1、 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 证券研究报告证券研究报告/行业深度行业深度报告报告 2020年年04月月07日日 生物制品 mRNA 疫苗究竟是“何方神圣”？ 新冠病毒疫苗研究系列 2 评级：增持（维持）评级：增持（维持） 分析师分析师 江琦江琦 执业证书编号：执业证书编号：S0740517010002 电话： Email： 分析师分析师 赵磊赵磊 电话： 执业证书编号：执业证书编号：S0740518070007 Email： 基本状况基本状况 上市公司数 319 行业总市值(百万元) 5065294.62 行业流通市值(百万元) 3

2、832676.40 行业行业-市场走势对比市场走势对比 相关报告相关报告 1 专题研究报告：新冠病毒疫苗离我们 有多远？-增持-(中泰证券_江琦_赵 磊)-20200315 重点公司基本状况重点公司基本状况 简称 股价 (元) EPS PE PEG 评级 2018 2019E 2020E 2021E 2018 2019E 2020E 2021E 复星医药 33.87 1.06 1.30 1.43 1.74 32.026.13 23.65 19.42 1.63 买入 智飞生物 69.66 0.91 1.51 2.14 2.80 76.746.19 32.51 24.85 1.27 买入 康泰生物

3、 126.21 0.68 0.89 1.22 2.09 186.142.1103.360.32 2.66 买入 华兰生物 51.20 0.81 0.91 1.22 1.43 63.055.99 41.81 35.76 2.23 买入 康希诺生 物-B 135.20 -0.90 -1.05 -0.50 0.17 - - - - - 未覆盖 备注：截止 2020.04.07 投资要点投资要点 2020 年 3 月 11 日 Moderna 公司 mRNA-1273 获批临床， 成为全球首个获 批临床试验的新冠病毒疫苗。在上一篇报告新冠病毒疫苗离我们有多 远？中，我们对新型冠状病毒疫苗研发概况进行梳

4、理。此文我们主要对此文我们主要对 mRNA 疫苗疫苗进行进行梳理，梳理，带大家了解带大家了解 mRNA 疫苗究竟是“何方神圣”？疫苗究竟是“何方神圣”？ mRNA 疫苗是什么？疫苗是什么？顾名思义， mRNA 疫苗就是以病原体抗原蛋白对应的 mRNA 结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能 刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。 为什么新冠病毒为什么新冠病毒 mRNA 疫苗疫苗能能第一个进入临床第一个进入临床？相比于第一二代疫苗， mRNA 疫苗具有研发周期短（3-5 年） 、相对安全性、免疫应答时间长、生 产周期短（40 天）等优势。同时，mRNA 疫苗

5、的应用需要解决其稳定性较 差、容易被降解的问题。 mRNA 疫苗疫苗是如何是如何发挥作用的发挥作用的？（1）基于已获得的病原体抗原序列制备 出对应的 mRNA，通过递送载体包裹 mRNA； （2）将其注射至人体； （3） mRNA 在细胞内释放并表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些特异性 抗原，刺激人体产生免疫反应。 mRNA 疫苗疫苗的的生产流程和关键技术点是什么生产流程和关键技术点是什么？ mRNA 疫苗的生产流程包 括 mRNA 的合成修饰、递送和放大生产三个部分。其中，最核心的开发难其中，最核心的开发难 点和关键技术点在于合成修饰（提高点和关键技术点在于合成修饰（提高 mRNA 分子

6、的稳定性，防降解）和递分子的稳定性，防降解）和递 送系统 （提高进入人体细胞的效率， 使得产生抗原刺激人体产生免疫反应） 。送系统 （提高进入人体细胞的效率， 使得产生抗原刺激人体产生免疫反应） 。 mRNA 的合成修饰部位包括 5帽子结构、多聚腺苷酸 Poly(A)、非翻译区 等，进而增强 mRNA 疫苗的稳定性和提高半衰期。mRNA 的递送方式有的递送方式有 载体递送、原位注射、物理递送等，脂质纳米颗粒（LNPs）递送因其独有 的递送优势成为目前最常用的 mRNA 疫苗的递送手段。 mRNA 疫苗疫苗主要主要应用在哪些领域？应用在哪些领域？mRNA 疫苗目前主要应用在肿瘤疫苗目前主要应用在

7、肿瘤、传传 染性疾病染性疾病和罕见病领域和罕见病领域。 （1）抗肿瘤 mRNA 疫苗：Moderna 的针对实体 瘤的 mRNA-4157 与 BioNTech 的针对转移性黑色素瘤的 BNT122 进展最 快，均已开展临床期试验。 （2）抗感染领域：进度最快的为 Moderna 针 对巨细胞病毒的 mRNA-1647，处于临床期。此外，受益于临床前研发 时间短、产业化快等优势，mRNA 新冠病毒疫苗进度领先。 mRNA疫苗的临床安全性如何？疫苗的临床安全性如何？CureVac公布的mRNA肿瘤疫苗CV9202 的b 期数据以及 Moderna 公布的两项针对流感病毒 H10N8 和 H7N9

8、 的 期数据结果表明mRNA疫苗在肿瘤和传染病领域的治疗上均具有良好的 -40.00% -35.00% -30.00% -25.00% -20.00% -15.00% -10.00% -5.00% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 18-04 18-05 18-06 18-07 18-08 18-09 18-10 18-11 18-12 19-01 19-02 19-03 19-04 19-05 19-06 19-07 19-08 19-09 19-10 19-11 19-12 20-01 20-02 20-03 医药生物(申万)沪深300 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文

9、之后的重要声明重要声明部分部分 - 2 - 行业深度行业深度研究研究 耐受性和安全性。 mRNA 疫 苗 国 内 外疫 苗 国 内 外 头 部头 部 企 业 有 哪 些企 业 有 哪 些 ？ 国 外企 业以 美 国 Moderna Therapeutics、德国 BioNTech 及德国 CureVac 为主。国内起步相对较慢， 领先企业有斯微生物。 （1）Moderna：行业先行者，：行业先行者，已有已有 3 个候选产品进个候选产品进 入临床入临床期，期， 获批首个新冠病毒获批首个新冠病毒 mRNA 疫苗临床疫苗临床。 参考目前公布的临床试 验方案，预计有望在 2020 年 6 月完成全部受

10、试者接种，2021 年 6 月完成 整体临床试验。 （2）BioNTech：4 大免疫疗法平台，进度最快的产品已进大免疫疗法平台，进度最快的产品已进 入临床期入临床期。其新冠疫苗产品 BNT162 与辉瑞、复星医药复星医药分别签署合作协 议，预计在 4 月下旬启动临床试验。 （3）CureVac AG：老牌：老牌 mRNA 疫苗疫苗 研发企业，研发企业，3 个产品进入临床期。个产品进入临床期。其新冠疫苗产品预计到 6-7 月申报临 床。 （4）斯微生物：）斯微生物：新冠病毒新冠病毒 mRNA 疫苗处在临床前阶段。疫苗处在临床前阶段。 （5）复星医复星医 药：引进药：引进 BioNTech 的的

11、 mRNA 技术平台开发新冠病毒疫苗技术平台开发新冠病毒疫苗，临床前阶段，临床前阶段。 投资建议投资建议：如果新冠病毒疫苗能够成功研发并顺利实现产业化，将为民众 提供新型冠状病毒免疫选择，同时为国家疾病预防控制贡献力量，建议关 注相关企业复星医药、复星医药、智飞生物、康泰生物、康希诺生物智飞生物、康泰生物、康希诺生物-B 等。长期来看， 2020 年起重磅爆款国产 13 价肺炎疫苗、2 价 HPV 疫苗逐步上市，疫苗认 知度持续提升，推动行业继续保持较快增长，推荐智飞生物、康泰生物、智飞生物、康泰生物、 华兰生物华兰生物。 风险提示：风险提示：新冠肺炎临床试验进展不及预期的风险，同类产品竞争加

12、剧风新冠肺炎临床试验进展不及预期的风险，同类产品竞争加剧风 险，政策扰动风险。险，政策扰动风险。 qRpQmMsOqNpRoMrQsNyRpM9P9R7NoMnNoMrRkPpPmQjMmMuM7NmMxPxNmPnNuOsRoM 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 3 - 行业深度行业深度研究研究 内容目录内容目录 什么是什么是 mRNA 疫苗？疫苗？ . - 5 - mRNA 疫苗的组成 . - 5 - mRNA 疫苗是如何发挥作用的？ . - 5 - mRNA 疫苗技术的优势在哪里？疫苗技术的优势在哪里？ . - 6 - 疫苗研发的技术路线有哪些？ .

13、- 6 - mRNA 疫苗的优势和特点？ . - 7 - mRNA 疫苗的生产流程和关键技术点是什么？疫苗的生产流程和关键技术点是什么？ . - 8 - mRNA 疫苗的生产流程 . - 8 - mRNA 的合成修饰提高稳定性 . - 8 - mRNA 的递送提高免疫效果 . - 10 - mRNA 疫苗主要应用在哪些领域？疫苗主要应用在哪些领域？ . - 11 - 抗肿瘤 mRNA 疫苗 . - 11 - 传染病 mRNA 疫苗 . - 11 - 针对罕见病的 mRNA 疫苗 . - 12 - mRNA 疫苗的临床安全性如何？疫苗的临床安全性如何？ . - 12 - 部分产品已公布临床期数据

14、，显示良好的耐受性和安全性 . - 12 - mRNA 疫苗国内外主要企业有哪些？疫苗国内外主要企业有哪些？ . - 13 - Moderna Therapeutics：行业先行者，获批首个新冠病毒 mRNA 疫苗临床- 13 - BioNTech：4 大免疫疗法平台，进度最快的产品已进入临床期 . - 15 - CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研发企业，3 个产品进入临床期 . - 16 - 国内 mRNA 疫苗领先企业斯微（上海）生物科技有限公司. - 18 - 投资建议投资建议 . - 18 - 刚需行业，2020 年国产大品种进入放量期 . - 18 - 风险提示风险提示 .

15、 - 19 - 新冠肺炎疫苗临床试验进展不及预期的风险 . - 19 - 同类产品竞争加剧风险 . - 19 - 政策扰动风险 . - 19 - 图表目录图表目录 图表图表1：mRNA在在DNA与蛋白质之间充当桥梁的作用与蛋白质之间充当桥梁的作用 . - 5 - 图表图表2：mRNA疫苗在人体内的作用机理疫苗在人体内的作用机理 . - 6 - 图表图表3：常见疫苗研发技术路线：常见疫苗研发技术路线 . - 7 - 图表图表4：不同疫苗技术路线的特性对比：不同疫苗技术路线的特性对比 . - 8 - 图表图表5：mRNA疫苗研发疫苗研发生产流程示意图生产流程示意图 . - 8 - 图表图表6：mR

16、NA疫苗的分子结构设计疫苗的分子结构设计 . - 9 - 图表图表7：mRNA的修饰合成的步骤的修饰合成的步骤 . - 9 - 图表图表8：经脂质体递送的：经脂质体递送的mRNA疫苗在体内的释放过程疫苗在体内的释放过程 . - 10 - 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 4 - 行业深度行业深度研究研究 图表图表9：主要抗肿瘤：主要抗肿瘤mRNA疫苗的研发情况一览疫苗的研发情况一览 . - 11 - 图表图表10：主要传染病：主要传染病mRNA疫苗的研发情况一览疫苗的研发情况一览 . - 12 - 图表图表11：部分已完成的：部分已完成的mRNA疫苗临床试验

17、结果疫苗临床试验结果. - 13 - 图表图表12：Moderna Therapeutics在研产品管线一览在研产品管线一览 . - 14 - 图表图表13：Moderna开发的全球首个新冠病毒疫苗开发的全球首个新冠病毒疫苗mRNA-1273临床试验方案临床试验方案- 15 - 图表图表14：BioNTech的的mRNA疫苗研发管线疫苗研发管线 . - 16 - 图表图表15：CureVac研发管线一览研发管线一览 . - 17 - 图表图表16：斯微生物研发管线：斯微生物研发管线 . - 18 - 图表图表17：A股疫苗相关业务公司一览股疫苗相关业务公司一览 . - 19 - 请务必阅读正文

18、之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 5 - 行业深度行业深度研究研究 什么是什么是 mRNA 疫苗？疫苗？ mRNA 疫苗疫苗的的组成组成 mRNA 又称为信使 RNA， 在遗传过程中充当 DNA 与蛋白质之间的桥梁。 顾名思义，顾名思义，mRNA 疫苗疫苗就就是以是以病原体病原体抗原蛋白对应的抗原蛋白对应的 mRNA 结构为基结构为基 础，础，通过通过不同的不同的递送方式递送方式递送至人体递送至人体细胞细胞内，内，经经翻译翻译后能刺激细胞产生后能刺激细胞产生 抗原蛋白抗原蛋白、引发引发机体特异性免疫反应机体特异性免疫反应的的疫苗疫苗产品。产品。 图表图表1：mRNA在在D

19、NA与蛋白质之间充当桥梁的作用与蛋白质之间充当桥梁的作用 来源：CureVac AG 官网，中泰证券研究所 mRNA 疫苗的发现始于 20 世纪 90 年代，美国科学家 Jon Wolff 团队将 体外合成的 mRNA 经肌肉注射至小鼠骨骼肌内， 发现在骨骼肌细胞内有 特定表达的蛋白生成，产生免疫反应。之后，mRNA 相关诊疗方式开始 研究应用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低稳定性和生产制备的局限 性受到限制。近年来随着近年来随着 mRNA 合成、化学修饰和递送技术的发展，合成、化学修饰和递送技术的发展， mRNA 的的稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控稳定性和翻译效率大幅提高，免

20、疫原性逐步可控，在肿瘤免疫在肿瘤免疫 治疗领域治疗领域和突发传染病领域和突发传染病领域显示显示出出巨大的商业价值。巨大的商业价值。 mRNA 疫苗疫苗是如何发挥是如何发挥作用作用的的？ mRNA 疫苗是通过以下步骤发挥免疫作用： （1）基于已获得的病原体抗原序列制备出对应的 mRNA，通过各种脂 质体递送载体包裹 mRNA； （2）将其注射至人体； （3）mRNA 在细胞内释放表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些 特异性抗原，刺激人体产生免疫反应。 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 6 - 行业深度行业深度研究研究 图表图表2：mRNA疫苗在人体内的作用机

21、理疫苗在人体内的作用机理 来源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰证券研究所 mRNA 疫苗疫苗技术技术的优势在哪里？的优势在哪里？ 疫苗研发的技术路线有哪些？疫苗研发的技术路线有哪些？ 传统的灭活和减毒疫苗：传统的灭活和减毒疫苗：优点是免疫力持久、产量相对较高，但研发速 度慢、筛选难度高，针对新型传染病抗原体存在未知的不良反应以及高 风险。 重组蛋白疫苗（基因工程亚单位疫苗的一种） ：重组蛋白疫苗（基因工程亚单位疫苗的一种） ：是将可以表达病毒表面 抗原的基因序列通过基因工程方式转入原核生物等表达系统中，在其表 达抗原蛋白后进行提取纯化进

22、而用于接种。 优点在于生产工艺非常成熟， 递送系统递送系统 脂质体载体脂质体载体 巨噬细胞巨噬细胞 血清核酸内切酶血清核酸内切酶 胞外屏障胞外屏障 胞内屏障胞内屏障 胞吞作用胞吞作用 细胞内细胞内 核糖体核糖体 表达抗原蛋白表达抗原蛋白 1、通过各种脂质体递送载、通过各种脂质体递送载 体包裹体包裹mRNA，可以保护，可以保护 mRNA且且模仿模仿病毒病毒渗入细渗入细 胞的机制胞的机制 2、注射进入人体、注射进入人体 3、包裹、包裹mRNA的脂质体胞的脂质体胞 吞进入细胞吞进入细胞 4、mRNA在细胞内释放，在细胞内释放， 利用人体的细胞器翻译表达利用人体的细胞器翻译表达 抗原蛋白，刺激人体产生

23、免抗原蛋白，刺激人体产生免 疫反应疫反应 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 7 - 行业深度行业深度研究研究 安全性和稳定性都很好；缺点是免疫原性相对较弱、需要添加佐剂，且 生产工艺较为复杂。重组蛋白疫苗是目前最为常用的疫苗开发技术，多 个疫苗大品种是采用这个技术路线进行开发。 病毒载体疫苗（基因工程活载体疫苗） ：病毒载体疫苗（基因工程活载体疫苗） ：利用非致病性微生物搭载编码 抗原蛋白的基因序列，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原 并引起机体的特异性免疫反应。病毒载体疫苗具有相关的突发传染病疫 苗的成功经验，目前的代表性品种是埃博拉病毒疫苗。 核

24、酸疫苗核酸疫苗（包括包括 DNA 疫苗、疫苗、mRNA 疫苗疫苗） ：） ：将编码抗原蛋白的基因序列 与相关载体组合，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原蛋白 并引起机体的特异性免疫反应。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在递送方式相 对简单，且不会因为载体而引发机体免疫反应。但目前尚无用于人体的 疫苗产品获批上市，因此对于该类疫苗的认知尚不够充分。 图表图表3：常见常见疫苗研发技术疫苗研发技术路线路线 来源：CNKI、智飞生物招股说明书，中泰证券研究所 mRNA 疫苗的疫苗的优势和优势和特点特点？ 相比于第一二代疫苗，mRNA 疫苗具有研发周期短（3-5 年） 、相对安全 性、免疫应答时间

25、长、生产周期短（40 天）等优势。 mRNA 疫苗的开 发及临床研究进展等文献认为，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能够表 达胞内抗原的优点，同时克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特 异性免疫的缺点，且没有整合到宿主 DNA 的风险。但同时，mRNA 疫 苗的应用需要解决其稳定性较差、容易被降解的问题。 分类分类类别类别代表品种代表品种原理原理优点优点缺点缺点 灭活疫苗 百日咳、乙脑 、脊灰灭活苗 等 灭活病原体 病毒不具有感染性，安全；保 存方便，工艺简单 免疫效果一般低于减毒活疫 苗，需要多次接种，需要添加 佐剂 减毒疫苗 脊灰减毒苗、 水痘疫苗等 人工致弱或自然筛选弱毒株培 养后制

26、备 诱导包括体液免疫和细胞免 疫，具有较强和持续长期的的 免疫力；接种方式多样 仍保留有一定的毒力，可能出 现病毒毒力回复；通常采用真 空冻干工艺，对保存和运输的 要求较高 亚单位疫苗 A群脑膜炎多 糖疫苗、流感 亚单位疫苗 提取或合成细菌、病毒外壳的 特殊结构，即抗原决定簇制成 的疫苗 可以去除病毒颗粒中一些引起 不良反应的成分，安全性和稳 定性好 体积较小，免疫原性差，有些 甚至是半抗原，需要与蛋白载 体偶联后使用 基因工程亚单 位疫苗 乙肝疫苗、 HPV疫苗 将编码目标抗原的基因和载体 质粒重组后转入受体中使之表 达，提取表达的蛋白制成疫 苗，包括病毒样颗粒疫苗 （VLP） 安全性好，稳

27、定性高生产工艺复杂 基因工程活载 体疫苗 埃博拉病毒疫 苗 使用非致病性微生物，通过基 因工程插入特点病原体抗原决 定簇基因，如腺病毒载体疫苗 、痘病毒载体疫苗等 相对安全，可同时携带几种病 原体基因进而同时免疫 接种者对病毒载体产生免疫反 应 核酸疫苗暂无上市品种 将病原体抗原的基因与相关载 体直接重组，注射入人体，如 DNA疫苗、mRNA疫苗 制备简单快速，免疫力持久安全性尚有争议 传统疫苗 新型疫苗 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 8 - 行业深度行业深度研究研究 图表图表4：不同疫苗技术路线的不同疫苗技术路线的特性对比特性对比 来源：China B

28、iotechnology 2019，39( 11)，中泰证券研究所 mRNA 疫苗疫苗的生产的生产流程流程和和关键技术点是什么？关键技术点是什么？ mRNA 疫苗的生产流程疫苗的生产流程 mRNA 疫苗的疫苗的生产生产流程包括流程包括 mRNA 的合成修饰、递送和放大生产三个的合成修饰、递送和放大生产三个 部分。部分。 其中， 最核心的开发难点和关键技术点在于合成修饰 （提高 mRNA 分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，使得 产生抗原刺激人体产生免疫反应） 。 图表图表5：mRNA疫苗研发生产流程示意图疫苗研发生产流程示意图 来源：Molecular Therapy V

29、ol. 27 No 4 April 2019，中泰证券研究所 mRNA 的的合成合成修饰修饰提高稳定性提高稳定性 （1）利用基因工程制备出用于转录的质粒利用基因工程制备出用于转录的质粒 DNA，以编码特定，以编码特定 mRNA 序列序列，关系到，关系到 mRNA 的稳定性的稳定性。一般质粒 DNA 的分子结构包括 5帽子 疫苗种类疫苗种类免疫原性免疫原性安全性安全性 抗体特异性抗体特异性成分成分制备工艺制备工艺研发周期研发周期生产周期生产周期免疫应答特征免疫应答特征适应范围适应范围 减毒/灭活疫苗强低低不明确简单8年以上56个月 细胞免疫、体 液免疫 预防性疫苗 亚单位疫苗弱高高明确 复杂，需

30、要 佐剂 8年以上56个月 体液免疫或细 胞免疫，与佐 剂有关 预防性疫苗、 治疗性疫苗 核酸疫苗DNA弱有争议低明确简单35年40天 mRNA疫苗高高高明确简单35年40天 体液免疫、细 胞免疫 胞内菌感染预 防及治疗性疫 苗、肿瘤治疗 性疫苗 目标病原体目标病原体基因组测序基因组测序传输序列，共享传输序列，共享 疫苗设计疫苗设计 试验级试验级mRNA疫苗的生产和纯化疫苗的生产和纯化GMP车间生产车间生产mRNA疫苗疫苗预防接种预防接种 配方和测试配方和测试mRNA生产和纯化生产和纯化 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 9 - 行业深度行业深度研究研究 结

31、构（Cap） ，5非翻译区（UTR） ，信号肽区（SP） ，编码病原体抗原蛋 白的开放阅读框(ORF)、里面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配对序 列，3非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴结构。其中 5帽子结 构和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴结构用以增强 mRNA 疫苗的稳定性，使其 可以在在 5-25中暴露数周至 36 个月仍能保持其全部生物活性。通过 修饰 5非翻译区和 3非翻译区结构可以增强 mRNA 疫苗的半衰期， 延长 疫苗的作用时间。 图表图表6：mRNA疫苗的分子结构设计疫苗的分子结构设计 来源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰证券研究所 （

32、2）以 DNA 为模板转录 RNA，获得初始的 mRNA 分子。 （3）将帽子结构（Cap）添加至 mRNA 的 5端完成 mRNA 的合成，提 高 mRNA 的稳定性； （4）将合成的 mRNA 放入色谱柱中进行纯化，除去杂质。 图表图表7：mRNA的修饰合成的步骤的修饰合成的步骤 来源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰证券研究所 5非翻译区非翻译区 帽子结构帽子结构 3非翻译区非翻译区 多聚腺苷酸尾巴结构多聚腺苷酸尾巴结构 开放阅读框开放阅读框 信号肽信号肽 增强增强mRNA的稳定性的稳定性增强增强mRNA的稳定性的稳定性延长延长mRNA的半衰期的半衰期 延长延长mRNA的

33、半衰期的半衰期 针对病原体抗原的针对病原体抗原的 DNA配对序列配对序列 克隆克隆转录转录 加加Cap结构以结构以 稳定稳定mRNA纯化纯化 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 10 - 行业深度行业深度研究研究 mRNA 的递送的递送提高免疫效果提高免疫效果 （1） 利用载体递送： 早期 mRNA 疫苗主要利用病毒作为载体进行递送， 但由于病毒本身也会刺激人体产生免疫反应，可能会限制其运载能力。 近年来非病毒载体如脂质体纳米颗粒（LNPs） 、树状大分子、无机纳米 粒子、阳离子细胞穿膜肽等应用广泛。其中，脂质体纳米颗粒（LNPs） 具有独特的优势：1）为球形

34、囊泡，可将 mRNA 包裹在内，防止核酸酶 的水解。2）结构类似于细胞膜的脂质双分子层，易与细胞融合，转染效 率高。3）载样量大，可递送各种大小片段的 mRNA。4）不具有生物特 性，不产生免疫反应。因此，因此，脂质体脂质体递送是目前递送是目前最常用最常用的的 mRNA 疫苗疫苗 递送手段。递送手段。 图表图表8：经脂质体递送的：经脂质体递送的mRNA疫苗在体内的释放过程疫苗在体内的释放过程 来源：Ther. Deliv. (2016) 7(5)，中泰证券研究所 （2）原位注射：是直接将裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴结、瘤内等 部位。 脂质纳米颗粒脂质纳米颗粒 裸露的裸露的mRNA 外源性

35、抗原外源性抗原 胞外胞外 胞内胞内 表达表达抗原抗原 外源性外源性 mRNA 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部分 - 11 - 行业深度行业深度研究研究 （3）物理递送：除了以上两种方法，还有使用物理方法使得 mRNA 穿 透细胞膜，比如电基因枪、电穿孔法等。 mRNA 疫苗疫苗主要主要应用在哪些领域？应用在哪些领域？ 抗肿瘤抗肿瘤 mRNA 疫苗疫苗 抗肿瘤抗肿瘤 mRNA疫苗根据作用机理一般分为两类， 基于树突状细胞疫苗根据作用机理一般分为两类， 基于树突状细胞 （DC） 给药的给药的 mRNA 疫苗和直接注射的疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗疫苗。 （1）D

36、C 疫苗：通过体 外转录后的 mRNA 转染至 DC 后，在细胞质中翻译形成抗原，和 DC 细胞作用激活 DC 细胞。将已激活的 DC 细胞注入人体，激发体内免疫 系统应答，达到杀死肿瘤细胞的目的。 （2）直接注射的 mRNA 疫苗：以 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂，将编码相关抗原 的 mRNA 皮下注射入患者体内， 从而刺激机体产生抗原抗体， 抑制癌细 胞的增长。 目前临床上抗肿瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Therapeutics、 BioNTech SE 及 CureVac AG 三家企业在研，其中 Moderna 的针对实 体瘤的 mRNA-4157

37、 与 BioNTech 的针对转移性黑色素瘤的 BNT122 进 展最快，均已开展临床期试验。 图表图表9：主要抗肿瘤：主要抗肿瘤mRNA疫苗疫苗的研发的研发情况情况一览一览 来源：Clinical Trials，公司主页，中泰证券研究所 传染病传染病 mRNA 疫苗疫苗 针对传染性病原体开发预防性疫苗是控制和阻止流行病大规模爆发的关 键。传统的疫苗通常建立在整个病毒株的基础之上，包括减毒疫苗、灭 活疫苗，也有基于病毒蛋白亚单位的重组蛋白疫苗。虽然这些传统疫苗 在许多疾病的预防上起到了重要作用，但是面对急性暴发的传染病，例 如此次的新型冠状病毒，传统疫苗的研发和生产周期太长，难以满足控 制疫情

38、的需要，因此我们需要更加有效、更加通用的疫苗开发平台，而 公司名称公司名称候选药物候选药物项目内容项目内容适应症适应症临床前临床前临床期临床期 临床期临床期 临床期临床期上市上市 mRNA-4157个体化肿瘤疫苗实体瘤 mRNA-5671KRAS疫苗结直肠癌， 非小细胞肺癌， 胰腺癌 mRNA-2416OX40L疫苗实体瘤或淋巴瘤，晚期卵巢癌 mRNA-2752OX40L、IL-23、IL-36疫苗实体瘤或淋巴瘤 MEDI1191IL-12实体瘤 BNT111晚期黑色素瘤 BNT112前列腺癌 BNT113HPV16阳性的头颈癌 BNT114三阴性乳腺癌 BNT115卵巢癌 BNT116NSC

39、LC RO7198457 (BNT122) iNeST（病人特异性抗原）和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤 SAR441000 (BNT131) IL-12sc，IL-15sushi， GM-CSF， IFN疫苗 实体瘤 CV8102自佐剂mRNA疫苗 黑色素瘤，腺样囊性癌，皮肤/头颈部鳞状细 胞癌 CV0903瘤内混合物鸡尾酒疗法实体瘤 礼来合作新抗原（未披露）- CV9202 (BI1361849) TLR7/8/RIG-1疫苗非小细胞肺癌 BioNTech Moderna CureVAC FixVAC（多种癌症抗原联合） 请务必阅读正文之后的请务必阅读正文之后的重要声明重要声明部分部

40、分 - 12 - 行业深度行业深度研究研究 mRNA 疫苗就是破局的一个潜在方案。 mRNA 疫苗能够靶定病毒的保守 区域， 直接在细胞中表达产生特定抗原， 激活机体的免疫应答产生抗体， 从而达到预防传染性疾病的目的。 目前开发的传染病 mRNA 疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒 RSV、 HIV 等，其中进度最快的为 Moderna 针对巨细胞病毒的 mRNA-1647， 处于临床期。此外，针对 2019 年新冠病毒也开发了相关疫苗。 图表图表10：主要：主要传染病传染病mRNA疫苗的研发情况一览疫苗的研发情况一览 来源：公司主页，中泰证券研究所 针对针对罕见病的罕见病的 mRNA 疫苗疫苗 除肿瘤和传染性病外，mRNA 疫苗同样应用于罕见病治疗领域，如 Moderna 公司用于治疗甲基丙二酸血症 （MMA） 的 mRNA-3704 和治疗 丙酸血症（propionic acidemia，PA）的 mRNA-39