1、 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 李斯特菌肿瘤疫苗李斯特菌肿瘤疫苗 市场市场分析报告分析报告 报告日期：2022 年 5 月 6 日 1 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 目录目录 1.李斯特菌肿瘤疫苗行业概况李斯特菌肿瘤疫苗行业概况.2 1.1 定义.2 1.2 LM 肿瘤疫苗发展.4 1.3 LM 肿瘤疫苗技术路径.6 2.国内外行业市场情况国内外行业市场情况.9 2.1 肿瘤疫苗国内外发展进程.9 2.2 肿瘤疫苗全球市场规模.10 2.3 LM 肿瘤疫苗国内外企业发展.10 3.

2、若泰医药若泰医药.15 3.1 李斯特菌技术平台.15 3.2 产品及技术成果.17 4.行业发展的趋势行业发展的趋势.20 免责声明免责声明 2 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 1.李斯特菌肿瘤疫苗行业概况李斯特菌肿瘤疫苗行业概况 1.1 定义定义 单核细胞增生性李斯特菌（Listeria Monocytogenes，LM）是一种快速生长的革兰氏阳性胞内寄生菌，通过触发吞噬作用感染宿主细胞，不仅能刺激机体产生强烈的天然免疫应答，同时又能诱导特异性CD8+T 细胞免疫应答和 CD4+T 细胞免疫应答，是一种理想的

3、肿瘤疫苗载体。李斯特菌可在上皮细胞及吞噬细胞内存活并繁殖，大部分被吞噬入细胞后，在吞噬体和溶酶体中被杀死。当李斯特菌被吞噬到溶酶体中，被吞噬的外源性蛋白可直接被MHC-II分子所递呈，从而激活 LM 特异的CD4+T 细胞免疫应答。此外，李斯特菌能够通过其特有的李斯特菌溶血素O(LLO)从溶酶体中逃脱进入胞浆存活并繁殖，表达分泌的蛋白被宿主细胞蛋白酶降解，产生的多肽片段可被 MHC-I 类分子所递呈，从而激活CD8+T 细胞应答，诱导稳定的 LM 特异的 CTL(Cytotoxic Tlymphocyte)反应。因其能够同时诱导炎症反应和激活 MHC-I 型和 MHC-II 型抗原呈递途径的组

4、合，且自身作为佐剂，增强共刺激信号分子的表达，进而有效地激活抗肿瘤反应，使得李斯特菌成为一个具有很大应用前景的疫苗载体。也就是说 LM 的免疫治疗的作用机制是刺激先天免疫系统和获得性免疫系统、启动两者的协同抗肿瘤反应，最终产生肿瘤抗原特异性 T 细胞，能够浸润和摧毁肿瘤。3 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 图表图表 1：感染李斯特菌后呈现抗原感染李斯特菌后呈现抗原 数据来源：数据来源：FutureScienceGroup、智银资本、智银资本 在图的顶部，分泌抗原(蓝色)-LLO(黄色)融合蛋白的重组单核增生李斯特

5、菌被树突状细胞、巨噬细胞或其他髓细胞吞噬，并进入包含在吞噬酶体内的细胞。大多数细菌在这个腔室中死亡，在这个腔室中抗原被加工并以外源性抗原加工的MHC-II类途径呈现(左)。经过加工的抗原中的多肽与 MHC-II 类形成复合物，并迁移到细胞表面，在那里它们与CD4+T 细胞接触，导致它们的激活和扩展。然而，一些细菌可以利用成孔溶菌素 LLO(右)逃离溶菌体的限制，抗原-佐剂融合蛋白分泌到细胞的细胞质中，在那里它可以通过内源性 MHC-I 类途径进行加工。在这一途径中，蛋白质被泛素化(红线)，然后被送到蛋白体(红椭圆形)进行蛋白水解降解成多肽，其中一些能够在高尔基复合体中结合 MHC-I类(紫色半

6、圆)。这些 MHC-I 类肽复合物迁移到细胞表面后，可能会与CD8+T 细胞溶解作用，导致其活化和扩张。4 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 1.2 LM 肿瘤疫苗发展肿瘤疫苗发展 1.2.1 肿瘤疫苗与肿瘤免疫肿瘤疫苗与肿瘤免疫 肿瘤免疫治疗是通过人体免疫系统杀伤癌细胞的新疗法。肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的一种，主要通过增强体内抗原呈递去诱导肿瘤特异性 T 细胞活化从而杀死肿瘤。免疫治疗还可通过直接增强 T 细胞杀伤的能力。针对的免疫检查点是免疫治疗中非常有效的一种，其它免疫治疗的方法还包括CAR-T和TCR-T 细

7、胞治疗。肿瘤疫苗的原理是将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。免疫检查点治疗是通过免疫检查点抑制剂抑制肿瘤免疫负调控机制来增强免疫细胞（细胞毒性 T细胞）杀伤肿瘤细胞的能力，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。1.2.2 肿瘤疫苗的种类肿瘤疫苗的种类 根据功效不同，肿瘤疫苗分为预防性疫苗与治疗性疫苗两类：预防性疫苗可预防健康人群内肿瘤的发生，目前市场上两类预防性肿瘤疫苗，包括人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）

8、疫苗；治疗性肿瘤疫苗包括肿瘤全细胞疫苗、树突细胞（DC)癌症疫苗、蛋白多肽疫苗、基因疫苗等多种，多用于肿瘤治疗，又可与手术、放疗、化疗等结合用于肿瘤的辅助治疗。5 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 治疗性疫苗根据技术不同又可以分为细胞疫苗、分子疫苗、病毒与细菌载体的疫苗。病毒与细菌载体疫苗是指经过改造后安全的重组病毒或细菌载体，可携带肿瘤抗原编码信息感染宿主细胞，使其有效获得原位表达抗原。其优点在于 1）可进行多基因修饰构建多价疫苗，可诱发全面免疫应答反应，且免疫力持久。2）生产周期短、成本低、经济性高。3）已有较

9、多临床数据研究。其缺点有 1）宿主对载体有免疫反应，限制疫苗作用。2）载体经基因改造后存在潜在毒素和安全隐患。图表图表 2：肿瘤疫苗分类肿瘤疫苗分类 数据来源：数据来源：智银资本智银资本 1.2.3 LM 细菌载体肿瘤疫苗细菌载体肿瘤疫苗 1992 年，首次报道应用 LM 运送外源抗原能够诱导特异性CTL 应答。LM 运送模式肿瘤抗原，可以保护小鼠抵抗致死性肿瘤细胞的攻击，并且能肉眼可见的肿瘤消退，证明了 LM 作为载体运送肿瘤抗原方面具有很强的优势。以减毒 LM 为运送载体，在小鼠、兔、猫、鸡和猴子等实验动物模型的研究，已经取得了较好的结果。目前，运用 LM 作为多种病毒或肿瘤相关抗原的疫

10、6 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 苗载体，已如火如荼进行，这些相关抗原主要包括人乳头瘤病毒16 型 E7 蛋白（HPV16E7）、酪氨酸酶相关蛋白（Trp2）、高分子量黑色素瘤相关抗原（HMW-MAA）、前列腺特异性抗原（PSA）以及酪氨酸激酶表皮生长因子（HER-2/neu），这五类抗原的也是之后 LM 作为肿瘤疫苗载体主要的研究方向。1.3 LM 肿瘤疫苗技术路径肿瘤疫苗技术路径 减毒化的 LM 改造成为可以容纳外源性抗体的载体，从而成为可诱导较强细胞免疫应答的预防性或治疗性活载体疫苗。减毒李斯特菌作为疫苗

11、载体具有以下优势：直接感染抗原原递呈细胞，具有两类抗原加工和提呈途径；利用染色体系统可以稳定表达多个基因产物，操作容易；作为革兰阳性菌，不含有内毒素，使用方便。鉴于 LM 作为外源抗原表达载体的这些优点，近几年来，已成为分子生物学和免疫学的研究热点。LM 已被广泛作为携带病毒和肿瘤抗原的载体来激发细胞介导的免疫应答。1.3.1 LM 感染后诱导的免疫应答感染后诱导的免疫应答 天然免疫应答：LM 进入机体后，可以感染肝细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）等多种细胞。LM 表面有一系列 Toll 样受体配体（TLR-L），能够被细胞表面受体识别，进而释放前炎性因子和趋化因子，并激发一系列的炎症级联反

12、应，发挥天然免疫应答作用。另外，LM 还可诱导 DC 表面共刺激分子的表达及聚集 NK 细胞至感染部位释放产生 IFN-，促进 APCs 的成熟。7 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 LM 感染产生强烈的天然免疫应答，能直接或间接地促进获得性免疫应答的产生。获得性免疫应答：LM 感染过程中，溶酶体中的 LM 被降解为抗原短肽可结合 MHC-II 类分子，从而被CD4+T 细胞识别，并诱导CD4+T 细胞免疫应答，且该过程释放的 TH1 型细胞因子如IFN-和 IL-2 等又能辅助CD8+T 细胞应答的产生。逃逸至胞

13、浆中的 LM 释放外源抗原快速进入蛋白降解途径，被降解成抗原肽与MHC-I 类分子结合形成肽复合物提呈至CD4+T 细胞，活化后的CD8+T 细胞产生穿孔素、颗粒蛋白酶及 IFN-等介导细胞免疫应答。图表图表 3：李斯特菌诱导的免疫应答李斯特菌诱导的免疫应答 数据来源：数据来源：FutureScienceGroup、智银资本、智银资本（APC:抗原呈递细胞；CTL:细胞毒性 T 淋巴细胞；DC:树突细胞；LM:单核细胞增多性李斯特氏菌；NK:自然杀伤细胞；8 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 PAMP:病原体相关分

14、子模式；PRR:模式识别受体；TCR:T 细胞受体；TLR:Toll 受体）1.3.2 LM 毒力致弱策略毒力致弱策略 当重组活载体疫苗应用于临床时，安全性显得尤为关键，减毒重组疫苗的安全性也十分具有探索意义，因此在设计 LM 载体疫苗时需要在保持免疫原性的同时降低其致病性。目前主要有 4种 LM 致弱策略：如删除毒力因子、平衡互补系统、营养缺陷株及“Killed but metabolically active”(KBMA)菌株。删除毒力因子是最常采用的方法，不过挑战在于在如何删除毒力因子的同时保留良好的免疫潜能。LM 的毒力基因 ActA 编码肌动蛋白聚集蛋白，主要促使 LM 完成胞间传递

15、，减毒 LMactA 是良好的潜在疫苗载体。基因工程技术具有灵活的可设计性和易操作性特点，可以通过基因工程长期或永久性改变细胞功能。对于像李斯特菌这类细菌递送系统，可以通过基因工程敲除毒力基因以满足治疗的特定需求，进而获得安全和低免疫原性或减毒的李斯特菌载体。2.国内外行业市场情况国内外行业市场情况 2.1 肿瘤疫苗国内外发展进程肿瘤疫苗国内外发展进程 放眼全球，已有近 100 家企业率先入局肿瘤疫苗的研发领域，以 CureVacAG、BioNTech 和 Moderna 三巨头的表现最为突出。其中，BioNTech 的产品最全面，覆盖肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC）、半个性化疫苗（RNA-W

16、arehouse）和个性化疫 9 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 苗（IVAC-Mutanome）。Moderna 的疫苗则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原 KRAS 突变疫苗，这家明星公司在 2010 年成立之初就引来了投资界的热捧，上市后更是创造了纳斯达克股价上涨速度的历史记录。CureVac 的疫苗都是肿瘤相关抗原疫苗，相对更为保守。国外，李斯特菌肿瘤疫苗的研发进程处于临床试验阶段，代表性公司有 Advaxis 公司和 Aduro 公司。Advaxis 在整合型李斯特菌肿瘤疫苗产品方面的多个研究管线走在世界的前列

17、：已有肺癌、膀胱癌、前列腺癌，胰腺癌、骨肉瘤、宫颈癌等多个管线进入临床 I、II、III 期。Aduro 公司的研究进程停留在 II 期，因为公司研究方向的调整，现已放弃推进该研究路径。中国治疗性肿瘤疫苗尚处于临床试验阶段，中国肿瘤疫苗产业起步较晚，肿瘤疫苗产业还处于相对落后的状态。中国肿瘤疫苗市场需求集中在预防领域，治疗领域尚未有成熟的产品。国内李斯特菌肿瘤疫苗开发领域，若泰相对领先，是唯一一个进入CMC-IND申报的公司。此外，国内的武汉粒曼可能也在启动中。2.2 肿瘤疫苗全球市场规模肿瘤疫苗全球市场规模 肿瘤治疗药物目前是全球最大和增长最快的药物细分市场，近年来，疫苗开发也已经成为癌症这

18、一重大疾病新治疗选择的一个热门研究方向。相比全球疫苗市场，全球癌症疫苗市场规模增长更快，2019 年为 46 亿美元，预计到 2024 年将达到 101 亿美元，复合年增长率为 17.28%。10 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 尽管未来市场的发展尚未能通过精确的数据一以概之，但可以肯定的是，全球肿瘤疫苗治疗的市场规模正在不断增长，而未来癌症群体的扩大以及新兴抗原载体技术的开发则是驱动行业市场规模扩大的主要原因。图表图表 4：全球疫苗全球疫苗/全球癌症疫苗市场全球癌症疫苗市场 数据来源：数据来源：marketsa

19、ndmarkets、智银资本、智银资本 2.3 LM 肿瘤疫苗国内外企业发展肿瘤疫苗国内外企业发展 2.3.1 Advaxis 公司公司 Advaxis 公司是一家临床阶段的生物技术公司，专注于基于肿瘤抗原递送产品的开发和商业化的后期生物技术公司。这些免疫疗法基于一种平台技术，该技术利用生物工程减毒的单核细胞增生性李斯特菌(LM)分泌LLO-肿瘤抗原融合蛋白。这些以LM为基础的菌株被认为是免疫治疗的重大进步，因为它们将多种功能集成到单一的免疫疗法中，旨在让抗原递呈细胞递层肿瘤抗原，用于特异性 T 细胞的激活和扩增，使 T 细胞能够清除肿瘤。美国的 Advaxis 的技术是使用减毒 LM（LMd

20、al/dat/actA）的专利配方。Advaxis 的整合型李斯特菌疫苗是走在世界的前列，已经有多款产品进入临床 I、II 期或者授权给不同的区域的药企进行深度开发，应用的适应症包括：非小细胞肺癌、胰腺癌、11 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 宫颈癌、骨肉瘤等。Advaxis 的整合型李斯特菌是通过同源重组整合抗原基因到染色体上表达，存在构建周期长（需要 5-6 个月），整合筛选流程复杂等缺点,因而只适合固定抗原，只能做成通用型疫苗，不适合于个性化的肿瘤治疗，特别是不适合晚期癌症患者的更急需的治疗需求。Advax

21、is 还开展了与 PD1 联合用药的试验，均显示出很好的安全和有效性数据。2019 年 1 月，美国 FDA 叫停了位于美国新泽西州普林斯顿 Advaxis 公司AXAL 项目用于晚期宫颈癌三期临床试验患者的招募计划。FDA部分叫停 Advaxis 试验入组，是因为有 CMC 质疑。Advaxis 积极配合，及时充分解答了 FDA 提出 CMC 质疑，该试验最近接受了第三次独立数据监测委员会(IDMC)审查，没有发现安全问题。FDA 与 2019 年 5 月解除部分暂停，该实验从新启动入组，目前已获得 FDA 快速审批通道指定。图表图表 5：Advaxis研究管线和进程研究管线和进程 研发项目

22、研发项目 对应癌症对应癌症 临床临床阶段阶段 状态状态 首次首次发布发布 最后最后更新更新发布发布 研究目的研究目的 ADXSADXS-503503 转移性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌 I、II 进行中 2019/2/20 2022/1/21 评估 ADXS-503 的安全性和耐受性 ADXSADXS-504504 复发性前列腺癌 I 进行中 2021/10/14 2021/10/14 评估 ADXS-504 单药治疗后的安全性、耐受性和初步的临床和免疫反应 ADXSADXS-NEONEO 结肠癌转移 头颈癌转移 转移性非小细胞肺癌 尿路上皮癌 I 进行中 2017/8/29 2020/8/11

23、评估 ADXS-NEO 在转移性结直肠癌(CRC)、转 移 性SCCHN、转 移 性NSCLC、转移性尿路 12 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 转移性黑色素瘤 上皮癌、转移性黑色素瘤中的安全性和耐受性 ADXS11ADXS11-001001 高危局部晚期宫颈癌(HRLACC)III 进行中 2016/8/3 2020/8/12 ADXS11001 在完成以顺铂为基础的CCRT 后在复发或死亡风险较高的局部晚期宫颈癌受试者中进行辅助治疗 ADXS31ADXS31-164164 HER2 表达实体瘤 I、II 完成

24、 2015/3/12 2020/7/16 这是一项 1b 期、多中心、开放标签、剂量递增研究，旨在估 计ADXS31-164的最大耐受剂量(MTD)并确定推荐的 2 期剂量 ADXS31ADXS31-142142 前列腺癌 I、II 未知 2014/12/25 2020/8/17 ADXS31-142治 疗转移性前列腺癌患者的 1/2 期安全、剂量研究 数据来源：数据来源：智银资本智银资本 2.3.2 Aduro 公司公司 Aduro 是一家临床阶段癌症免疫治疗公司，尝试开发多种治疗方法，使其产生强大的免疫治疗组合。该公司具有领先技术基于 LADD（活的、减毒的、双删除的单核细胞增生李斯特菌L

25、MactA/inlB）的平台。LADD 菌株已被设计为诱导强大的先天免疫应答，并表达肿瘤相关抗原以诱导肿瘤特异性 T 细胞介导的免疫。CRS-207 是单核细胞增生李斯特菌的弱化（减毒）形式，经过基因改造以降低其引起疾病的能力，同时保持其刺激有效免疫反应的能力。CRS-207 已被设计用于引发针对肿瘤相关抗原 13 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 间皮素的免疫反应，该抗原已被证明在某些肿瘤细胞（如间皮瘤）上的含量高于正常细胞。Aduro 与多家肿瘤药物公司合作，尝试 LM 作为肿瘤载体 CRS-207 与癌症药物

26、结合研究疗效和免疫反应，如下图所示。2016 年 10 月因有病人感染李斯特菌而被FDA 叫停。Aduro 临床研究进行到临床 II 期，实验结果缺不尽如人意，后续 Aduro 由于公司整体策略改变放弃了 CRS-207 项目。辉瑞副总及免疫肿瘤学临床负责人 Dimitry Nuyten 加入aduro 任 CMO，公司和诺华协议获得 5 亿美元投资，开发炙手可热的感染素基因刺激剂（STING）和增值诱导配体（AROL）通路的候选产品。后期，Aduro 被 Chinook Therapeutics 公司并购了。图表图表 6：Aduro 临床研究临床研究 对应癌症对应癌症 临床临床阶段阶段 状态

27、状态 首次发布首次发布 最后更新发布最后更新发布 研究目的研究目的 恶性胸膜间恶性胸膜间皮瘤皮瘤 II 终止 2017/6/5 2019/4/4 2 期研究，以评估CRS-207 与 Pem-brolizumab 对先前治疗过的恶性胸膜间皮瘤成人的安全性和有效性 胃腺癌胃腺癌 胃食管结胃食管结合部腺癌合部腺癌 食管腺癌食管腺癌 II 终止 2017/4/21 2019/4/4 CRS-207 和 Pem-brolizumab 在成人复发性或转移性胃、胃食管交界处或食管腺癌中的 2 期开放标签评估 14 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅

28、本文最后一页免责声明 铂耐药性铂耐药性卵巢癌、卵巢癌、输卵管癌输卵管癌或腹膜癌或腹膜癌 II 终止 2015/10/15 2019/4/4 CRS-207 与 Epac-dostat 联合用于铂 类 耐 药 卵 巢癌、输卵管或腹膜癌成人患者的1/2 期、开放标签安全性和有效性评估 先前治疗先前治疗过的转移过的转移性胰腺癌性胰腺癌 II 完成 2014/9/17 2021/4/6 GVAX 胰 腺 疫 苗（含环磷酰胺）和CRS-207 联合或不联合Nivolumab 在 先前治疗过的转移性胰腺癌患者中的安全性、有效性和免疫反应的随机 2 期研究 数据来源：数据来源：智银资本智银资本 3.若泰医药

29、若泰医药 苏州若泰医药科技有限公司聚焦于自主知识产权的肿瘤免疫治疗疫苗的开发，以及新一代细胞免疫治疗技术的快速临床应用，研发管线涵盖 mRNA 平台、溶瘤病毒平台、细菌平台、AAV平台、细胞治疗平台等。苏州系统医学所和若泰医药科技有限公司联合开发肿瘤抗原特异性巨噬细胞瘤苗（RT201）是一种基于被携带非整合抗原肽质粒的减毒李斯特菌激活的巨噬细胞的肿瘤免疫治疗方法，回输至体内后引发体内 T 细胞一系列肿瘤特异性免疫应答，从而消灭肿瘤细胞，实现抗肿瘤治疗的目的。若泰的减毒的非整合型李斯特菌、mRNA 的质粒设计和构建及其细胞治疗是国内外领先技术，有完整的发明专利布局。15 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析

30、报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 3.1 李斯特菌李斯特菌技术平台技术平台 若泰 LM 技术平台通过基因编辑手段，敲除了 ActA 基因，使侵染宿主细胞的菌体不能通过其特有的肌动蛋白尾向临近细胞传播扩散，从而大大减弱其毒性及致病性，同时该菌保留了完整的 LLO 逃逸出溶酶体的能力，进入宿主细胞胞浆中快速增值，表达并分泌肿瘤抗原，经 MHC 分子递呈，激活特异的 T 细胞免疫应答，从而对特定的肿瘤细胞产生免疫反应，达到治疗肿瘤的效果，该产品为活菌注射剂，国内新药注册分类为类生物制品。若泰的李斯特菌(LM)技术是独特的非整合型技术平台，推动了

31、肿瘤免疫治疗领域“APC 递呈通道”的发展。整合是通过重组技术，非整合是指利用李斯特菌载体运送肿瘤抗原的质粒，当 LM 菌进入胞浆后能表达肿瘤抗原蛋白并分泌到 APC 细胞胞浆。利用宿主细胞进行外源抗原的表达。通过非整合的形式将肿瘤抗原基因的质粒电转化到李斯特菌体内，能够在李斯特菌中表达并分泌。非整合型李斯特菌从质粒构建、电转化、到肿瘤抗原蛋白表达验证，整个过程的周期短（新生抗原质粒的构建只需要4 周），并且可以确保质粒在菌内的稳定性。非整合型李斯特菌技术可实现多个靶点的共同激活，并可与 PD1/PDL1 免疫抑制剂，从而进一步提高临床治疗的有效性，在新型肿瘤免疫治疗市场上十分具有竞争优势。1

32、6 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 图表图表 7：Advaxis 与若泰技术对比与若泰技术对比 数据来源：数据来源：若泰医药若泰医药、智银资智银资本本 因此，与 Advaxis 的 LM 技术相比，若泰的非整合 LM 技术具有明显的优势：1）若泰 LM 既适合于做成通用型疫苗，也适合个性化的肿瘤治疗。2）若泰 LM 构建时间更短（一个月之内）、更高效，CMC过程更便捷，因此成本更可控。3）若泰 LM 更安全，不担心基因整合不当的风险。4）若泰 LM 的非整合质粒构建、工艺制备具有自主知识产权，其中质粒在非整合 L

33、M 的稳定性具有很高的技术壁垒。其他公司需要至少 2-3 年的研发才有可能摸索清楚，并且已经被若泰专利覆盖了。5）特别适合晚期癌症患者的治疗需求。3.2 产品及技术成果产品及技术成果 3.2.1 若泰若泰 LM-HPV16E6E7 若泰独立自主研发减毒李斯特菌肿瘤疫苗和细胞治疗系列 17 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 产品，其中构建、筛选及制备技术已成熟标准化。宫颈癌、卵巢癌细胞治疗系列产品等构建已经完成相关临床前数据研究，目前正在开展人体临床试验。LM-HPV16E6E7 的作用机制为 LM-HPV16E6E

34、7 进入抗原递呈细胞：在细胞内分泌抗原蛋白，抗原蛋白降解，MHC-I 型和 II 型抗原递呈，激活特异性CD4+T 和CD8+T细胞，杀伤肿瘤细胞。图表图表 8：若泰：若泰 LM-HPV16E6E7 作用机制作用机制 数据来源：数据来源：若泰医药若泰医药、智银资本、智银资本 3.2.2 若泰李斯特菌技术亮点以及技术成果若泰李斯特菌技术亮点以及技术成果 若泰李斯特菌技术亮点：大量体内外药效数据，有效性得到充分证明；基因工程手段敲除相应基因，实现李斯特菌高度减毒，安全性得到保障；用于多靶点治疗，能用于多种肿瘤治疗，细胞治疗，前景巨大；构建周期短，简便易行，治疗成本可控；美国GEN 网站评论 201

35、9 年度最有前途的肿瘤基因疗法。若泰 LM 的质粒设计、构建、制备等方面拥有自主知识产权，18 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 专利布局完备：1）发明专利申请 9 项：2 项已授权；2 个 PCT；7 个实审/申请中。2）实新型专利申请 14 项：6 项已授权；8项受理中。3）著作权 5 项：已授权。3.2.3 若泰不同种类肿瘤抗原产品若泰不同种类肿瘤抗原产品 1）肿瘤相关病毒抗原：HPVE6，E7（宫颈癌），HBVLMP1,EBNA（鼻咽癌）2）常见肿瘤抗原：NY-ESO（多种癌症），PSA（前列腺癌）3）肿瘤

36、抗原库在不断积累中 4）个性化肿瘤新生抗原：肿瘤组织基因测序+新生抗原预测 3.2.4 若泰若泰 LM 细胞治疗技术成果（巨噬、细胞治疗技术成果（巨噬、DC、T 细胞）细胞）细胞治疗基于以下各种不同靶点李斯特菌疫苗进行开展，靶点选择：1）已完成宫颈癌中，以 HPVE6E7 为靶点的李斯特菌疫苗；2）前列腺癌中，以 PSA 为靶点的李斯特菌疫苗；3）泌尿系统癌症（膀胱癌、肾癌、前列腺癌），以 neoantigen为靶点的李斯特菌疫苗。19 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 图表图表 9：2021-2022 年若泰年若

37、泰 LM 细胞治疗病例计划细胞治疗病例计划 数据来源：数据来源：若泰医药若泰医药、智银资本、智银资本 4.行业发展的趋势行业发展的趋势 基于临床前和早期临床数据，Advaxis 认为检查点抑制剂与治疗方法相结合如 LM 技术，可以产生放大的抗肿瘤作用。LM技术结合了几个互补因素，包括先天免疫刺激有效产生靶向细胞，通过多种治疗提高免疫力支持淋巴细胞浸润到肿瘤来减少肿瘤微环境中非检查点介导的免疫耐受以及促进抗原扩散可能会放大治疗的效果。这些结果为进一步测试 LM 技术试剂与检查点抑制剂的组合提供了理论基础。使用减活 LM 技术与其说是一项发明，不如说是一项创新。与其他发明的治疗性医疗技术不同，活体

38、减毒 LM 的使用要复杂得多，而且需要更多的网状生理系统。作为一个模型系统，它表明有可能使用代谢和生殖能力的细菌作为治疗有效的药物。减活LM 技术今后主要研究重点包括疫苗的抗性、外源抗原的表达水 20 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 平等，以及在如何将其毒力降至最低，同时又能保持其强烈的免疫原性。Science Translational Medicine 发表了美国阿尔伯特爱因斯坦医学院科学家的最新研究。成功的设计出一种独特的方法，利用 LM 传递系统使胰腺癌细胞对破伤风免疫细胞敏感。该疗法使小鼠的胰腺肿瘤的大

39、小平均缩小了 80%，转移的数量也显著降低了 87%。且接受治疗的动物比未治疗动物的寿命延长了 40%。随着研究的不断的优化和改进，LM 作为疫苗载体可以更好地应用于肿瘤疾病的预防和治疗，并且具有更广阔的应用前景。请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 免责声明免责声明 本报告仅供智银资本（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。客户应当认识到有关本报告的相关推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司http:/www.sz-