定的开发时间表或里程，获得客户的股权，可以共同孵化相应产品，同时分享 知识产权价值上升的潜力。 59 1）新型药物筛选技术发展存在不确定性；）新型药物筛选技术发展存在不确定性； 2）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善；）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善； 3）各研发平台相关公司梳理尚不完善；）各研发平台相关公司梳理尚不完善； 4）行业政策变化超预期。）行业政策变化超预期。 7 风险提示 61 分析师声明分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券

44、分析师，以勤勉的职业态度，独立、客观地出具本报告。本报 告清晰准确地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的 补偿。 投资评级说明投资评级说明 信息披露信息披露 本公司在知晓的范围内履行信息披露义务。客户可登录内幕交易防控栏内查询静默期安排和关联公司持股情况。 免责声明免责声明DISCLAIMERDISCLAIMER 投资建议的评级标准投资建议的评级标准类别类别评级评级说明说明 报告中投资建议所涉及的评级分 为股票评级和行业评级（另有说 明的除外）。评级标准为报告发 布日后的12个月内公司股价（或 行业指数）相对同期相关证券市 场

45、代表性指数的涨跌幅。其中：A 股市场以上证综指或深圳成指为 基准，香港市场以恒生指数为基 准；美国市场以标普500或纳斯达 克综合指数为基准。 股票评级 买入相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于15% 审慎增持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在5%15%之间 中性相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间 减持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅小于-5% 无评级 由于我们无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定 性事件，或者其他原因，致使我们无法给出明确的投资评级 行业评级 推荐相对表现优于同期相关证券市场代表性指数 中性相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平 回

46、避相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数 62 使用本研究报告的风险提示及法律声明使用本研究报告的风险提示及法律声明 兴业证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。 本报告仅供兴业证券股份有限公司（以下简称“本公司”）的客户使用，本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告中的 信息、意见等均仅供客户参考，不构成所述证券买卖的出价或征价邀请或要约。该等信息、意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目 的、财务状况以及特定需求，在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估，并应同时考量 各自的投资目的、财务状况和特定需求，必要

47、时就法律、商业、财务、税收等方面咨询专家的意见。对依据或者使用本报告所造成的一切 后果，本公司及/或其关联人员均不承担任何法律责任。 本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本公 司并不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此相关的其他任何损失承担任何责任。 本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌， 过往表现不应作为日后的表现依据；在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告；本公司不保证本报告所含 信息保持

48、在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。 除非另行说明，本报告中所引用的关于业绩的数据代表过往表现。过往的业绩表现亦不应作为日后回报的预示。我们不承诺也不保证，任 何所预示的回报会得以实现。分析中所做的回报预测可能是基于相应的假设。任何假设的变化可能会显著地影响所预测的回报。 本公司的销售人员、交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准、采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及 建议不一致的市场评论和/或交易观点。本公司没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务。本公司的资产管理部门、自营部门 以及其他投资

49、业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策。 本报告并非针对或意图发送予或为任何就发送、发布、可得到或使用此报告而使兴业证券股份有限公司及其关联子公司等违反当地的法律 或法规或可致使兴业证券股份有限公司受制于相关法律或法规的任何地区、国家或其他管辖区域的公民或居民，包括但不限于美国及美国 公民（1934年美国证券交易所第15a-6条例定义为本主要美国机构投资者除外）。 本报告由受香港证监会监察的兴证国际证券有限公司(香港证监会中央编号：AYE823)于香港提供。香港的投资者若有任何关于本报告 的问题请直接联系兴证国际证券有限公司的销售交易代表。本报告作者所持香港证监会牌照的牌照编号已披露在报告上海品茶的作者姓名旁。 本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示，否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公 司事先书面授权，本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯 本公司版权的其他方式使用。未经授权的转载，本公司不承担任何转载责任。 免责声明免责声明DISCLAIMERDISCLAIMER 63 特别